Фолликулярная лимфома

Код: 151 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Фолликулярная лимфома (ФЛ) – опухоль, происходящая из В-клеток центра фолликула (герминального центра), представленная центроцитами и центробластами (крупными трансформированными лимфоидными клетками), которая в подавляющем большинстве случаев имеет, по крайней мере частично, фолликулярный тип роста. Очень редко встречается ФЛ, при патолого-анатомическом исследовании которой в дебюте заболевания отмечается только диффузный рост опухоли из мелких и крупных лимфоидных клеток. Диффузная В-клеточная лимфома (ДВКЛ), состоящая преимущественно из центробластов, считается проявлением прогрессии ФЛ с исходом в ДВКЛ [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ФЛ не выяснена. При ФЛ выявлена характерная хромосомная аберрация: t(14;18)(q32;q21), однако для развития ФЛ необходимы дополнительные генетические и молекулярные события, а также вероятно иммунологическое воздействие на трансформированные лимфоидные клетки со стороны клеточного микроокружения.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ФЛ занимает второе место в мире по встречаемости среди лимфом, составляя в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах, а также зависит от этнической и расовой принадлежности пациентов: в азиатских странах доля ФЛ в структуре лимфопролиферативных заболеваний существенно ниже, чем в Европе – 9-10%. По данным различных источников, в западных странах заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз устанавливается у 14 000 человек. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,7 [3].  

В возрастной группе до 18 лет в разных странах (Япония, США, Европа) частота педиатрической ФЛ составляет не более 1%.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

C82 – фолликулярная (нодулярная) неходжскинская лимфома:

C82.0 – мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами, фолликулярная

C82.1– смешанная, мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами и крупноклеточная

C82.2 – крупноклеточная лимфома, фолликулярная

C82.7 – другие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы

C82.9 – фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная

C85.9 – неходжкинская лимфома неуточненного типа

1.5 Классификация заболевания или состояния

В соответствии с морфологическими характеристиками (в зависимости от соотношения площади фолликулярного/диффузного типов роста опухоли) ФЛ традиционно подразделяется на три группы. Так, при нодулярном типе ФЛ более 75% опухоли представлено фолликулярным поражением, при нодулярно-диффузном этот показатель составляет от 25 до 75%, при диффузном - менее 25%.  В зависимости от клеточного состава (соотношение количества центроцитов/центробластов, подсчитанное при микроскопической оценке 10 пораженных фолликулов) определяется цитологический тип ФЛ. При 1 цитологическом типе процент центробластов составляет от 0 до 5, при 2 цитологическом типе от 6 до 15, при количестве центробластов более 15% устанавливается 3 цитологический тип ФЛ. ФЛ 3 типа также подразделяется на 2 подтипа на основе наличия или отсутствия центроцитов в гистологическом препарате, при их обнаружении диагностируется 3А тип, в случае их отсутствия – 3В.  Большинство впервые выявленных случаев ФЛ (80-90%) представлены 1-2 цитологическим типом и могут быть объединены в одну группу в связи с отсутствием значимой разницы в морфологических и клинических проявлениях [1].

При установлении диагноза следует учитывать наличие шести вариантов ФЛ  ВОЗ 2017 [1]:

1. Фолликулярная неоплазия in situ (характеризуется низким риском прогрессирования заболевания).

2. Дуоденальный тип ФЛ: опухоль локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, риск диссеминации низкий, прогностически благоприятна, профиль экспрессии генов семейства BCL2 сходен с нодальной ФЛ; общее с H. pylori-ассоциированной MALT лимфомой, в отличие от нодальной ФЛ, – высокая экспрессия CCL20, MADCAM1.

3. Тестикулярный тип ФЛ: крупноклеточная (3А цитологический тип), нет транслокации t(14;18), нет экспрессии белка BCL2, нет реаранжировки гена BCL2 и аномалий гена TP53, благоприятный прогноз, наличие экспрессии белка BCL6 говорит об альтернативном молекулярном пути патогенеза (биологически отлична от нодальной ФЛ).

4. Крупноклеточная В-клеточная лимфома с реарранжировкой IRF4: как правило, вовлечены шейные лимфатические узлы и кольцо Вальдейра, тенденция к диссеминации минимальна, микрофолликулы, CD10+, CD23+, BCL2 – слабая экспрессия или совсем отсутствует, нет t(14;18), нет  реаранжировки гена BCL2, но профиль экспрессии генов соответствует нодальной ФЛ, del(1p36) выявляется в большинстве случаев, но не является специфичной.

5. Педиатрический тип ФЛ – индолентная клональная фолликулярная пролиферация в виде локализованной лимфаденопатии преимущественно в области головы и шеи и – крайне редко – экстранодулярных очагов. Чаще болеют мальчики. Цитологически опухоль чаще относится к 3 типу с высоким индексом пролиферации (медиана Ki-67 35%). В большинстве случаев педиатрической ФЛ не выявляется аномальная экспрессия белка BCL2 и отсутствует реаранжировка соответствующего гена. Общепринятые стандарты стадирования и факторы риска детских ФЛ не разработаны, чаще используют принятое в детской онкогематологии стадирование по S. Murphy. Описаны единичные случаи трансформации в ДВКЛ, в основном у подростков. Как правило, течение доброкачественное, пациентам без трансформации не требуется срочное начало лечения. Прогноз педиатрической ФЛ благоприятный, ремиссии получены при использовании химиотерапии умеренной интенсивности, рецидивы развиваются редко. Описаны случаи достижения ремиссии в результате удаления единичных увеличенных лимфоузлов, не рецидивирующих без применения системной терапии.  Локализованное расположение очагов и доброкачественное клиническое течение вызывает сомнение, является ли педиатрическая ФЛ злокачественной опухолью или представляет доброкачественную клональную пролиферацию с очень низким злокачественным потенциалом.

6. Первичная кожная лимфома фолликулярного центра – характеризуется локальным поражением кожи, отсутствием экспрессии BCL-2 и отсутствием t(14;18). Прогноз благоприятный, в случае локального поражения эффективно хирургическое лечение и лучевая терапия на зоны поражения.

Согласно новой классификации ВОЗ [5-е издание] [4] в состав ФЛ будут входить следующие варианты заболевания:

1. Фолликулярная В-клеточная опухоль in situ;

2. фолликулярная лимфома

2.1. классическая ФЛ;

2.2. ФЛ с нетипичными цитологическими признаками;

2.3. ФЛ преимущественно с диффузным ростом;

2.4. фолликулярная крупноклеточная В-клеточная лимфома;

3. фолликулярная лимфома педиатрического типа;

4.  фолликулярная лимфома дуоденального типа.

Первичной кожной фолликулярной лимфоме посвящен отдельный раздел. 

Впервые в 5-м издании классификации ВОЗ будет выделен новый вариант ФЛ – ФЛ с нетипичными признаками, включающий два подварианта: бластоидный и крупноклеточный вариант с цетроцитоподобными ядрами.

Бластоидный вариант ФЛ встречается крайне редко - в 2,7% случаев, имеет морфологические признаки лимфомы высокой степени злокачественности и не соответствует ни одному диагностическому критерию ФЛ (ни для ФЛ3A, ни для ФЛ3B типа).  В опухолевом биоптате визуализируются фолликулярный/нодулярный тип роста ФЛ, субстрат представлен крупными с клетками с расщепленным ядром или бластоидными клетками мелкого и среднего размера. Опухолевые клетки высоко экспрессируют MUM1 и Ki67, отсутствуют реаранжировки гена BCL2 и часто диагностируются реаранжировки гена BCL6. В терапии БВФЛ режимы R-CHOP менее эффективны, чем при ФЛ 1-2 цитологического типа с аналогичной группой риска по FLIPI. 

Крупноклеточный вариант ФЛ с цетроцитоподобными ядрами характеризуется преобладанием в опухолевом субстрате крупных “расщепленных” клеток (центроцитов) и малым количеством центробластов.  При малом увеличении в гистологическом препарате визуализируется фолликулярный/нодулярно-диффузный характер роста и часто - фолликулярный и/или межфолликулярный фиброз. При микроскопии опухолевые клетки представляют собой крупные расщепленные клетки с конденсированным хроматином и бледной цитоплазмой, ядрышки как правило отсутствуют. Средний диаметр ядра крупных расщепленных клеток составлял 10,1 мкм, что примерно в два раза больше нормальных лимфоцитов, и аналогично центробластам. Реаранжировка гена BCL2 встречается в 83% случаев, иммуногистохимически опухолевые клетки экспрессируют BCL2 (84%), BCL6 (100%) и CD10 (88%), Ki67 в среднем составляет 81%. Наиболее эффективным режимом терапии является курс R-CHOP.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Для ФЛ в первую очередь характерно увеличение лимфоузлов – как периферических, так и висцеральных. Лимфоузлы при ФЛ могут быть как одиночными, небольшими, эластической консистенции, так и в виде довольно крупных конгломератов. Других клинических симптомов может долго не быть. Со временем присоединяются симптомы интоксикации – слабость, потливость, снижение веса. Иногда симптомы заболевания при ФЛ могут быть связаны со специфической инфильтрацией нелимфоидных органов. Заболевание в основном характеризуется длительным индолентным течением, однако, в некоторых случаях возможно агрессивное течение лимфомы.

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ФЛ устанавливается на основе патолого-анатомического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [1,5]. Учитывая доказанные различия в клиническом течении двух вариантов ФЛ – с наличием/отсутствием (t(14;18), прогностическую значимость t(14;18) в течении ФЛ и принципиально явные различия в противоопухолевом ответе,  пациентам целесообразно выполнение цитогенетического исследования (стандартное СЦИ биоптата опухоли или FISH на отпечатках/гистосрезах с парафинового блока биоптата опухоли) для выявления t(14;18). С целью исключения дополнительных генетических нарушений целесообразно исследование реаранжировок генов BCL-6 и CMYC (на отпечатках/гистосрезах с парафинового блока биоптата опухоли). [6-8].

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на ФЛ, а также всем пациентам с верифицированной  ФЛ  на  каждом врачебном  приеме рекомендуется сбор анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента [3, 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить характер течения заболевания (индолентный или агрессивный), а также дифференцировать симптомы, связанные с ФЛ от проявлений прочих сопутствующих заболеваний и состояний.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ФЛ, или с выявленной ФЛ, при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам [3, 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3 Лабораторные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ФЛ или выявленной ФЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования [3, 5]:

• общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов и количества ретикулоцитов, исследованием скорости оседания эритроцитов;

• общий (клинический) анализ мочи;

• анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение уровня уровня активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, глюкозы, общего белка, альбумина, общего билирубина, калия, натрия, хлоридов, общего кальция, бета-2--микроглобулина)  в крови и другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

• исследование свертывающей системы крови (коагулограмма) с включением следующих параметров: протромбин, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), уровня фибриногена, плазминогена в крови, определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, определение концентрации Д-димера в крови, а также, при наличии возможности, определение международного нормализованного отношения (МНО), определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня плазминогена в крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов по мазку, при необходимости – оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио).

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ФЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии, при наличии показаний, до, во время или после терапии [3, 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с ФЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [3, 5]:

• молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

• молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1);

• молекулярно-биологического исследования крови на Treponema pallidum.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: значения маркеров вирусного гепатита В представлены в приложении А3.2

• Всем пациентам с ФЛ  младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ФЛ независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса (исследование уровня иммуноглобулинов G, A и M) в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: если IgG <4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел «Сопутствующая и сопроводительная терапия).

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам при установлении диагноза ФЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить спиральную компьютерную томографию (КТ) шеи, органов грудной полости, органов брюшной полости и малого таза (с внутривенным болюсным контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с противопоказаниями к КТ, либо при невозможности выполнения КТ, при установлении диагноза ФЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования [5]:

• прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;

• ультразвуковое исследование лимфатических узлов и комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем пациентам при установлении диагноза ФЛ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности выполнить позитронную эмиссионную томографию всего тела с с туморотропными РФП  (флудезоксиглюкоза, [18F]) для более точного стадирования заболевания и лучшей оценки эффекта на терапию [9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), высокоинформативным методом диагностики. ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет не только уточнить стадию, но и более точно определить локализацию очагов поражения, особенно экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии индукции и качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, в первую очередь у пациентов с минимальным объемом опухоли, а также с учетом возможной коррекции лечения.

При наличии технической возможности ПЭТ/КТ должна оцениваться по шкале Deauville (см. приложение Г2).

• Всем пациентам с установленным диагнозом ФЛ при наличии неврологической симптоматики перед началом лечения рекомендуется выполнить КТ или МРТ головного мозга для уточнения наличия поражения центральной нервной системы ЦНС и планирования противоопухолевой терапии [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем пациентам с установленным диагнозом ФЛ, которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования [5]:

• регистрацию электрокардиограммы;

• эхокардиографию;

• эзофагогастродуоденоскопию;

• ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ФЛ или с подозрением на рецидив ФЛ, а также при наличии клинической картины трансформации ФЛ в ДВКЛ рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [3, 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче.

• Тонкоигольные биопсии лимфоидной ткани мало информативны  

• Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны.

• Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

• Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

• Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1

• Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии [10].

Диагностические полостные операции – торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.

Гистологические и иммуногистохимические характеристики ФЛ, а также обязательные требования к патологоанатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание патологоанатомической и иммуногистохимической картины ФЛ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций.

При прогрессировании ФЛ и подозрении на развитие трансформации ФЛ (в случаях с неравномерным увеличением различных групп пораженных лимфоузлов, высоким уровнем ЛДГ или при наличии В-симптомов) целесообразно применение ПЭТ/КТ для выявления зон с вероятной трансформацией. Если интенсивность накопления препарата отчетливо различается в разных зонах, необходимо выполнение биопсии наиболее активного очага.

• Всем пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ФЛ первично (для стадирования заболевания), после завершения терапии (для оценки противоопухолевого ответа), при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется [5]:

  • получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а при повышении количества лимфоидных клеток, наличия атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в костном мозге – исследование биологического материала (аспирата костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии

  • получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: исследование костного мозга (аспират и трепанат) также проводится при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).

У детей трепанобиопсия подвздошной кости должна обязательно проводиться под общей анестезией.

• Пациентам с верифицированной ФЛ с абсолютным лимфоцитозом в периферической крови при первичном обследовании рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала (периферической крови) для дифференциальной диагностики с реактивным лимфоцитозом [5]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: выполнение иммунофенотипического исследования (ИФТ) обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента.

• Пациентам с верифицированной ФЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (шкала оценки риска ВТЭО по Khorana – см. приложение Г3 данных рекомендаций) для выявления пациентов, требующих назначения и определения способов профилактики тромботических  осложнений при проведении цитостатической терапии [11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем женщинам детородного возраста с впервые выявленной ФЛ, а также с рецидивом ФЛ перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и консультации врача-акушера-гинеколога в случае наличия беременности и желания женщины ее сохранить [5, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Женщинам детородного возраста с индолентным течением ФЛ при желании пациентки сохранить детородную функцию рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для решения вопроса о возможности заготовки яйцеклеток перед началом химиотерапии и в последующем – проведении оварипротекции [5, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

• гранулоциты >1 x 10⁹/л,

• тромбоциты >100 x 10⁹/л.

  Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

3.1 Показания к началу терапии ФЛ

• Пациентам с верифицированным диагнозом ФЛ рекомендовано начало  терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков: [3, 10, 11]:

• поражение ≥3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов ≥3 см в диаметре;

• любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);

• наличие В-симптомов;

• спленомегалия;

• плеврит и/или асцит;

• цитопения (лейкоциты <1,0 × 10⁹/л и/или тромбоциты <100 × 10⁹/л);

• лейкемический состав крови (опухолевые клетки >5,0 × 10⁹/л)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при отсутствии перечисленных выше показаний к началу терапии подробное клиническое обследование должно проводиться 1 раз в 3 месяца, инструментальная визуализация очагов поражения – 1 раз в 6 месяцев. В случае отсутствия признаков активности заболевания в течение 2 лет интервал может быть увеличен до 6 и 12 месяцев соответственно. Согласно данным Национальной группы по изучению лимфом, в США 18% пациентам с ФЛ после установления диагноза предлагается тактика «наблюдай и жди», причем у около 40% пациентов лечение может быть отложено на срок 3 года и более, а в 15-20% случаев даже наблюдается спонтанная ремиссия.  В большинстве проспективных исследований медиана времени до начала лечения составила 2,5-3,5 года. Однако, тактика «наблюдай и жди» применима только при адекватной оценке клинической ситуации, реальной возможности детального динамического наблюдения и имеет свои альтернативы.

3.2 Первая линия терапии ФЛ у пациентов старше 18 лет

• Ранее не получавшим лечение пациентам с ФЛ 1-2 цитологического типа, с ранними стадиями (I–II стадии), при низкой опухолевой нагрузке рекомендовано проведение одного из следующих режимов терапии (на выбор лечащего врача):

• лучевая терапия на зоны поражения, СОД 24-30 ГР [14–18]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• монотерапия ритуксимабом** (R) (см. приложение А3.1) [19].

  Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: параметры лучевой терапии определяются в зависимости от первичной распространенности процесса, локализации и объема опухолевого поражения. Определение исходных очагов поражения должно осуществляться с использованием компьютерной томографии с внутривенным болюсным контрастированием, позитронно-эмиссионной томографии.

Для снижения частоты локорегионарных рецидивов современная 3D-конформная дистанционная ЛТ должна проводиться на современных линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка.

При отсутствии линейных ускорителей электронов дистанционную ЛТ возможно проводить на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах.

При проведении ЛТ необходимо использовать специальные фиксирующие приспособления для повышения точности и воспроизводимости укладок больных. Нужно выполнять объемное планирование с оконтуриванием легочной, сердечной тканей, контралатеральной молочной железы для минимизации дозовой нагрузки на них. Дозу в заданной мишени рассчитывают согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям МКРЕ-50, 62 и 83 [20], дозы в нормальных тканях ограничивают согласно данным QUANTEC, но без ущерба для покрытия планируемого лечебного объема [21].

В настоящее время при дозиметрическом планировании облучения следует    выделять: общий объем опухоли – gross-tumor volume (GTV), клинический объем опухоли – clinical target volume (CTV), планируемый объем цели – planning target volume (PTV). PTV определяется в каждом конкретном случае в зависимости от цели и задачи лучевого лечения.

При ФЛ I, II cтадий, когда клинически определяемое поражение ограничено лимфатическими узлами, необходимо учитывать, что имеется вероятность большего объема поражения за счет потенциального микроскопического вовлечения рядом расположенных тканей. Следовательно, при использовании лучевой терапии как единственного метода лечения целесообразно применение объема облучения вовлеченных мест (ISRT), а не вовлеченных лимфатических узлов (INRT). Планируемый объем цели при ранних стадиях ФЛ будет соответствовать клиническому объему опухоли (СTV) на момент начала лечения.

Планирование дистанционной лучевой терапии осуществляется с помощью методов визуализации, позволяющих получать трехмерные изображения. Лечение целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов с использованием стандартного фракционирования дозы (одна фракция в день, 5 раз в неделю), разовая очаговая доза – 1,8-2,0 Гр суммарная очаговая доза (СОД) составляет 24-30 Гр на зоны поражения. При отсутствии полной регрессии опухоли может быть использовано дополнительно локальное облучение (“буст”) в СОД 6-10 Гр.

Ритуксимаб** применяется в режиме 4 еженедельных введений в качестве индукции, а затем 4 введения каждые 2 месяца (короткий курс) или поддерживающая терапия каждые 8 недель в течение 2-х лет (пролонгированный курс). Раннее начало лечения ритуксимабом** имеет преимущества в выживаемости без прогрессирования в сравнении с тактикой «наблюдай и жди», но данных об улучшении общей выживаемости на сегодняшний день нет. Согласно результатам исследования RESORT, повторное четырехнедельное лечение ритуксимабом** при прогрессировании заболевания является не менее эффективной тактикой в сравнении с длительным его применением. Обинутузумаб** в настоящее время не применяется в качестве монотерапии у пациентов с ФЛ.

• Ранее не получавшим лечение пациентам ФЛ 1-2 цитологического типа, с распространенными стадиями (III–IV), но с низкой опухолевой нагрузкой при наличии показаний к началу лечения рекомендована монотерапия ритуксимабом** (см. приложение А3.1) с целью достижения ремиссии [19]

  Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

• Ранее не получавшим лечение пациентам ФЛ 1-2 цитологического типа, с ранними стадиями (I–II) и генерализованными стадиями (III–IV) с большой опухолевой нагрузкой, а также пациентам с ФЛ 3 цитологического типа рекомендовано проведение одного из следующих режимов системной лекарственной терапии (на выбор лечащего врача – см. приложение А3.1) [20 –24, 221]:

• 6 циклов CHOP + обинутузумаб** или ритуксимаб** + 2 дополнительных введения обинутузумаба** или ритуксимаба** соответственно (G/R - CHOP)(Cм. приложение А3).

• 6 циклов бендамустин** + обинутузумаб** или ритуксимаб** (G/R - B)(Cм. приложение А3).

• 8 циклов CVP + обинутузумаб** или ритуксимаб** (G/R - CVP)(Cм. приложение А3).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что добавление ритуксимаба** к стандартной химиотерапии увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов.

Исследование III фазы GALLIUM сравнило эффективность и безопасность комбинации CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитора третьего поколения обинутузумаба** с различными режимами химиотерапии (CHOP, CVP или бендамустин**), и дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом** или ритуксимабом** у пациентов с генерализованными стадиями фолликулярной лимфомы.

Обновленные данные по ВБП (на момент медианы наблюдения 76,5 месяцев) демонстрируют устойчивость результатов: в группе обинутузумаба** + химиотерапия 5-летняяВБП была достоверно выше, чем в группе ритуксимаб** + химиотерапия (ОР 0,76 (0,62-0,92), p=0,0043). Риск прогрессирования, рецидива или смерти на 24% ниже в группе обинутузумаб**-содержащей иммунохимиотерапии, чем в группе ритуксимаб**-содержащей терапии. Пятилетняя ВБП составила 70,5% в группе обинутузумаба** и 63,2% в группе ритуксимаба** (на момент медианы наблюдения - 76,5 месяца).

Последние годы стандартом лечения первой линии большинства пациентов с ФЛ является иммунохимиотерапия. При выборе анти-CD20 МКА предпочтение отдается наиболее эффективным режимам –комбинациям с обинутузумабом**.

Комбинация CHOP c обинутузумабом** или ритуксимабом** является предпочтительным режимом лечения пациентов с ФЛ III цитологического типа или при подозрении на трансформацию опухоли (короткий анамнез, повышение ЛДГ, В-симптомы, экстранодальное вовлечение, быстрое увеличение размеров опухолевых очагов). Эффективность режима анти-CD20 МКА и бендамустина** сопоставима с режимом CD20 МКА и CHOP с несколько более благоприятным профилем токсичности.

• Ранее не получавшим лечение пожилым, соматически скомпрометированным пациентам с ФЛ, которые не могут получать интенсивную полихимиотерапию, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение хлорамбуцила** в комбинации с ритуксимабом** [170]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• или циклофосфамида** в монорежиме или ритуксимаб** в монорежиме (см. приложение А3.1) [19, 183-184].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с ФЛ с исходно массивным или экстранодальным (кости, мягкие ткани, кожа) поражением, достигшим частичной ремиссии, в случае невозможности выполнения в дальнейшем системной полихимиотерапии (наличие тяжелой  сопутствующей патологии),  рекомендовано выполнение лучевой терапии на остаточную опухоль, СОД 26-30 Гр [15-17]  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.3 Консолидация ремиссии ФЛ у пациентов старше 18 лет

• Пациентам с ФЛ с полной или частичной ремиссией после первой линии терапии с применением монотерапии ритуксимабом** или химиотерапии с включением ритуксимаба** или обинутузумаба** рекомендовано проведение поддерживающей терапии [19, 20, 22, 25, 26].

• поддерживающее лечение ритуксимабом** 1 раз в 2 месяца в течение 2 лет, всего 12 введений для поддержания ремиссии [19, 25, 26].

• поддерживающее лечение обинутузумабом** 1 раз в 2 месяца (начинать спустя 2 месяца с момента введения последней дозы индукционной терапии) в течение 2 лет, всего 12 введений [20, 22].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: при появлении признаков прогрессирования поддерживающую терапию следует прекратить.

Для пациентов, которые получали режимы с бендамустином**, поддерживающая терапия увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому при достижении полной ПЭТ-негативной ремиссии у пациентов с тяжелыми инфекционными осложнениями во время проведения индукционной терапии от поддерживающей терапии можно отказаться [27]. 

• Пациентам с ФЛ с исходно массивным или экстранодальным (кости, мягкие ткани, кожа) поражением, достигшим частичной ремиссии, в случае невозможности выполнения в дальнейшем системной полихимиотерапии (наличие тяжелой  сопутствующей патологии),  рекомендовано выполнение лучевой терапии на остаточную опухоль, СОД 26-30 Гр [14-18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.4 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ФЛ у пациентов старше 18 лет

Выбор оптимальной лечебной тактики у пациентов с рецидивом/прогрессированием ФЛ зависит от: сроков развития рецидива/прогрессирования по отношению к ранее проведенному лечению, варианта ранее проведенного лечения, клинической манифестации рецидива/прогрессирования, возраста и соматического состояния пациента, наличия или отсутствия признаков рефрактерности к ритуксимабу** [28].

• Пациентам с рецидивом ФЛ рекомендовано начало терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков [3, 14, 15]:

• поражение ≥3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов ≥3 см в диаметре;

• любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);

• наличие признаков компрессии органов;

• симптомы интоксикации, соматический статус ECOG >2, связанный с присутствием опухоли (если другие причины исключены);

• спленомегалия;

• плеврит и/или асцит; симптомы сдавления органов и нарушения их функций, поражение печени, почек, костей;

• цитопения (лейкоциты <1,0 × 10⁹/л и/или тромбоциты <100 × 10⁹/л);

• лейкемический состав крови (опухолевые клетки >5,0 × 10⁹/л)

• гистологически/иммуногистохимически подтвержденная трансформация ФЛ в ДВКЛ

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: так же, как и при первичном обращении, в период рецидива пациенту может быть предложена выжидательная тактика и начало лечения может быть отложено, если на это нет оснований, которые были перечислены выше. Тактика лечения рецидивов зависит от многих факторов, однако решающими все же являются: длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Например, прогноз на повторную длительную выживаемость пациентов с прогрессированием ФЛ на фоне наблюдения без противоопухолевой терапии или пациентов с рецидивами менее чем 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии принципиально различается, как если бы речь шла о двух разных заболеваниях. ОВ (общая выживаемость) напрямую зависит от периода наступления прогрессирования заболевания. Промежуточный анализ ОВ у пациентов с наличием или без прогрессирования заболевания в течение первых 24 месяцев (POD24) показывает, что POD24 ассоциируется с высоким риском трансформации, рефрактерного течения и ранней летальностью, связанной с опухолью [29, 30].

• Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившемся менее чем через 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба**, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с обинутузумабом** [24]. 

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: Ритуксимаб**-рефрактерность** после первой линии иммунохимиотерапии развивается у 25% пациентов [24]. Раннее прогрессирование заболевания (POD24) развивается у 20% пациентов, получивших первую линию иммунохимиотерапии [25]. Пациенты с POD24 входят в категорию ритуксимаб**-рефрактерных, так как под ритуксимаб**-рефрактерностью понимается отсутствие ответа или прогрессирование заболевания во время проведения ритуксимаб**-содержащей терапии (в монорежиме или в составе иммунохимиотерапии) или прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба**.

Рандомизированное исследование III фазы GADOLIN продемонстрировало высокую эффективность обинутузумаба** при ФЛ, рефрактерной к ритуксимабу**. Применение препарата обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующая поддерживающая терапия обинутузумабом** позволили более чем в 2 раза увеличить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией бендамустином**, а также увеличить общую выживаемость пациентов, что позволяет рекомендовать обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом** пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на лечение ритуксимабом** или на терапию по содержащим ритуксимаб** схемам, а также пациентам, у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения [26].

• Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившемся позднее 6 месяцев после окончания терапии (в том числе поддерживающей терапии ритуксимабом**) при наличии показаний к началу лечения рекомендовано проведение одного из следующих режимов лекарственной терапии (на выбор лечащего врача):

• применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с обинутузумабом** или ритуксимабом** [3, 10, 11, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: принимая во внимание факт, что прогрессирование ФЛ в течение первых 24 месяцев ассоциируется с низкой ОВ, при выборе анти-CD20 МКА предпочтение отдается наиболее эффективным режимам – комбинациям с обинутузумабом**.

• применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** (см. Приложение А3) [25].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам, кандидатам на трансплантацию, с распространенной стадией и высокой опухолевой нагрузкой в случае установления рефрактерности после окончания терапии 1 линии,  рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов агрессивных НХЛ (GEMOX, ICE, DHAP, ESHAP, GDP и др. в комбинации  МКА (Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство)) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом) и, в случае достижения полной ремиссии заболевания на терапию, проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК) [33, 34, 35, 171, 185-188, 222].

GEMOX, GDP в комбинации МКА

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2) [171, 187, 223].

ICE, DHAP, ESHAP в комбинации МКА

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) [185-188, 222].

• Пациентам с рецидивом менее чем через 24 месяца после начала индукционной терапии, являющимся кандидатами на трансплантацию, рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов агрессивных НХЛ (GEMOX, ICE, DHAP, GDP и др. в комбинации МКА) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом). В случае достижения ремиссии заболевания показано выполнение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК) [33, 34, 35, 171, 185-188, 222].

ICE, DHAP, ESHAP в комбинации МКА

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) [185-188, 222].

Комментарий: В группе пациентов ФЛ   с рецидивом в первые 24 месяца после окончания терапии (POD24) увеличивается риск ранней летальности, связанной с опухолью. В данной когорте пациентов раннее проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК позволяет значимо увеличить ОВ и ВБП. Необходимость назначения в последующем поддерживающей терапии МКА требует дополнительного подтверждения, поскольку ассоциируется с выраженной гипогаммаглобулинемией и лейкопенией [36].

• Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся более чем через 24 месяца после окончания индукционной терапии при наличии показаний к началу лечения рекомендовано проведение одного из следующих режимов лекарственной терапии (на выбор лечащего врача):

• повторение химиотерапии первой линии или любой другой режим первой линии в комбинации с ритуксимабом** или обинутузумабом** [3, 14, 15, 27] 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** (см. Приложение А3) [25].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: по данным крупного международного рандомизированного исследования III фазы AUGMENT (N=358) по сравнению эффективности комбинации #леналидомид**+ритуксимаб** (R2) и ритуксимаб** + плацебо (группа контроля) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), терапия #леналидомидом** оказывала положительное влияние на такие показатели, как выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая частота ответа (ОЧО) и время до следующей противолимфомной терапии.

#Леналидомид** применяли в дозе 20 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла (12 циклов), если клиренс креатинина составлял от 30 до <60 мл/мин, то доза #леналидомида** составляла 10 мг/день. Ритуксимаб** назначали в дозе 375 мг/м² в дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2-5.

В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в группе пациентов, получавших схему R2. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией R2 по сравнению с группой контроля составила 39,4 мес. против 14,1 мес., соответственно (p <0,0001). ОЧО в группе R2 составила 78% против 53% в группе контроля (p = 0,001). Длительность ответа в группе R2 составила 36,6 мес., а в группе контроля – 21,7 мес. (p <0,0015). Время до следующей противолимфомной терапии в группе R2 не было достигнуто. В группе контроля этот показатель достиг 32,3 мес. (p <0,0007).

• Пациентам с ФЛ, кандидатам на трансплантацию с ранним рецидивом ФЛ, развившимся после аутоТГСК, при возможности, рекомендована аллогенная трансплантация костного мозга [37–42].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с рецидивом ФЛ, ответившим на терапию рецидива, которым не показана аутоТГСК, рекомендована поддерживающая терапия анти-CD20 МКА [3, 14, 15, 20, 43].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: у чувствительных к ритуксимабу** пациентов поддерживающую терапию можно проводить ритуксимабом** для внутривенного или подкожного введения каждые 8 недель на протяжении 2 лет. В случаях рефрактерности к ритуксимабу**, когда ремиссия достигнута в результате применения комбинации обинутузумаба** и бендамустина**, обинутузумаб** применяется в дозе 1000 мг в/в каждые 2 месяца на протяжении 2 лет или до прогрессирования заболевания. Для пациентов, которые получали режимы с бендамустином** (BR или GB), поддерживающая терапия увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому во время лечения необходимо мониторировать частоту и тяжесть инфекционных осложнений, концентрацию иммуноглобулинов и своевременно проводить коррекцию гипогаммаглобулинемии [44-45].

• Пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, рекомендована монотерапия мосунетузумабом по следующей схеме: 1 мг в/в цикл 1 день 1; 2 мг в/в цикл 1 день 8; 60 мг в/в цикл 1 день 15 и цикл 2 день 1; 30 мг в/в день 1 циклы 3-8 (либо циклы 3-17 в случае отсутствия полного ответа после проведения 8 циклов), продолжительность цикла – 21 день [46, 182].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3). 

Комментарий: Несравнительное мультицентровое исследование II фазы GO29781 (n = 90) продемонстрировало высокую эффективность фиксированного курса монотерапии мосунетузумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых развилось прогрессирование/рецидив заболевания после как минимум двух линий предшествующей терапии, включая CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы и алкилирующие средства (L01A). Частота полного ответа по оценке независимого наблюдательного комитета – ННК (основной критерий эффективности) составила 60% (95% ДИ 49,1–70,1), частота объективного ответа – 80% (95% ДИ 70,3-87,8). При достижении полного ответа после окончания 8 курсов терапии мосунетузумабом, лечение прекращалось; в случае достижения частичного ответа или стабилизации заболевания полный курс лечения составлял 17 циклов [46]. При медиане наблюдения в 27 месяцев медиана длительности ответа и медиана выживаемости без прогрессирования ответа не была достигнута [47]. В сравнительном исследовании по оценке эффективности монотерапии мосунетузумабом в третьей или последующей линии терапии фолликулярной лимфомы (когорта клинического исследования GO29781) по сравнению с данными  реальной клинической практики третьей или последующей линии терапии фолликулярной лимфомы (внешняя контрольная когорта) было показано достоверное преимущество по частоте полного ответа (60% vs 33%, отношение риска 3,18; 95% ДИ, 1.41–7.17) и общей выживаемости (отношение риска 0,43, 95% ДИ 0,19–0,94) [182].

• Пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, может быть проведена анти-СD19 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) терапия в специализированных центрах (предпочтительнее после мосунетузумаба) [48-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: В несравнительном многоцентровом исследовании II фазы ZUMA-5 (ФЛ n = 127, ЛКМЗ n=31) было показано, что применение анти-СD19 клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов с р/р индолетными лимфомами привело к достижению частоты общего ответа у 92% больных, при этом частота полных ремиссий составила 80%. В обновленном анализе при медиане наблюдения 41 месяц 3-летняя ОВ и БПВ составили 75% и 65% соответственно. БПВ не была достигнута у пациентов без признаков POD24 и составила 40 месяцев у пациентов с POD24 [48, 49].

В несравнительном многонациональном исследовании II фазы ELARA продемонстрирована высокая эффективность применения анти-СD19 клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов с р/р ФЛ после двух или более линий терапии, в том числе после ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 29 месяцев среди 94 пациентов, ответивших на лечение, частота общего ответа составила 86%, процент полных ремиссий – 68%. Медиана БПВ не была достигнута. Двухлетняя ОВ и БПВ составили 88% и 57% соответственно [50].

• Пациентам с верифицированной при повторной биопсии трансформацией ФЛ в ДВКЛ рекомендована следующая тактика, в зависимости от предшествовавшего лечения [14, 15]:

• в случае отсутствия применения иммунохимиотерапии в дебюте (наблюдательная тактика, монотерапия ритуксимабом**, лучевая терапия) рекомендуется использование режима R-CHOP.

• в случае применения иммунохимиотерапии в дебюте заболевания рекомендуется терапия в соответствии с рекомендациями по лечению рецидивов/рефрактерных форм ДВКЛ с последующим проведением этапа ВДХТ с аутоТГСК при достижении полной ремиссии (терапия пациентов - кандидатов для выполнения аутоТГСК) и/или лучевой терапии на зоны исходного поражения (при достижении или частичной ремиссии) (терапия пациентов - не кандидатов для выполнения аутоТГСК).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с химиорезистентным локальным рецидивом ФЛ рекомендовано применение лучевой терапии в низких суммарных дозах с использованием крупных фракций – РОД 4 Гр однократно или РОД 2 Гр 2 фракции с паллиативной целью [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в отдельных клинических ситуациях СОД на патологический очаг может быть увеличена до 30 Гр.

3.5 Лечение педиатрической ФЛ

• Пациентам до 18 лет с верифицированным диагнозом ФЛ I стадии рекомендовано оперативное удаление опухоли с последующим динамическим наблюдением [172, 189, 190].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам до 18 лет с верифицированным диагнозом ФЛ распространенных стадий или которым не может быть выполнено оперативное удаление опухоли без признаков трансформации в ДВКЛ рекомендовано лечение в  соответствии с рекомендациями для лечения взрослых пациентов [51-53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: учитывая, что данная патология встречается крайне редко, имеет благоприятное течение и лишь недавно была выделена в отдельную нозологию в классификации ВОЗ, до сих пор нет достаточной убедительной базы по применению лекарственных препаратов в этой группе пациентов и многие препараты не имеют зарегистрированных показаний к применению у детей. Поэтому терапия должна назначаться консилиумом врачей по жизненным показаниям.

3.6 Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ФЛ, после 3 циклов химиотерапии и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.5 данных рекомендаций) для определения дальнейшей тактики ведения пациента [4, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.7 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Пациентам с ФЛ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении (ФН), превышающем 20%, или с промежуточным риском ФН 10-20% с наличием факторов риска, рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (колониестимулирующие факторы (L03AA) по ATX классификации) [55–68, 173, 191, 198].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (L03AA): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим в дозе 6 мг  или #эмпэгфилграстим** (у взрослых) в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам с ФЛ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (L03AA) [55–68].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с ФЛ при вторичных иммунодефицитах рекомендовано проведение заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным** 0,2–0,4 г/кг в/в каждые 3–4 нед. в течение 12 мес. для лечения вторичного иммунодефицита [69, 70, 193, 199-200]. Либо в четырехкратно меньшей дозе 0,05-0,1 г/кг еженедельно при применении подкожных форм #иммуноглобулина человека нормального** (средняя доза 0,2-0,4 г/кг за 4 недели) [69, 70, 193]. Подкожное введение иммуноглобулина человека нормального** вызывает меньше системных нежелательных явлений, обеспечивает стабильные уровни Ig, а самостоятельное введение иммуноглобулина человека нормального** в домашних условиях является преимуществом для ряда пациентов [71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 мес., пересмотр дозы каждые 6 мес. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG <4 г/л выполняются повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 мес.

• Всем пациентам c ФЛ с исход массивным поражением, получающим противоопухолевую терапию, рекомендовано проведение профилактики синдрома лизиса опухолей согласно существующим профильным рекомендациям [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ФЛ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендовано проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [73, 177].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

• Пациентам с ФЛ при проведении цитотоксической химиотерапии, при развитии геморрагических, инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении, индуцированных проведением интенсивной химиотерапии, или с лечебной целью пациентам с уже имеющимися геморрагическими осложнениями, для возмещения объема при проведении процедур плазмафереза при гиперлейкоцитозе, при  выполнении различных манипуляций (трепанобиопсия, спинномозговая пункция, установка ЦВК и пр.) в условиях тромбоцитопении,  рекомендуется заместительная гемотрансфузионная терапия тромбоконцентратом, эритроцитной взвесью, свежезамороженной плазмой (СЗП), факторами свертывания крови VIII (B02BD по АТХ классификации), ингибиторами протеаз, аантифибринолитическими средствами (B02A по АТХ классификации) [205] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при гематологических заболеваниях с известными показаниями к неоднократным трансфузиям компонентов крови (лейкозы, лимфомы, миелодиспластические синдромы, апластическая анемия и др), с целью профилактики нежелательных реакций и осложнений, связанных с трансфузиями, рекомендуется использование компонентов крови со следующими характеристиками:

• лейкоредуцированные — содержание лейкоцитов в дозе переливаемой среды снижено до 1 х 106 клеток;

• облученные эритроциты и тромбоциты (гамма-излучение или рентегновское излучение в дозе 25-50 Гр);

• ограничение использования донорской плазмы путем использования взвешивающих растворов для эритроцитов;

• после исследования донорской крови на маркеры вирусных инфекций посредством молекулярно-биологических методов.

• основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови представлены в разделе А3 справочная информация.

• Всем пациентам c ФЛ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована профилактика и лечение тошноты и рвоты в зависимости от эметогенного потенциала проводимого лечения согласно существующим профильным рекомендациям [75-81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ФЛ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антикоагулянтов (В01 Антитромботические средства по АТХ классификации), методов физического воздействия (эластическая

4. Реабилитация

• Всем пациентам с ФЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости, поддерживающая терапия [74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Специальных методов реабилитации при ФЛ не существует. Реабилитация пациентов с ФЛ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и медицинских психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

5. Профилактика

Методов профилактики ФЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания.

• Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ФЛ с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение первого года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно, после 5 лет – каждые 2 года [2-4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий:диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости (комплексное) и периферических лимфатических коллекторов.

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.111.2011 № 323-ФЗ (ред. От 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология» и «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента ФЛ или подозрении на ФЛ врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Врач-гематолог/онколог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.

В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении ФЛ или подозрении на ФЛ в ходе оказания скорой медицинской помощи пациента переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами/онкологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ФЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с ФЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами/онкологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология», определяются врачом-гематологом/онкологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

1. Проведение терапии в случаях, требующих круглосуточного наблюдения за пациентом по причине тяжести состояния, обусловленного опухолью, или по причине риска осложнений, связанных с программой лечения или сопутствующими заболеваниями.

2. Обследование пациента, включающее биопсию и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно.

Показания для экстренной госпитализации:

1. Развитие тяжелой инфекции (необязательна госпитализация в гематологический стационар).

2. Развитие угрожающих жизни цитопений (глубокой анемии, геморрагического синдрома, нейтропении).

3. Развитие осложнений ФЛ: симптоматическую лимфаденопатию и органомегалию с риском развития тяжелых осложнений, нейролейкемию, специфический плеврит, хилоторакс, синдром компрессии верхней полой с признаками дыхательной недостаточности и другие осложнения, угрожающие жизни.

4. Развитие осложнений терапии, включая синдром лизиса опухоли, тяжелые инфузионные реакции, миелотоксический агранулоцитоз с лихорадкой и другие осложнения, угрожающие жизни.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

2. Отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях.

3. Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

4. Решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к пребыванию пациента в стационаре в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи.

7. Дополнительная информация

7.1 Патолого-анатомическая и иммуногистохимическая диагностика ФЛ

При ФЛ гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав опухолевых инфильтратов и характер роста опухоли. Согласно классификации ВОЗ 2017 г., цитологические типы 1 и 2 (до 15 центробластов в поле зрения микроскопа при увеличении 400х) необходимо объединять. Большинство ФЛ относятся к 1-2 цитологическому типу. Реже (20%) встречается третий цитологический тип, который, в свою очередь, подразделяется на 3А (с присутствием центроцитов) и 3В (фолликулоподобные/нодулярные структуры, сформированные, среднего размера и крупными лимфоидными клетками с округло-овальными и многодольчатыми ядрами с морфологией центробластов). При гистологическом исследовании может быть выявлена гетерогенность опухоли: наличие участков ФЛ 1-2 цитологического типа и ФЛ 3 типа в различных соотношениях, и/или фокусов диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (признаки трансформации). В таких случаях следует указывать долю площади опухоли, приходящуюся на ФЛ того или иного цитологического типа и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (в процентах). ФЛ 3В не может содержать полей крупных клеток с диффузным ростом, в этих случаях заключение следует формулировать как сочетание ФЛ 3B и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы.

В гистологическом заключении необходимо также описывать характер роста опухоли: фолликулярный/нодулярный (опухолевые фолликулы занимают более 75% площади лимфатического узла), нодулярно-диффузный (25%-75%) и преимущественно диффузный тип роста (менее 25%). Диффузный вариант ФЛ характерен для ФЛ паховых лимфатических узлов, протекающей с del1p/mutTNFRSF14 при отсутствии t(14;18). Эта опухоль обычно экспрессирует CD23.

ФЛ – В-клеточная лимфома с иммунофенотипом CD20+, BCL-6+, CD10+/-, BCL-2+, CD5-, CD23-/+, Cyclin D1-. В небольшой части случаев в клетках ФЛ BCL-2 не выявляется. Иногда это связано с наличием дефектной молекулы BCL-2, ее обнаружение возможно при использовании спектра клонов антител к BCL-2 (например, E17). При ФЛ 1-2 цитологического типа с преобладанием диффузного роста, а также при ФЛ 3 цитологического типа экспрессия CD10 может отсутствовать, что нередко сочетается с отсутствием экспрессии BCL-2. В этих случаях обычно дополняют диагностическую панель антител другими маркерами герминальной (фолликулярной) дифференцировки, например, HGAL (GCET2). При ФЛ 3 цитологического типа может присутствовать экспрессия MUM.1. Индекс пролиферативной активности Ki-67 при ФЛ 1-2 цитологического типа обычно не превышает 20%; Ki-67 >30% ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. При ФЛ 3 цитологического типа пролиферативный индекс может достигать 70-80%.

Для подтверждения диагноза ФЛ и формирования тактики ведения пациентов целесообразно цитогенетическое/FISH исследование для выявления t(14;18) или реаранжировки BCL-2. Вместе с тем, в 10-20% ФЛ t(14;18) не выявляется.

С целью исключения дополнительных генетических нарушений целесообразно исследование реаранжировок генов BCL-6 и CMYC (на отпечатках/гистосрезах с парафинового блока биоптата опухоли).

 При поражении костного мозга в качестве дополнения к традиционным методам исследования (трепанобиопсия, миелограмма, иммунофенотипирование) для мониторинга минимальной остаточной болезни, рекомендуется при возможности исследование В-клеточной клональности методом ПЦР и транслокации BCL2::IGH методом ПЦР.

Примерно в 1/3 случаев ФЛ отмечается трансформация в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому, редко – в плазмобластную лимфому, В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, ассоциированную с реаранжировкой MYC, BCL-2, В-лимфобластную лимфому.

7.2 Стадирование ФЛ

Стадирование ФЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (табл. 7.3.1).

Таблица 7.2.1. Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014) [54]:

Комментарии: миндалины, кольцо Вальдейера, селезенка относятся к нодальным образованиям

7.3 Определение групп риска ФЛ

Для анализа индивидуального риска раннего прогрессирования используются два варианта Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (Follicular Lymphoma International Prognostic Index – FLIPI и FLIPI-2) (таблица 7.4.1) [84-86]

Таблица 7.3.1 FLIPI и FLIPI-2                                                         

* учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения

** зоны определяются согласно шаблону FLIPI

К группе низкого риска относятся пациенты с 0-1 фактором, промежуточного риска – 2 факторами, высокого риска – 3-5 факторами.