Нодальные Т-клеточные лимфомы

Код: 138 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Нодальные периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют довольно редкую группу лимфопролиферативных заболеваний, субстратом которых является зрелый (посттимический) активированный Т-лимфоцит. Несмотря на различные патоморфологические и биологические особенности, нодальные Т-клеточные лимфомы за редким исключением представляют собой агрессивные заболевания с крайне неблагоприятным прогнозом [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология периферических нодальных Т-клеточных лимфом остается недостаточно изученной [2], однако некоторые нозологические формы напрямую связаны с обнаружением в крови и/или экспрессией на опухолевых клетках вируса Эптштейна-Барр [3] или человеческого Т-клеточного лимфотропного вируса I типа [4]. Также показано, что риск возникновения лимфом увеличивается при иммунодефицитных состояниях [5].

Патогенез развития Т-клеточных лимфом индивидуален в зависимости от нозологической принадлежности, наличия или отсутствия определенных хромосомных аномалий, реакции микроокружения опухоли, и включает в себя подавление иммунного ответа и ингибирование апоптоза через различные сигнальные пути [1].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Периферические Т-клеточные лимфомы диагностируются примерно в 10% случаев всех неходжкинских лимфом [6, 7]. В этой группе лимфом наиболее распространенным подтипом является периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная (ПТКЛн, 26%), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ, 19%), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ): позитивная по киназе анапластической лимфомы (АЛК-позитивная) (7%) и АЛК-негативная (6%). В детском возрасте встречается в основном АККЛ АЛК+ (примерно 13% от всех неходжкинских лимфом у пациентов до 18 лет) и ПТКЛн (1-2%).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

• C84.5 Другие зрелые T/NK-клеточные лимфомы

  Если T-клеточное происхождение или вовлечение упоминается в связи со специфической лимфомой, следует кодировать более специфическое описание.

• C84.6 Анапластическая крупноклеточная лимфома, AЛК-положительная

• C84.7 Анапластическая крупноклеточная лимфома, AЛК-отрицательная

• C84.9 Зрелая T/NK-клеточная лимфома неуточненная

• С86.0 Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип

• С86.1 Печеночно-селезеночная (гепатолиенальная) Т-клеточная лимфома

• С86.5 Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

1.5 Классификация заболевания или состояния

В пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2022 г. нодальные ПТКЛ подразделяются на следующие нозологические варианты [8]:

• Нодальная Т-клеточная лимфома из фолликулярных хелперов:

  - ангиоиммунобластный тип;

  - фолликулярный тип;

  - неспецифицированная

• Анапластическая крупноклеточная лимфома, AЛК-позитивная

• Анапластическая крупноклеточная лимфома, AЛК-негативная

• Анапластическая крупноклеточная лимфома, ассоциированная с грудными имплантами

Морфологическое и иммуногистохимическое описание различных вариантов ПТКЛ описано в разделе 7.2 данных рекомендаций.

Кроме определения варианта ПТКЛ, у каждого пациента нодальной ПТКЛ должна быть определена стадия заболевания согласно классификации Ann Arbor [9] (см. раздел 7.3 данных рекомендаций), а также группа риска согласно одной из прогностических моделей для ПТКЛ [10] (см. раздел 7.4 данных рекомендаций).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Группа ПТКЛ гетерогенна, в связи с чем, помимо общей клинической картины (слабость, ночная потливость, повышение температуры тела, снижением массы тела), для некоторых нозологических форм специфичны определенные клинические признаки [7].

При ПТКЛн заболевание чаще манифестирует с увеличения лимфатических узлов любой локализации, вторично вовлекаются костный мозг, селезенка, экстранодальные ткани (кожа, желудочно-кишечный тракт, реже легкие, центральная нервная система), часто заболевание протекает с наличием В-симптомов.

Ангиоиммунобластный тип – заболевание, протекающее агрессивно, со стремительной манифестацией, выраженными общими симптомами, гепатоспленомегалией, генерализованной лимфаденопатией, поражением костного мозга, поликлональной гипергаммаглобулинемией, нередко с вовлечением серозных оболочек и картиной экссудативного плеврита, асцита, артритов. Клиническая картина и данные инструментальных исследований при других нодальных Т-клеточных лимфомах с Tfh-фенотипом неотличимы, однако заболевание первично возникает в лимфатических узлах, реже поражаются кожа и костный мозг [11].

При АККЛ АЛК+ поражаются как лимфатические узлы, так и экстранодальные области, такие как кожа, кости, мягкие ткани, легкие и печень. Вовлечение кишечника и ЦНС редки. Около 30% пациентов имеют поражение костного мозга, иногда выявляемое только с помощью ИГХ исследования трепанобиоптата или с применением молекулярно-генетического исследований (наличие транскрипта NPM-ALK). У большинства пациентов (около 70%) заболевание дебютирует с III-IV стадии с наличием периферической/абдоминальной лимфаденопатии, часто с вовлечением экстранодальных очагов и костного мозга. Большинство пациентов имеют общие симптомы, наиболее часто лихорадку.

При АККЛ АЛК- могут поражаться как лимфатические узлы, так и экстранодальные области, однако, вовлечение экстралимфатических тканей не такое частое, как при АККЛ АЛК+. У большинства пациентов заболевание манифестирует с III-IV стадии с периферической/абдоминальной лимфаденопатией, большинство пациентов имеют общие симптомы [12].

При АККЛ, ассоциированной с грудным имплантом опухолевые клетки могут локализоваться в послеоперационной сероме, или инфильтрируют фиброзную перикапсулярную ткань, при этом могут также вовлекаться локо-регионарные л/у, что и определяет клиническую картину заболевания. Около трети пациентов имеют увеличенные аксиллярные л/у, в редких случаях на момент установления диагноза болезнь имеет диссеминированный характер [13].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ПТКЛ устанавливается на основе патолого-анатомического исследований биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1, 8].

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на Т-клеточную лимфому, а также всем пациентам с верифицированной ПТКЛ на каждом врачебном приеме рекомендуется сбор анамнеза для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [1, 2]. Всем пациентам до 18 лет с ПТКЛ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный и при необходимости оценка иммунного статуса [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при нодальных Т-клеточных лимфомах больной достаточно часто может предъявлять жалобы на общее недомогание, увеличение в размерах лимфатических узлов, ночную потливость, снижение массы тела, кожный зуд. Анамнез заболевания, как правило, краткосрочный (не более 6 месяцев).

Нодальные Т-клеточные лимфомы являются крайне редкими для пациентов младшего возраста, поэтому необходим прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный для диагностики возможно первичного иммунодефицитного состояния.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ПТКЛ, или с выявленной ПТКЛ, при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [1, 2, 14]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3 Лабораторные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ПТКЛ или выявленной ПТКЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [1]:

  • общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровней общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), с исследованием уровня ретикулоцитов в крови, а также с исследованием скорости оседания эритроцитов;

  • общий (клинический) анализ мочи;

  • анализ крови биохимический общетерапевтический с определениями активностей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови, исследованиями уровней мочевины, креатинина, альбумина, общего белка, общего билирубина, калия, натрия, общего кальция, хлоридов в крови, исследованием уровня бета-2-микроглобулина в крови (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

  • Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: протромбин, Определение международного нормализованного отношения (МНО), Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), Исследование уровня фибриногена в крови, Определение тромбинового времени в крови, Определение активности антитромбина III в крови I, Исследование уровня плазминогена в крови, Определение концентрации Д-димера в крови для отдельных показателей– для оценки необходимости профилакти ки ВТЭО [1, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов по мазку, при необходимости – оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио).

• Всем пациентам с ПТКЛ при наличии клинических или лабораторных признаков гемолиза перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для уточнения причины гемолиза [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ПТКЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии рекомендуется [1]:

  • определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора);

  • определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ПТКЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [1]:

  • молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

  • молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем пациентам с ПТКЛ младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ПТКЛ независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса – исследования уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [1, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: если IgG <4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел «Сопутствующая и сопроводительная терапия)

• Пациентам старше 18 лет с верифицированной экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомой перед началом и после завершения специфической терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus) для возможности мониторирования количества копий с целью оценки эффективности проводимой терапии [3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам старше 18 лет с верифицированной нодальной Т-клеточной лимфомой с Tfh-фенотипом, ангиоиммунобластный тип перед началом специфической терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование на выявление мутаций G17V гена RHOA (количественное) в биоптате опухоли с целью верификации диагноза [18]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с подозрением на ПТКЛ рекомендуется выполнение молекулярно-генетического исследования биоптата опухоли для выявления клональной реаранжировки генов Т-клеточного рецептора по гамма цепи (при отрицательном результате – дополнительно исследование бэта-цепи ТКР) [19]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии – выполнение дифференциальной диагностики нодальных Т-клеточных лимфом с неопухолевыми заболеваниями, другими лимфопролиферациями может вызывать определенные сложности ввиду отсутствия характерных иммунофенотипических и цитогенетических характеристик при многих формах Т-клеточных лимфом. Выявление перестроек генов Т-клеточного рецептора является вспомогательным высокочувствительным методом диагностики.

• Пациентам до 18 лет с верифицированной АККЛ АЛК+ перед началом специфической терапии рекомендуется определение экспрессии мNPM-ALK (количественное) в периферической крови или костном мозге с целью определения прогноза заболевания [144]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии – выявление в крови транскрипта химерного гена NPM-ALK, который кодирует белок с активностью тирозинкиназы, запускающий злокачественную трансформацию, является одним из факторов риска, определяющим лечение и прогноз этих пациентов [144]

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [1]:

  • прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;

  • ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при ультразвуковом исследовании необходимо оценить периферические лимфатические узлы, внутрибрюшные, забрюшинные узлы, органы брюшной полости и малого таза. Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1-2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными.

• Всем пациентам при установлении диагноза ПТКЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) или (хуже, при отсутствии технической возможности выполнить ПЭТ/КТ) позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ) всего тела с туморотропными РФП для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [1, 20–22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, особенно экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у больных с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения.

При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2).

• Всем пациентам с установленным диагнозом ПТКЛ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [1]:

  • регистрацию электрокардиограммы;

  • эхокардиографию;

  • эзофагогастродуоденоскопию;

  • ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей [23, 26]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ПТКЛ, с подозрением на рецидив ПТКЛ, а также при неоднозначности трактовки противоопухолевого ответа после завершения лечения рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче.

• Для диагностики строго рекомендуется выполнять расширенную биопсию опухоли или эксцизионную биопсию лимфатического узла.

  • Методика тонкоигольной биопсии, краевые биопсии лимфоузла/опухолевого образования не рекомендуется, так как редко позволяет получить диагностически значимый материал, в связи с чем может быть использована только при наличии труднодоступного для биопсии опухолевого очага (например, ЦНС), а также при высоком риске осложнений после хирургического вмешательства.

  • Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

  • Материал для патолого-анатомического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

  • Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1

  • Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [24].

Диагностические полостные операции – торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.

Гистологические и иммуногистохимические характеристики различных ПТКЛ, а также обязательные требования к патолого-анатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание морфологической и иммуногистохимической картины различных ПТКЛ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций

• Всем пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ПТКЛ первично (для стадирования заболевания), после завершения терапии (для оценки противоопухолевого ответа), при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется [1, 2]:

  • получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а при повышении количества лимфоидных клеток, наличия атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в костном мозге – исследование биологического материала (аспирата костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии. У пациентов до 18 лет при инициальном поражении костного мозга контрольная пункция проводится после 1 курса терапии или далее, но только до достижения ремиссии

  • получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: исследование костного мозга (аспират и трепанат) также рекомендуется при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).

У детей костномозговая пункция или трепанобиопсия подвздошной кости должна обязательно проводиться под общей анестезией.

• Пациентам с верифицированной ПТКЛ с абсолютным лимфоцитозом в периферической крови при первичном обследовании рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала (периферической крови) для дифференциальной диагностики с реактивным лимфоцитозом [25, 147, 163].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: выполнение иммунофенотипического исследования (ИФТ) обязательно при наличии лимфоцитоза в общем (клиническом) анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента.

• Пациентам с верифицированной ПТКЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невропатолога, врача-инфекциониста и других врачей-специалистов первичный для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с верифицированной ПТКЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (шкала оценки риска ВТЭО по Khorana – см. приложение Г3 данных рекомендаций) для выявления пациентов, требующих назначения и определения способов профилактики тромботических осложнений при проведении цитостатической терапии [15, 16, 26–28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем женщинам детородного возраста с впервые выявленной ПТКЛ, а также с рецидивом ПТКЛ, перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный в случае наличия беременности и желания женщины ее сохранить [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Учитывая наличие неудовлетворенных медицинских потребностей (большое количество рецидивов, недостаточная эффективность и высокая токсичность существующих методов лечения), а также интенсивное изучение новых методов диагностики и лечения, рекомендуется участие пациентов в исследовательских проектах.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

• гранулоциты >1x10⁹/л,

• тромбоциты >100x10⁹/л.

Для больных с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

3.1 Первая линия терапии взрослых пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами

Пациентам с ПТКЛ (включая периферическую Т-клеточную лимфому неспецифицированную (ПТКЛн), нодальные Т-клеточные лимфомы с Tfh-фенотипом, системную анапластическую крупноклеточную лимфому АЛК-позитивную и АЛК-негативную, гепатолиенальную Т-клеточную лимфому), рекомендуется один из следующих режимов:

• Для пациентов моложе 65 лет и/или при отсутствии тяжелой сопутствующей патологии рекомендовано применение программ лечения BV-CHEP каждые 3 недели продолжительностью не более 6 циклов (см. приложение А3.1) [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Для пациентов старше 65 лет и/или при наличии тяжелой сопутствующей патологии рекомендовано применение программы химиотерапии BV-CHP (см.приложение А3.1) [30].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Для пациентов младше 18 лет с ПТКЛН терапией выбора является CHOP (4-6 курсов) (см.приложение А3.1) с последующей аллоТГСК, т.к. как правило, эти дети имеют подлежащий первичный иммунодефицит. При инициальном уровне ЛДГ >2N, рекомендовано проведение спинномозговых пункций на каждом блоке с введением метотрексата** в возрастной дозировке [146,162,163]. При наличии экспрессии CD30 на клетках опухоли возможно рассмотреть назначение #бренутксимаба ведотина** в дозе 1,4 – 1,8 мг/кг 1 раз в 21 день в/в [160]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: согласно результатам проспективного рандомизированного исследования ECHELON-2 включение в состав системной химиотерапии #брентуксима ведотина** позволило достичь клинически значимого улучшения ВБП и ОВ по сравнению с режимом CHOP: ВБП: ОР 0,70 (95% ДИ: 0,53, 0,91); снижение риска события прогрессирования на 30%, ОВ: ОР 0,72 (95% ДИ: 0,53, 0,99); снижение риска смерти на 28%).

В нескольких сериях проспективных рандомизированных исследований, выполненных немецкой группой DSHNHL у пациентов старше 18 лет, продемонстрировано улучшение результатов лечения при добавлении этопозида** к курсам CHOP у пациентов моложе 60 лет, особенно с нормальным уровнем ЛДГ. Применение данного режима терапии позволило добиться более высокой частоты полных ремиссий (88% против 79% в группе, получавших лечение по схеме СНОР) и более высокой выживаемости без прогрессии (69% и 58% соответственно).

В связи с более высокой частотой развития фебрильной нейтропении при применении режима A-CHP по сравнению с режимом CHOP, при проведении терапии A-CHP необходимо осуществлять профилактику фебрильной нейтропении Г-КСФ.

Повышение вероятности нейрорецидива у пациентов с повышением активности  ЛДГ привело к выводам о необходимости  регионарной интратекальной терапии [146]

• Пациентам с ПТКЛ с I-II стадией старше 65 лет и/или с тяжелой коморбидностью рекомендовано проведение полихимиотерапии по схеме CHOP (см. приложение А3.1) [31,161,162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: В ретроспективных клинических исследованиях показано, что применение стандартных режимов химиотерапии по программе CHOP-21/14 позволяет достичь 5-летней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у 35% и 29% пациентов, соответственно, при этом показатели 5-летней ОВ выше у пациентов из группы с низким IPI по сравнению с высоким риском (66% и 22% соответственно).

Больные с впервые установленным диагнозом ПТКЛ старше 65 лет чаще всего не включаются в протокол высокодозной химиотерапии. Исследования, оценивающие роль антрациклинов и родственных соединений в лечении этой группы пациентов, остаются противоречивыми, но не позволяют на сегодняшний день исключить данную группу препаратов из терапии первой линии, в связи с чем режим CHOP остается терапией выбора. Добавление этопозида** не улучшает результаты лечения пожилых пациентов в связи с высокой токсичностью схемы СНОЕР.

• Пациентам 18-60 лет с ПТКЛ, достигшим ПР после индукционной терапии, рекомендовано проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), после чего проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов – см. приложение А3.1.5) с последующей трансплантацией ГСК [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам старше 18 лет с локализованными (I-II) стадиями ПТКЛ, у которых достигнута частичная ремиссия или более, которым не планируется аутоТГСК, после завершения индукционной терапии, рекомендовано проведение лучевой терапии на зоны исходного поражения 30-36 Гр (в случае достижения ПР после ХТ) или 40-50 Гр (в случае достижения ЧР после ХТ) с целью консолидации достигнутого противоопухолевого ответа [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам старше 18 лет с нодальными Т-клеточными лимфомами с TFH-фенотипом, у которых после программы индукционной химиотерапии, был достигнут противоопухолевый ответ, вне зависимости от проведения ауто-ТГСК, рекомендовано проведение поддерживающей терапии в течение 1 года (метахромное применение метотрексата** или с применением иммуномодуляторов) [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Углубленное изучение патогенеза предположило гипотезу, что АИТЛ и МДС могут иметь единую клетку-предшественницу, и, как следствие, идентичные мутации, в том числе мутации TET2. Экстраполируя эти данные на практику, разрабатываются протоколы лечения с включением аналогов пиримидина (#азацитидин**), и подтверждается обоснованное применение поддерживающей терапии после завершения индукционного лечения.

С 2010 г. коллективом авторов НМИЦ гематологии впервые для лечения АИТЛ был использован и модернизирован протокол ОЛЛ -2009, успешно применяемый в клинике для лечения острых лимфобластных лейкозов. В отличие от СНОР-подобных курсов в основе протокола лежит принцип непрерывности и длительности противоопухолевого воздействия [18]. 5-летняя ОВ и БРВ составили 76% и 43% соответственно, максимальный срок наблюдения 8 лет. Одной из новых опций терапии АИТЛ в рамках проводимого протокола явилось применение поддерживающей терапии после завершения индукционной и консолидирующей программ. Поддерживающая терапия включала в себя применение малых доз метотрексата** или #леналидомида**. При анализе результатов лечения было отмечено положительное влияние поддерживающей терапии: 5-летняя ОВ и БСВ при ее выполнении составили 75% и 49% против 41% и 20% в случае ее отсутствия.

• Пациентам с впервые диагностированной гепатолиенальной Т-клеточной лимфомой при достижении ПР/ЧР рекомендована консультация в специализированном центре, проводящем трансплантацию аутологичных и аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, для решения вопроса о возможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга (при невозможности – ауто-ТГСК) У детей для достижения ремиссии используются блоки ICE и БФМ-ориентированный протокол для лечения ОЛЛ [37].

Комментарий: гепатолиенальная Т-клеточная лимфома – самая неблагоприятная форма Т-клеточных лимфом с медианой выживаемости менее 12 месяцев при невыполнении консолидации алло-ТКМ.

3.2 Первая линия терапии пациентов с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой у взрослых и детей

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с I–II стадиями экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип, рекомендовано проведение одного из следующих вариантов лечения [38]

• для пациентов категории “fit” рекомендовано проведение модифицированных курсов SMILE х 2 цикла или DDGP x 3 цикла с последующей ЛТ СОД 45 Гр или P-GEMOX х 2 курса с последующей ЛТ и после еще 2-4 курса P-GEMOX [39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

• для пациентов категории “unfit” рекомендованы следующие режимы: одновременная химиолучевая терапия: ЛТ СОД 50 Гр и выполнение 3 курсов DeVIC (см. приложение А3.1) [41];

• либо ЛТ СОД 40-44 Гр и еженедельное введение #цисплатина** (30 мг/м²), с последующей консолидацией – 3 курса VIPD (см. приложение А3.1) [42];

• или последовательная химиолучевая терапия: ХТ по схеме VIPD с последующей ЛТ 36-44 Гр [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с I-II стадиями экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип, при наличии противопоказаний к ХТ рекомендовано проведение ЛТ СОД 50–55 Гр. [38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше и младше 18 лет с распространенными стадиями экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип, а также с неназальными формами экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы рекомендовано проведение химиотерапии с включением аспарагиназы** (4-6 курсов SMILE (старше и младше 18 лет), DDGP (старше и младше 18 лет), GELOX или P-GEMOX (старше 18 лет) или AspMetDex (старше 18 лет и преимущественно для пациентов категории “unfit” – см. приложение А3.1), +/– ЛТ 45-50 Гр с целью индукции ремиссии [38, 44–46, 154-155]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам 18–60 лет с неназальной или с распространенными стадиями назальной экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, достигшим ПР после индукционной терапии, рекомендовано проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), после чего проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов – см. приложение А3.1.5) с последующей трансплантацией ГСК [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.3 Первая линия терапии пациентов с имплант-ассоциированной анапластической крупноклеточной лимфомой

• Пациентам старше 18 лет с имплант-ассоциированной анапластической крупноклеточной лимфомой, рекомендовано хирургическое удаление импланта вместе с окружающей имплант фиброзной капсулой и любым образованием, прилежащим к капсуле [47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам старше 18 лет с имплант-ассоциированной анапластической крупноклеточной лимфомой, в случае очагового поражения паренхимы молочной железы и/или вовлечения региональных лимфоузлов рекомендовано проведение химиотерапии преимущественно с включением брентуксимаб ведотина** (+CHP) (см. приложение А3.1) [47, 148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: имплант-ассоциированная анапластическая крупноклеточная лимфома имеет индолентное течение и, как правило, характеризуется благоприятным прогнозом, поэтому агрессивные терапевтические подходы при этом заболевании не рекомендованы. В случае возникновения заболевания только в виде выпота вокруг молочной железы послеоперационное лекарственное лечение не требуется [47].

3.4 Первая линия терапии у пациентов с интестинальными Т-клеточными лимфомами

• Пациентам с впервые установленным диагнозом интестинальная Т-клеточная лимфома (Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, мономорфный эпителиотропный тип интестинальной Т-клеточной лимфомы) в возрасте 18-65 лет без тяжелой сопутствующей патологии рекомендовано применение интенсивных программ химиотерапии (ЛБ-М-04, Hyper-CVAD), и в случае достижения противоопухолевого ответа, проведение ВХТ с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови с целью консолидации ремиссии [36, 48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). – для Hyper-CVAD

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). – для ЛБ-М-04

Комментарий: эскалация терапии с использованием высоких доз метотрексата** и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСКК) продемонстрировала высокую эффективность – общая 5-летняя выживаемость достигла 60% [4, 23]. Таким образом, наиболее важными прогностическими факторами в данном случае являются соматический статус и возраст больного – факторы, позволяющие проводить высокодозную химиотерапию.

Хирургическое лечение неэффективно; оперативные вмешательства возможны при высоком риске обструкции, кровотечения или перфорации и в тоже время являются причиной задержки в начале адекватной полихимиотерапии, особенно в случаях послеоперационных инфекционных осложнений.

Из-за редкости заболевания крупных клинических исследований, посвященных терапии ИТКЛ, нет.

Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано проводить в гематологических отделениях многопрофильных региональных/областных/районных стационаров, которые соответствуют современным стандартам оказания высокотехнологичных методов лечения и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами.

• Пациентам с впервые установленным диагнозом интестинальная Т-клеточная лимфома (Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, мономорфный эпителиотропный тип интестинальной Т-клеточной лимфомы) в возрасте старше 60 лет и/или с тяжелой сопутствующей патологией рекомендовано применение программ лечения BV-CHEP каждые 3 недели продолжительностью не более 6 циклов (см. приложение А3.1) [29].

• Для пациентов старше 65 лет рекомендовано применение программы химиотерапии BV-CHP (см. приложение А3.1)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: согласно результатам проспективного рандомизированного исследования ECHELON-2 включение в состав системной химиотерапии брентуксима ведотина** позволило достичь клинически значимого улучшения ВБП и ОВ по сравнению с режимом CHOP: ВБП: ОР 0,70 (95% ДИ: 0,53, 0,91); снижение риска события прогрессирования на 30%, ОВ: ОР 0,72 (95% ДИ: 0,53, 0,99); снижение риска смерти на 28%).

3.5 Первая линия терапии АККЛ АЛК+ у детей и подростков до 18 лет

• Пациентам до 18 лет с АККЛ АЛК+ без исходного поражения ЦНС рекомендовано проведение полихимиотерапии по протоколу ALCL99 – предфазу и 6 альтернирующих циклов А-В-А-В-А-В (см. приложение А3.1). При наличии факторов высокого риска – транскрипт NPM-ALK в крови, non-common гистологический вариант, плохой ответ после 1 блока терапии – к терапии добавляется АЛК-ингибитор (#кризотиниб** 165 мг/м/сут) [51, 145, 152-153].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: наличие остаточной опухоли после терапии в объеме менее 30% от исходной у детей до 18 лет не рассматривается как неудача и не подразумевает каких-либо модификаций лечения.

• Пациентам до 18 лет с первичной АЛК+ АККЛ с поражением ЦНС рекомендовано проведение лечения в соответствии с рекомендациями по лечению пациентов с агрессивными нефолликулярными В-клеточными лимфомами у детей с поражением ЦНС, без применения #ритуксимаба** [52] и лучевая терапия на головной мозг СОД 18 Гр.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.6 Лечение рецидивов ПТКЛ

• Пациентам старше 18 лет с рецидивами или рефрактерными формами ПТКЛ (включая ПТКЛн, нодальные Т-клеточные лимфомы с Tfh-фенотипом, системную анапластическую крупноклеточную лимфому АЛК-позитивную и АЛК-негативную (АККЛ), гепатолиенальную Т-клеточную лимфому, интестинальные Т-клеточные лимфомы) рекомендовано проведение терапии брентуксимабом ведотином** как впервые примененного, так и повторного назначения препарата, даже если последний был применен в первую линию лечения; возможно применение в монорежиме или в сочетании с режимом химиотерапии для лечения рецидивов (см. приложение А3.1) [53, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: в рандомизированном проспективном ECHELON-2 при анализе эффективности было показано, что после терапии первой линии ответ на повторное лечение БВ** составил 59% в группе A+CHP, а ответ на первое лечение БВ** – 50% в группе CHOP.

• Пациентам с поздним (продолжительность ремиссии более 1 года) рецидивом АККЛ АЛК-позитивная рекомендована терапия #винбластином** [55] и #кризотинибом** [145, 152-153] (см. приложение А3.1).

• Пациентам до 18 лет с ранним (до 1 года) рецидивом АЛК+ АККЛ показана терапия второй линии – блоки СС, СVA с #кризотинибом** до 1 года [152].

• Пациентам до 18 лет с прогрессией на терапии показано проведение блоков СС, ICM, ICI с #кризотинибом** и ТГСК [152-153].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам старше 18 лет с ранним рецидивом или прогрессией АККЛ АЛК-позитивной лимфомы показано проведение курсов терапии второй линии (как при других типах ПТКЛ) с добавлением # кризотиниба** [151].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами ПТКЛ моложе 65 лет без тяжелой коморбидности рекомендована консультация в специализированном центре, проводящем трансплантацию аутологичных и аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, для решения вопроса о целесообразности и возможности проведения одной из этих двух процедур и о дальнейшей тактике ведения пациента [56–63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: детям до 18 лет с ранними рецидивами АККЛ, после достижения ремиссии, показана только аллогенная ТГСК

• Пациентам старше 18 лет с рецидивами или рефрактерными формами ПТКЛ, за исключением пациентов, которым показана и может быть проведена терапия брентуксимабом ведотином**, рекомендуется проведение химиотерапии рецидива по одной из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача либо (в случае планирования ауто- или алло-ТГСК) по рекомендации трансплантационного центра (описание режимов – см. приложение А3.1) [35]:

• ESHAP [64]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• DHAP [65]

• GDP [66]

• ICE [67]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам старше 18 лет с рецидивами или рефрактерными формами ALK-позитивной АККЛ рекомендовано в качестве альтернативы цитостатической терапии применение селективного ингибитора ALK (#кризотиниб** 250 мг/м²  внутрь 2 раза в день до прогрессирования) [68, 145].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• При рецидивах и/или рефрактерном течении нодальных Т-клеточных лимфом с Tfh-фенотипом у пациентов старше 18 лет после системной терапии (в том числе, CHOP/CHOEP и брентуксимаба ведотина**) рекомендуется применение #леналидомида** 25 мг ежедневно 21 день 28-дневного цикла в монорежиме [69–71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с рецидивами или рефрактерными формами экстранодальной NK/T–клеточной лимфомы рекомендуется проведение химиотерапии рецидива по одной из схем терапии второй линии на основе #аспарагиназы** (4-6 курсов SMILE (старше и младше 18 лет), DDGP (старше и младше 18 лет), P-GEMOX (старше 18 лет) или AspMetDex (старше 18 лет) и преимущественно для пациентов категории “unfit” – см. приложение А3.1) [45, 46, 149, 150, 154-155].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для схем AspMetDex, SMILE, DDGP

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). – для схемы P-GEMOX

• Пациентам старше 18 лет с распространенными формами и не назальным типом экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы после неудач 2 линий терапии, включая режимы с #цисплатином** и #аспарагиназой**, а также с рецидивами или прогрессированием локальных форм экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назальный тип после лучевой и химиотерапии, рекомендуется применение #пембролизумаба** 2 мг/кг 1 раз в 3 недели или #ниволумаба** 40 мг 1 раз в 14 дней [72, 73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.7 Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ПТКЛ, после 3 циклов химиотерапии и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.5 данных рекомендаций) [1, 74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.8 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Пациентам с ПТКЛ с массивным опухолевым поражением рекомендуется профилактика гиперурикемии: #аллопуринол** 10 мг/кг/сут и инфузионная терапия 3 л/м²/сут с защелачиванием раствора натрия гидрокарбоната** 40-80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением “петлевых диуретиков”, лабораторным контролем кислотно-основного состояния [75, 76, 151].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ПТКЛ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендуется проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [77].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС (включены в профилактику осложнений АТГ**). Механизм ульцерогенного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты в желудке, изменении качественного состава слизи, торможении регенерации поверхностного эпителия. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв.

По результатам мета-анализа 300 работ [78], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. С учетом указанного правила в качестве противоязвенной терапии в настоящее время могут рассматриваться антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПН или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения. Лишь препараты этих двух групп позволяют достигать и поддерживать необходимую рН-среду желудка, при которой происходит заживление гастродуоденальных язв.

В настоящее время с антисекреторной целью для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применяются два класса препаратов: ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [79, 80].

• Пациентам c ПТКЛ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована для профилактики тошноты и рвоты применение противорвотных препаратов (блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов А04АА по АТХ классификации), глюкокортикоиды (#дексаметазон^** Н02АВ по АТХ классификации) [81–83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями.

• Пациентам c ПТКЛ старше 18 лет при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении, превышающем 20%, или с промежуточным риском ФН 10-20% с наличием факторов риска (возраст ˃65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG ≥2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция) рекомендовано назначение колониестимулирующих факторов для снижения продолжительности и частоты возникновения нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [84]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ПТКЛ старше 18 лет после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована назначение колониестимулирующих факторов для снижения продолжительности и частоты возникновения нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [84]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: назначение колониестимулирующих факторов для снижения продолжительности и частоты возникновения нейтропении: филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ПТКЛ на фоне проведения химиотерапии и в межкурсовых интервалах рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии [85].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: препаратом выбора для профилактики пневмоцистной пневмонии является ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]**. Использование ко-тримоксазола [сульфаметоксазол+триметоприм]** ежедневно одновременно предупреждает инфекции, вызываемые Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides. Пациенты, инфицированные Pneumocystis jirovecii, не должны находиться в одной палате с другими иммунокомпрометированными пациентами.

• Пациентам c ПТКЛ старше 18 лет с планируемыми интенсивными режимами химиотерапии рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии (см. раздел 7.11) [86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ПТКЛ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антикоагулянтов (В01 по АТХ классификации), методов физического воздействия (компрессионный трикотаж, пневмомассаж конечностей) [87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Пациентам с ПТКЛ при проведении цитотоксической химиотерапии для профилактики водно-электролитных нарушений рекомендуется нутритивная поддержка [90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

• Для пациентов с ПТКЛ детородного возраста рекомендуется обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Для пациенток с ПТКЛ – девочек и молодых женщин, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется врачом-хирургом после консультации врача-радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

4. Реабилитация

• Пациентам с ПТКЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [94].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Специальных методов реабилитации при ПТКЛ не существует. Реабилитация пациентов с ПТКЛ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и медицинских психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика

Методов профилактики ПТКЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания.

• Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ПТКЛ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно, после 5 лет – каждые 2 года [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, физикальное обследование, прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях или КТ органов грудной полости, УЗИ брюшной полости (комплексное) и периферических лимфатических коллекторов. Для пациентов, получавших антрациклины и родственные соединения в сочетании с облучением средостения – исследование функции сердца (регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ)) и легких (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков).

• Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу ПТКЛ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога/врача-детского онколога или врача-гематолога по графику, представленному в табл. 5.1, 5.2 и 5.3 [1, 95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Таблица 5.1. График диспансерного наблюдения детей после завершения терапии по поводу ПТКЛ (время от окончания ЛТ)

Таблица 5.2. Скрининг по кардиотоксическим эффектам

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», «онкология» обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом/онгологом и иными врачами-специалистами в центре стационарной и амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента агрессивных В-клеточных лимфом или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический/онкологический кабинет, гематологическое/онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Врач-гематолог/онколог амбулаторного или стационарного звена гематологической/онкологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими/онкологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении агрессивной лимфомы или подозрении на неё в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими/онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами/онкологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с агрессивными лимфомами, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с агрессивными лимфомами, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами/онкологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», «онкология» определяются врачом-гематологом/онкологам/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

1. Начало специфической терапии.

2. Плановое продолжение специфической терапии.

3. Диагностические процедуры, для проведения которых необходимы стационарные условия.

Показания для экстренной госпитализации:

1. Осложнения основного заболевания, требующие специфического лечения в условиях стационара.

2. Осложнения специфической терапии, угрожающие жизни больного и требующие соответствующего лечения в условиях стационара

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Окончание специфической терапии (при отсутствии осложнений специфической терапии, угрожающих жизни больного).

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию составляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация

7.1 Общие требования к морфологической диагностике лимфом

Диагноз периферической Т-клеточной лимфомы устанавливают на основании морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного или операционного материала. В части случаев необходимо проведение молекулярно-биологических и генетических тестов: исследование Т-клеточной клональности по генам гамма (при необходимости бэта или дэльта) цепей Т-клеточного рецептора, исследование мутации G17V гена RHOA (особенно при дифференциальной диагностики с нодальными Tfh лимфомами, ангиоиммунобластный тип), мутации гена ТР53 (может влиять на прогноз и выбор терапии).

Необходимый объем исследований для диагностики различных вариантов нодальных Т-клеточных лимфом подробно представлен в руководстве “Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови” под редакцией Е.Н. Паровичниковой 2024 г. [151]

7.2 Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика ПТКЛ

Лимфома из [с иммунофенотипом] периферических Т-лимфоцитов, неуточненная

Лимфома из периферических Т-лимфоцитов, неуточненная (ПТКЛн) представляет собой группу неходжкинских лимфом различного гистологического строения, не обладающих специфическими признаками, которые позволили бы отнести эти опухоли к любой иной из форм Т-клеточных лимфом, перечисленных в классификации ВОЗ 2017 г. Эпитет «неуточненная» подчеркивает отсутствие специфических гистологических и иммунофенотипических характеристик. Гистологическое строение ПТКЛн и клеточный состав довольно разнообразны. В опухолевом пролиферате чаще всего преобладают клетки среднего и крупного размера с ядрами неправильной формы, хроматин бывает мелкодисперсным или гиперхромным, в крупных клетках заметны ядрышки. В части наблюдений основную массу составляют лимфоидные клетки мелкого размера. Гетерогенность пролиферата обусловлена, как правило, выраженным реактивным микроокружением (в том или ином количестве присутствуют эозинофильные гранулоциты, плазматические клетки, эпителиоидные гистиоциты).

В подавляющем большинстве случаев ПТКЛн имеет иммунофенотип CD4+/CD8–, варианты с CD4–/CD8+, CD4+/CD8+, CD4–/CD8– встречаются реже. Часто отмечается аберрантная утрата одного или нескольких пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5, CD7). Может встречаться цитотоксический фенотип (TIA-1, перфорин, гранзим B). Обычно экспрессирован β-рецепор Т-лимфоцитов (βF1) в отличие от γδ Т-клеточных лимфом и NK-клеточных лимфом. В некоторых случаях часть опухолевых лимфоцитов экспрессирует CD30 (<80%), исключительно редко в сопровождении CD15+, что может создать трудности дифференциальной диагностики с классической лимфомой Ходжкина, или анапластической крупноклеточной лимфомой, ALK+ или ALK– с коэкспрессией CD15 и CD30.

С учетом особенностей гистоархитектоники, клеточного состава и иммунофенотипа опухолевых клеток выделяют варианты:

1. лимфоэпителиоидную лимфому (лимфома Леннерта) – в опухолевом пролиферате присутствуют многочисленные эпителиоидные гистиоциты, образующие кластеры, опухолевые Т-клетки обычно CD8+.

2. Первичную EBV+ нодальную Т- или NK-клеточную лимфому

В большинстве случаев гены Т-клеточных рецепторов клонально перестроены.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома и другие лимфомы с фенотипом фолликулярных Т-хелперов

Неопухолевым аналогом ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы (АИТЛ) считается субпопуляция Т-лимфоцитов с фенотипом Т-хелперов фолликулярного центра (Т_FH). Наряду с Т-клеточными антигенами они экспрессируют маркеры, характерные для В-лимфоцитов из центра размножения фолликулов — BCL6 и CD10. Биологическая роль Т_FH заключается в выработке хемокинов/рецепторов (CXCL13 и CXCR5), индуцирующих пролиферацию фолликулярных дендритических клеток и миграцию В-лимфоцитов в лимфатический узел за счет усиления их адгезии к эндотелию венул, что облегчает прохождение В-лимфоцитов через сосудистую стенку.

АИТЛ характеризуется полным или частичным стиранием рисунка строения лимфатического узла. Гистологическое строение АИТЛ представлено тремя морфологическимии вариантами. В первом варианте (ранняя стадия АИТЛ) опухолевые клетки окружают гиперплазированные фолликулы с хорошо сформированными центрами размножения, но часто без различимой зоны мантии. Во втором варианте (интерфолликулярный рост) сохраняются заметные остатки фолликулов с проявлениями регрессии, опухолевые клетки занимают паракортикальную зону, что приводит к ее расширению. Полное или почти полное стирание рисунка строения лимфатического узла в результате вытеснения опухолевым пролифератом фолликулов характерно для третьего (диффузного) варианта гистологического строения АИТЛ.

Опухолевый пролиферат имеет полиморфный характер и состоит из Т-клеток мелкого и среднего размера, обычно имеющих светлоокрашенную или оптически пустую цитоплазму с четкими границами. Опухолевые лимфоидные клетки малочисленны (<10%) по сравнению с реактивным микроокружением: Т-клетками, эозинофильными гранулоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, характерна пролиферация фолликулярных дендритических клеток (хорошо визуализируется с помощью антитела к CD21, иногда следует дополнительно использовать антитела к CD23 или CD35), встречаются малочисленные иммунобласты. Типичным гистологическим признаком является пролиферация посткапиллярных венул, которые образуют древовидную сеть.

Опухолевые клетки экспрессируют CD3, CD4, а также CD10, BCL-6, CD279 (PD-1), CXCL13, CD278 (ICOS), т. е. имеют иммунофенотип, характерный для Т_FH (необходима экспрессия минимум двух из пяти перечисленных маркеров T_FH). Крупные активированные клетки с морфологией центробластов/иммунобластов, входящие в состав реактивного микроокружения опухоли, имеют В-клеточный фенотип и могут содержать вирус Эпштейна-Барр. В редких случаях эти клетки становятся источником трансформации в EBV-позитивную В-клеточную крупноклеточную лимфому.

Фолликулярная Т-клеточная лимфома характеризуется нодулярным/фолликулярным типом роста довольно однообразного пролиферата из лимфоидных клеток средних размеров, чем создает большое сходство с фолликулярными В-клеточными лимфомами. Другой вариант строения фолликулярной Т-клеточной лимфомы имеет сходство с прогрессивно трансформированными фолликулами в лимфатическом узле. Фенотип опухолевых лимфоцитов соответствует Т_FH: CD3, CD4, CD10, BCL-6, CD279 (PD-1), CXCL13, CD278 (ICOS). От АИТЛ отличается отсутствием как пролиферирующих венул с высоким эндотелием, так и развитой сети фолликулярных дендритических клеток за пределами фолликулов. Есть описания случаев с несколькими биопсиями, выполненными в разное время, где строение опухоли за время наблюдения меняется с фолликулярной Т-клеточной лимфомы на типичную АИТЛ и наоборот.

Часть лимфом, которые ранее считались лимфомами с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неуточненными, имеют фенотип Т_FH и некоторые черты строения АИТЛ. В первую очередь это относится к росту опухолевого пролиферата в Т-зоне (морфологический эквивалент лимфомы Т-зоны), но без значительного неопухолевого реактивного компонента, разветвленных посткапиллярных венул и развитой сети фолликулярных дендритических клеток. Эти опухоли получили название лимфом с иммунофенотипом фолликулярных Т-хелперов и в классификации ВОЗ 2017 г. определены как самостоятельная клинико-морфологическая (нозологическая) форма.

Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-позитивная

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), ALK-позитивная чаще всего образована крупными атипичными лимфоидными клетками с хорошо развитой цитоплазмой с перинуклеарным эозинофильным включением (в зоне Гольджи) и полиморфными ядрами, среди которых можно обнаружить бобовидные и подковообразные формы. Кроме «типичного» (сommon) варианта АККЛ, ALK+ из крупных клеток, встречаются лимфо-гистиоцитарный, мелкоклеточный, ходжкиноподобный (напоминающий лимфому Ходжкина с нодулярным склерозом), гипоклеточный (non-common) варианты. На ранних стадиях заболевания опухоль поражает лимфатический узел частично, нередко отмечается рост опухолевых клеток в краевом и промежуточных синусах.

Важнейшим критерием диагностики АККЛ, ALK+ является интенсивная экспрессия CD30 на мембране и в зоне Гольджи крупных опухолевых клеток. Мелкие опухолевые клетки могут экспрессировать CD30 слабее или даже быть негативными. В опухолевых клетках выявляется один или более Т-клеточных антигенов – CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, хотя возможна утрата экспрессии части или даже всех этих антигенов. До 30–50% опухолей по данным иммуногистохимического исследования имеет «нулевой» фенотип. В клетках большинства АККЛ, ALK+ обнаруживается экспрессия EMA, CD25, CD43, цитотоксических молекул TIA-1, гранзима B и перфорина.

Экспрессия ALK происходит чаще всего в результате синтеза химерного белка ALK-NPM — продукта химерного гена, который образуется в результате транслокации участков хромосом 2 и 5. Локус р23 на хромосоме 2 кодирует киназу анапластической лимфомы (ALK), а локус q35 5-й хромосомы содержит ген нуклеофосмина (NРM1), кодирующий кислый фосфопротеин, который локализуется в ядре и в зоне расположения ядрышковых организаторов. Транслокация t(2;5) чаще всего сопровождается экспрессией ALK-протеина в ядре и цитоплазме крупных опухолевых клеток и ядрах мелких клеток. При других вариантах транслокации, когда партнером ALK при образовании химерного гена становятся другие гены, а не NРM1, в иммуногистохимических реакциях чаще всего окрашивается только цитоплазма или реже — цитоплазматическая мембрана.

Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная

Этот клинико-морфологический вариант Т-клеточной CD30-позитивной лимфомы отличается от АККЛ, ALK+ генетическими аномалиями, которые не затрагивают ген ALK, и отсутствием по этой причине экспрессии химерного ALK-протеина. Морфологическое строение и иммунофенотипические характеристики АККЛ, ALK+ и АККЛ, ALK– практически одинаковы. В классификации ВОЗ 2017 г. их считают самостоятельными нозологическими формами на основании существенных клинических отличий (медиана возраста пациентов с АККЛ, ALK– больше, клиническое течение более агрессивное). Некоторые генетические аномалии, встречающиеся в значительной части случаев АККЛ, ALK– (например, перестройки DUSP22 или TP63), никогда не обнаруживались при АККЛ, ALK+, хотя отмечены в некоторых случаях лимфомы из периферических Т-лимфоцитов, неуточненной. АККЛ, ALK– с перестройкой TP63 имеют плохой прогноз, в случаях с перестройкой DUSP22 прогноз хороший, а при отсутствии этих перестроек прогноз промежуточный.

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип

NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип – опухоль, аналогом которой считают активированные NK-клетки или цитотоксические Т-лимфоциты. Название «назальный тип» обусловлено частой первичной локализацией опухоли в срединных структурах лицевого черепа. Опухоль также часто поражает кожу, легкие, тонкую кишку, почки. Лимфома характеризуется диффузным ростом, нередко в сочетании с ангиоцентрическим (инфильтрация сосудистой стенки) и ангиодеструктивным (разрушение сосудов) компонентами. Поражение кровеносных сосудов приводит к массивным ишемическим некрозам ткани опухоли. Эти морфологические особенности могут привести к ошибочной диагностике гранулематоза с полиангиитом. Опухоль характеризуется экспрессией CD2, CD3 (клон ε, цитоплазматическая), CD56+/–, TIA-1+, гранзим В+, перфорин+; отсутствует экспрессия CD4, CD5, CD8, CD16, CD57. Для опухоли типична ассоциация с вирусом Эпштейна-Барр. Обнаружение вируса методом гибридизации in situ (CISH EBER) в большинстве опухолевых клеток необходимо для диагноза этой лимфомы. Иммуногистохимическое исследование экспрессии антигена латентного мембранного протеина вируса Эпштейна-Барр LMP-1 недостаточно, поскольку в клетках NK/Т-клеточных лимфом назального типа этот белок обычно отсутствует.

Т-клеточные лимфомы с преимущественным поражением кишечника

Категоризация Т-клеточных лимфом с преимущественным поражением тонкой кишки претерпела изменения в классификации ВОЗ 2017 г. Как самостоятельные нозологические формы в ней рассматриваются Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (ЭАТЛ), и мономорфная эпителиотропная интестинальная Т-клеточная лимфома (МЭИТЛ). Последняя ранее обозначалась как ЭАТЛ 2-го типа.

ЭАТЛ – опухоль из интраэпителиальных Т-лимфоцитов с преимущественным поражением тонкой кишки. Она встречается у пациентов с целиакией, отличается агрессивным течением и плохим прогнозом. При макроскопическом исследовании обычно обнаруживаются многочисленные изъязвленные узлы и бляшки на слизистой оболочке кишки, стриктуры и реже — объемные экзофитные образования. Часто поражены брыжейка и лимфатические узлы в ней.

Гистологически ЭАТЛ представляет собой полиморфный пролиферат с большим количеством крупных клеток с округлыми или неправильной формы ядрами, часто везикулярного типа, и хорошо выраженными ядрышками. Цитоплазма опухолевых клеток довольно широкая, бледно окрашенная. Характерны ангиоцентрический и ангиоинвазивный рост и, как следствие, возникновение распространенных зон некроза, обнаруживается значительная примесь клеток реактивного происхождения (Т-клеток, гистиоцитов, эозинофильных лейкоцитов). Опухолевые лимфоидные клетки обычно CD3+, CD5–, CD7+, CD4–, CD8–/+, CD56– и CD103+, экспрессируют цитотоксические молекулы (TIA-1, гранзим B, перфорин). Варианты крупноклеточного строения почти всегда CD30+.

МЭИТЛ не имеет определённой связи с целиакией. Эта лимфома чаще поражает тощую кишку, чем подвздошную, может распространяться на желудок (5% случаев). Опухоль представляет собой мономорфный пролиферат из клеток мелких и средних размеров, с округлыми ядрами, содержащими конденсированный хроматин и незаметные ядрышки. Цитоплазма умеренно широкая, светлая. Фенотип характеризуется экспрессией CD3, CD8, CD56 и отсутствием CD5. Из цитотоксических молекул обнаруживается TIA-1, а гранзим B и перфорин выявляются непостоянно. Чувствительным и специфичным маркером с ядерной экспрессией в клетках МЭИТЛ является MATK.

Т-клеточные лимфомы желудочно-кишечного тракта, диагностические характеристики которых не соответствуют ЭАТЛ или МЭИТЛ, получили название «Т-клеточная интестинальная лимфома, неуточненная», с оговоркой, что это не определенная нозологическая форма, а диагностическое определение. Его применение может быть оправдано в некоторых ситуациях, например, когда биопсийный материал неадекватный или данные иммуногистохимического исследования неполные.

Индолентное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта — результат клональной пролиферации лимфоидных Т-клеток в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, преимущественно – тонкой или толстой кишки (чаще). Лимфоидные клетки занимают собственную пластинку слизистой оболочки и подслизистую основу, но в эпителий не проникают. Лимфоидный инфильтрат чаще характеризуется иммунофенотипом: CD3+, CD8+, TIA+, гранзим В–, перфорин–. Течение процесса индолентное, но без ответа на цитостатическую терапию.

7.3 Стадирование нодальных ПТКЛ

Стадирование нодальных ПТКЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. 7.3.1).

Таблица 7.3.1. Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014) [9]:

Комментарии: миндалины, кольцо Вальдейера, селезенка относятся к нодальным образованиям

Таблица 7.3.2 Стадирование имплант-ассоциированной анапластической крупноклеточной лимфомы.

7.4 Определение групп риска ПТКЛ

Для анализа индивидуального риска раннего прогрессирования у пациентов старше 18 лет используются международный прогностический индекс IPI и скорректированный по возрасту aаIPI (табл. 7.4.1) [97], которые не потеряли своего значения в условиях современных программ лечения. Также могут применяться предикативные модели, разработанные для периферических Т-клеточных лимфом и демонстрирующих зависимость прогноза от других факторов: вовлечения костного мозга (индекс PIT) [98], индекса пролиферативной активности опухоли – Ki-67 (индекс mPIT) [99].

Таблица 7.4.1. Прогностические индексы, применяемые у пациентов с ПТКЛ

К прогностическим факторам при отнесении к группе риска АЛК+ АККЛ у пациентов до 18 лет относятся: стадия (по Ann-Arbor), гистологический вариант (common или non-common), минимальная диссеминированная болезнь (NPM-ALK транскрип в крови или костном мозе до начала терапии)

7.5 Оценка ответа на лечение при лимфомах

Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по лимфомам в 2007 году [74].

Полная ремиссия (ПР):

1. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.

2. Размеры лимфатических узлов:

   a. ≤1,5 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см

   b. ≤1,0 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5-1,1 см

3. Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются.

4. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.

Для ЛХ ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 3 месяцев или констатируется дальнейшее улучшение.

Неуверенная полная ремиссия (ПРн) констатируется только у больных, которым не выполнялась ПЭТ-КТ для оценки эффекта:

1. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.

2. По другим показателям – соответствие критериям полной ремиссии.

Частичная ремиссия (ЧР):

1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3 см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.

2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.

3. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Больные с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.

Стабилизация

Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или стабилизации)

1. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.

2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении – увеличение до 1,5 см и более.

7.6 Особенности планирования дозы ЛТ на критические структуры при облучении пациентов с NK-T клеточной лимфомой или неспецифицированной Т-лимфомой младше 18 лет [50, 157]

Костная система.

Радиочувствительность является наибольшей у детей младшего возраста (до 6 лет) и в препубертатном периоде (11-13 лет). Следует ограничивать дозу на ростовые пластинки трубчатых костей (не более 20 Гр). Несимметричное облучение осевого скелета может привести к кифозу или сколиозу, тогда как симметричное облучение приводит к уменьшению роста. Чтобы избежать развития сколиоза облучение позвоночника на всем протяжении PTV должно быть симметричным. Не допустимо создавать градиент дозы в телах позвонков более 20%.

Спинной мозг.

У детей до шести лет ЦНС проходит процесс созревания и поэтому она особенно радиочувствительна. Максимальная доза на шейный отдел спинного мозга не должна превышать 20 Гр. Следует избегать доз больше 30 Гр на спинной мозг, и индивидуальное планирование должно быть направлено на минимизацию дозы на спинной мозг без влияния на запланированную дозу в мишени.

Легкие.

Толерантность легких у детей малоизучена и, по-видимому, существенно не различается у взрослых и детей школьного возраста. Доза, указанная в данных рекомендациях (12-15 Гр) для тотального облучения легкого с малой вероятностью может привести к значительному ухудшению функции легких. Тем не менее, облучение всего легкого в дозе 12 Гр у детей младше 6 лет может привести к постоянному снижению жизненной емкости легких.

Сердце.

Нарушение функции миокарда и артерий может произойти после длительного латентного периода (20 лет и более) как отдаленное последствие радиационно-индуцированной пролиферации эндотелия. Нет четкой информации о влиянии возраста на момент облучения. Облучение сердца должно быть максимально сокращено, особенно в сочетании с применением кардиотоксических антрациклинов и родственных соединений, которые могут снизить общую толерантность сердца. Возможен фиброз и кальциноз клапанов вплоть до образования пороков. Таким образом, облучаемый объем сердца и доза на сердце должны быть сведены к минимуму. Не рекомендуется превышение дозы на сердце 30 Гр.

Молочные железы.

Поздних неблагоприятных детерминированных эффектов на полностью развитые молочные железы не следует ожидать. В то же время, неразвитые ювенильные молочные железы обладают высокой радиочувствительностью. После облучения неразвитой молочной железы в дозе от 5 до 10 Гр, может возникнуть гипоплазия или аплазия всей молочной железы или ее части в подростковом возрасте.

Почки.

Почки очень радиочувствительны. Нет четкой информации о влиянии возраста на момент облучения. Рекомендуемая толерантная доза облучения всей почки составляет 12 Гр. При облучении целого органа в данной дозе не ожидается никаких существенных долгосрочных неблагоприятных последствий. Частичное облучении почки (например, верхний левый полюс почки при облучении селезенки и ножки селезенки) в дозе 20 Гр или более может привести к фиброзу верхнего полюса почки и вызвать локальные функциональные нарушения.

Печень.

Рекомендуется рассматривать толерантную дозу для всего органа 15 Гр. Это относится и к лучевой терапии печени при диссеминированном заболевании органа. Частичное облучение печени (например, при лучевой терапии верхней части парааортальной области) в дозах 20 Гр и более, не приведет к клинически значимому снижению функции печени в целом.

Щитовидная железа.

У пациентов может развиться субклинический гипотиреоз после латентного периода 3-4 года или более после облучения органа в дозе 20 Гр или более. Субклинический гипотиреоз может разрешиться спонтанно и потребность проведения терапии в данном случае является спорной. Риск снижения функции щитовидной железы возрастает с увеличением дозы облучения до 30 Гр и может привести к клиническому гипотиреозу, который потребует проведения заместительной гормональной терапии.

Яички.

Яички являются наиболее радиочувствительным органом. Доза 1-2 Гр может привести к необратимому нарушению сперматогенеза. Поэтому яички должны быть защищены вовремя облучение подвздошной и/или паховой областей с помощью современных методик облучения или путем прямого экранирования.

Яичники.

После накопленной дозы 5-10 Гр в яичниках индуцируется гибель клеток ооцитов, что приводит к бесплодию. Эндокринная недостаточность возникает после достижения более высоких доз (около 10-15 Гр). В таких случаях может потребоваться заместительная гормональная терапия в зависимости от гормонального статуса в пубертатный период. Чтобы избежать нарушения функции яичников, по крайней мере один яичник должен быть защищен от действия в том числе и рассеянного излучения. Рекомендуется рассмотреть оперативное выведение яичников из полей предполагаемого облучения (овариопексия).

Вторичные опухоли

Лучевая терапия в детском возрасте увеличивает риск развития широкого спектра вторичных опухолей. Наиболее часто встречается рак молочной железы у женщин, которым в детском возрасте проводилась лучевая терапия на область средостения и подмышечные области. В связи с этим рекомендуется регулярное обследование молочных желез на выявление рака у женщин старше 25 лет или через 8 лет после проведения ЛТ. После облучения шейных лимфоузлов повышается риск развития опухолей, в т. ч. злокачественных, щитовидной железы.

7.7 Инфузионная и трансфузионная терапия у пациентов с нодальными Т-клеточными лимфомами

Показания к проведению и объем как инфузионной, так и трансфузионной терапиипри нодальных Т-клеточных лимфомах у взрослых подробно описаны в руководстве “Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови” под редакцией Е.Н. Паровичниковой 2024 г. [89, 100, 151]

7.8 Протоколы выполнения аспирационного и биопсийного исследования костного мозга

Процедуры аспирационного и биопсийного исследования костного мозга являются рутинными и проводятся как в амбулаторных, так и в стационраных условиях. Показания/противопоказания к проведению и техника выполнения у взрослых больных подробно описана в руководстве “Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови” под редакцией Е.Н. Паровичниковой 2024 г. [151] и ссылке [101-102].

7.9 Обеспечение сосудистого доступа

Обеспечение сосудистого доступа является неотъемлемой составляющей частью современной химиотерапии онкогематологических больных. Показания к катетеризации и техника выполнения, ее особенности у взрослых подробно описана в руководстве “Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови” под редакцией Е.Н. Паровичниковой 2024 г. [151] и ссылках [103-121].

7.10 Лечение гематологического пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии

У пациентов с гематологическими заболеваниями на этапах диагностики, лечения, наблюдения могут развиваться различные критические состояния вследствие разнообразных причин. Показания к переводу и принципы терапии у взрослых описаны в руководстве “Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови” под редакцией Е.Н. Паровичниковой 2024 г. [151] и ссылках [122-131].