Миелодиспластический синдром. Миелодиспластические/ миелопролиферативные новообразования

Код: 141 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Миелодиспластические синдромы представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в ОМЛ [1, 2].

Миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование – гетерогенная группа заболеваний системы крови, характеризующееся одновременным наличием признаков миелодиспластического синдрома и миелопролиферативного новообразования [120].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В 80–90% случаев этиология МДС и МДС/МПН неизвестна, в 10–15% развитию заболевания предшествовала цитостатическая и/или лучевая терапия, которая проводилась по поводу системного поражения соединительной ткани или другого онкогематологического или онкологического процесса. Среди факторов, воздействие которых увеличивает риск развития МДС и МДС/МПН, можно выделить курение, контакт с бензином, инсектицидами, пестицидами, органическими веществами.

Изучение патогенеза МДС и МДС/МПН на протяжении нескольких десятков лет позволило выделить несколько основополагающих этапов развития этих заболеваний. Воздействие повреждающих факторов на плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) приводит к формированию клонального кроветворения, включающего все клеточные линии, реактивное изменение стромального микроокружения и лимфатической системы, что приводит к увеличению пролиферативной активности и гибели клеток костного мозга (КМ). Появление новых мутаций способствует дальнейшей клональной эволюции уже имеющегося патологического клона, что сопровождается уменьшением запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) и трансформацией в ОЛ [1, 2, 120].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

В Европе и США заболеваемость МДС в общей популяции составляет около 4–5 случаев на 100 тыс. населения в год. Более 80% пациентов МДС – это люди старше 60 лет. После 60 лет частота увеличивается до 20–50 случаев на 100 тыс. человек в год. В целом в Европе ежегодно диагностируют примерно 25 тыс. новых случаев. Учитывая неуклонное «старение» населения Европы, полагают, что число пациентов с МДС будет в ближайшие десятилетия возрастать [1–6].

Статистических данных о заболеваемости и распространенности МДС в России нет.

Заболеваемость ХММЛ составляет 0,4 на 100 000 населения, с увеличением до 3,8 человек на 100 000 среди людей старше 80 лет. Мужчины болеют чаще 0,5 на 100 000 мужского населения, чем женщины -0,2 на 100 000 женского населения. Медиана возраста-65-75 лет. Заболеваемость аХМЛ составляет 1-2 случая на 100 случаев BCR-ABL позитивного ХМЛ. Медиана возраста составляет 70-80 лет, соотношение мужчин и женщин-1:1. МДС/МПН-КС-Т медиана возраста-74 года [120].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Миелодиспластические синдромы (D46)

D46.0 Рефрактерная анемия без сидеробластов, так обозначенная;

D46.1 Рефрактерная анемия с сидеробластами;

D46.2 Рефрактерная анемия c избытком бластов

D46.4 Рефрактерная анемия неуточненная

D46.5 Рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией

D46.6 Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q) хромосомной аномалией

D46.7 Другие миелодиспластические синдромы

D46.9 Миелодиспластический синдром неуточненный

Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования

С93.1  Хронический миеломоноцитарный лейкоз

С92.2  Атипичный хронический миелоидный лейкоз, BCR-ABL-отрицательный.   

С94.6 Миелодиспластическое и миелопролиферативное заболевание, не классифицированное  в других рубриках

1.5 Классификация заболевания или состояния

С 2000 г. при верификации диагноза МДС использовали классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (пересмотр от 2008 г. [7]), в которую в 2017 году после очередного пересмотра были внесены существенные изменения:

1. Изменение номенклатуры МДС. В настоящей классификации исключено ключевое понятие «рефрактерная анемия» для всех вариантов МДС. Для современного обозначения вариантов МДС ключевым стало понятие «миелодиспластический синдром». Например, МДС с кольцевыми сидеробластами (КС) и мультилинейной дисплазией, МДС с избытком бластов-2;

2. Особенности подсчета бластных клеток в КМ от всех ядросодержащих клеток костного мозга;

3. Интерпретация увеличенного количества кольцевых сидеробластов в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене SF3B1: при наличии мутации в гене SF3B1 пороговое значение кольцевых сидеробластов ≥5%, при ее отсутствии или невозможности определения ≥15%;

4. У пациентов МДС с делецией длинного плеча 5-й хромосомы допустимо выявление еще одной аномалии кариотипа, за исключением аберрации 7-й хромосомы.

Учитывая вышеизложенное, варианты МДС в соответствии с актуальными критериями ВОЗ от 2017 года представлены ниже [8].

1.  МДС с линейной (однолинейной) дисплазией (МДС-ЛД):

2. МДС с мультилинейной дисплазией (МДС-МД).

3. МДС с кольцевыми сидеробластами (МДС-КС):

– МДС с кольцевыми сидеробластами и линейной дисплазией (МДС-КС-ЛД).

– МДС с кольцевыми сидеробластами и мультилинейной дисплазией (МДС-КС-МД).

4. МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы (МДС-5q–)

5. МДС с избытком бластов

– МДС с избытком бластов-1 (МДС-ИБ-1);

– МДС с избытком бластов-2 (МДС-ИБ-2);

6. МДС неклассифицируемый (МДС-Н).

Критерии вариантов МДС представлены в таблице 1.

Таблица 1. Классификация МДС в соответствии  с 4 пересмотром  ВОЗ от 2017 г. [8]

При патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиоптатов) у пациентов с МДС чаще всего выявляют нормо- или гиперклеточный КМ, и только в 10–15% случаев обнаруживается гипоплазия кроветворной ткани и в 10–15% – фиброз стромы 2–3 степени, что позволяет выделять МДС с гипоплазией кроветворения или МДС с фиброзом стромы. Данные особенности течения МДС целесообразно отражать в клиническом диагнозе, например: МДС с избытком бластов-1, протекающий с фиброзом стромы 2 степени; или МДС с мультилинейной дисплазией, протекающий с гипоплазией кроветворения.

Данное уточнение позволяет предположить особенности течения заболевания, определить тактику терапии и ее эффективность, а также вероятность прогрессии в ОЛ.

Варианты МДС/МПН в соответствии с актуальными критериями ВОЗ от 2017 года представлены ниже [120].

Таблица 2. Классификация МДС/МПН в соответствии с 4 пересмотром ВОЗ от 2017 года [120]

Хронический миеломоноцитарный лейкоз на основании количества лейкоцитов разделяют на 2 подтипа: при лейкоцитах <13x10⁹/л –миелодиспластический ХММЛ (МД-ХММЛ),

при лейкоцитах >13x10⁹/л - миелопролиферативный ХММЛ (МП-ХММЛ).

На основании количества бластных клеток ХММЛ  разделяет на 3 варианта: ХММЛ-0 – при количестве бластных клеток в костном мозге <5%,  в крови до 1%,  ХММЛ-1 при количестве бластных клеток в костном мозге -5-9%,  в крови - 2-4%, ХММЛ2- при количестве бластных клеток в  костном мозге 10-19% и крови 5-19%.

При ХММЛ в 30% случаев могут выявлять фиброз стромы костного мозга при патоморфологическом исследовании. [120]

Миелодиспластические синдромы и миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, развившиеся после предшествующего цитотоскического (лекарственного или лучевого) воздействия, ранее называвшиеся «вторичными», в классификации ВОЗ 2017 г. отнесены в группу миелоидных неоплазий, связанных с предшествующей терапией (т-МДС, т-МДС/МПН) [120].

В 2022 году были представлены на обсуждение 5 пересмотр ВОЗ классификации МДС и МДС/МПН, а также классификационные критерии международной группы экспертов (ICC), которые по некоторым вопросам имеют существенные разночтения, в этой связи группа российских экспертов считает возможным продолжить классифицировать варианты МДС и МДС/МПН в соответствии с 4 пересмотром ВОЗ классификации от 2017 года.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Основные клинические проявления МДС неспецифичны и наиболее часто обусловлены как количественными, так и качественными изменениями системы кроветворения: цитопенический синдром (анемический синдром, геморрагический синдром, лейкопения), инфекционные осложнения, В-симптомы, незначительная спленомегалия, аутоиммунные проявления.

Аутоиммунные проявления ~ в 10% случаев МДС манифестирует с аутоиммунного процесса: системный васкулит, некротический панникулит, серонегативный артрит, ревматическая полимиалгия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, перикардит, плеврит [1–5].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Несмотря на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Для верификации диагноза МДС следует учитывать набор необходимых и решающих критериев.

1. Необходимые критерии

• Стабильная цитопения в 1 или более ростках в течение ≥4 месяцев, в частности:

  показатели гемоглобина <110 г/л, количество нейтрофилов <1,8×10⁹/л, тромбоцитов – <100×10⁹/л.

• Отсутствие других гематологических и негематологических заболеваний, протекающих с цитопениями.

2. Решающие критерии (не менее 1 критерия)

• Дисплазия ≥10% от всех клеток эритроидного и/или гранулоцитарного, и/или мегакариоцитарного ростков, выявленная при морфологическом исследовании костного мозга.

• ≥15% КС или ≥5% КС в сочетании с мутацией SF3B1.

• 5–19% бластных клеток в КМ или 2–19% бластных клеток в периферической крови.

• Типичные аномалии кариотипа (–7, 5q– и др.), выявленные при стандартном цитогенетическом исследовании или методом FISH.

3. Дополнительные критерии

Если есть необходимые критерии (1), но нет решающих критериев (2), но есть клиническая картина, обусловленная макроцитарной анемией и трансфузионной зависимостью, то подтверждением диагноза могут быть:

● Атипичный иммунофенотип клеток КМ со множественными МДС-ассоциированными аберрациями, выявленный при иммунофенотипировании и подтверждающий моноклональную популяцию эритроидных и миелоидных клеток.

● Изменения в гистологической картине КМ, в том числе и при иммуногистохимическом исследовании, подтверждающие МДС [9].

Диагноз МДС подтверждают и при менее значимой цитопении (например, гемоглобин 115 г/л, количество тромбоцитов >100×10⁹/л), если при цитогенетическом исследовании КМ выявлены изменения кариотипа, характерные для МДС.

Признаки миелодисплазии могут выявляться в КМ или периферической крови не только при МДС, но и при других заболеваниях неклонального характера.

1. Дизэритропоэз может наблюдаться при:

• В₁₂/фолатдефицитных анемиях;

• врожденной дизэритропоэтической анемии;

• аутоиммунных гемолитических анемиях;

• пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ);

• алкогольной интоксикации;

• вирусных инфекциях (гепатиты В и С, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ), парвовирус B19);

• инфекционных заболеваниях (милиарный туберкулез, малярия, лейшманиоз);

• отравлении бензином, свинцом и другими тяжелыми металлами;

• как проявление паранеопластической реакции, в том числе при вовлечении КМ при лимфомах/лейкозах;

• аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит);

• дефиците меди и/или избыточном поступлении цинка с пищей [10,11].

2. Дисгранулопоэз может наблюдаться:

• при использовании лекарственных препаратов (колониестимулирующих факторов (рекомбинатный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ]),антиметаболитов);

• при вирусных инфекциях (ВИЧ, ЭБВ);

• как проявление паранеопластической реакции;

• после химиотерапии (ХТ) и в период восстановления КМ.

3. Дисмегакариоцитопоэз может наблюдаться:

• при ВИЧ-инфекции;

• реактивном/паранеопластическом миелофиброзе;

• после трансплантации костного мозга (ТКМ) и проведенной химиотерапии.

Очень важно при проведении дифференциальной диагностики МДС учитывать анамнестические данные об имеющихся хронических заболеваниях, которые могут протекать с цитопеническим синдромом, предшествующих химио- или лучевой терапии, иммунотерапии, радиойодтерапии, профессиональных вредностях, связанных с воздействием вредных веществ (особенно бензола), употреблении алкоголя, курении, склонности к спонтанным кровотечениям и инфекциям. У молодых пациентов необходимо принять во внимание состояния, указывающие на наследственные нарушения гемопоэза, такие как анемия Фанкони и заболевания, связанные с нарушением длины теломер (наследственный дискератоз и др.). Для пожилых пациентов необходимо исключить вторичный характер изменений, в первую очередь ассоциированный с солидными опухолями. При отсутствии увеличения количества бластных клеток и/или характерных аномалий кариотипа диагноз МДС является диагнозом исключения, требующим тщательного обследования и динамического исследования костного мозга.

Для верификации диагноза из группы МДС/МДН необходимо наличие миелодиспластических и миелопролиферативных изменений. Признаки миелодисплазии описаны выше.

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов при подозрении на МДС с целью уточнения диагноза и выявления клинически значимых сопутствующих заболеваний при сборе жалоб и анамнеза рекомендуется обращать внимание на время появления первых жалоб, динамику развития заболевания, наличие сопутствующей патологии, профессиональные вредности и условия жизни пациента, ранее проводимую терапию по поводу других заболеваний (особенно онкогематологических, аутоиммунных и др.) [1–5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при МДС специфических жалоб не существует. Наиболее часто поводом для обращения являются анемические жалобы (слабость, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам), реже – геморрагический синдром и инфекционные осложнения; продолжительность анамнеза от 1 месяца до нескольких лет.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на МДС или подтвержденным МДС, а также пациентам с МДС/МПН рекомендуется проводить физикальное обследование при верификации диагноза и динамическом наблюдении [1–4, 120].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при физикальном осмотре необходимо оценивать: состояние кожных покровов, слизистых; наличие или отсутствие признаков геморрагического и отечного синдрома; специфического поражения кожи, гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; признаков дисфункции ЦНС, сердечно-сосудистой, легочной, мочевыделительной, эндокринной и костно-суставной систем, органов желудочно-кишечного тракта. Для расчета площади поверхности тела необходимо измерение роста и массы тела, в том числе перед каждым курсом терапии.

2.3 Лабораторные исследования

Ведущими симптомами МДС являются цитопении, которые диагностируют при стойком снижении гематологических показателей ниже пороговых значений: Hb <110 г/л и/или абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) <1,8×10⁹/л, и/или тромбоцитов <100×10⁹/л. При МДС/МПН изменения в анализе крови могут быть как при МДС в сочетании с лейкоцитозом >13x10⁹/л, тромбоцитозом >450x10⁹/л, а при ХММЛ обязательным условием является наличие моноцитоза >10% и в абсолютных значения >1,0×10⁹/л/

Все диагностические процедуры направлены на исключение реактивных цитопений, цитозов или других клональных заболеваний кроветворной системы.

Спектр лабораторных исследований, который поможет в верификации диагноза МДС и МДС/МПН, представлен ниже.

После полного терапевтического обследования пациента, исключившего «вторичный» характер цитопении, цитоза и моноцитоза, необходимо проведение гематологического обследования, которое включает в себя:

• получение цитологического препарата костного мозга путем пункции;

• цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для выявления качественных и количественных изменений в клеточном составе КМ;

• цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга при количестве бластных клеток более 5% для выявления палочек Ауэра;

• определение сидеробластов и сидероцитов в костном мозге;

• цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга (исследование клеток костного мозга методом дифференциальной окраски хромосом для выявления клональных опухолевых клеток);

• иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге для выявления признаков дисмиелопоэза и определения варианта бластных клеток;

• молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах;

• получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга.

Первичное подтверждение МДС целесообразно проводить в специализированных гематологических центрах, отделениях или кабинетах). Для адекватной верификации диагноза и оценки динамики течения болезни требуются повторные исследования КМ через несколько недель, месяцев или даже лет.

Диагноз МДС является правомочным, если после 4 месяцев наблюдения не было диагностировано любое другое гематологическое или негематологическое заболевание, которое могло бы объяснить наличие цитопении. Данный временной интервал наиболее оправдан для пациентов без избытка бластных клеток с цитопениями, не требующими проведения заместительной терапии компонентами крови.  При выявлении увеличения количества бластных клеток и/или цитогенетических аберраций и клинически значимой цитопении, диагноз МДС и МДС/МПН может быть установлен сразу на основании данных полного гематологического обследования, без периода динамического наблюдения.  Для верификации диагноза, определения варианта заболевания и выбора тактики терапии необходимо провести полное терапевтическое и гематологическое обследование [1–5].

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, а также после верификации заболевания в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы). Исследование уровня ретикулоцитов в крови. Исследование уровня тромбоцитов в крови  на автоматическом анализаторе с целью уточнения варианта МДС, принадлежности к группе риска (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) и выбора тактики лечения [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявленные изменения (гемоглобин <110 г/л и/или абсолютное число нейтрофилов <1,8×10⁹/л и/или тромбоцитов – <100×10⁹/л при наличии признаков дисмиелопоэза и других критериев МДС) позволят верифицировать диагноз МДС или МДС/МПН, определить принадлежность к группе риска и помогут в выборе тактики терапии. Частота исследования зависит от варианта МДС и МДС/МПН, клинических проявлений и проводимой терапии и может колебаться от ежедневного исследования до ежеквартального. При частом определении, особенно в период проведения терапии, возможно выполнение общего (клинического) анализа крови на автоматическом анализаторе, без подсчета лейкоцитарной формулы в ручном режиме.

При указании на наличие гигантских тромбоцитов при подсчете на автоматическом анализаторе целесообразен пересчет тромбоцитов и анализ цитоморфологических особенностей при исследовании крови, особенно на момент верификации диагноза МДС и МДС/МПН, так как при наличии гигантских форм тромбоцитов возможно занижение количества  тромбоцитов при подсчете на автоматическом анализаторе.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, а также после верификации заболевания в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для диагностики сопутствующей патологии и проявлений нефротоксичности на фоне проводимой терапии [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота исследования зависит от варианта МДС и МДС/МПН, клинических проявлений и проводимой терапии, и может колебаться от ежедневного исследования до ежегодного.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, после верификации заболевания в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется выполнение анализа крови: исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня иммуноглобулинов в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня глюкозы в крови для выявления сопутствующей патологии и определения тактики терапии МДС [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: верификация отклонений от нормальных значений поможет определить объем опухолевой массы, наличие признаков гемолиза и сопутствующей патологии, а также оценить развитие побочных явлений на фоне проводимой терапии. Частота исследования и параметры биохимического анализа зависят от варианта МДС и МДС/МПН, клинических проявлений и проводимой терапии и может колебаться от ежедневного исследования до ежеквартального. При частом проведении исследований возможно мониторирование только клинически значимых параметров.  

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, а также после верификации заболевания, во время всего периода наблюдения и лечения рекомендуется: Исследование уровня железа сыворотки крови. Исследование железосвязывающей способности сыворотки. Исследование уровня ферритина в крови. Исследование уровня трансферрина сыворотки крови. Исследование насыщения трансферрина железом. с периодичностью 1 раз в 3–6 месяцев для оценки наличия или отсутствия дефицита железа, а также определения исходного уровня ферритина в крови и его изменения на фоне терапии, для своевременного назначения хелаторной терапии и оценки ее эффективности [1, 2, 4, 5].

Комментарии: при повышении ферритина сыворотки целесообразно исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови (СРБ) для исключения воспалительного характера изменений.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, после верификации диагноза в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови и исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови для оценки возможного дефицита витаминов группы В и назначения соответствующей терапии при их дефиците [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при проведении терапии МДС и МДС/МПН целесообразно определять уровни витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови от 1 до 4 раз в год.

• Всем пациентам при верификации диагноза МДС и МДС/МПН из группы низкого риска (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с клинически значимой анемией рекомендуется, до начала трансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами, исследование уровня эритропоэтина крови (ЭПО)  для определения тактики терапии, в частности, возможности назначения стимуляторов гемопоэза (других антианемических препаратов - эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП)) [13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам для верификации диагноза МДС и МДС/МПН, и на всем протяжении наблюдения при появлении клинико-лабораторной картины развития гемолитической анемии рекомендуется выполнение прямого и непрямого антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса и непрямой пробы Кумбса) и исследование уровня гаптоглобина крови [14].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при появлении клинико-лабораторной картины гемолитической анемии необходимо исключить аутоиммунный характер изменений.

• Пациентам с количеством бластных клеток в КМ менее 5%, а также при наличии клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза при верификации диагноза МДС и МДС/МПН, а также при их появлении в период наблюдения и лечения рекомендуется иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) для выявления клона клеток пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие ПНГ-клона у пациентов с МДС определяется в 18–25% случаев, и размер клона может варьировать от минорного до клинически значимого. При обнаружении тромботических осложнений пациентам с ПНГ-клоном может потребоваться соответствующая терапия.

• Всем пациентам при верификации МДС и МДС/МПН и на всем протяжении наблюдения и лечения рекомендуется исследование: Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза). Активированное частичное тромбопластиновое время. Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме. Исследование уровня фибриногена в крови. Исследование агрегации тромбоцитов (при наличии показаний) во время проведения специфической терапии, перед инвазивными вмешательствами (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), катетеризация подключичной и других центральных вен, оперативным лечением), для оценки состояния свертывающей системы крови, а также белок-синтетической функции печени [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при выявлении изменений в свертывающей системе крови проводится их коррекция.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН, а также подтвержденным диагнозом МДС и МДС/МПН при развитии тяжелых инфекционных осложнений во время проведения специфической терапии рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови, исследование уровня иммуноглобулина А в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови, исследование уровня иммуноглобулина М в крови,  исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации,  исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, исследование парапротеинов в моче [16–18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявленные изменения позволят исключить секрецию патологического белка, а также определить тактику сопроводительной терапии на разных этапах проведения специфической терапии МДС.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН, а также при появлении симптомов, характерных для аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, рекомендуется: определение антистрептолизина-О в сыворотке крови. Определение содержания ревматоидного фактора в крови. Определение содержания антител к ДНК нативной  для диагностики аутоиммунных заболеваний [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: аутоиммунные заболевания соединительной ткани нередко протекают с цитопеническим синдромом, что требует проведения дифференциальной диагностики МДС и МДС/МПН, в то же время при МДС в 10% случаев и ХММЛ выявляются симптомы и маркеры аутоиммунных заболеваний соединительной ткани.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН и во время дальнейшего лечения не менее 1 раза в год рекомендуются определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2) в крови; молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus); определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови; для исключения наличия сопутствующей патологии [1, 2, 4, 5].

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для исключения цитопении, связанной с инфицированием ВИЧ, при выявлении положительных маркеров – начало противовирусной и антибактериальной терапии. При подозрении на наличие острого или хронического вирусного гепатита проводится молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита В (Hepatitis В virus) и молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита С (Hepatitis С virus). При выявлении положительных маркеров – начало противовирусной терапии.

• Пациентам с длительной цитопенией при наличии эпизодов субфебрильной или фебрильной лихорадки для верификации диагноза МДС или МДС/МПН, а также при проведении терапии МДС с целью исключения наличия сопутствующей патологии рекомендуются молекулярно-биологическое исследование крови на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus); определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови; молекулярно-биологическое исследование крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus); определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна–Барр (Epstein–Barr virus) в крови [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при выявлении положительных маркеров и наличии характерной клинической картины – начало противовирусной терапии.

• Всем пациентам с Нb<100 г/л и красным ростком менее 10% рекомендуется молекулярно-биологическое исследование периферической и пуповинной крови на парвовирус В19 (Parvovirus В19), молекулярно-биологическое исследование ворсинок хориона, биоптатов плаценты, пунктатов костного мозга на парвовирус В19 (Parvovirus В19) для определения наличия инфицирования парвовирусом В19 [20], а так же определение антител класса G (IgG)  и класса M (IgМ) к парвовирусу В19 (Parvovirus В19) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: при выявлении положительных маркеров – начало специфической терапии.

• Пациентам с изолированной анемией, особенно в молодом возрасте, при наличии признаков гемолиза для верификации диагноза МДС, а также при появлении признаков гемолиза в процессе терапии рекомендуется выявление типов гемоглобина и количественная оценка соотношения типов гемоглобина [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах.

• Пациентам, у которых при цитохимическом исследовании эритрокариоцитов определяются КС более чем в 15%, для исключения дефицита или избытка микроэлементов с целью дифференциальной диагностики рекомендуется исследование уровней меди и цинка в крови [22, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при выявлении изменений – проведение их коррекции.

• Всем пациентам с цитопеническим синдромом, а также при длительном наблюдении, рекомендуется исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, для исключения гипотиреоза в рамках дифференциальной диагностики и аутоиммунного тиреоидита [5, 24].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при выявлении изменений – прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и проведение терапии.

• Всем пациентам для верификации диагноза, определения группы риска по прогностическим шкалам, выявления прогрессии заболевания в МДС с избытком бластов, в МДС/МПН или в ОЛ, констатации достижения ремиссии или резистентности к проводимой терапии рекомендуются получение цитологического препарата костного мозга путем пункции грудины или подвздошной кости с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма). При получении «сухого» пунктата - цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга [25–28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: подсчет наличия и выраженности дисплазии в процентном соотношении необходим для верификации диагноза и при подозрении на прогрессию заболевания.

• Пациентам, у которых при исследовании КМ выявлена дисплазия лишь в одном из ростков кроветворения менее чем в 10% клеток, нет увеличения количества бластов в периферической крови или КМ, КС составляют менее 15% от эритроидных предшественников и не выявлено цитогенетических аномалий, рекомендуется повторное получение цитологического препарата костного мозга путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) через 1–6 месяцев, в зависимости от динамики клинических проявлений заболевания, для окончательной верификации диагноза, включая МДС [25–27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: такие пациенты, как правило, имеют умеренную цитопению, и быстрое прогрессирование заболевания у них маловероятно.

• Всем пациентам для верификации диагноза МДС и МДС/МПН, выявления прогрессии заболевания и в ряде случаев для оценки эффективности терапии рекомендуется исследование костного мозга  на сидероциты и сидеробласты для выявления и подсчета кольцевых сидеробластов от общего количества эритрокариоцитов, при количестве бластных клеток менее 5% и эритроидном ростке от 10% и более  [27–29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: с указанной целью применяется реакция с берлинской лазурью. На основании полученных результатов производится определение варианта МДС или МДС/МПН, и выбор тактики терапии.

• Всем пациентам с количеством бластных клеток от 5,0% до 9,9% для верификации варианта МДС или ХММЛ рекомендуется цитохимическое исследование микропрепарата  костного  мозга для выявления палочек Ауэра в бластных клетках [27–29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для более точного определения варианта МДС и МДС/МПН целесообразно провести цитохимическую реакцию на миелопероксидазу для  лучшей визуализации палочек Ауэра.

• Всем пациентам рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) клеток КМ для верификации диагноза МДС или МДС/МПН, определения группы риска в соответствии с критериями прогностических шкал, выявления клональной эволюции, констатации достижения цитогенетической ремиссии [9, 30–38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в соответствии с выявленными изменениями кариотипа будет определяться вариант МДС и решаться вопрос о тактике терапии.

• Всем пациентам с нормальным кариотипом, повторным отсутствием митозов при выполнении цитогенетического исследования (кариотипа) на момент верификации диагноза, при малом количестве митозов или малом количестве  аномальных митозов, не позволяющим диагностировать аномалии кариотипа, для верификации диагноза МДС или МДС/МПН и определения группы прогноза, а также для оценки эффективности терапии МДС, при наличии возможности, рекомендуется Молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом для выявления аномалий 5, 7, 8 (только при отсутствии митозов), 3, 17  и других хромосом [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявление скрытых аномалий кариотипа помогает верифицировать вариант заболевания и определяет выбор тактики терапии. На сегодняшний день возможность выполнения данного вида исследования есть только в научных центрах или в ряде специализированных лабораторий.

• Всем пациентам рекомендуются получение гистологического препарата КМ (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала КМ для верификации диагноза МДС или МДС/МПН, динамического наблюдения; в сложных случаях диагностики МДС без избытка бластов для верификации диагноза и при необъяснимом усугублении цитопенического синдрома возможно выполнение данного исследования с двух сторон [9, 40–44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: патоморфологическое исследование КМ позволяет верифицировать диагноз МДС или МДС/МПН, выявить гистологические особенности заболевания и дифференцированно подходить к выбору терапии.

• Всем пациентам на момент верификации МДС или МДС/МПН, а также в процессе лечения и прогрессии заболевания, в случаях, требующих более точной верификации изменений в КМ (наличие диспластичных мегакариоцитов, атипично расположенных незрелых предшественников и клеток с бластной морфологией, при наличии фиброза стромы и лимфоидных скоплений) рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала КМ с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов  [9, 45–47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов ИГХ исследования при МДС или МДС/МПН проводят на срезах парафиновых блоков трепанобиоптатов КМ. Антитела к CD34 применяют для визуализации и полуколичественной оценки клеток с бластной морфологией вне зон эндоста; антитела к CD61/СD42b для идентификации клеток мегакариоцитарного ростка, выявления мегакариобластов, мегакариоцитов небольших размеров с моно-билобулярными ядрами, микроформ (примечание — гиполобулярные ядра не име.т самостоятельного  диагностического значения как признак дисплазии мегакариоцитарного ростка, лучше  этот термин реже использовать,  такие клетки часто  встречаются среди мегакариоцитов в старшей возрастной группе, при аутоиммунных забол.). Также при иммуногистохимческом исследовании можно выявить: снижение экспрессии TdT+, CD19+ и PAX5+, что характерно для МДС; при дифференциальной диагностике – признаки моноцитарной дифференцировки при «левом сдвиге» гранулоцитарного ростка с хроническим миеломоноцитарным лейкозом, заболеванием из группы МДС.

Рекомендуемая панель антител для патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением и иммуногистохимического  метода исследования при проведении дифференциальной диагностики МДС следующая:

– гранулоцитарный росток – миелопероксидаза (для МДС характерно снижение интенсивности экспрессии миелопероксидазы и количества положительных клеток);

– моноцитарный росток – CD14, CD68 (PG-M1), CD163, лизоцим;

– эритроидный росток – гемоглобин, CD71, гликофорин A или С;

– мегакариоцитарный росток – CD61, CD42b,

– незрелые клетки с бластной морфологией – CD34 и/или CD117/CD34 (в сочетании с CD71 для визуализации незрелых эритроидных предшественников) и др.

-окраска по Гомори – для выявления фиброза стромы костного мозга.  

• В диагностически сложных случаях пациентам при подозрении на МДС, МДС/МПН и при прогрессии заболевания, при наличии возможности в лаборатории рекомендуется иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге для выявления маркеров гемобластозов и выявления иммунологических признаков дисплазии, а также определения маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах после проведения специфической терапии [48–53].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге позволяет определить конкретные изменения клеток отдельных ростков кроветворения КМ. Ни один изолированный иммунофенотипический параметр не доказал свою диагностическую значимость для МДС, но с помощью анализа комбинаций отдельных признаков возможно отличить это заболевание от других видов цитопении. Однако, данный метод диагностики доступен только в федеральных центрах или в рамках клинических исследований.

• Всем пациентам с моноцитозом более 1х10⁹/л в крови рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов и определения доли классических моноцитов  в крови [121, 122]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов позволяет определить количество классических моноцитов (CD 14+, CD16-) среди фракции зрелых моноцитов  в крови, которые в большинстве случаев ХММЛ составляют >94%.

• Всем пациентам с подтвержденным диагнозом МДС или МДС/МПН при наличии возможности в лаборатории рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SF3B1 в крови, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ТР53 в крови, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене FLT3 (при бластных клетках от 10% и более), молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS в биопсийном (операционном) материале, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене NRAS в биопсийном (операционном) материале, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене СЕВРА в крови, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене IDH1 в биопсийном (операционном) материале, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене IDH2 в биопсийном (операционном) материале, молекулярно-генетическое исследование мутации гена NPM1 (нуклеофосмин 1) в костном мозге или молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене NPM1 методом секвенирования также молекулярно-генетическое исследование мутаций в других генах (ASXL1, ETV6, RUNX1, GATA2, DNMT3A, TET2, SRSF2, EZH2, U2AF1, CBL, MLL SEPBP1, UBA1) в крови или КМ и определения прогноза заболевания [5, 54–56,  155].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данный метод диагностики доступен только в федеральных центрах или в рамках клинических исследований. При наличии информации о мутационном статусе возможно более точно определить прогноз МДС и МДС/МПН.

• Пациентам с МДС, протекающим с фиброзом стромы, или при тромбоцитозе, а также всем пациентам с подозрением на МДС/МПН рекомендуется молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для определения варианта заболевания, прогноза и выбора тактики терапии [57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам с подозрением на МДС/МПН рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное), молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PDGFRA, а также молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах PDGFRB, FGFR1, PCM-JAK2 для исключения других миелопролиферативных новообразований [120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам моложе 40 лет с подозрением на конституциональный характер аплазии кроветворения, предшествующей развитию МДС, рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) крови. ДЭБ-тест (тест с диэпоксибутаном) для исключения анемии Фанкони [59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам МДС из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по IPSS-R, МДС/МПН: ХММЛ-2, группа высокого риска, аХМЛ (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), которые могут рассматриваться в качестве кандидатов для выполнения трансплантации костного мозга (ТКМ)  от родственного или неродственного донора рекомендуется молекулярно-генетическое исследование гистосовместимости (HLA высокого разрешения при помощи секвенирования) для подбора донора костного мозга  [1, 4, 5, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: типирование пациентов с МДС и МДС/МПН и потенциальных родственных доноров по HLA-антигенам I и II класса проводится с целью поиска идентичных по антигенам тканевой совместимости пар для проведения ТКМ.. Целесообразно также типирование реципиентов, не имеющих потенциальных родственных доноров, для осуществления поиска неродственного донора в российском и международном регистрах.

• Всем пациентам МДС и МДС/МПН, которым планируется проведение заместительной терапии компонентами крови, рекомендуется определение основных групп по системе AB0, антигена D системы Резус (резус-фактор), фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител с целью подбора трансфузионных сред и минимизации трансфузионных реакций [61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: учитывая высокую частоту гемотрансфузий и развивающиеся впоследствии сенсибилизацию к донорским компонентам крови и эритроцитарный химеризм, гемотрансфузии следует проводить с учетом фенотипа.

• Всем пациентам при проведении терапии #циклоспорином** рекомендуется исследование уровня циклоспорина А, для подбора оптимальной дозы препарата [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: учитывая индивидуальные особенности подбор оптимальной дозы циклоспорина проводится с учетом биохимических показателей крови (уровень мочевины в крови, уровень креатинина в крови, уровень общего билирубина в крови, уровень свободного и связанного билирубина в крови) и уровня циклоспорина А, оптимальным считается уровень от 100 до 400 нг/мл.

• Всем пациентам после спленэктомии  и биопсии печени рекомендуются патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени [9, 40–44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: гистологическая картина удаленной селезенки позволяет подтвердить диагноз МДС или МДС/МПН, выявить признаки вторичной перегрузки железом.  

• Всем пациентам после спленэктомии с биопсией печени при подозрении на инфильтрацию бластными клетками или наличие другого заболевания рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки и биоптата печени с применением иммуногистохимических методов  [9, 45–47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки и печени с применением иммуногистохимических методов при МДС или МДС/МПН проводят на срезах парафиновых блоков селезенки и печени. Антитела к CD34 применяют для визуализации и полуколичественной оценки клеток с бластной морфологией, моноцитов - CD14, СD 16, лизоцим. При подозрении на другие заболевания панель иммуногистохимических маркеров зависит от дифференциального поиска.

2.4 Инструментальные исследования

Инструментальные методы исследования позволяют проводить дифференциальную диагностику цитопенического синдрома и цитозов, а также  выявить наличие сопутствующей патологии при МДС [1–5].

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН рекомендуется выполнение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного), ультразвукового исследования почек, ультразвукового исследования щитовидной железы и паращитовидных желез, ультразвукового исследования органов малого таза комплексное  (трансвагинальное и трансабдоминальное) для женщин и ультразвукового исследования предстательной железы, эхокардиографии для определения сопутствующей патологии [1, 120].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (печень, селезенка, поджелудочная железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, в том числе и периферические) проводится при подозрении на МДС или МДС/МПН, в процессе лечения для выявления гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и патологии других жизненно важных органов. Для исключения наличия патологии щитовидной железы (которая может протекать с анемией и тромбоцитопенией) проводят ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез. УЗИ молочных желез или маммографию – для исключения новообразования; ЭхоКГ для оценки состояния сердечно-сосудистой системы при подозрении на МДС и в процессе лечения.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН рекомендуется проведение: магнитно-резонансной томографии головного мозга или компьютерной томографии головного мозга для исключения патологии ЦНС (в частности новообразований ЦНС), которая может сопровождаться цитопеническим синдромом [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с подозрением на МДС или МДС/МПН, а также на всех последующих этапах лечения рекомендуется выполнить: Компьютерную томографию органов грудной полости (для исключения поражения легких и органов средостения как воспалительного, так и невоспалительного характера) [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с подозрением на МДС или МДС/МПН рекомендуется выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с любым исследованием на выявление Helicobacter pylori: микробиологическое (культурное) исследование биоптата стенки желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) или микробиологическое (культурное) исследование биоптатов слизистой желудка хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) или молекулярно-биологическое исследование биоптатов слизистой желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) или определение ДНК хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) в биоптатах слизистой желудка методом ПЦР или микроскопическое исследование материала желудка на хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) для исключения хронических заболеваний или новообразований пищевода, желудка, 12-перстной кишки [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с подозрением на МДС низкого риска (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) или МДС/МПН рекомендуется выполнение колоноскопии для исключения хронических заболеваний и новообразований ЖКТ, которые могут сопровождаться цитопеническим синдромом [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с подозрением на МДС или МДС/МПН, а также в процессе терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы для оценки состояния сердечно-сосудистой системы [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.5 Иные исследования

• Всем пациентам с МДС и МДС/МПН рекомендуется постоянное диспансерное динамическое наблюдение у врача-гематолога в течение всей жизни [1, 118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: график диспансерного наблюдения не отработан, устанавливается индивидуально каждым врачом для каждого пациента в зависимости от варианта МДС и МДС/МПН, возраста пациента и наличия сопутствующей патологии.

3. Лечение

Миелодиспластические синдромы являются чрезвычайно гетерогенной группой заболеваний, начиная от форм с почти нормальной продолжительностью жизни и заканчивая вариантами, сходными по течению с ОМЛ. Выбор персонализированной риск-адаптированной терапии является обязательным условием при такой разнородности. Прогностические факторы можно разделить на те, которые касаются характеристик самого пациента, и те, которые определяются особенностями конкретного варианта МДС.

К сожалению, необходимо признать, что в настоящее время нет универсальной прогностической шкалы, которая включала бы все значимые для МДС параметры (морфологический вариант, ЛДГ, β2-микроглобулин, ферритин и т. д.), и в этой связи при принятии решения о выборе тактики терапии можно оценивать прогноз по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций). Доказательства эффективности и безопасности доступных терапевтических опций получены в клинических исследованиях (КИ), в которых стратификация пациентов проводилась на основе системы IPSS, а в последние десять лет на основе IPSS-R. Как следствие, все фактические рекомендации на текущий момент по лечению основываются на разделении пациентов на группы согласно IPSS и IPSS-R. Учитывая разночтения в определении группы риска в 20-30% случаев между шкалами IPSS, WPSS и IPSS-R, целесообразно использовать одну шкалу во избежание разночтений в определении прогноза МДС. Российское экспертное сообщество рекомендует использовать IPSS-R в качестве базового инструмента для определения группы риска и выбора тактики терапии. Также следует подчеркнуть, что для формирования более четкого представления о течении заболевания и выбора оптимального терапевтического воздействия настоятельно рекомендуется выполнять повторное обследование пациентов, а не основываться на единичных результатах. Шкалы риска представлены в разделе Приложение Г1 данных рекомендаций [1, 2, 30, 63, 64]. В 2022 году была представлена новая шкала прогноза IPSS-M, в основу которой положены критерии шкалы IPSS-R с добавление данных молекулярно-генетических анализа 31 гена (16 основных и 15 дополнительных) [155]. Учитывая отсутствие в рутинной клинической практике технической возможности проведения молекулярно-генетического анализа в таком объеме, сообщество российских экспертов считает преждевременным внедрение данной шкалы для выбора тактики терапии, 

Для пациентов с неоцененным в силу технических причин кариотипом при выборе терапевтического режима следует принимать во внимание морфологический вариант МДС по классификации ВОЗ, количество бластных клеток в КМ и динамику их изменения, клеточность КМ и тяжесть цитопений [1].

Выбор терапии зависит от возраста пациента, варианта МДС, принадлежности к группе риска, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия HLA-совместимого донора. На сегодняшний день рекомендуется использовать шкалу IPSS-R для более точного определения прогноза заболевания.

В терапии МДС с учетом особенностей патогенеза и разнородности заболевания существует несколько направлений, однако наиболее эффективными и признанными во всем мире являются:

– симптоматическая терапия:

– заместительная терапия компонентами донорской крови (эритроцитсодержащие компоненты донорской крови, концентрат тромбоцитов, свежезамороженная плазма),

– хелаторная терапия,

– препараты стимуляторы гемопоэза (антианемические препараты, колониестимулирующие факторы, гемостатические средства),

– антибактериальная терапия;

–противоопухолевая химиотерапия:

– ПХТ по программам лечения ОМЛ,

– низкодозная ХТ,

-противоопухолевые препараты :антиметаболиты; аналоги пиримидина

(гипометилирующие препараты);

– иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия:

– АТГ**,

– #ЦСА**,

– леналидомид**,

– спленэктомия;

– аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ) [1–5].

Единственным методом биологического излечения является алло-ТКМ однако только в 5–10% случаев удается реализовать эту программу, в связи с отсутствием HLA-идентичного донора, соматическим статусом и возрастом пациента, а также особенностями МДС или МДС/МПН.

При лечении пациентов с МДС допускается сочетание выше перечисленных видов терапии, а также ее последовательное назначение в связи с неэффективностью и/или прогрессией заболевания. Так, у одного пациента возможно проведение ИСТ и при прогрессии в МДС-ИБ-1 или ИБ-2 – назначение гипометилирующих препаратов (аналогов пиримидина) или ПХТ.

Неоднородность МДС осложняет также и оценку ответа на терапию. В 2000 г. Международная рабочая группа (IWG) определила стандартизованные критерии ответа при МДС. В последующем они были пересмотрены и обновлены в 2006 г. (см. Приложение Г2). Критерии IWG определяют различные аспекты ответа с учетом целей лечения и включают в себя ПР и ЧР, цитогенетический ответ, гематологические улучшения и качество жизни. Использование этих критериев рекомендовано как для клинической практики, так и при проведении КИ [65].

• Пациентам МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) и очень низкого и низкого риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с бессимптомной цитопенией не рекомендуется проведение специфического лечения, а показано динамическое наблюдение – тактика, называемая «наблюдай и жди», с целью контроля за течением заболевания и при необходимости начала специфической терапии [1–5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: взрослые пациенты с первичным МДС из группы низкого риска с бессимптомной цитопенией, не требующей проведения заместительной терапии компонентами донорской крови, не нуждаются в лечении и лишь требуют регулярного обследования. Выжидательная стратегия может измениться в будущем, в случае разработки безопасных, менее агрессивных или таргетных методов лечения, способных влиять на прогноз заболевания. Необходимо подчеркнуть, что пациенты и члены их семьи должны понимать, что безопасность наблюдательного подхода зависит от регулярности мониторинга. Целью динамического наблюдения является раннее распознавание признаков усугубления цитопении, появления трансфузионной зависимости, увеличения числа бластных клеток в крови или КМ, а также оценка эволюции кариотипа.

• Пациентам из группы МДС/МПН рекомендуется динамическое наблюдение. Терапию ХММЛ необходимо начинать, когда заболевание носит симптоматический или прогрессирующий характер: в частности, лечение начинают при уровне гемоглобина <100 г/л, бластных клетках в КМ >5%, тромбоцитах <100×10⁹/л, прогрессирующем лейкоцитозе (>30×10⁹/л), экстрамедуллярных поражениях (поражения кожи, плевральный / перикардиальный выпот, лимфаденопатия), наличии конституциональных симптомов (потеря веса, лихорадка) и симптоматической спленомегалии или спленомегалии, пальпируемой на ≥ 5 см ниже левого реберного края. Для начала терапии необходимо наличие 2 и более симптомов ХММЛ. (4, 5).

   Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1. Консервативное лечение

• Всем пациентам МДС  и МДС/МПН с анемическими жалобами и симптомами гипоксемии при Нb <85–80 г/л рекомендуется проведение заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами донорской крови (ЭСКДК) для компенсации/купирования симптомов анемии [66].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: данные о показаниях к назначению эритроцитсодержащих компонентов донорской крови при МДС носят ограниченный характер. Зависимость от заместительной терапии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови у пациентов с МДС ассоциируется с плохим прогнозом и, как правило, объясняется более агрессивным характером течения болезни и токсичностью, связанной с гемотрансфузиями. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л для мужчин и 80 г/л для женщин является независимым фактором прогноза, связанным с сокращением ОВ и высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Никакой конкретный уровень гемоглобина не может быть рекомендован в качестве порогового и определяющего показания к гемотрансфузионной терапии. Решение следует принимать на основании имеющихся у пациента симптомов и сопутствующих заболеваний. Формализуя вышесказанное, Экспертная группа по диагностике и лечению пациентов с МДС рекомендует выполнение гемотрансфузий эритроцитсодержащих компонентов донорской крови при снижении гемоглобина ниже 85-80 г/л и клинически значимых симптомов анемии (гипоксемии). Гемотрансфузии ЭСКДК необходимо проводить после определения фенотипа по антигенам С, с, Е, е, C ^w, К, k и определения антиэритроцитарных антител.

• Пациентам МДС и МДС/МПН при развитии критической тромбоцитопении (<10–20×10⁹/л) рекомендуется проведение заместительной терапии концентратами тромбоцитов для профилактики геморрагических осложнений, а при их наличии и при более высоких показателях тромбоцитов, с целью купирования геморрагических осложнений [1–5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: уровень тромбоцитов, при котором у пациентов с МДС и МДС/МПН возникают геморрагические осложнения, четко не определен и варьирует от пациента к пациенту. Имеющиеся данные о показаниях к гемотрансфузиям концентрата тромбоцитов при МДС и МДС/МПН крайне ограничены.

Профилактическая гемотрансфузия концентрата тромбоцитов рекомендуется пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 10,0×10⁹/л или при уровне ниже 20,0×10⁹/л при наличии любого фактора риска для развития кровотечения (лихорадка, инфекция, быстрое снижение тромбоцитов, инвазивные процедуры. Многолетняя тромбоцитопения без геморрагического синдрома не нуждается в регулярных профилактических гемотрансфузиях концентрата тромбоцитов.

• Пациентам с МДС из группы низкого риска и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций); всем кандидатам на проведение алло-ТКМ; пациентам с МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R при достижении ремиссии МДС, а также пациентам из группы МДС/МПН после гемотрансфузии 10–20 доз ЭСКДК, при повышении сывороточного ферритина более 1000 нг/мл рекомендуется проведение хелаторной терапии железосвязывающим препаратом деферазироксом** для устранения избыточного накопления железа [67–73].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2

Комментарии: у пациентов, которым регулярно проводятся гемотрансфузии ЭСКДК, неизменно развивается вторичная перегрузка железом. Одна единица ЭСКДК содержит от 200 до 250 мг железа, а перегрузка может возникнуть уже после 10–20 переливаний. Согласно Российским и международным публикациям выявлено статистически достоверное уменьшение ОВ в группе пациентов с перегрузкой железом, связанной с трансфузионной зависимостью. Косвенным биохимическим маркером перегрузки железом условно принято считать повышение уровня ферритина сыворотки крови более 1000 нг/мл. Превышение этого порога отчетливо коррелирует с ограниченной ОВ (HR 52,4; p <0,0001) и повышенным риском трансформации в ОМЛ (HR 6,6; p <0,0001).

Терапию железосвязывающим препаратом следует рассматривать в качестве необходимой опции трансфузионнозависимым пациентам с МДС-ЛД, МДС-КС, МДС-МД и МДС с 5q–. Значения ферритина необходимо определить в дебюте заболевания и отслеживать каждые 3 месяца в динамике. Исследование феррокинетики желательно проводить не ранее чем через 10–14 дней после последней гемотрансфузии ЭСКДК, вне инфекционного эпизода. Пациентам с МДС, которые являются потенциальными кандидатами на проведение алло-ТКМ, также проводится терапия железосвязывающим препаратом в предтрансплантационном периоде и после выполнения алло-ТКМ при сохранении признаков перегрузки железом.

Для больных МДС-ИБ при достижении клинико-гематологической ремиссии и наличии признаков вторичной перегрузки железом возможно назначение железосвязывающих препаратов (хелаторной терапии).

Рекомендуемая начальная доза деферазирокса**:

1.        Диспергируемая таблетка – 20 мг/кг/сут, а при выраженной перегрузке железом – 30 мг/кг/сутки. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (125, 250 и 500 мг).

2.        Таблетка, покрытая пленочной оболочкой – 14 мг/кг/сут., а при выраженной перегрузке железом – 21 мг/кг/сут. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (90, 180 и 360 мг).

Контроль за токсичностью деферазирокса** проводят ежемесячно, а за эффективностью – 1 раз в 3 месяца, ориентируясь на показатель ферритина, желательно в сочетании с СРБ в крови и насыщения трансферрина железом. Доза препарата пересчитывается каждые 3–6 месяцев с её увеличением при неэффективности терапии, и редукцией при снижении показателя ферритина менее 1000 нг/мл и/или развитии признаков токсичности препарата. При снижении ферритина менее 500 нг/мл препарат отменяют.

• Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), а также пациентам МДС/МПН, особенно ХММЛ-0, из группы низкого и промежуточного-1 риска, МДС/МПН-КСТ, МДС/МПН-н  при эндогенном эритропоэтине предпочтительно <200 МЕ/мл, но с учетом результатов международных клинических исследований <500 МЕ/мл и гемоглобине <100 г/л рекомендуется проведение терапии другими антианемическими препаратами: #эпоэтин альфа**, #эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа** (дозировки – см. приложение А3.2) с целью повышения показателей гемоглобина и снижения зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК . [5, 74–77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: применительно к МДС низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS одним из подходов к лечению рефрактерных анемий является назначение ЭПСП. Применение других антианемических препаратов (#эпоэтин альфа**, #эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа**) позволяет повысить концентрацию гемоглобина, улучшить качество жизни пациентов, отказаться или снизить потребность в заместительной терапии ЭСКДК. Частота ответа на монотерапию ЭПСП при МДС без учета показателей эндогенного ЭПО невысока и не превышает 20%. Назначение ЭПСП необходимо осуществлять только после измерения концентра­ции эндогенного ЭПО. Так, при его концентрации менее 500 мЕ/мл и частоте гемотрансфузий ЭСКДК <2 доз/мес. эффективность составляет около 60%. При содержании ЭПО в сыворотке крови более 500 мЕ/мл терапия ЭПО (другие антианемические препараты) малоэффективна (~10%). При парциальной красноклеточной аплазии ЭПО (другие антианемические препараты) не назначают. Однако, если при гистологическом исследовании красный росток нормальных размеров или даже расширен, терапию ЭПСП проводят.

Рекомендации по назначению ЭПСП представлены в Приложении А3.2.

При достижении целевого уровня Hb 110–120 г/л дозу ЭПСП (другие антианемические препараты) снижают и при стабильных показателях гемоглобина впоследствии отменяют.

В случае отсутствия ответа после повышения дозы ЭПО (другие антианемические препараты) и/или добавления Г-КСФ в течение 6–8 недель терапию останавливают.

Таким образом, по мнению экспертного сообщества, пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), с умеренной и тяжелой анемией (гемоглобин <100 г/л), низким уровнем эндогенного ЭПО (<500 мЕ/мл) и/или с ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (менее 2 единиц эритроцитной массы в месяц) следует начинать терапию препаратами #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** в начальной дозе 30-40  тысяч МЕ в неделю или использовать эквивалентные дозы #дарбопоэтина альфа** (150–300 мкг/неделю), сопоставимые по клинической эффективности с таковой #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** [76, 77].

Для пациентов МДС-МД и МДС-ИБ из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS, группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R, также возможно назначение в качестве сопроводительной терапии в межкурсовом периоде, при проведении ХТ или гипометилирующей терапии.

• Пациентам с МДС при неэффективности терапии другими антианемическими препаратами, такими как ЭПСП, в монорежиме рекомендуется добавление к терапии колониестимулирующего фактора для повышения эффективности терапии ЭПСП (другие антианемические препараты) [5, 78–80, 167].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: вероятность ответа на комбинированную терапию с помощью других антианемических препаратов (ЭПСП) и колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), в частности, выше у пациентов с низким уровнем эндогенного ЭПО (<500 мЕ/мл) и ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (<2 единиц эритроцитсодержащих компонентов в месяц). При наличии двух неблагоприятных признаков вероятность ответа составляет 7%, одного – 23%, а при их отсутствии – 74%.

Следует подчеркнуть, что сочетанное применение других антианемических препаратов (ЭПСП) и колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) наиболее эффективно у пациентов с МДС-КС при отсутствии ответа на монотерапию ЭПСП.  Колониестимулирующий фактор  (Г-КСФ) #филграстим** вводится подкожно от 1 до 2 мкг/кг 1–2 раза в неделю в течение 6–8 недель, доза подбирается индивидуально с учетом количества лейкоцитов менее 10 х 10⁹/л [5, 167].

При проведении как стандартной, так и низкодозной ХТ возможно применение Г-КСФ (колониестимулирующих факторов) при ожидаемой длительной нейтропении в качестве сопроводительной терапии у пациентов с МДС.

Монотерапия Г-КСФ (колониестимулирующие факторы) в настоящее время не рассматривается как самостоятельное лечение нейтропении у пациентов с МДС.

• Всем пациентам с МДС без делеции длинного плеча хромосомы 5 с трансфузионно-зависимой анемией из группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по IPSS-R, с отсутствием ответа на ЭПСП или которые не соответствуют критериям назначения ЭПСП, рекомендуется терапия луспатерцептом [123, 124].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: эффективность и безопасность луспатерцепта были изучены у больных МДС с кольцевыми сидеробластами из группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по IPSS-R с трансфузионно-зависимой анемией, у которых не был получен ответ на лечение ЭПСП или которые не соответствовали критериям их назначения, в 3 Фазе рандомизированного исследования MEDALIST [124]. Пациенты были рандомизированы в две группы: получавшие луспатерцепт (в дозах от 1,0 мг/кг до 1,75 мг/кг массы тела) или плацебо, вводимые подкожно каждые 3 недели. Доля пациентов, достигших независимости от гемотрансфузий ЭСКДК в течение не менее 8 недель за период с 1-й по 24-ю недели исследования составила 38% в группе на луспатерцепте и 13% в группе плацебо (p <0.001). Рекомендуемая начальная доза луспатерцепта составляет 1 мг/кг подкожно каждые 3 недели. При отсутствии ответа в виде повышения гемоглобина и снижения зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК дозу следует увеличить до 1,33 мг/кг, подкожно. При отсутствии ответа на дозе 1,33 мг/кг дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (два введения), максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг 1 раз в 3 недели. В случае достижения ответа (повышение гемоглобина или снижение/отсутствие зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК) терапия луспатецептом продолжается в эффективной дозе.

По результатам 3 фазы рандомизированного исследования COMMANDS была показана эффективность луспатерцепта в 1 линии терапии у 59% больных МДС из групп очень низкого, низкого и промежуточного риска без делеции длинного плеча хромосомы 5, в т. ч. и у пациента без кольцевых сидеробластов. Препарат назначали в стандартной дозе 1 мг/кг массы тела, подкожно, каждые 3 недели, с возможностью эскалации дозы при отсутствии ответа до 1,75 мг/кг каждые 6 недель [125, 126]. 

• Пациентам с МДС низкого риска без неблагоприятных аномалий кариотипа, фиброза стромы любой степени, у которых ведущим симптомом является клинически значимая тромбоцитопения, возможно иммунного генеза,  рекомендуется рассмотреть возможность назначения других системных гемостатиков (#элтромбопага** от 50 до 150 мг внутрь, 1 раз в день или #ромиплостима** 500-750 мкг подкожно 1 раз в неделю) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [24, 83–89].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: проведено несколько рандомизированных исследований, результаты которых демонстрируют эффективность данного вида терапии у пациентов с МДС из группы низкого риска в виде повышения количества тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома в 46–65% случаев. Однако, у пациентов с МДС из группы высокого риска, в частности МДС с избытком бластов, добавление #элтромбопага** к терапии азацитидином** снизило эффективность последнего и увеличило частоту прогрессии в ОМЛ. У пациентов с МДС из группы низкого риска при терапии #ромиплостимом** вероятность прогрессии в ОМЛ в течение 5 лет была сопоставима с контрольной группой – 12% и 11%.

Для решения вопроса о назначении других гемостатических средств необходимо получение гистологического препарата КМ (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала КМ с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов (с окраской по Гомори) для определения наличия фиброза стромы.

• У пациентов ХММЛ в 20-30% случаев возможно развитие аутоиммунных проявлений, включая и иммуноопосредованную тромбоцитопению. Пациентам с миелодиспластическим вариантом ХММЛ из группы низкого риска при наличии тромбоцитопении, вероятно иммунного генеза, рекомендовано назначение других системных гемостатиков (#элтромбопага** от 100 до 300 мг внутрь, 1 раз в день, средняя доза 150 мг) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: результаты II фазы клинического исследования NCT02323178 показали хорошую переносимость #элтромбопага** и эффективность, в виде повышения количества тромбоцитов у 46,7% больных ХММЛ [127]. 

• Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с гипоплазией кроветворения, нормальным кариотипом, аномалиями хорошего или промежуточного риска, за исключением 7q-, iso(17q), рекомендуется проведение иммуносупрессивной терапии (ИСТ): #циклоспорин** (#ЦСА**) в дозе 5 мг/кг/сут. в 2 приема, внутрь, под контролем концентрации #циклоспорина** в сыворотке крови в виде монотерапии или с сочетании с другими препаратами с целью достижения положительного ответа при иммунной цитопении, в том числе и полной клинико-гематологической ремиссии [1, 90, 154].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: определенное сходство клинических и морфологических проявлений гипопластических форм МДС и АА, доказанных иммунных механизмов развития цитопении при МДС с гипоплазией кроветворения, а также клинические наблюдения, касающиеся эффекта иммуносупрессивного воздействия у отдельных пациентов, легли в основу тестирования #АТГ** в качестве метода терапии в двух КИ 2-й и 3-й фаз. По объединенным данным этих проектов, ответили на терапию 30% пациентов с количеством бластных клеток в КМ менее 5%. В ситуации РАКС или РАИБ вероятность ответа незначительна. В результате пациенты МДС из группы низкого риска по IPSS, гипоклеточным КМ по данным патоморфологического исследования, с коротким периодом предшествующей гемотрансфузионной терапии и наличием HLA-DR15 имеют высокую вероятность ответа на ИСТ. Наилучшие результаты дает комбинированная терапия #АТГ** и #ЦСА**. Также, учитывая сходство патогенеза МДС с гипоплазией кроветворения и апластической анемии, возможно добавление других системных гемостатиков, в частности #элтромбопага** в дозе 150 мг/ сут, внутрь, к терапии #ЦСА** [127].

На основе имеющихся данных, комбинированную ИСТ #АТГ** и приема #ЦСА** внутрь в течение 6 месяцев следует рассматривать в качестве выбора для пациентов с МДС, c количеством бластных клеток в КМ менее 5%, нормальным кариотипом или трисомией хромосомы 8, гемотрансфузионной зависимостью менее 2 лет, которые не являются кандидатами на лечение ростовыми факторами, или терапия которыми оказалась неэффективной, с генотипом HLA-DR15, минимальным ПНГ-клоном и мутацией в гене STAT3.

На основании опыта российских исследовательских центров представляется возможным рекомендовать проведение монотерапии #ЦСА** для той же категории пациентов, а также пациентам с благоприятными вариантами кариотипа и трисомией 8. Проведение ИСТ пациентам с МДС можно начинать с назначения #ЦСА** в дозе 5 мг/кг/сут. внутрь, разделив дозу препарата на 2 приема, под контролем концентрации препарата в сыворотке крови и биохимических показателей крови. При его неэффективности в течение 3–6 месяцев, целесообразно проведение курса #АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут в 1–5 дни в виде длительной внутривенной инфузии [1] с последующим возобновлением приема #ЦСА**. Возможным вариантом лечения является начало терапии с введения #АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 5 дней [1] или 40 мг/кг/сут. в течение 4 дней [90], с последующим назначением #ЦСА** на 14 день от начала ИСТ. При отсутствии эффекта от комбинированной ИСТ в течение 6–9 месяцев и отсутствии прогрессии заболевания в виде увеличения бластных клеток и появления новых цитогенетических изменений, возможно выполнение спленэктомии или повторного курса #АТГ**. Общая длительность терапии для пациентов, ответивших на #ЦСА**, должна составлять не менее 24 месяцев. ИСТ наиболее оправдана при гипоплазии кроветворения или неравномерной клеточности с участками гипоплазии или аплазии КМ. При МДС-ИБ-1 с благоприятными аномалиями кариотипа и гипоплазией кроветворения также может назначаться ИСТ, однако только после консультации в федеральном центре. При неэффективности ИСТ и сохранении выраженной зависимости от гемотрансфузий компонентами крови целесообразно решение вопроса о возможности выполнения алло-ТКМ.

• Пациентам с МДС с изолированной делецией длинного плеча хромосомы 5 (МДС-5q) при невозможности проведения  или неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** с целью достижения полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, или любого другого положительного ответа [56, 91]

 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в ходе проведения исследований была доказана высокая эффективность леналидомида** у пациентов с МДС с del(5q). Механизм действия препарата при МДС объясняется прямым цитостатическим воздействием на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток КМ. Независимость от гемотрансфузий ЭСКДК была документирована в 61 и 70% случаев (p >0,05). Медиана времени до достижения ответа составила 4–6 недель. У пациентов с МДС без del(5q) эффективность несколько ниже – 25–27% случаев.

Применение леналидомида** наиболее оправдано у трансфузионнозависимых пациентов с МДС с del(5q) (и дополнительной одной благоприятной поломкой, кроме аберраций 3 и 7 хромосом) или увеличением числа бластных клеток менее 10% из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию другими антианемическими препаратами (ЭПСП) или не получили эффекта от их применения. Леналидомид** назначается в дозе 10 мг внутрь в 1–21 дни, каждые 28 дней. При развитии гематологической или негематологической токсичности целесообразно снижение дозы до 5 мг/сут или 10 мг через день, в такой дозе возможен постоянный прием без перерыва. Оптимальная продолжительность терапии леналидомидом** не определена, но, по всей видимости, должна быть ограничена временем повышения показателей гемоглобина до верхней границы нормы, до момента начала прогрессирования или 24 месяцев общей продолжительности лечения в случае сохраняющегося ответа. В настоящее время, вопросы отмены леналидомида** при достижении стойкого гематологического и полного цитогенетического ответа должны рассматриваться индивидуально.

До начала терапии леналидомидом** целесообразно исследовать мутации в гене ТР53, так как при их наличии отмечена более короткая продолжительность положительного ответа и высокая вероятность прогрессии в ОМЛ.

• Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного 1 риска по IPSS,  или очень низкого, низкого и промежуточного (<3,5 баллов) риска по IPSS-R, в отсутствии неблагоприятных аномалий кариотипа при неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** в дозе 10 мг, внутрь, с 1 по 21 дни, каждые 28 дней, с оценкой эффекта после 4 курсов терапии,  с целью достижения полной клинико-гематологической ремиссии, или любого другого положительного ответа в монорежиме или в сочетании с ЭПСП в стандартных дозах [81, 82]

 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: при неэффективности ЭПСП леналидомид** обеспечивает независимость от гемотрансфузий ЭСКДК в 20-30% случаев, а сочетанное применение ЭПСП в стандартных дозах с леналидомидом** позволяют повысить эффективность до 39-46 %. По результатам рандомизированного исследования III фазы с участием 131 пациента с МДС без делеции 5q, из группы низкого риска, рефрактерных к ЭПСП и зависимыми от переливаний ЭСКДК эритроидный ответ был получен при монотерапии леналидомидом** в суточной дозе 10 мг внутрь, с 1 по 21 дни, каждые 28 дней после 4 циклов терапии в 23,1% случаев и на комбинированной терапии леналидомидом** в той же дозе в сочетании с ЭПСП (#эпоэтин бета** - 60 000 МЕ/неделю) в 39,4% (р=0,044). Медиана продолжительности ответа составила 18,1 и 15,1 месяца, соответственно (р=0,47). Побочные эффекты были схожими в обеих группах. Низкий уровень ЭПО в сыворотке крови является предиктором достижения эритроидного ответа. Аналогичное КИ III фазы эффективности леналидомида в монорежиме в сравнении с комбинированной терапией леналидомида в сочетании с #эпоэтином альфа** в течение 16 недель продемонстрировал сопоставимые показатели эффективности– 32,3% и 46,5%, соответственно. Терапию леналидомидом** целесообразно проводить при абсолютном количестве нейтрофилов >0,5x10⁹/л и тромбоцитов >50x10 ⁹/л.     

• Пациентам с МДС/МПН: ХММЛ-0 или МДС/МПН с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом при наличии трансфузионной зависимости от ЭСКДК и отсутствии эффекта, или невозможности назначения ЭПСП рекомендуется назначение #леналидомида** в суточной дозе 10 мг, внутрь с 1 по 21 дни, каждые 28 дней [128-130].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: назначение #леналидомида** пациентам с МДС/МПН -КС-Т при наличии трансфузионно-зависимой анемии привело к гематологическому улучшению в 42-50% случаев, с медианой продолжительности ответа 10-11 мес. [128, 130].

• Пациентам с МДС-ИБ или МДС без ИБ с неблагоприятными аномалиями кариотипа, которые при стратификации отнесены к группе промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS или к группе промежуточного (>3,5 баллов), высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), c ХММЛ -1, ХММЛ-2, аХМЛ, МДС/МПН-неклассифицированном, а также пациентам МДС из группы низкого риска при неэффективности первой и второй линий терапии, для достижения ремиссии или другого положительного ответа рекомендуется проведение терапии аналогами пиримидина – азацитидином** или децитабином [92–96 , 131-134].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: азацитидин** и децитабин относятся к оригинальному классу аналогов пиримидина – гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК.

В свете отсутствия прямых сравнительных исследований между азацитидином** и децитабином невозможно сделать окончательный вывод о преимуществе того или другого препарата.

Азацитидин** назначают в нескольких режимах:

• Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки 1–7 дни каждые 28 дней или

• #Азацитидин**- 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки 5–2–2 (препарат вводится 1–5-й и 8–9 дни курса, 6-й и 7-й дни – перерыв) каждые 28 дней [131] – этот режим можно использовать при лечении в дневном стационаре при невозможности введения препарата в выходные дни, в таком случае начинать курс целесообразно с понедельника, или

• #Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки в 1–5 дни каждые 28 дней [96] или

• #Азацитидин** - 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки в 1–3 дни каждые 28 дней [131].

Применение #азацитидина** в трехдневном режиме предпочтительно для пациентов с МДС из группы низкого риска, при отсутствии эффекта от терапии 1 и 2 линии, а также возможно при проведении поддерживающей терапии с учетом выявленной гематологической токсичности.

Наиболее предпочтительным является 7-дневный курс терапии азацитидином**.

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии необходимо оценивать после 4–6 курса (количество рекомендуемых курсов – минимум 6). При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии (аплазии) кроветворения, как проявления гематологической токсичности или прогрессии заболевания. При не достижении клинически значимого гематологического ответа или развитии прогрессии МДС показана смена тактики терапии.

Децитабин можно использовать в нескольких режимах:

• Децитабин - 20 мг/м² в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в 1–5 дни каждые 28 дней или

• Децитабин - 15 мг/м² 3 раза в день в виде 3 часов внутривенной инфузии в 1–3 дни, каждые 6 недель или

• #Децитабин - 20 мг/м² в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в 1–3 дни каждые 28дней. [131]

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии следует оценивать после 4 курсов (количество рекомендуемых курсов децитабина – минимум 4). При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения, как проявления гематологической токсичности или прогрессии заболевания. Трехдне

4. Реабилитация

• Всем пациентам с МДС рекомендуется проведение медицинской реабилитации, которая включает в себя эффективную обезболивающую терапию, нутритивную поддержку, обеспечение психологического благополучия и максимально возможное физическое функционирование на всех этапах лечения и поддерживающей терапии [117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: медицинская реабилитация при лечении пациентов с МДС является частью поддерживающей терапии, направленной на уменьшение осложнений, максимальное обеспечение физических, эмоциональных и социальных потребностей, улучшение качества жизни пациентов и членов их семей. Принципы реабилитации должны быть основаны на Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ), разработанной ВОЗ в 2002 году. Главные условия включают работу мультидисциплинарной бригады (МДБ), раннее начало, пациент-ориентированный подход, длительное наблюдение и преемственность по месту жительства пациента. В состав МДБ при работе с пациентами, страдающими МДС, входят врач по физической реабилитационной медицине, врач-гематолог, клинический психолог, инструктор-методист по лечебной физкультуре;, специалист по эргореабилитации (эргоспециалист), медицинская сестра, родственники пациента и сам пациент. В результате диагностики нарушений структур и функций организма, ограничений активности и участия пациента, а также оценки факторов окружающей среды и персональных факторов пациента, выставляется реабилитационный диагноз, определяется потенциал и разрабатывается индивидуальный план реабилитации пациента, основываясь на краткосрочные и долгосрочные цели реабилитации.

5. Профилактика

• Всем пациентам с МДС рекомендуется постоянное динамическое наблюдение у гематолога в течение всей жизни [1,118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: график диспансерного наблюдения не отработан, устанавливается индивидуально каждым врачом для каждого пациента в зависимости от варианта МДС, возраста пациента и наличия сопутствующей патологии.

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.12.2023) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

• в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

• в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

• на основе настоящих клинических рекомендаций;

• с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у больного миелодиспластического синдрома (МДС) или миелодиспластического/миелопролиферативного новообразования (МДС/МПН)  или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), различные врачи-специалисты (врач-кардиолог, врач-гастроэнтеролог, врач-хирург и др.), средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении МДС или МДС/МПН, или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным МДС или МДС/МПН, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным МДС или МДС/МПН, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации

1. Обследование с целью верификации диагноза МДС или МДС/МПН у пациента с подозрением на МДС или МДС/МПН, при невозможности обследования в амбулаторных условиях.

2. Диагностика рецидива МДС или МДС/МПН, усугубления аплазии кроветворения или трансформации в ОЛ.

3. Проведение очередного курса ИСТ или ХТ в условиях круглосуточного либо дневного стационара.

4. Выполнение плановых хирургических вмешательств.

5. Выполнение плановых экстракорпоральных методов очищения крови и заместительной почечной терапии.

6. Проведение запланированной алло-ТКМ

7. Проведение заместительной гемокомпонентной терапии.

Показания для экстренной госпитализации

Неотложные состояния у пациентов с МДС или МДС/МПН, а также при подозрении на МДС или МДС/МПН:

• фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении после курса ХТ или на фоне ИМТ или ИСТ;

• геморрагический синдром;

• тромботические осложнения;

• необходимость проведения экстренной гемотрансфузии;

• для больных МДС/МПН гиперлейкоцитоз от 100х10 ⁹/л и более;

• другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или осложнениями, развившимися вследствие проведенного лечения.

Показания к выписке пациента из стационара

1. Восстановление показателей периферической крови (лейкоциты более 1×10⁹/л, гранулоциты более 0,5×10⁹/л, тромбоциты более 30–50×10⁹/л, гемоглобин более 80 г/л) после очередного курса ХТ, ИМТ или ИСТ.

2. Нормотермия в течение 3–5 суток и отсутствие неконтролируемых инфекционных осложнений.

3. Купирование геморрагических осложнений.

4. Купирование тромботических осложнений.

5. Купирование системных нарушений, обусловленных течением основного заболевания или осложнениями, развившимися вследствие проведенного лечения.

Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация

7.1. Факторы, связанные с болезнью (шкалы прогноза представлены в приложении Г1)

Определение риска, связанного с характеристикой варианта МДС, базируется на использовании прогностических систем оценки, объединяющих отдельные клинические и гематологические параметры. В 1997 г. под эгидой Международной школы анализа рисков миелодисплазии (IMRAW) P. Greenberg и соавторы разработали Международную прогностическую балльную систему (IPSS), учитывающую количество бластов в КМ, цитогенетические аномалии и выраженность периферических цитопений (табл. 1) [63].

Система IPSS оказалась полезной для прогнозирования общей выживаемости и риска трансформации в острый миелолейкоз (ОМЛ) пациентов с МДС, что помогает в принятии клинических решений [63].

Дополнительные факторы, которые также имеют прогностическое значение, в том числе мультилинейная дисплазия, тяжелая анемия с зависимостью от трансфузий, были включены в Прогностическую балльную систему ВОЗ (WPSS), которая позволяет разделить пациентов на 5 групп риска с различными показателями выживаемости и вероятности трансформации в ОМЛ (табл. 2). Эта шкала позволяет более точно определить прогноз отдельных пациентов с МДС, в особенности из групп низкого и промежуточного-1 риска по IPSS [64].

Относительно недавно Международная рабочая группа по прогнозированию МДС, проанализировав отдаленные результаты большого многоцентрового исследования по первичным пациентам с МДС, пересмотрела систему IPSS. В работе было проанализирована прогностическая значимость большого количества даже весьма редких аномалий кариотипа, что позволило классифицировать их на 5 цитогенетических групп риска. В конечном виде пересмотренная прогностическая балльная система (IPSS-R) позволяет классифицировать заболевание на 5 прогностических групп, учитывая кариотип, количество бластных клеток и тяжесть отдельных цитопений (табл. 3) [30].

Новая прогностическая система IPSS-R более совершенна и улучшает стратификацию пациентов. Оценка прогноза может технически быть упрощена с помощью Интернет-калькулятора (http://advanced.ipss-r.com) или бесплатного приложения IPSS-R для смартфонов и планшетных компьютеров.

 7.2. Другие факторы

Отдельные параметры, характеризующие соматический статус пациента, могут влиять на естественное течение болезни и принятие терапевтических решений. К ним относятся возраст, сопутствующие заболевания, физические резервы, нутритивный и психический статус пациента.

При выявлении МДС возраст старше 60 лет является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Коррекция на возраст при оценке вероятности долгосрочной выживаемости была предоставлена для большинства прогностических систем. Тем не менее, хронологический возраст может отличаться от биологического, что необходимо учитывать при выборе тактики терапии.

Высокая частота сопутствующих заболеваний – обычное явление у пожилых людей. Одно или несколько сопутствующих заболеваний исходно встречается более чем у половины пациентов с МДС, что оказывает значительное влияние на выживаемость. Болезни сердца – это самые частые сопутствующие заболевания, определяющие коморбидность пациентов с МДС. Сердечно-сосудистые осложнения наиболее выражены у пациентов с тяжелой анемией и трансфузионной зависимостью.

Проблемы, связанные с наличием сопутствующих заболеваний, по-разному проявляются у пациентов с МДС из групп низкого и высокого риска. У пациентов с МДС из группы низкого риска, сопутствующие заболевания влияют на прогноз, непосредственно увеличивая риск смерти, не связанной с трансформацией в ОЛ. И наоборот, у пациентов из группы высокого риска клиническое значение нетяжелой сопутствующей патологии не так велико по сравнению с неблагоприятным прогнозом самого МДС. Однако и у этих пациентов коморбидность влияет на результаты лечения, ограничивая выбор возможных вариантов терапии.

Для прогнозирования влияния сопутствующих заболеваний на конечные результаты лечения у больных МДС наибольший интерес представляет МДС-специфичный индекс коморбидности (MDS-CI), для определения которого необходимо оценить функциональное состояние и/или наличие поражения сердца, печени, почек и легких, активных или излеченных солидных опухолей (Приложение Г3).

По сумме баллов, присвоенных каждому показателю, определяется прогностический вариант MDS-CI: низкий (0), промежуточный (1–2) и высокий (≥3 баллов). Последующее применение индекса коморбидности позволяет стратифицировать пациентов из группы низкого и промежуточного риска (но не высокого и очень высокого) на группы с разной выживаемостью. При прочих равных условиях высокое значение индекса MDS-CI как увеличивает риск смерти от причин, не связанных с трансформацией в ОЛ (HR 2,46; p <0,001), так и уменьшает показатели ОВ в целом (HR 2,09; p <0,001).

Таким образом, учет факторов, связанных как с заболеванием, так и с самим пациентом, значительно улучшает прогностическую мощность отдельных моделей, особенно в группах низкого риска [119].