Первичная иммунная тромбоцитопения – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников – мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100,0х109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [1].
Этиология ИТП не известна. ИТП является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1) к гликопротеинам (ГП) мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (МКЦ), в основном к ГП IIb/IIIa, реже к ГП Ib-IX-V, ГП Ia/IIa, ГП IV или ГП VI и формированием комплекса антиген-антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fcy рецепторам макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение патологического комплекса антиген-антитело идет путем его деструкции в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах, а также путем цитотоксического лизиса Т-клетками. Помимо антителообразования большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов [2].
Заболеваемость ИТП в мире варьирует от 1,6 до 12,5 случаев на 100 000 населения в год, распространенность – от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения. В РФ заболеваемость ИТП взрослого населения в среднем составляет 2,09/100000 человек. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2-3 раза реже женщин [3-5].
D69.3 – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
1. По длительности течения заболевания [1, 6–7]:
впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев от момента диагностики;
персистирующая с длительностью 3–12 месяцев от момента диагностики;
хроническая с длительностью более 12 месяцев от момента диагностики.
2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация всемирной организации здравоохранения – ВОЗ) [1, 6–7]:
0-й степени – отсутствие геморрагического синдрома;
1-й степени – петехии и экхимозы (единичные);
2-й степени – незначительная потеря крови (гематурия, кровохарканье);
3-й степени – выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей);
4-й степени – тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).
К тяжелой ИТП относят случаи, сопровождающиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания и потребовавшие назначения терапии, или случаи возобновления кровотечений с необходимостью проведения дополнительных терапевтических мероприятий, повышающих число тромбоцитов, или увеличения дозировки используемых лекарственных средств.
Рефрактерная форма ИТП определяется отсутствием непосредственного ответа на спленэктомию, потерей ответа после спленэктомии и необходимостью проведения дальнейшего лечения для купирования клинически значимых кровотечений.
К резистентной форме ИТП следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2-х и более курсов лекарственной терапии, требующие возобновления лечения [1, 6–7].
Хроническая ИТП входит в список редких (орфанных) заболеваний с распространенностью не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения и в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний [Приложение А3].
При ИТП регистрируется изолированная тромбоцитопения ниже 100,0х109/л с наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [7].
Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим, кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и экхимозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже – желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих кровоизлияний не превышает 0,5% [7].
Специфических диагностических маркеров ИТП в настоящее время не существует, диагноз ИТП является диагнозом исключения, для установления которого требуется проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией [1,8].
Диагноз ИТП устанавливается на основании следующих критериев:
изолированная тромбоцитопения менее 100,0х109/л, зарегистрированная минимум в двух последовательных анализах крови;
отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;
повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
нормальные размеры селезенки;
отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению;
наличие тромбоцитассоциированных антител [1,4].
Для диагностики ИТП необходимо наличие всех критериев, кроме теста на тромбоцитассоциированные антитела. Нормальный титр тромбоцитассоциированных антител не исключает ИТП, но значительно способствует диагностике.
При сборе врачом-гематологом анамнеза заболевания и семейного анамнеза у всех пациентов для определения объема обследования рекомендуется устанавливать предшествующие развитию тромбоцитопении факторы (бактериальная или вирусная инфекция, вакцинация или прием лекарственных препаратов, алкогольных и хинин-содержащих напитков, стресс, варикозная болезнь, тромбозы, сердечно-сосудистая патология, сопутствующие заболевания, трансфузии, пересадка органов в анамнезе, беременность, наличие и длительность кровотечений после хирургических вмешательств); уточнять семейный анамнез: кровоточивость, тромбоцитопения, тромбозы и болезни системы кроветворения у кровных родственников [1,4,5].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
При физикальном обследовании у всех пациентов врачу-гематологу рекомендуется обращать внимание на следующие данные: гипо- и гипертермия, снижение массы тела и симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей, врожденные аномалии, а также характер, степень и выраженность геморрагического синдрома. Это позволит дифференцировать тромбоцитопению при ИТП от вторичных тромбоцитопений и оценить тяжесть ИТП [1,4,5,7,9].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Для получения максимального количества данных с целью диагностики ИТП, являющейся диагнозом исключения, проводятся обязательные лабораторные тесты.
Рекомендуется всем пациентам назначение общего (клинического) анализа крови для верификации диагноза [4-9].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; определение количества ретикулоцитов, исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов по мазку, скорости оседания эритроцитов (СОЭ); необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов для исключения тромбоцитопении потребления и «ложной» тромбоцитопении при использовании консерванта этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). При ИТП имеется только изолированная тромбоцитопения, допустимы признаки постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА) и ретикулоцитоз после массивной кровопотери.
Рекомендуется всем пациентам проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) для дифференциальной диагностики ИТП с другими формами нарушений гемостаза [7,8].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Расширенная коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) включает: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) и/или протромбин по Квику, тромбиновое время (ТВ), концентрацию фибриногена, антитромбин III, протеин С, протеин S, фактор Виллебранда.
Для исключения вторичной тромбоцитопении всем пациентам рекомендуется исследование крови на сифилис, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к вирусам гепатитов В и С [4, 9,10,11]:
1) определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) иммуноферментным методом (ИФА) в сыворотке крови или определение антител к бледной трепонеме в нетрепонемных тестах (реакция микропреципитации (РМП) и Rapid Plasma Reagins (RPR) тест – качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови;
2) определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в сыворотке крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в сыворотке крови;
3) определение поверхностного антигена вируса гепатита B (HbsAg) (Hepatitis B virus) в крови и определение антител к вирусу гепатита C (HCV) в крови [11].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Серологические тесты повторно выполняются при рецидиве ИТП, неэффективности терапии, уточнении диагноза. При положительных серологических тестах на вирусы гепатитов В и С (определение поверхностного антигена вируса гепатита B (HbsAg) (Hepatitis B virus) в крови и определение антител к вирусу гепатита C (HCV) в крови) – см. диагностический алгоритм соответствующих клинических рекомендаций.
Для исключения вирус-индуцированной тромбоцитопении всем пациентам рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови, антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови, определение антител класса G (IgG) к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови, определение антител класса G (IgG) к ядерному антигену (NA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови, определение антител к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) и цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови [4,9].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы следует проводить при положительных серологических тестах, при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса.
Для исключения иммунодефицитных состояний всем пациентам рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови (Ig G, M, A)[9,11,12].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: тромбоцитопения может сопровождать иммунодефицитные состояния.
Рекомендуется диагностика хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) любым методом (иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на хеликобактер пилори, 13С-уреазный дыхательный тест на H.pylori, определение антител к хеликобактер пилори в крови; микробиологическое (культуральное) исследование биоптата стенки желудка на H.pylori, молекулярно-биологическое исследование фекалий на хеликобактер пилори; молекулярно-биологическое исследование биоптатов слизистой желудка на H. Pylori) для исключения одной из причин тромбоцитопении, у пациентов с отягощенным анамнезом или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [13].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется исследование костномозгового кроветворения для исключения других заболеваний гематологической и негематологической природы. Стернальная пункция и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) проводится всем пациентам. Трепанбиопсия и патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга – по показаниям [4-6,9,12].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) позволяет исключить острые лейкозы, миелодиспластический синдром и апластическую анемию, метастазы опухолей в костный мозг и др. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество МКЦ, их нормальные или гигантские формы без морфологических аномалий. Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП (в течение 6 мес), перед спленэктомией, у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении.
Рекомендуется проведение прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса) пациентам с анемическим синдромом и билирубинемией для исключения синдрома Фишера-Эванса (сочетания аутоиммунной гемолитической анемии и иммунной тромбоцитопении) [4-6].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Для уточнения диагноза и проведения дифференциальной диагностики вторичных иммунных тромбоцитопений всем пациентам рекомендуется определение в крови: уровня антитромбоцитарных антител (суммарных), значения волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину (IgM и IgG), антител к бета-2-гликопротеину 1 (IgM и IgG), уровня антинуклеарного фактора, содержания антител к нативной (двуспиральной) дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), антител к тиреопероксидазе (ТПО) [14].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Эти методы исследования имеют важное значение при определении тактики ведения пациентов. При подозрении на вторичность иммунной тромбоцитопении и при положительных результатах тестов в анамнезе периодичность повтора этих исследований – 1 раз в 12 нед. На фоне приема глюкокортикостероидов (ГКС) информативность результатов снижается.
Для исключения лимфоидной гиперплазии и других объемных образований всем пациентам рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) или компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с определением наличия внутрибрюшных лимфоузлов, размеров селезенки, печени [9,11,15].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Для исключения гиперплазии внутригрудных лимфоузлов и патологии органов грудной клетки всем пациентам рекомендуется рентгенография или КТ органов грудной клетки [9,11,15].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Современными методами терапии полного излечения от ИТП достигнуть не удается. Возможно получение ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Четких прогностических критериев течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни не выделено [4-6,9,11,15].
Последовательность в назначении патогенетической (специфической) терапии при ИТП, разработанная на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии [1]. Эффективность проведенной терапии оценивается по следующим критериям:
Полный ответ – количество тромбоцитов более 100,0х109/л.
Ответ – количество тромбоцитов более 30,0х109/л или увеличение начального количества в 2 раза + отсутствие кровотечений.
Время ответа – срок от начала терапии до достижения ответа или полного ответа.
Отсутствие ответа – количество тромбоцитов менее 30,0х109/л или увеличение начального количества менее чем в 2 раза или продолжающееся кровотечение.
Потеря полного ответа – снижение количества тромбоцитов ниже 100,0х109/л или возобновление геморрагического синдрома.
Потеря ответа – снижение количества тромбоцитов ниже 30,0х109/л или увеличение начального количества менее чем в 2 раза или наличие кровотечений.
Длительность ответа – время от достижения ответа до его потери. [1].
3.1 Терапия в экстренных ситуациях
В случаях маточных, желудочно-кишечных, почечных, внутрибрюшных, носовых кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, орбиту и др. с целью быстрого купирования тяжелого геморрагического синдрома проводится экстренная терапия [4-5, 9,11, 16–18].
Для быстрой остановки кровотечений всем пациентам рекомендуется проведение пульс-терапии #метилпреднизолоном** – 1000 мг/сут в/в капельно в течение 1-2 ч на протяжении 3-5 дней, 2-6 циклов с интервалом 10-21 день [19].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
С целью быстрой остановки кровотечений всем пациентам рекомендуется проведение пульс-терапии #дексаметазоном** по 40 мг в/в ежедневно 4 дня, каждые 2-4 недели, 1-4 цикла [4-5,9,11,16-18].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Для самого быстрого купирования геморрагического синдрома всем пациентам рекомендуется ВВИГ** (иммуноглобулин человека нормальный (раствор для внутривенного введения) – курсовая доза 2 г на 1 кг массы тела, распределенной на 2-5 последовательных дней; суточная доза от 0,4 г/кг до 1 г/кг массы тела] [4-5,9,17-23].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: с осторожностью следует применять у лиц пожилого возраста, пациентов с гипертонической болезнью, аллергическими реакциями, тромбозами. Эффективность 5% и 10% растворов ВВИГ равнозначна и составляет 72,2-80,7%. Нежелательные явления сопоставимы.
При неэффективности консервативных методов лечения пациентов рекомендуется проведение спленэктомии для достижения ремиссии [4-5,9,11,18,20,24-25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Не рекомендованы трансфузии тромбоцитарной массы из-за риска аллоиммунизации, однако они возможны в качестве исключения при массивном некупируемом кровотечении [4-5,9,11,18,20,24,25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.2 Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни до 3 мес)
Начинать лечение пациентам рекомендуется при геморрагическом синдроме и количестве тромбоцитов менее 30-50,0х109/л (Приложение Г2) для достижения эффекта терапии [9,16,24,25].
Стандартная терапия ГКС в лечебных дозах: преднизолон** (1 мг/кг массы тела внутрь), метилпреднизолон** и дексаметазон** (в пересчете на дозу преднизолона**) не должна превышать 2-3 недель из-за возможного развития осложнений. В качестве пульс-терапии высокими дозами ГКС применяются #метилпреднизолон** (1000 мг/сут в/в капельно 1-2 ч 3-5 дней, 2-6 циклов с интервалом 10-21 день) и #дексаметазон** (40 мг в/в ежедневно 4 дня, каждые 2-4 недели, 1-4 цикла).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Для профилактики развития осложнений доза ГКС не должна превышать 80 мг преднизолона** или соответствующих доз других ГКС.
3.2.1 Терапия впервые диагностированной ИТП 1-й линии (ГКС и ВВИГ)
Начинать лечение пациентам с впервые диагностированной ИТП рекомендуется при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30-50,0х109/л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении <20,0х109/л для достижения эффекта терапии [4-6,9,11,15,18,25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Эффективность первого курса ГКС терапии составляет 70-80%, однако ремиссия редко (у 20-30% пациентов) бывает стабильной, и наступает рецидив. Высокие дозы дексаметазона** эффективны у 86% пациентов с сохранением ответа в течение 8 мес. Стойкий ответ достигается у 50% пациентов с впервые выявленной ИТП.
Нежелательные явления: снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит и эзофагит, кровотечения и перфорация пищеварительного тракта, метеоризм, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, бессонница, икота, возбуждение, тревога, эйфория, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, гипер/гипопигментация кожи, генерализованные и местные аллергические реакции.
Противопоказания для ГКС: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; активные инфекции; психические расстройства.
Дозировки глюкокортикоидов: преднизолон** в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2-4 нед. с последующим постепенным снижением. Лечебная доза метилпреднизолона** внутрь пересчитывается на дозу преднизолона**, т.е 5 мг преднизолона** в таблетке соответствует 4 мг метилпреднизолона**. Метилпреднизолон** в высоких дозах (1000 мг/сут в/в капельно 1-2 ч 3-5 дней, 2-6 циклов с интервалом 10-21 день). Дексаметазон** в высоких дозах – 40 мг/сут внутрь или в/в в течение 4 дней – 4 цикла терапии каждые 14-28 дней.
ВВИГ** эффективен в диапазоне 72,2-80,7% случаев, эффективность 5% и 10% растворов ВВИГ равнозначна, нежелательные явления сопоставимы. Гемостатический эффект наступает на 1-2-й день, длительность ответа – 1-4 недели. Показания к терапии препаратами ВВИГ**: ургентные ситуации (массивные кровотечения, неотложные хирургические вмешательства, сахарный диабет 1 типа, гипертоническая болезнь, лечение и родоразрешение беременных женщин с ИТП. ВВИГ** обеспечивают быстрое повышение количества тромбоцитов по сравнению с ГКС. Дозировка ВВИГ**: курсовая доза 2 г на 1 кг массы тела, распределенная на 2-5 последовательных в\в введений; суточная доза от 0,4 г/кг до 1 г/кг массы тела. С осторожностью следует применять у лиц пожилого возраста, пациентов с гипертонической болезнью, аллергическими реакциями, тромбозами.
Начинать терапию пациентам с впервые диагностированной ИТП не рекомендуется при количестве тромбоцитов >30-50,0х109/л и отсутствии геморрагического синдрома [4-5,7,9,11,15,18,25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при количестве тромбоцитов >30-50,0х109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано динамическое наблюдение и только ангиопротекторная терапия: этамзилат** по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки внутрь или внутривенно по 2-4 мл (250-500 мг) 1-2 раза в сутки, #аскорбиновая кислота** по 50-100 мг 2 раза в день внутрь [26-27], фитотерапия (#настой крапивы листьев 2 столовых ложки на 400 мл кипятка, по 1/2 стакана 3 раза в день) [28].
3.2.2 Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП 2-й линии
Спленэктомия при впервые диагностированной ИТП рекомендуется пациентам при отсутствии/потере ответа на терапию 1-ой линии для достижения эффекта терапии [18-20,29-32].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: показания к спленэктомии при впервые диагностированной ИТП: резистентность к ГКС терапии, потеря ответа или полного ответа после терапии 1-й линии (ГКС и ВВИГ**) и при тяжелых некупируемых препаратами 1-ой линии (ГКС и ВВИГ**) обострениях ИТП у беременных женщин во II триместре беременности (12-20 нед) [31-34]. Спленэктомию при впервые выявленной ИТП из-за малого срока болезни проводят редко.
3.3 Терапия пациентов с персистирующей ИТП (длительность болезни от 3 до 12 мес)
Начинать терапию пациентам с персистирующей ИТП рекомендуется при тромбоцитопении менее 30-50,0х109/л c геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении менее 20,0х109/л без геморрагического синдрома для достижения эффекта терапии [4,5,9,11,15,24-25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при тромбоцитах >30-50,0х109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано только динамическое наблюдение. Основные подходы к терапии персистирующей формы ИТП представлены в Приложении Г3.
3.3.1 Терапия персистирующей ИТП 1-й линии
Начинать терапию 1-й линии пациентам с персистирующей ИТП рекомендуется при тромбоцитопении <30-50,0х109/л c геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении <20,0х109/л без геморрагического синдрома для достижения ремиссии [4,5,9,11,15,24-25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при отсутствии терапии в течение первых 3 мес после установления диагноза ИТП лечение проводится по программам, рекомендованным для впервые диагностированной ИТП – ГКС и ВВИГ**. При тромбоцитах >30-50,0х109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано только динамическое наблюдение.
3.3.2 Терапия персистирующей ИТП 2-й линии
Начинать терапию персистирующей ИТП 2-й линии (стимуляторы гемопоэза и гемостатическое средство – ромиплостим** и элтромбопаг**) (АТХ другие системные гемостатики), спленэктомия рекомендуется пациентам при потере или отсутствии ответа на терапию 1 линии (ГКС или ВВИГ**) для достижения эффекта терапии [4,5,9,11,15,24-25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Гемостатическое средство (ромиплостим**) (АТХ другие системные гемостатики) рекомендуется пациентам при неэффективности терапии 1-ой линии, осложнениях от ГКС и ВВИГ**, противопоказаниях к спленэктомии, отказе от спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством [35-38].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: ромиплостим** относится к группе препаратов, стимулирующих выработку тромбоцитов за счет активации рецептора к тромбопоэтину, он эффективен и безопасен как при кратковременной, так и при длительной терапии ИТП. Применение с осторожностью – при наличии генетических факторов риска тромбозов – (мутация фактора Лейдена, протромбина и др.). Ромиплостим** в среднем эффективен у 95% пациентов, у 88-97% пациентов до спленэктомии и у 79-90% после. Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1-3 до 10 мкг/кг веса тела. При первоначально сочетанной терапии (ГКС и ромиплостим**) сначала производится отмена ГКС при количестве тромбоцитов 100,0-200,0х109/л и стабильной дозе ромиплостима**, затем – отработка индивидуальной дозы ромиплостима**. Также применяется при неэффективности или непереносимости элтромбопага**.
Схема подбор индивидуальной дозы препарата приведена в приложении Г4
Стимулятор гемопоэза элтромбопаг** (АТХ другие системные гемостатики) рекомендуется пациентам при неэффективности терапии 1-ой линии, осложнениях от ГКС и ВВИГ**, противопоказаниях к спленэктомии, отказе от спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством [9,39-49].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: эффективность элтромбопага** при персистирующей форме ИТП составляет 90-93,3% с достижением полного ответа в 75,9-86,7% случаев. При хронической форме эффективность ниже – 50-88,8%. Результаты терапии у пациентов со спленэктомией и без спленэктомии аналогичны. Препарат прошел международные клинические испытания I-IV фазы с плацебо-контролируемыми группами. При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащий алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Невозможно совмещение терапии стимулятором гемопоэза (элтромбопаг**) и гиполипидемическими средствами. Доза препарата индивидуальна (Приложение Г5). При первоначально сочетанной терапии (ГКС и элтромбопаг**) сначала производится отмена ГКС при количестве тромбоцитов 100,0х109/л и стабильной дозе элтромбопага**, затем – отработка индивидуальной дозы элтромбопага** [9,39-49]. Критерии прогноза эффективности и сроков прекращения терапии элтромбопагом** и ромиплостимом** в настоящее время отсутствуют.
Через 12 месяцев после получения стойкого ответа на терапию следует начинать постепенное снижение дозы препаратов. Отмену рекомендуется проводить медленно с постепенным титрованием дозы. Целью является полная отмена препаратов при сохранении ответа на терапию, при невозможности – максимальная минимизация дозы препаратов, позволяющей поддерживать минимальное количество тромбоцитов с минимальными геморрагическими проявлениями и минимальными побочными явлениями.
В случаях непереносимости (например, при аллергических реакциях), первоначальной или развившейся резистентности на максимально разрешенной дозе к одному из препаратов – элтромбопагу** или ромиплостиму** возможна замена одного на другой. При переходе на другой препарат побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех пациентов. У 50-80% пациентов смена препарата приводит к прекращению колебаний тромбоцитов и получению ответа на терапию [9,25,49]. Препараты прошли международные клинические испытания I-IV фазы с плацебо-контролируемыми группами [35-49]. Противопоказания: отягощенный тромботический анамнез, печеночная недостаточность, беременность и период лактации. Применение с осторожностью – при наличии генетических факторов риска тромбозов – (мутация фактора Лейдена, протромбина и др.).
Спленэктомия рекомендуется пациентам при потере/отсутствии ответа на терапию 1-ой линии в случаях необходимости проведения лечения и достижения ремиссии [9,20,29-31,33,34,50,51].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Частота полных и частичных непосредственных ответов на спленэктомию составляет 80-88%, долгосрочных (на протяжении 5 лет и более) – 60-78%. Частота рецидивов – 20-33%. У 12-19% пациентов спленэктомия неэффективна. Частота осложнений – 9,6%, повышен риск тромбоэмболий и инфекций, особенно у пациентов старше 65 лет [52-53]. Летальность составляет 0,2-1%. При тромбоцитопении ниже 20,0х109/л, сопровождающейся геморрагическим синдромом рекомендуется подготовка к операции (пульс-терапия метилпреднизолоном** 500-1000 мг в сутки в/в 3 дня в течение 1-2 час; препараты из группы иммуноглобулинов** (иммуноглобулин человека нормальный**) в\в 1 г/кг массы тела (суточная доза) в течение 2 дней; сочетанное применение метилпреднизолона** и ВВИГ**). В настоящее время нет четких клинико-лабораторных предикторов эффективности спленэктомии. Выбор между двумя методами терапии персистирующей ИТП 2-ой линии – спленэктомией, стимулятором гемопоэза (элтромбопаг**) или гемостатическим средством (ромиплостим**) – определяется не только медицинскими показаниями, но и предпочтениями пациентов [9,20,25]. В случае возникновения рецидива после спленэктомии следует провести УЗИ или КТ органов брюшной полости для поиска добавочной селезенки, возможно спровоцировавшей рецидив [54].
Спленэктомия целесообразна не ранее, чем через 12 -24 месяца с момента постановки диагноза в связи с вероятностью ремиссии или стабилизации [9].
3.3.3 Терапия персистирующей ИТП 3-й линии
При потере ответа на терапию 2-ой линии пациентам с персистирующей ИТП рекомендуется применять #Ритуксимаб** для достижения эффекта терапии [9,55-65].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: препарат #ритуксимаб** не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента. Эффективен у 60-80% пациентов, полный ответ достигается у 38-40%, неполный – у 19%. Время ответа составляет 1-8 нед. У 21-38% пациентов стабильный ответ сохраняется на протяжении 3-5 лет. Частота рецидива через год и более после полной ремиссии – 31%, после неполной – 53%. Предшествовшая спленэктомия не оказывает влияния на эффективность терапии #ритуксимабом**. Показания к назначению: неэффективность предыдущих методов лечения, противопоказания/осложнения терапии 1 и 2 линий, отказ пациента от спленэктомии. Противопоказания: хронический вирусный гепатит В. Решение о необходимости проведения терапии #ритуксимабом** принимается индивидуально врачебной комиссией при согласии пациента. Имеется риск реактивации вируса гепатита В на фоне лечения #ритуксимабом**, что требует динамического контроля до, во время и после терапии.
Разовая доза составляет #ритуксимаба** 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в). Частота введения – 1 раз в неделю; длительность курса – 4 введения. Имеются сообщения об альтернативных режимах дозирования: 1000 мг 1 раз в 2 нед или 100 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель [9,11,15,25,64-65].
3.4 Терапия пациентов с хронической ИТП (длительность болезни более 12 мес)
Начинать терапию пациентам с хронической ИТП рекомендуется при тромбоцитопении <30-50,0х109/л c геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении <20,0х109/л без геморрагического синдрома для достижения эффекта терапии [9,11,15,25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: основным критерием назначения лечения является наличие и выраженность геморрагического синдрома, а не только тромбоцитопения. Подходы к терапии хронической формы ИТП представлены в Приложении Г6.
3.4.1 Терапия хронической ИТП 1-й линии
Начинать терапию пациентам с хронической ИТП 1-й линии для достижения эффекта терапии рекомендуется при отсутствии какой-либо терапии в течение 1 года и более после установления диагноза при появлении показаний к терапии: геморрагический синдром с тромбоцитопенией <30,0х109/л, тромбоцитопения <20,0х109/л без геморрагического синдрома. ГКС и ВВИГ** – назначаются в дозах, как при впервые диагностированной и персистирующей ИТП [9,11,15,25].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.4.2 Терапия пациентов с хронической ИТП 2-й линии
Начинать терапию хронической ИТП 2-й линии рекомендуется пациентам при потере или отсутствии ответа на терапию 1 линии (ГКС или ВВИГ**) для достижения эффекта терапии [4,5,9,11,15,24-25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Основными методами консервативного лечения хронической ИТП 2-ой линии являются стимулятор гемопоэза (элтромбопаг**), гемостатические средства (ромиплостим** и аватромбопаг) (АТХ другие системные гемостатики).
Стимулятор гемопоэза (АТХ другие системные гемостатики) (элтромбопаг**) или гемостатическое средство (АТХ другие системные гемостатики) (ромиплостим**) рекомендуются пациентам при неэффективности терапии 1-ой линии, осложнениях и противопоказаниях к ГКС и ВВИГ**, отсутствии возможности проведения спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством [35-49].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: дозы препаратов (ромиплостим**, элтромбопаг**) индивидуальны и подбираются путем постепенного титрования. Алгоритм лечения аналогичен терапии персистирующей ИТП 2-й линии.
Гемостатическое средство аватромбопаг (АТХ другие системные гемостатики) рекомендуется пациентам при неэффективности терапии 1-ой линии, осложнениях и противопоказаниях к ГКС и ВВИГ**, отсутствии возможности проведения спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством, [9,25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: аватромбопаг действует быстро: на 8-й день терапии тромбоцитарный ответ достигается у 65,6% пациентов, на 28-й день – у 84,4% больных, а полный ответ – у 71,9%, в группе плацебо 0% (P <0,0001). Долгосрочный ответ с медианой уровня тромбоцитов от 50,0х109/л до 150,0х109/л в течение 6 мес терапии отмечается у 34% лиц. Стойкий клинически значимый ответ (тромбоциты ≥30,0x/109/л на протяжении 6 из последних 8 недель основной фазы исследования) имел место у 64,0% пациентов, получавших аватромбопаг, и у 0% пациентов, получавших плацебо [66].
В исследовании по переключению на аватромбопаг пациентов с хронической ИТП при потере эффективности терапии элтромбопагом** или ромиплостимом**, тромбоцитарный ответ достигался у 86% пациентов, полный ответ – у 71% [67].
Аватромбопаг выпускается в таблетированной форме (20 мг), принимается однократно во время еды и не требует ограничений в диете. Возможен прием препарата в измельченном виде. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день. Режим дозирования препарата корректируется, исходя из количества тромбоцитов. Не следует превышать суточную дозу 40 мг [9,24].
Наиболее частыми НЯ при приеме аватромбопага являются: головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, артралгии, общая слабость, кровоточивость десен и петехиальная сыпь, носовые кровотечения, экхимозы. Частота всех перечисленных НЯ, скорректированная по длительности терапии, сопоставима или ниже, чем в группе плацебо. Выраженной гепатотоксичности аватромбопага не зарегистрировано [66,68], постоянный мониторинг функции печени не требуется [9,24], препарат зарегистрирован для коррекции тромбоцитопении у пациентов с хроническими заболеваниями печени при подготовке к плановой инвазивной процедуре [69].
Схема подбор индивидуальной дозы препарата приведена в Приложении Г7.
3.4.3. Терапия пациентов с хронической ИТП 3-й линии
#Ритуксимаб** рекомендуется пациентам с хронической ИТП: при потере ответа или при неэффективности терапии 2-ой линии для достижения ремиссии [9,55-65].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: препарат #ритуксимаб** не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента. Доза, схема, длительность курса лечения и противопоказания – аналогичны описанной выше.
Лечение хронической и рефрактерной ИТП 3-й линии другими противоопухолевыми средствами и иммунодепрессантами рекомендуется пациентам при неэффективности или потере ответа на терапию 2 и 3 линий для достижения ремиссии [4-5,9,11,15,25,70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Лечение проводится по индивидуальным программам. Алгоритм не разработан. Варианты терапии представлены в Приложении Г8.
3.4.4 Терапия пациентов с рефрактерной ИТП. Комбинированная терапия.
Проведение лечения пациентам с рефрактерной ИТП рекомендуется при наличии показаний к терапии после потери ответа или неэффективности спленэктомии и других предшествовавших методов консервативной терапии 1-й и 2-й линий для достижения ремиссии [9,11,15,25,70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: рефрактерная форма ИТП характеризуется тяжелым течением и постоянной потребностью в специфической терапии, регистрируется у 25% пациентов с хронической формой ИТП. При рефрактерной ИТП чаще применяется комбинированная терапия – сочетание 2-х и более препаратов.
К наиболее часто используемым схемам относятся: #ритуксимаб** в стандартной дозе 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в) 1 раз в неделю 4 еженедельных введения. Применяется в иных дозировках: 1000 мг 1 раз в 2 нед или 100 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель [9] в комбинации с глюкокортикоидами: дексаметазон** 28 мг/м.кв. (максимальная доза 40 мг/сут) – три 4-х дневных курса в 1-4, 15-18 и 29-32 дни [71-74], элтромбопаг**, аватромбопаг или ромиплостим** с ГКС в суточной дозе 2,5-5мг [9]. При первоначально сочетанной терапии стимулятором гемопоэза или гемостатическим средством с ГКС при достижении уровня тромбоцитов 100,0-200,0х109/л сначала производится отмена ГКС, затем – отработка индивидуальной дозы элтромбопага**, аватромбопага или ромиплостима** [9,24].
Диетотетрапия
Не применяется
3.5 Обезболивание
При возникновении острого или хронического болевого синдрома после уточнения его этиологии рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе по показаниям – с применением анальгетическим препаратов из группы опиоидов [75].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Не рекомендуется применять лекарственные препараты из группы нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (НПВП) в связи с риском кровотечений вследствие усугубления тромбоцитопении, их дезагрегационного и антикоагулянтного действия, а также изъязвления слизистой желудочно-кишечного тракта [76].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Методы реабилитации не разработаны.
Методы профилактики и диспансерного наблюдения не разработаны.
Пациентам с ИТП в рамках диспансерного наблюдения рекомендуется динамическое наблюдение у врача-гематолога для профилактики рецидивов [11].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: График диспансерного наблюдения устанавливается индивидуально каждым врачом-гематологом для каждого пациента в зависимости от тяжести течения болезни. При достижении ремиссии рекомендуется контроль 1-2 раза в год с последующим урежением частоты визитов. Необходимо соблюдать предписания врача-гематолога по лечению, не заниматься самолечением, избегать провоцирующих заболевание факторов, ограничить инсоляции и физиотерапевтические методы лечения, пройти курс обучения самостоятельным способам купирования геморрагического синдрома. Желательно изменить виды и условия труда на невредные и облегченные. К вредной относится работа, связанная с тяжелым физическим трудом и значительным нервно-психическим напряжением, воздействием токсических агентов, вибрации, пребыванием на высоте, обслуживанием движущихся механизмов, вождением транспортных средств, диспетчерские профессии и т.п.
Большинство пациентов с ИТП (за исключением тяжелых форм заболевания) могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, уточнения диагноза и консервативной терапии в лечебных дозах.
Показания для плановой госпитализации:
Консервативная терапия ГКС в высоких дозах;
Хирургическое лечение ИТП (спленэктомия);
Осложнения от проводимой терапии;
Наличие отягощающих состояние пациента сопутствующих заболеваний;
Несоблюдение пациентом лечебного режима в амбулаторных условиях.
Показания для экстренной госпитализации:
Геморрагический синдром III-IV степени;
Глубокая тромбоцитопения не более 20,0х109/л при наличии выраженного геморрагического синдрома в анамнезе.
Показания к выписке пациента из стационара:
Улучшение состояния пациента - купирование геморрагического синдрома;
Окончание курса терапии при условии улучшения состояния пациента.
Беременность
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура может дебютировать во время беременности, рецидивировать или ухудшаться у пациенток с ИТП в анамнезе [9,11,15,24,77,78,79].
Беременность пациенткам ИТП не противопоказана, но желательна в состоянии ремиссии и клинико-гематологической компенсации ИТП, а также при легкой форме заболевания, не требующей лечения [7,9,35-37]. Беременность не рекомендуется при резистентных и рефрактерных формах ИТП с геморрагическим синдромом тяжелой степени [9,11,15,24,77,78,79].
При ИТП нельзя прерывать беременность без наличия акушерских показаний только из-за тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Планирование беременности – одно из важнейших условий ее благополучного течения [7,9].
Дифференциальный диагноз ИТП с жизнеугрожающими состояниями в акушерстве
Тромбоцитопения у беременных наблюдается при широком спектре заболеваний и состояний гематологической и негематологической природы: гестационная тромбоцитопения (вариант нормы), ИТП, тип II болезни Виллебранда, тромботические микроангиопатии (ТМА), тяжелые формы преэклампсии (ПЭ) и HELLP синдрома вследствие микрососудистых тромбозов, как проявлений ТМА [80-82].
С целью профилактики материнской смертности, своевременности и адекватности терапии жизнеугрожающих состояний дифференциальную диагностику тромбоцитопений следует проводить всем беременным со снижением тромбоцитов более 25% от исходного [80-82].
Ведение беременности у женщин с ИТП
Все беременные женщины с ИТП должны находиться под совместным динамическим наблюдением у акушера-гинеколога и гематолога. В процессе наблюдения на первый план выходит акушерский статус, затем состояние беременной (геморрагический синдром, количество тромбоцитов, коморбидность). Частота динамического наблюдения должна составлять 1 раз в 1-2 нед. [7, 9].
Беременным с тяжелой, резистентной формой ИТП необходимо проведение лечения в качестве подготовки к беременности, а также планирование ее наступления на период ремиссии или клинико-гематологической компенсации [7,9,24,77,78].
Лечение беременных с ИТП
Целью терапии беременных с ИТП является повышение количества тромбоцитов до минимального уровня, обеспечивающего безопасность вынашивания и родоразрешения. Показаниями к назначению терапии являются геморрагический синдром различной степени выраженности при количестве тромбоцитов менее 30,0х109/л или тромбоцитопения менее 30,0х109/л без геморрагического синдрома [9,11,15,77].
Беременным с ИТП в состоянии ремиссии или клинической компенсации (отсутствие геморрагического синдрома и тромбоциты выше 30-50,0х109/л) показано только динамическое наблюдение с ангиопротекторной и фитотерапией. [7,9, 11,15,24].
Препараты, используемые для терапии беременных с ИТП, аналогичны тем, что и у женщин без беременности: ГКС, ВВИГ**, их сочетание, спленэктомия (редко в I и II триместры по витальным показаниям). Назначение ГКС до срока беременности 16 нед нежелательно, и основными лечебными препаратами являются ВВИГ**. Стимулятор гемопоэза (АТХ другие системные гемостатики) (элтромбопаг**) или гемостатическое средство (АТХ другие системные гемостатики) (ромиплостим**, аватромбопаг), #ритуксимаб** и другие противоопухолевые средства и иммунодепрессанты не рекомендуются из-за риска тератогенности [7,9, 11,15,24, 25].
Согласно современным международным рекомендациям, агонисты тромбопоэтиновых рецепторов можно рассматривать как вариант терапии на поздних сроках беременности, когда другие варианты терапии неэффективны [9, 83, 84].
Ритуксимаб** применяется до и во время беременности, однако лечение данным препаратом связано с риском перинатальной и неонатальной иммуносупрессий и инфекций [85].
Комментарий: #ритуксимаб** в стандартной дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в/в 4 еженедельных введения или 1000 мг 1 раз в 2 нед в/в (2 введения) [85].
Алгоритм ведения беременности и родов при ИТП представлен в Приложении Г9.
