Миастения

Код: 165 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Миастения гравис (МГ, myasthenia gravis, болезнь Эрба-Гольдфлама) – это классическое, аутоиммунное заболевание, клинические проявления которого в виде слабости и патологической мышечной утомляемости обусловлены явлениями аутоагрессии с образованием антител, направленных к различным антигенным мишеням периферического нейромоторного аппарата [1,2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Миастения является аутоиммунным заболеванием и развивается при наличии генетической предрасположенности, для реализации которой необходимы факторы внешней среды, выступающие в роли триггера аутоиммунного поражения структур постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса [1,3]. Триггерами могут являться как инфекционные, так и неинфекционные факторы [3]. Основными механизмами действия триггерных факторов являются: активация поликлональных лимфоцитов (например, инфекционными агентами); молекулярная мимикрия — идентичность участков белковых последовательностей инфекционного или химического агента и аутоантигенов; повышенная иммуногенность, индуцирующая иммунный ответ [1]. Эти механизмы в конечном счете запускают развитие аутоиммунных процессов, а также приводят к аутоактивации Т-клеток и продукции различных аутоантител, наиболее значимыми из которых являются аутоантитела к ацетилхолиновому рецептору (АХР), мышечной специфической тирозинкиназе (MuSK), рецептор-связанному липопротеиновому белку 4 (LRP4), рианодиновому рецептору (RyR), титин-протеину и другим белкам миоцитов. Приблизительно у 80 % больных с генерализованной формой заболевания и у 50 % пациентов с глазной формой миастении определяются антитела к АХР. Антитела к MuSK и LRP4 обнаруживаются у 5–8 % и 2-4% больных с генерализованной формой заболевания, соответственно [1,4,5]. У оставшихся «серонегативных» пациентов в половине случаев имеются низкоаффинные антитела к кластеризированным АХР [6,7].

Антитела к АХР могут блокировать мышечные ацетилхолиновые рецепторы и усиливать интернализацию и ускорять деградацию АХР, однако чаще вызывают их комплемент-опосредованный лизис. Конечными результатами данных патологических процессов являются снижение плотности АХР, нарушение нервно-мышечной передачи и различной степени выраженности нарушения функции поперечнополосатой мускулатуры [6]. Экспрессия антигена происходит на миоидных клетках вилочковой железы. У больных миастенией, особенно молодых, отмечается частая ассоциация с гиперплазией тимуса. Приблизительно у 10 % больных с миастенией выявляются опухоли вилочковой железы (тимомы) [8]. При MuSK-позитивной миастении не происходит активации комплемента и разрушения ацетилхолиновых рецепторов и патологии вилочковой железы обычно не обнаруживается [9,10].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

В настоящее время распространённость миастении в мире варьирует от 2,19 до 36,71 человек на 100 000 населения [11]. Данные эпидемиологических исследований миастении в отдельных регионах России в среднем сопоставимы с общемировыми тенденциями. Распространенность миастении в Российской федерации находится в пределах 5,3 – 10,7 на 100000 человек [12–15]. Масштабных национальных эпидемиологических исследований миастении в РФ не проводилось. Миастения может дебютировать в любом возрасте, начиная с раннего детства и заканчивая глубокой старостью. В зависимости от возраста дебюта заболевания выделяют миастению с ранним (<50 лет) и поздним (>50 лет) началом [16]. Средний возраст начала болезни у женщин - 26 лет, у мужчин - 31 год. Соотношение мужчин и женщин среди пациентов с ранним началом заболевания составляет 1:3 [16]. Миастенический криз наблюдается у 15-20% пациентов с миастенией хотя бы один раз в жизни. Наиболее часто это состояние развивается в первые два года после дебюта заболевания и у женщин детородного возраста, чаще до 30 лет. Кризы при миастении развиваются у больных с генерализованными формами заболевания. Кроме того, у 20% пациентов криз может стать первым симптомом, свидетельствующим о наличии еще не диагностированной миастении. Данные о смертности варьируют от 2-5% до более чем 16% [17].

Что касается детского населения, то исследования, проведенные в Европе, Азии и Африке, демонстрируют преобладание заболеваемости в возрасте 8-14 лет с более высокими показателями среди пациенток женского пола. Однако, дебют миастении может развиться в любом возрасте от 0 до 18 лет [18,19].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

G70.0 - Myasthenia gravis

G70.2 - Врожденная или приобретенная миастения

G70.8 - Другие нарушения нервно-мышечного синапса

G70.9 - Нарушение нервно-мышечного синапса неуточненное

1.5 Классификация заболевания или состояния

В 2000 году была принята клиническая классификация Американского комитета по изучению миастении (Myastenia Gravis Foundation of America — MGFA) [20].

Примечание: если пациенту требуется кормление через зонд, но не требуется интубация, то он относится к классу IVb.

В настоящее время при дифференциации различных форм миастении используется широкий спектр клинических, электрофизиологических и иммунологических критериев, позволяющих выявить подгруппы (подклассы) заболевания [1,21,22].

Существенным достоинством классификации миастении MGFA является возможность анализа выраженности двигательных расстройств с оценкой преимущественности и степени вовлечения в патологический процесс экстраокулярной, бульбарной и туловищной мускулатуры. К числу недостатков наиболее целесообразно отнести отсутствие информации о степени возможной компенсации на фоне введения антихолинэстеразных средств. Вместе с тем следует подчеркнуть, что использование шкалы существенно облегчает формулировку диагноза. Например, Миастения (I) – Миастения, глазная форма, или Миастения (IIIа) – Миастения, генерализованная форма средней степени тяжести с преимущественным поражением мышц туловища и конечностей.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Миастения характеризуется хроническим течением с периодами обострений и ремиссий. Заболевание может дебютировать в любом возрасте, начиная с раннего детства и заканчивая глубокой старостью. Часто отмечается сочетание МГ с другими аутоиммунными заболеваниями [1]. Генетическая предрасположенность необходима для развития болезни, но реализуется далеко не всегда. Ювенильная, или детская, миастения (ЮМГ) встречается у пациентов препубертатного и пубертатного возраста и имеет клинические проявления схожие с миастенией взрослых.

В основе клинической картины МГ лежат мышечная слабость и патологически быстрая утомляемость различных групп скелетных мышц, что приводит к затруднению или невозможности выполнения определенных движений. Вместе с тем тяжесть симптоматики может варьировать от незначительной до грубо выраженной. Как правило, длительное статическое напряжение или повторные сокращения мышц приводят к нарастанию слабости. В легких случаях симптомы могут носить субклинический характер и выявляться только после нагрузки. В таких случаях для постановки диагноза требуется применение клинических проб с динамической и статической нагрузкой. При более тяжелом течении болезни выраженная симптоматика может иметься уже исходно, и нагрузка будет приводить лишь к ее отчетливому нарастанию.

Для мышечной слабости при миастении характерны: 1) избирательное (преимущественное) поражение отдельных мышечных групп; 2) несоответствие локализации слабости зоне иннервации отдельных нервов; 3) лабильность клинических проявлений слабости; 4) уменьшение слабости после приема антихолинэстеразных средств [23].

Часто первыми жалобами являются двоение в глазах и опускание век, затруднения при жевании и глотании, снижение звучности голоса при длительном разговоре, повышенная утомляемость мышц рук или ног при длительной нагрузке. Типична динамичность этих симптомов с их нарастанием в течение дня. Наблюдаются флюктуации заболевания на протяжении недель или месяцев. В ряде случаев могут возникать тяжелые обострения (миастенический криз) [1,22].

При анализе анамнестических данных часто имеют место признаки, указывающие на наличие в ближайшем прошлом кратковременных эпизодов слабости и утомляемости, полностью или частично регрессировавших самопроизвольно или на фоне неспецифического лечения. В 90% случаев эти эпизоды связаны с вовлечением экстраокулярной мускулатуры и проявлялись диплопией и птозом век. Значительно реже это эпизоды бульбарных расстройств или слабости туловищной мускулатуры [1]. При MuSK-позитивной миастении имеется тенденция к развитию бульбарных и дыхательных расстройств, часто возникают миастенические кризы [9,24].

Приблизительно у 2/3 пациентов с глазной формой миастении на протяжении первых двух лет развивается генерализованная форма. У оставшихся заболевание прогрессирует с развитием генерализованной миастении лишь в 10–20 % случаев [1]. Смертность при миастении в последнее время значительно снизилась и составляет около 5 % [16,25]. У большей части пациентов может быть достигнута клиническая ремиссия, однако многие больные на протяжении всей жизни находятся в зависимости от поддерживающей терапии [1,22,26]. В ряде случаев возможно рефрактерное течение заболевания, которое определяется как отсутствие положительного эффекта или ухудшение состояния после приема ГКС и как минимум двух других иммуносупрессивных препаратов (в адекватных дозах и в течение достаточного времени), с персистирующими симптомами или побочными эффектами, ограничивающими способность к деятельности [27].

2. Диагностика

В основе диагностики МГ лежат четыре основных критерия [23]:

1. Клинический: избирательное поражение отдельных мышечных групп (блефароптоз, наружный асимметричный офтальмопарез, поражение мышц бульбарной группы, слабость проксимальных мышц конечностей);

2. Иммунологический: исследование антител к ацетилхолиновым рецепторам и MuSK;

3. Электродиагностический: выявление декремента амплитуды М-волны при низкочастотной стимуляции нерва, проведение электромиографии одиночного мышечного волокна (исследование джиттера);

4. Фармакологический: проба с #неостигмином метилсульфатом.

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется расспросить пациента (или законного представителя пациента, если речь идет о детях) о наличии двоения в глазах, опущения век, затруднения жевания, нарушения речи, глотания (уточнить, затруднено глотание преимущественно жидкой или твердой пищи, а также не попадает ли жидкая пища при глотании в нос). Расспросить о наличии мышечной слабости и утомляемости, а также о динамичности симптомов в течение дня. Расспросить о затруднении дыхания, одышке [23,28–31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациенты с МГ жалуются опущение век, двоение в глазах, нарушение речи и глотания, на невозможность поднять руки вверх, затруднение при мытье и расчесывании волос, бритье и развешивании белья [32], затруднение при подъеме по лестнице. В дебюте заболевания 62,8% имеют только глазные симптомы (птоз, диплопия, офтальмопарез). В 14,8% случаев миастения дебютирует изолировано с бульбарных нарушений и только у 4,8% пациентов МГ начинается с изолированной слабости конечностей. Изолированная слабость мышц-разгибателей шеи наблюдается в 1,3% случаев, а дебют МГ с дыхательных нарушений отмечается в 0,5% случаев. Если дебют заболевания был с глазных симптомов, генерализация МГ чаще всего происходит в первые два года заболевания [33].

• Рекомендуется у всех пациентов с клинической картиной миастении при сборе анамнеза уточнить, был ли прием пеницилламина** [33,34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: прием пеницилламина** в редких случаях может вызвать миастению [29].

• Рекомендуется у всех пациентов с клинической картиной миастении при сборе анамнеза уточнить, был ли прием моноклональных антител [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). 

Комментарии: миастения является одним из редких неврологических осложнений ряда моноклональных антител (ингибиторов контрольных точек иммунитета) [35,36].

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога с целью оценки функции черепно-мозговых нервов, в частности: наличие птоза, глазодвигательных нарушений, размера зрачков, оценки жевательных мышц, бульбарных нарушений (дизартрия, дисфагия, назолалия, дисфония, подвижность языка и небной занавески), оценкой силы мышц по шкале MRC, оценкой респираторных функций, оценкой сухожильных рефлексов, тонуса мышц, патологических знаков, чувствительных и координаторных нарушений, функции тазовых органов всем пациентам с клинической картиной миастении [23,30,33,37–39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: клинически МГ проявляется слабостью мышц и синдромом патологической мышечной утомляемости (усилением слабости при физической нагрузке и уменьшением после отдыха и после сна) [37]. Для миастении характерно избирательное поражение одних мышц при сохранности других: часто встречаются птоз, офтальмопарез, бульбарные нарушения, слабость мышц конечностей и могут наблюдаться дыхательные нарушения [23,30,33]. Характерным также является несоответствие локализации слабости зоне иннервации отдельных нервов [23].

При глазной форме поражаются экстраокулярные мышцы, обычно асимметрично, с типичными симптомами в виде периодического опущения верхнего века (птоз) и двоения в глазах (бинокулярной диплопии). Размер зрачков и зрачковые реакции сохранены. Птоз при глазной форме может быть изолированным. Может наблюдаться симптом Симпсона (при взгляде вверх нарастает птоз) [40]. Подергивание век Когана для диагностики миастении имеет чувствительность от 50% до 99% и специфичность от 75% до 100% (после взгляда вниз 10-15 секунд при взгляде прямо возникает кратковременное подергивание пораженного верхнего века). Выявление симптома Когана усиливает подозрение на миастению, но не является патогномоничным [41,42]. При генерализованной форме наблюдается также симметричное нарушение мимики лица, слабость жевательных мышц, поражение околобульбарных мышц (дизартрия, нарастающая при речевой нагрузке, назолалия, дисфония, дисфагия, часто с назальной регургитацией жидкой пищи). Бульбарные и дыхательные нарушения могут быть опасны для жизни и требовать интенсивной терапии [37,43]. Помимо лица наиболее пораженными мышцами при миастении являются отводящие мышцы плеча, сгибатели бедра и мышцы шеи [41]. Корреляции между мышечной слабостью и длительностью заболевания нет [32]. Сухожильные рефлексы при миастении сохранны, чувствительных и координаторных нарушений нет. Нарушения функции тазовых органов как правило нет. Для серопозитивной миастении с антителами к АХР не характерны мышечные атрофии, при миастении с антителами к MuSK могут наблюдаться атрофии языка и других мышц [43]. Клиническая оценка респираторных функций включает в себя оценку экскурсии грудной клетки, кашлевого толчка и частоты дыхания.

• Рекомендуется всем пациентам с миастенией определять степень тяжести по классификации MGFA [33,39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: клиническая классификация MGFA была разработана для выявления подгрупп пациентов с МГ с различными клиническими особенностями или тяжестью заболевания, она в определенной мере субъективна в плане различий между легкой, умеренной и сильной слабостью [33], тем не менее использование классификации MGFA удобно в клинической практике.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на миастению определение содержания антител к рецептору ацетилхолина для подтверждения диагноза [1,42,44–52].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: положительный результат антител к АХР в совокупности с характерной клинической картиной, синдромом патологической мышечной утомляемости подтверждает диагноз миастении [37]. Отрицательный результат антител к АХР может наблюдаться при серонегативной миастении, в этом случае необходимо исследование антител к MuSK, а также следует исключить другие заболевания, клиническая картина которых может напоминать миастению. В редких случаях может наблюдаться ложноположительный результат антител к АХР [53] .Диагностика МГ у детей труднее отчасти из-за более высокого процента серонегативных случаев и зачастую необходимости дифференциальной диагностики с врожденными миастеническими синдромами.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на миастению и отрицательным результатом антител к АХР исследование антител к MuSK [49,54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: положительный результат антител к MuSK доказывает наличие миастении, ассоциированной с антителами к MuSK. Специфичность антител к MuSK очень высока (97–98%), и все же необходимо помнить, что в 1,9% случаев возможен ложноположительный результат [54,55]. Дважды серонегативная миастения (при которой отсутствуют антитела к АХР и MuSK) встречается примерно в 15% случаев генерализованной и 50% глазной миастении [56]. У пациентов с дважды серонегативной миастенией могут выявляться низкоафинные антитела к АХР (не определяемые рутинными методами исследования), антитела к LRP4, агрину и кортактину [45,56–58].

В случае отсутствия антител к АХР и MuSK необходимо проведение дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, протекающими с глазодвигательными, бульбарными нарушениями и проксимальным вялым тетрапарезом, в первую очередь это синдром Ламберта-Итона, ботулизм, врожденные миастенические синдромы, эндокринная офтальмопатия, миопатии и болезнь мотонейронов с бульбарным дебютом [23].

• Рекомендуется у детей при подозрении на генерализованную МГ в случае с отсутствия антител к АХР и MuSK прием (осмотр, консультация) врача-генетика для исключения врожденного миастенического синдрома [59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: врожденные миастенические синдромы (ВМС) представляют собой гетерогенную группу расстройств, характеризующихся нарушением передачи нервно-мышечного сигнала из-за патогенных вариантов зародышевой линии в генах, экспрессируемых в нервно-мышечном соединении. По состоянию на январь 2023 года было зарегистрировано 35 генов, мутации в которых могут приводить к развитию ВМС (AGRN, ALG14, ALG2, CHAT, CHD8, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, COL13A1, COLQ, DOK7, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, LAMA5, LAMB2, LRP4, MUSK, MYO9A, PLEC, PREPL, PURA, RAPSN, RPH3A, SCN4A, SLC18A3, SLC25A1, SLC5A7, SNAP25, SYT2, TOR1AIP1, UNC13A, VAMP1). Первые проявления заболевания чаще всего могут отмечаться при рождении или на первых годах жизни, однако, в ряде случаев, дебют может наблюдаться в подростковом или взрослом возрасте. Клинические проявления ВМС гетерогенны. Симптоматика может варьировать даже в пределах одной семьи. Клинические признаки ВМС характеризуются мышечной усталостью, мышечной слабостью, гипоплазией мышц и небольшими аномалиями лица, такими как низко посаженные уши и высокое сводчатое небо у некоторых пациентов. В отличие от МГ, суточные колебания мышечной силы и мышечной усталости не всегда наблюдаются при ВМС. У некоторых пациентов с ВМС выражены суточные колебания мышечной силы. Суточные колебания наружной офтальмоплегии связаны с диплопией при МГ, но не всегда при ВМС. У некоторых отсутствуют глазные симптомы, и их называют конечностно-поясным ВМС. У большинства пациентов с ВМС заболевание развивается до 2 лет, но у некоторых пациентов симптомы развиваются сразу после рождения, но временно ослабевают до подросткового или взрослого возраста. Включая этих неонатальных транзиторных пациентов, ВМС может развиться в любом возрасте, включая подростковый и взрослый. У некоторых пациентов наблюдается задержка психомоторного развития [60].

2.4 Инструментальные исследования

2.4.1 Электродиагностические исследования

• Рекомендуется пациентам с подозрением на миастению проведение низкочастотной ритмической стимуляции нерва (декремент-тест), включающее в себя предактивационную пробу, пробу с постактивационным облегчением и пробу с постактивационным истощением [40,42,61–65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: показана супрамаксимальная непрямая стимуляция нерва частотой 2-5 Гц 5-10 стимулов (чаще всего используется стимуляция частотой 3 Гц, 5 стимулов). Проба с постактивационным облегчением (ПАО) проводится после изометрического напряжения исследуемой мышцы 10 секунд (до 1 минуты), а проба с постактивационным истощением (ПАИ) проводится через 1-5 минут после изометрического напряжения. Достаточным для оценки ПАИ является интервал 2 минуты [66]. Для миастении характерно наличие декремента амплитуды М-волны в форме «гиперболы» или U-образная форма, декремент амплитуды наиболее выражен между 1-2 стимулом и менее выражен между 4-5 стимулом. Для большинства мышц патологическим считается декремент более 10% [67]. В пробе ПАО декремент уменьшается или регрессирует, а в пробе ПАИ снова увеличивается [61]. Выбор мышцы зависит от клинической картины и проводится в клинически слабой мышце [22,33]. При глазной форме миастении целесообразно исследование круговой мышцы глаза. При наличии бульбарных нарушений показано исследование двубрюшной мышцы. При генерализованной форме миастении наиболее чувствительными являются дельтовидная, трапециевидная мышцы. Наименее чувствительными являются мышцы кисти, которых следует избегать при выборе мышцы для исследования. Чувствительность низкочастотной ритмической стимуляция нерва при генерализованной форме МГ составляет 71,6%, при глазной форме 38,5% [68]. Использование низкочастотной ритмической стимуляции нерва для диагностики миастении в условиях стационара может быть более полезным методом диагностики, чем исследование антител к АХР, так как результат антител бывает с существенным опозданием по сравнению с ритмической стимуляцией нерва [68].

• Рекомендуется при подозрении на пресинаптический уровень поражения проведение пробы с физической нагрузкой или высокочастотной ритмической стимуляцией нерва (тетанизацией мышцы) [61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: тетанизация является болезненной процедурой и тяжело переносится пациентами, поэтому выполнять ее необходимо по строгим показаниям. Тетанизация не требуется для диагностики миастении, а необходима для дифференциальной диагностики с пресинаптическим уровнем поражения (синдромом Ламберта-Итона, ботулизмом) [67]. Пресинаптический уровень поражения при низкочастотной ритмической стимуляции нерва можно заподозрить при 1. сочетании низкой амплитуды первой М-волны и наличии декремента амплитуды М-волны (характерно и для синдрома Ламберта-Итона, и для ботулизма, иногда может наблюдаться при миастении), 2. при возрастании амплитуды первой М-волны в период ПАО более 100% по сравнению с амплитудой первой М-волны в предактивационной серии (характерно для синдрома Ламберта-Итона, иногда для миастении, но не для ботулизма). При высокочастотной ритмической стимуляции (тетанизации мышцы частотой 50 Гц) при миастении выявляется декремент амплитуды М-волны, а при пресинаптических заболеваниях (синдром Ламберта-Итона и ботулизм) – инкремент амплитуды М-волны. Для дифференциальной диагностики миастении и синдрома Ламберта-Итона оптимальной частотой стимуляции является 50 Гц, а миастении и ботулизма 20 Гц [69]. 

• Рекомендуется пациентам с клинической картиной миастении и отсутствием нарушений нервно-мышечной передачи при низкочастотной ритмической стимуляции нерва проведение электромиографии одиночного мышечного волокна (исследование джиттера) [33,61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: чувствительность электромиографии одиночного мышечного волокна по разным оценкам составляет 77-96% [70]. Чувствительность ЭМГ ОМВ при глазной форме составляет 80%, а при генерализованной 95-99% [71]. Валидировано исследование джиттера концентрическим игольчатым электродом [72]. Методика исследования джиттера крайне трудоемкая и сложная, и в основном выполняется в специализированных центрах. Если диагноз миастении подтвержден другими методами (выявлены антитела к АХР или MuSK), положительная фармакологическая проба с #неостигмина метилсульфатом**, то исследование джиттера не требуется. Необходимость в исследовании возникает в случаях дифференциальной диагностики, когда другие методы не позволяют окончательно установить диагноз. Исследование джиттера может использоваться в прогностических целях [62]. Джиттер не является специфичным для миастении и повышается также при других синаптических заболеваниях, при реиннервации и ряде миопатий. ЭМГ одиночного мышечного волокна имеет высокую отрицательную прогностическую ценность при выявлении пациентов без миастении [56,70]. 

• Рекомендуется пациентам с сомнительным диагнозом миастении (с отсутствием антител к АХР и MuSK) проведение электромиографии (ЭМГ) игольчатой и исследования проводящей функции нервов для исключения других заболеваний, сопровождающихся мышечной слабостью [61,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). 

2.4.2 Визуализация органов переднего средостения

• Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом миастении проведение КТ средостения или КТ органов грудной полости для исключения тимомы и гиперплазии тимуса [75–79].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: визуализация органов переднего средостения позволяет выявить гиперплазию вилочковой железы или тимому. КТ средостения с внутривенным болюсным контрастированием предпочтительнее, чем МРТ [75,76]. Частота повторной визуализации органов переднего средостения определяется индивидуально. Как правило, при отсутствии изменений повторное исследование не требуется, но может быть выполнено повторно через несколько лет наблюдения. Необходимость визуализации после удаления вилочковой железы или после удаления тимомы определяется врачом - торакальным хирургом. 

• Рекомендуется всем пациентам при выявлении тимомы проведение КТ средостения с внутривенным болюсным контрастированием или КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием [75–78].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1). 

• Рекомендуется пациентам с миастенией  и с тимомой при невозможности выполнить КТ средостения МРТ средостения в качестве метода визуализации опухолей тимуса [75–78].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: МРТ средостения обычно не используется для оценки опухолей тимуса, хотя достаточно информативно и может выполняться вместо КТ средостения, если КТ недоступно или имеется аллергическая реакция на йод-содержащее контрастное вещество, почечная недостаточность [76].

• Не рекомендуется прицельная рентгенография органов грудной клетки в качестве методов визуализации тимуса, так как гиперплазия тимуса не визуализируется на рентгенографии [79].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: гиперплазия тимуса не визуализируется на прицельной рентгенографии органов грудной клетки [79], поэтому использование прицельной рентгенографии органов грудной клетки ограничено при миастении. Рентгенография может быть использована как метод первичной диагностики при опухолях тимуса [76].

• Рекомендуется пациентам с миастенией исследование функции внешнего дыхания при жалобах на одышку и затруднение дыхания [42].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется взрослым пациентам и детям с подозрением на миастению проведение фармакологической пробы с #неостигмина метилсульфатом** при отсутствии противопоказаний. Оценка теста проводится в интервале от 40 мин до 1,5 ч после введения препарата [23,42,80–82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: существует три способа введения: подкожный [23], внутримышечный [81] и внутривенный [42]. #Неостигмина метилсульфата** вводят подкожно или внутримышечно 1,5 мл 0,05% раствора при весе больного 50-60 кг, в дозе 2,0 мл — при весе 60-80 кг и 2,5 мл — при весе от 80 до 100 кг. У детей доза препаратов составляет 1,0 мл. При проведении пробы у 15% наблюдается полная компенсация (увеличение силы мышц до 5 баллов MRC), у 75% неполная компенсация (увеличение силы на 2-3 балла, но не достигла 5 баллов MRC, частичная компенсация (в отдельных мышцах сила увеличилась на 1 балл, тогда как в других тестируемых мышцах не менялась и отсутствие компенсации. При полной и неполной компенсации двигательных нарушений проба оценивается как позитивная. При частичной компенсации — сомнительная, при отсутствии — негативная [23].

Фармакологическая проба с антихолинэстеразными средствами вызывает холинергические побочные эффекты и может быть связана с определенными рисками: брадиаритмия до асистолии и остановки сердца, бронхоспазм, судороги и транзиторная ишемическая атака. Проводить ее должен специалист в условиях, позволяющих реагировать на такие эффекты, контролируя частоту сердечных сокращений и артериальное давление [80,81]. В связи с этим проведение ее предпочтительно в многопрофильном учреждении или специализированных центрах.

• Рекомендуется при возникновении выраженных мускариновых эффектов антихолинэстеразных средств внутримышечное введение #атропина**в дозе 0,2-0,5 мл 0,1% раствора [23,80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с птозом проведение холодовой пробы («Ice Pack test») для диагностики миастении [83].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: холодовой тест («айспэк тест») является простой и экономически целесообразной прикроватной пробой. Специфичность теста по разным исследованиям составляет 62,5%-95%. Исследование может проводиться на оба глаза или на глаз с наиболее выраженным птозом, пакет со льдом накладывается на 2 минуты. Холодовой тест оценивается как положительный при подъеме века более, чем на 2 мм [83–85]. Холодовой тест обладает высокой отрицательной прогностической ценностью (отрицательный холодовой тест с вероятностью 94% исключает миастению) [85]. 

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика при подозрении на конгенитальную миастению [23,42,80–82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациент с клинической картиной миастении, доказанным с помощью электродиагностических методов (ритмическая стимуляция нерва, ЭМГ ОМВ) нарушением нервно-мышечной передачи, но без антител к АХР и MuSK и без положительного эффекта патогенетической терапии должен быть направлен на генетическое тестирование [23,42,80–82]. 

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-торакального хирурга для удаления вилочковой железы при выявлении тимомы [23,42,80–82].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

3. Лечение

Лечение миастении состоит из симптоматической и патогенетической терапии. К симптоматической терапии относятся антихолинэстеразные средства. К патогенетическим методам лечения – назначение ГКС, противоопухолевых препаратов и иммуномодуляторов, иммуноглобулинов нормальных человеческих, проведение плазмафереза, моноклональных антител, а также хирургического лечения – удаление вилочковой железы (тимэктомия). У детей методы лечения аналогичны тем, которые применяются у взрослых и обычно очень эффективны с высокой частотой достижения ремиссии. 

3.1 Консервативное лечение

3.1.1. Симптоматическое лечение МГ

В качестве препаратов, временно увеличивающих количество ацетилхолина в синаптической щели и, таким образом, улучшающих нервно-мышечную передачу применяются антихолинэстеразные средства – пиридостигмина бромид**. 

• Рекомендуется пациентам с миастенией старше 18 лет назначение пиридостигмина бромида** в качестве симптоматической терапии первого ряда при МГ. Препарат принимается перорально. Разовая доза подбирается в зависимости от клинического эффекта и выраженности побочных холинергических явлений [21,86,87].

Уровень убедительности рекомендации C (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: начальная доза 30 мг до 4 раз в сутки на протяжении 2-4 дней. При нормальной переносимости и отсутствии побочных явлений разовую дозу увеличивают до 60 мг с кратностью приема до 4 раз в сутки на протяжение 5 дней. При необходимости можно увеличивать разовую дозу до 90 мг – до 4 приемов в сутки [88]. Разовая доза пиридостигмина бромида** при необходимости может быть увеличена до 120 мг, но при этом увеличивается риск развития побочных эффектов. Передозировка антихолинэстеразных средств может привести к снижению эффективности препарата и ухудшению течения миастении вплоть до развития холинергического криза, поэтому подбирая режим приема антихолинэстеразных средств следует регулярно мониторить М- и Н-холинергические побочные эффекты (дискомфорт и боли в живот, диарея, ринорея, бронхорея, снижение АД, мышечные подергивания, крампи и др.) и при их появлении и, тем более, нарастании - своевременно корректировать терапию, уменьшая дозировку или кратность приемов [86]. Оптимальной является доза, обеспечивающая баланс между отчетливым клиническим улучшением и минимальными холинергическими эффектами [21].

При серонегативной МГ с антителами к MuSK ответ на терапию антихолинэстеразными средствами может быть менее выражен, чем у пациентов с АХР-позитивной формой заболевания [21,24].

При глазной форме миастении также может отмечаться ограниченный эффект от антихолинэстеразных средств. При этом птоз реагирует на терапию лучше, в то время как объем движений глазных яблок при приеме препарата часто полностью не восстанавливается [89].

При достижении ремиссии заболевания на фоне патогенетических методов лечения потребность пациента в антихолинэстеразных средствах может снижаться. В таких случаях необходимо корректировать прием антихолинэстеразных средств в зависимости от потребности [28]. 

• Рекомендуется пациентам с миастенией детского возраста назначение #пиридостигмина бромида** в качестве симптоматической терапии первого ряда при МГ. Препарат принимается перорально. Разовая доза подбирается в зависимости от клинического эффекта и выраженности побочных холинергических явлений [18].

Уровень убедительности рекомендации C (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при лечении миастении у детей начальная доза антихолинэстеразных средств составляет 0,5–1 мг/кг каждые 5–6 часов во время бодрствования. Максимальный эффект наступает через 1-2 часа с окончанием действия через 5-8 часов. Максимальная доза у детей составляет 7 мг/кг/день, но ее необходимо оценивать у каждого пациента. Высокие дозы не приведут к улучшению состояния, напротив, возрастает риск развития холинергических реакций (признаков передозировки). Корректировка дозы необходима в течение курса лечения. В конечном итоге, доза антихолинэстеразных средств подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости и достаточной эффективности. Пациенты, особенно подростки, и их родители должны активно сотрудничать с лечащим врачом и регулировать режим приема и дозировку антихолинэстеразных средств на протяжении всего дня в зависимости от симптомов [18,90,91].  

3.1.2. Патогенетическое лечение

К препаратам патогенетической терапии первого ряда относятся ГКC, оказывающие многосторонний ингибирующий эффект на иммунный ответ.

• Рекомендуется назначение #преднизолона** пациентам с МГ при недостаточной компенсации симптомов на фоне симптоматической терапии [6,86,88,92]. Препарат принимается перорально.

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: терапевтическая доза #преднизолона** варьирует в пределах 0,75-1,5 мг/кг массы тела (60-100 мг) [88]. Препарат назначают по альтернирующей схеме (через день). Первоначально препарат можно назначать в терапевтической стартовой дозе [6]. Вместе с тем в ряде случаев при назначении больших доз ГКC в течение первых двух недель возможно ухудшение течения МГ [93], что делает целесообразным начинать терапию #преднизолоном** с низких доз (5-25 мг) с постепенным титрованием до терапевтической [6,86,88]. Уменьшение выраженности симптомов в большинстве случаев начинает отмечаться уже через 2-6 недель после начала терапии [86]. Отчетливый клинический эффект достигается в течение 3-х месяцев [88]. Устойчивой ремиссии заболевания при назначении ГКC удается добиться в 70-80% случаев [86]. После достижения клинического эффекта дозу постепенно снижают до полной отмены или до низких поддерживающих доз, которые пациент принимает длительное время.

Терапия ГКC сопряжена с большим количеством возможных побочных эффектов, таким как набор веса, сахарный диабет, гипертония, язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки, катаракта, глаукома, остеопороз и психические расстройства. В связи с этим при длительной терапии данными препаратами показано наблюдение пациента специалистами соответствующего профиля для профилактики, своевременного выявления и коррекции нарушений [88,94].

При ЮМГ терапия #преднизолоном** проводится в дозе 1 мг/кг/день перорально в виде однократного приема утром после еды. Наиболее рациональным является альтернирующий (через день) прием в случае легкой и средней тяжести миастении, а также тяжелых форм без поражения глоточной и дыхательной мускулатуры.

В случае тяжелого течения миастении необходимо назначение ежедневного приема ГКС с чередованием полной дозы и половины суточной дозы через день до достижения стабилизации бульбарных и дыхательных расстройств; далее возможен переход на альтернирующий прием.

Данный подход позволяет существенно снизить выраженность побочных эффектов ГКС и позволяет избежать усиления мышечной слабости в первые 7–10 дней кортикостероидной терапии. Дальнейший прием ГКС по альтернирующей схеме осуществляется до достижения состояния, когда в день пропуска ГКС не наблюдается усиления мышечной слабости, что свидетельствует о восстановлении достаточных компенсаторных механизмов в нервно-мышечном соединении и развитии устойчивого противовоспалительного эффекта ГКС препаратов. Далее прием ГКС осуществляется до полной компенсации клинических проявлений. Снижение дозировки, вплоть до отмены (при возможности) должно осуществляться медленно и осторожно. Поддерживающая доза подбирается индивидуально.

 Начало лечения глюкокортикоидами до удаления вилочковой железы позволяет снизить риски, сопутствующие хирургическому вмешательству и стабилизировать состояние пациента в целом в послеоперационнном периоде, в ожидании эффекта от операции.

Кроме перорального, возможен также парентеральный способ введения ГКС. Решение о способе введения ГКС должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента, в зависимости от клинической ситуации на момент принятия решения.

Использование ГКС при глазной форме миастении у детей остается спорным, особенно в препубертатном возрасте, из-за возможности спонтанной ремиссии, более доброкачественного течения, меньшей частоты прогрессирования до генерализованной формы, а также риска задержки роста. Однако в случае плохой реакции на антихолинэстеразных средств, возможно использовать ГКС, поскольку достигается хороший контроль симптомов при достаточно низких дозах. Двойное слепое рандомизированное исследование на взрослых продемонстрировало пользу ГКС при глазной форме миастении [18,90,91,95,96]. 

К препаратам патогенетической терапии второго ряда относятся противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы.

• Рекомендуется назначение азатиоприна** пациентам с МГ или в виде монотерапии или в комбинации с ГКС при недостаточном эффекте монотерапии ГКС(отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препарата и длительности терапии);в случаях невозможности снизить поддерживающую дозу ГКС ниже 15-20 мг через день, при значимых побочных эффектах от терапии ГКС, затрудняющих длительный прием пациентом поддерживающих доз, а также у пациентов с сахарным диабетом или остеопорозом, у которых не удалось добиться быстрой ремиссии при терапии ГКС [26,88,97]. Препарат назначают перорально. 

Уровень убедительности рекомендации C (Уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: типичная начальная доза азатиоприна** составляет 50 мг в день в течение одной недели, затем ее увеличивают на 50 мг каждую неделю до терапевтической дозы в 2-3 мг/кг в день, разделяя на 2-3 приема. Азатиоприн** обладает длительно развивающимся эффектом. Отчетливое клиническое улучшение наблюдается не ранее чем через 4-6 месяцев после начала приема препарата [98]. После достижения ремиссии целесообразно продолжать терапию по крайней мере в течение двух-трех лет, после чего под тщательным наблюдением с целью выявления рецидивов можно начать постепенное снижение дозы азатиоприна** до полной отмены [26].

Наиболее частыми побочными эффектами азатиоприна** являются лейкопения и гепатотоксичность. Необходимо регулярное проведение общего (клинического) анализа крови (форменные элементы), а также исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспаптатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование общего билирубина в крови. В начале терапии на фоне повышения дозы азатиоприна** до терапевтической лабораторный мониторинг проводят еженедельно, а затем ежемесячно. При наличии лабораторных изменений дозу препарата стоит уменьшить [88,94].

В 10-20% случаев на начальных этапах лечения (первые 1-2 недели) может наблюдаться непереносимость в виде специфической лекарственной реакции, проявляющаяся повышением температуры и недомоганием, что требует немедленной и окончательной отмены приема препарата [94].

При лечении ЮМГ назначение азатиоприна** также целесообразно в случае недостаточного (или отсутствия) ответа на ГКС (или в случае ограниченной возможности использования ГКС, например при диабете) до удаления вилочковой железы или при отсутствии эффекта после удаления вилочковой железы. В такой ситуации азатиоприн** является препаратом первой линии выбора. Начальная доза составляет 1 мг/кг/день 1-2 раза в день, с постепенным увеличением дозы по 0,5 мг/кг/день каждые 2-4 недели до максимальной дозировки 2,5 мг/кг/день. Поддерживающая доза в 2,5 мг/кг/день, сохраняется в течение 10-12 месяцев, а затем очень медленно снижается до 1 мг/кг/день. Клинический эффект следует ожидать не ранее, чем через 3 месяца от начала приема. Продолжительность терапии может составлять до 2-х лет. В случае проявления побочных эффектов (лихорадка, тошнота, боль в животе, лейкопения) требуется немедленная отмена препарата [18,90,91,99].

• Рекомендуется назначение #микофенолата мофетила** пациентам с МГ, у которых отмечается резистентность к терапии ГКС и азатиоприном** (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии) или побочные эффекты, затрудняющие длительное ведение пациентов на данных препаратах. Препарат назначают перорально. Используется как в комбинации с ГКС, позволяя более успешно и безопасно снизить дозу ГКС до полной отмены, так и в виде монотерапии [100,101].

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: терапевтическая доза #микофенолата мофетила** 1000-2000 мг в день за два приема [94,100,101]. Максимальный клинический эффект развивается при длительности лечения от 13 месяцев и более [100–102].

Учитывая риск развития побочных явлений, таких как лейкопения, анемия, панцитопения и агранулоцитоз, целесообразно проведение общего (клинического) анализа крови в первый месяц лечения дважды, затем ежемесячно [94,103].

Учитывая потенциальный тератогенный эффект от приема #микофенолата мофетила** целесообразно избегать назначения препарата женщинам, планирующим беременность или беременным. При незапланированной беременности целесообразна отмена препарата [104].

Учитывая, что #микофенолата мофетил** практически не изучен применительно к ЮМГ, его следует рассматривать только как препарат второй линии и использовать, в случае если все другие виды терапии неэффективны или противопоказаны. Обычные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею и реже лейкопению. Также возможен риск развития мультифокальной прогрессирующей лейкоэнцефалопатии.

Назначать препарат пациентам детского возраста следует из расчета 600 мг/м² в сутки. Поддерживающая доза составляет 1000-1500 мг в 2 приема в сутки. Рекомендуемая длительность приема 2-12 месяцев [18,90,91,99]. 

• Рекомендуется назначение #циклоспорина** пациентам c МГ в комбинации с ГКС или в виде монотерапии при недостаточном эффекте от приема ГКС и азатиоприна** (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии), а также при побочных эффектах, затрудняющих длительное ведение пациентов на данных препаратах [97,105–108]. Препарат назначают перорально.

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет начальная доза #циклоспорина** составляет 3-4 мг/кг в сутки, разделенные на 2 приема [94,109,110]. Отчетливый клинический эффект у большинства пациентов наблюдается через 6 месяцев, однако в некоторых случаях улучшение может отмечаться на более ранних сроках лечения – начиная с 3 недель приема препарата [105]. После достижения устойчивого клинического улучшения доза может быть снижена до 2-2,5 мг/кг в сутки [111].

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме #циклоспорина** являются нефротоксичность и артериальная гипертензия. Необходимо регулярное исследование креатинина крови и мониторинг АД [94]. 

В детской практике использование #циклоспорина** также возможно рассматривать в случае отсутствия эффекта после удаления вилочковой железы, на фоне приема азатиоприна** и, вообще, рефрактерного течения ЮМГ. #Циклоспорин** вводится в схему лечения в качестве второго препарата совместно с ГКС. Начальная доза из расчета 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. Следует контролировать концентрацию #циклоспорина** в крови раз в неделю в первый месяц приема, а далее, при достижении рабочей концентрации 100-150 нг/мл, раз в месяц. Также необходим ежемесячный контроль мочевины и креатинина в крови, т.к. #циклоспорин** нефротоксичен. Длительность приема, при хорошей переносимости, может достигать 1-2 лет. При достижении хорошего клинического эффекта, на фоне приема #циклоспорина** следует проводить постепенное снижение дозы ГКС, вплоть до отмены (при возможности) [90,91,108]. 

• Рекомендуется назначение #метотрексата** пациентам c МГ старше 18 лет в качестве средства третьей линии в комбинации с ГКС при недостаточном эффекте от приема ГКС и азатиоприна** (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии), а также при побочных эффектах, затрудняющих длительное ведение пациентов на данных препаратах [94,112,113]. Препарат назначают перорально.

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет начальная доза 10 мг/нед. с постепенным увеличением до 20-25 мг/нед. в течение 2 месяцев [94,102]. Устойчивый эффект в большинстве случаев отмечается через 10-12 месяцев приема препарата [112]. После стабилизации состояния возможно медленное и осторожное снижение дозы [110].

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме #метотрексата** являются гепатотоксичность, язвенный стоматит, лейкопения, анемия [111]. Показано регулярное проведение общего (клинического) анализа крови и определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование общего билирубина в крови. Для профилактики стоматита у пациентов старше 18 лет целесообразно назначение фолиевой кислоты** в дозе 1 мг/сут. [94]. К более редкому осложнению относят фиброз легких, что требует осторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями легких [94]. Учитывая, что #метотрексат** обладает тератогенным действием, его применения следует избегать у женщин беременных или планирующих беременность. во время беременности и кормления грудью. Кроме того, препарат обладает мутагенным действием, поэтому перед его назначением мужчинам целесообразно обсудить возможность сохранения спермы [110]. 

• Рекомендуется назначение #такролимуса** пациентам с МГ в комбинации с ГКС или в виде монотерапии в случаях рефрактерной МГ к препаратам первого и второго ряда или при невозможности продолжить терапию препаратами первого и второго ряда в связи с развитием побочных эффектов или наличием противопоказаний, а также пациентам, принимающим высокие поддерживающие дозы ГКС, ассоциированные с высоким риском развития осложнений. Препарат назначают перорально [114–118].

Для взрослой популяции Уровень убедительности рекомендации A (Уровень достоверности доказательств – 2).

Для детской популяции Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет начальная суточная доза #такролимуса** составляет 3 мг/сутки (два раза в день). В дальнейшем, в зависимости от клинического эффекта, концентрации препарата в крови и осложнений, суточную дозу можно снизить до 2 мг или увеличить до 4 мг. Клинический эффект начинает появляться в течение 1-3 месяцев, максимальный эффект достигается через 6-12 месяцев от начала терапии [114–119].

Пациентам детского возраста #такролимус** назначают в начальной суточной дозе 0,05 мг/кг/сут (два раза в день). При недостаточном эффекте дозу можно увеличить до 0,1 мг/кг/сут (максимум <4 мг/сут) [118].

Наиболее частыми побочными эффектами, развивающимися при приеме #такролимуса** являются повышение глюкозы, нейтрофилия, гипомагниемия, гиперлипидемия, респираторные инфекции, артериальная гипертензия, расстройства ЖКТ, реже развиваются неврологические проявления в виде тремора и парестезий. Побочные эффекты являются обратимыми и проходят при снижении дозировки или при отмене препарата [119]. При назначении препарата следует проводить регулярный общий (клинический) анализ крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспаптатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование общего билирубина в крови, исследование уровня мочевины и креатинина в крови , исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, регистрация электрокардиограммы, контроль АД [119,120]. Целесообразно регулярно исследовать концентрацию такролимуса в крови, целевые показатели которой должны составлять 4,0-10,0 нг/мл. В указанном диапазоне концентрации отмечается клинический эффект при минимальном риске развития побочных явлений [121]. Необходимо учитывать, что при одновременном приеме #такролимуса** с препаратами, влияющими на активность цитохромома CYP3A4 возможно изменение концентрации такролимуса в плазме [122]. 

• Рекомендуется назначение иммуноглобулинов нормальных человеческих для внутривенного введения в качестве краткосрочной патогенетической терапии у пациентов с жизнеугрожающими симптомами МГ, такими как выраженные бульбарные нарушения и нарастающая дыхательная недостаточность, резистентными к базовой патогенетической терапии и требующих быстрого ответа на лечение, а также в качестве предоперационной подготовки перед удалением вилочковой железы в случае выраженной симптоматики, требующей компенсации перед хирургическим лечением [123–130].

Уровень убедительности рекомендации А (Уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет универсальный протокол введения #иммуноглобулина человека нормального** – суммарная доза на курс 2 г/кг, вводимая ежедневно в течение 5 дней (0,4 г/кг в день). Клиническое улучшение развивается через 10-14 дней и сохраняется в течение 4-18 недель [114–119].

Инфузию следует начинать со скорости 0,5–1 мл/кг/час в течение первых 15–30 минут. При отсутствии побочных реакций скорость можно постепенно увеличивать каждые 15–30 минут до максимальной - 3–6 мл/кг/час [131]. Наиболее частыми побочными эффектами при введении иммуноглобулинов нормальных человеческих являются лихорадка, тошнота, головная боль, местные кожные реакции, как правило, носящие умеренный характер. В редких случаях возможны такие серьезные побочные эффекты, как острая почечная недостаточность, гемолитическая анемия, тяжелые аллергические реакции, тромбоэмболические осложнения [123,131,132].

При ЮМГ иммуноглобулины нормальные человеческие также следует использовать при лечении обострений или для стабилизации состояния перед удалением вилочковой железы. Также он эффективен в качестве поддерживающей терапии. Доза #иммуноглоблина человека нормального** при ЮМГ составляет 1 г/кг/курс внутривенно капельно [133–135]. 

• Рекомендуется назначение экулизумаба** пациентам старше 18 лет c рефрактерным течением серопозитивной формы МГ, недостаточно реагирующей на остальные методы лечения (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений или непереносимость терапии при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии ГКС, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, а также и иммуноглобулинами нормальными человеческими [136–139].

Уровень убедительности рекомендации А (Уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: препарат вводят внутривенно капельно в течение 35 мин. В настоящее время рекомендуемый режим дозирования - 900 мг в первый день лечения, с повтором через неделю в течение первых четырех доз. С 4-й недели доза увеличивается до 1200 мг и вводится каждые две недели для поддержания [136,140]. Первый эффект может наблюдаться уже на 1 месяце терапии и в большинстве случаев проявляется в течение 3 месяцев от начала лечения [136].

К наиболее частым побочным явлениям, возникающим на фоне лечения экулизумабом** относятся головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Наиболее серьезным возможным осложнением является менингококковая инфекция [136]. Введение препарата противопоказано пациентам, имеющим текущее инфекционное заболевание, вызванное N. meningitidis, а также пациентам, которые не вакцинированы против менингококковой инфекции за исключением случаев, когда риск отсрочки лечения экулизумабом** перевешивает риск развития менингококковой инфекции [136]. Пациенты должны быть иммунизированы менингококковыми вакцинами (J07AH Вакцины для профилактики менингита) по крайней мере за 2 недели до введения первой дозы экулизумаба**, и, если необходимо немедленно начать прием экулизумаба**, пациентам необходимо провести профилактику антибактериальными препаратами системного действия в течение 2 недель [136]. 

• Рекомендуется назначение равулизумаба пациентам старше 18 лет c рефрактерным течением серопозитивной формы МГ, недостаточно реагирующей на остальные методы лечения (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений или непереносимость терапии при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии ГКС, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, а также и иммуноглобулинами нормальными человеческими) [141–143]. Препарат вводят внутривенно капельно.

Уровень убедительности рекомендации А (Уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: дозировка зависит от массы тела. В первый день терапии вводится начальная доза, составляющая для пациентов с массой тела от ≥40 до <60 кг - 2400 мг, для пациентов от ≥60 до <100 кг - 2700 мг; для пациентов с массой более 100 кг - 3000 мг. Далее на 15 день с последующим повтором через каждые 8 недель вводят поддерживающую дозу, составляющую для пациентов от 40 до <60 кг – 3000 мг, от ≥60 до <100 кг - 3300 и при массе тела более 100 кг - 3600 мг [141,144]. Первый эффект может наблюдаться уже через 2-4 недели после начала терапии [142]. Наиболее частые побочные эффекты от терапии – головная боль, диарея и тошнота [143]. К серьезным возможным осложнением лечения равулизумабом относится менингококковая инфекция, для уменьшения риска развития которой все пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции в течение 3 лет терапии или за 2 недели до момента начала лечения. В случае, если терапия равулизумабом была начата менее чем через 2 недели после вакцинации, пациенту назначается профилактический курс антибактериальных препаратов системного действия на протяжении 2 недель после вакцинации [142,144]. 

• Рекомендуется назначение #ритуксимаба** пациентам c рефрактерным течением серопозитивной формы МГ, недостаточно реагирующей на остальные методы лечения(отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений или непереносимость терапии при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии ГКС, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, а также и иммуноглобулинами нормальными человеческими) [145–147]. Препарат вводится внутривенно капельно.

Уровень убедительности рекомендации А (Уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: у пациентов старше 18 лет наиболее распространенный режим введения #ритуксимаба** - 375 мг/м² еженедельно – в течение 4 недель, положительный эффект может наблюдаться через 1-3 месяца. Введение может быть повторено при необходимости через 6 месяцев [94,145–147].

Введение препарата проводится под наблюдением в стационаре при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий. К наиболее частым побочным эффектам относятся кожная сыпь, зуд, боль в горле, головная боль, тошнота, озноб, артериальная гипотензия; аллергические реакции, анемия, лейкопения, тромбоцитопения [94,148,149]. Одним из редких, но потенциально фатальных осложнений терапии #ритуксимабом** является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, связанная с реактивацией JC-вируса (ДНК-содержащий вирус из семейства полиомавирусов) [150]. Пациентам старше 18 лет перед каждой инфузией препарата  #Ритуксимаб** показан пероральный прием #парацетамола** 1000 мг для профилактики головной боли и #дифенгидрамина** 25 мг для профилактики кожного зуда [94,148]. В течение курса лечения целесообразно ежемесячное проведение общего (клинического) анализа крови [94].

При ЮМГ также возможно использование #Ритуксимаба** в случае рефрактерного течения заболевания, отсутствия эффекта на фоне приема ГКС после удаления вилочковой железы, неэффективности других цитотоксических препаратов. Педиатрическая литература по #ритуксимабу** как правило, показывает благоприятные результаты при лечении рефрактерного ЮМГ. Режим дозирования: 375 мг/м² раз в неделю, в течение 4х недель. Длительность лечения определяется клинической картиной и может составлять от 1 до 2 лет (2-3 курса) [18,151–154]. 

• Рекомендуется отмена терапии моноклональными антителами, если миастения возникла на фоне их применения [36].

Уровень убедительности рекомендаций В (Уровень достоверности доказательств – 2). 

3.2. Методы экстракорпоральной гемокоррекции

Применение неселективного плазмафереза (плазмообмен - ПО), полуселективного плазмафереза (плазмофильтрация каскадная - КПФ) и селективного афереза (иммуносорбция - ИС) показано в качестве патогенетической терапии миастении гравис для пациентов с тяжелым обострением заболевания при наличии жизнеугрожающих симптомов, таких как выраженные бульбарные нарушения и нарастающая дыхательная недостаточность, при резистентности к базовой патогенетической терапии или в качестве предоперационной подготовки перед удалением вилочковой железы [155–158]. ПО/КПФ/ИС могут использоваться в качестве терапии первой линии МГ, в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами патогенетической терапии (глюкокортикоиды, иммуноглобулины нормальные человеческие, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы). ПО, КПФ и ИС продемонстрировали равную эффективность в лечении МГ [159,160]. Выделяют два режима проведения ПО/КПФ/ИС при МГ: 1) краткосрочное лечение - применяется при миастенических кризах и обострениях МГ с жизнеугрожающими симптомами (тяжелая генерализованная мышечная слабость, выраженные бульбарные нарушения, нарастающая дыхательная недостаточность). Также используется для предоперационной подготовки перед удалением вилочковой железы. Курс краткосрочного лечения составляет 3-6 сеансов, проводимых ежедневно или через день в течение 10-14 дней. Ежедневные и черездневные протоколы обладают одинаковой эффективностью и безопасностью [127]. Клиническое улучшение обычно развивается через 1-12 дней и сохраняется в течение 4-12 недель [161]. 2) долгосрочное лечение - используется для поддержания частичной или полной ремиссии МГ у пациентов с частыми обострениями (более 2 обострений в год), при резистентности или непереносимости медикаментозной терапии или как дополнение к кортикостероидной терапии [162]. Выделяют несколько режимов долгосрочного лечения: 1 сеанс в неделю, 1 сеанс в две недели или 1 сеанс каждые 4-6 недель до улучшения клинических симптомов [162]. При проведении ПО/КПФ/ИС возможно развитие следующих осложнений легкой и умеренной тяжести, таких как симптомы гипотензии (пресинкопе/синкопе, тахикардия), цитратные реакции (парестезии, мышечные судороги, мышечные подергивания, гипокальциемия), головная боль, тошнота и редких тяжелых осложнений: аллергические (анафилактический шок, бронхоспазм), тромботические (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА), сердечные (желудочковая аритмия, острая ЛЖ недостаточность), инфекционные (бактериемия, сепсис) осложнения [123–125,161,163,164]. 

• Рекомендуется применение плазмообмена в качестве патогенетической терапии МГ [156].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: начало ПО на ранней стадии обострения дает значительно лучшие клинические результаты и сокращает продолжительность госпитализации по сравнению с более поздним началом лечения. Отсрочка терапии ПО более чем на 2 дня от момента госпитализации может привести к увеличению частоты осложнений и смертности, поэтому безотлагательное начало лечения оправдано [165]. Целесообразно инициировать или продолжить проведение иммуносупрессивной терапии совместно с началом ПО для контроля за обострениями МГ и предотвращения эффекта рикошета после ПО [156,166]. ПО и иммуноглобулины нормальные человеческие одинаково эффективны при лечении обострений МГ, за исключением формы МГ с антителами к MuSK, где ПО превосходит иммуноглобулины нормальные человеческие. Выбор метода лечения зависит от сопутствующих заболеваний пациента, переносимости и доступности методов [10,124,127,167–170]. Пожилым людям и людям со сложными сопутствующими заболеваниями, включая острую дыхательную недостаточность, лучше применять внутривенное введение иммуноглобулинов нормальных человеческих [165]. Технические характеристики:перфузируемый объем плазмы за 1 сеанс равен 1-1,5 объёма циркулирующей плазмы (ОЦП); замещающая жидкость - полиэлектролитные растворы, альбумин**, свежезамороженная плазма.

Показания к применению ПО при ЮМГ также аналогичны показаниям к введению иммуноглобулинов нормальных человеческих - в основном при лечении обострений и обеспечении стабильности перед операцией. Благоприятные результаты также были отмечены при ЮМГ с антителами к MuSK. Типичный курс лечения составляет 3–5 обменов через день и требует установки центрального венозного катетера. За 1 сеанс плазмообмен должен составлять не менее 1 ОЦП. Основным ограничивающим фактором у маленьких детей является неадекватный венозный доступ, поэтому внутривенное введение иммуноглобулинов нормальных человеческих может быть более практичным в этой ситуации [10,124,135]. 

• Рекомендуется пациентам старше 18 лет проведение плазмофильтрации каскадной (КПФ) в качестве патогенетической терапии МГ [171].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: преимуществами данного метода являются высокая селективность, снижение объема плазмозамещающих растворов, снижение риска аллергических и инфекционных осложнений, иммуномодулирующее действие. КПФ значительно сокращает сроки госпитализации, уменьшает количество антител к ацетилхолиновым рецепторам и время для достижения ремиссии [172]. Ежедневные сеансы КПФ могут быть более эффективными при лечении пациентов с поздним дебютом МГ [170]. КПФ в сочетании с пероральным применением глюкокортикоидов оказывает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с монотерапией глюкокортикоидами[171]. Технические характеристики: перфузируемый объем плазмы за 1 сеанс равен 1-1,5 ОЦП; используются фракционаторы плазмы с фильтрами малого или среднего размера пор (10нм, 20нм); замещающая жидкость – альбумин** или свежезамороженная плазма. 

• Рекомендуется проведение иммуносорбции (ИС) в качестве патогенетической терапии МГ у пациентов старше 18 лет [173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: преимуществами данного метода являются высокая селективность (иммуноглобулины, иммунные комплексы и факторы свертывания крови адсорбируются в меньшей степени, чем при ПО), низкая частота побочных эффектов, отсутствует необходимость применять плазмозамещающие растворы. Применение КПФ и ИС укорачивало время наступления ремиссии по сравнению с иммуноглобулинами нормальными человеческими [173,174]. Технические характеристики: перфузируемый объем плазмы за 1 сеанс равен 0,5-1 ОЦП; замещающая жидкость не требуется. 

3.3. Хирургическое лечение МГ

• Рекомендуется проведение удаления вилочковой ж

4. Реабилитация

• Рекомендуется проводить услуги по медицинской реабилитации пациента с заболеваниями нервной системы для пациентов с миастенией, включая физические и дыхательные упражнения, а также упражнения на поддержание равновесия [236].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательства – 2).

Комментарий: умеренная физическая активность не вызывает побочных эффектов и показана для пациентов с легкой и среднетяжелой формами заболевания (MGFA IIA и IIB) [236].

5. Профилактика

• Рекомендуется у пациентов с МГ старше 18 лет тщательно контролировать прием лекарственных препаратов и осторожно уменьшать дозировку при терапии противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, с целью поддержания стабильного состояния и снижения риска обострения заболевания и возникновения миастенических кризов [237,238].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательства – 4). 

• Рекомендуется у пациентов с МГ старше 18 лет акцентировать внимание на профилактике и раннем лечении инфекций у пациентов с миастенией [237,238].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательства – 4).

Комментарий: важно применять комплексное лечение сопутствующих заболеваний, увеличивающих риск инфекций и строго следовать протоколам вакцинации.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

Плановая госпитализация

1) Введение иммуноглобулинов нормальных человеческих, экулизумаба**, равулизумаба, #ритуксимаба**, а также проведение плазмафереза проводится в условиях стационара.

2) Начало терапии ГКС у пациентов, имеющих тяжелое течение миастении с бульбарными и дыхательными нарушениями в связи с возможным первоначальным ухудшением состоянием на фоне ГКС. 

Экстренная госпитализация

1) Наличие нарастающих бульбарных и дыхательных нарушений, являющихся потенциальной угрозой для развития криза.

2) Кризовое течение миастении. 

Показания к выписке пациента из медицинской организации

Стабилизация состояния пациента с устойчивым восстановлением функции дыхания и бульбарных нарушений.

7. Дополнительная информация

Миастения с ранним началом в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин, в данную категорию попадают женщины фертильного возраста [239]. Прежде, чем начинать терапию у пациенток этого возраста, следует уточнить репродуктивные планы. Выбор подходящего варианта лечения требует баланса между риском воздействия на плод и риском ухудшения. Проведение консультации по вопросам планирования беременности для пациенток детородного возраста является целесообразным. Следует рассмотреть проведение удаления вилочковой железы женщинам репродуктивного возраста до наступления беременности, так как это может снизить риск ухудшения миастенических симптомов во время беременности и возникновения транзиторной неонатальной миастении [240,241].

Большинство миастенических кризов обусловлено специфическими причинами, среди которых наиболее распространены респираторные инфекции [242]. В роли провоцирующих факторов могут также выступать хирургическое вмешательство, беременность, несоблюдение режима терапии, лекарственные средства, ухудшающие течение миастении, вакцинации, эмоциональный стресс. Тем не менее, у 30-40% пациентов выявить конкретный инициирующий фактор не удается [243]. В результате воздействия провоцирующего фактора развивается значительное ухудшение нервно-мышечной передачи, вызванной аутоиммунным процессом, который приводит к критическому дефициту ацетилхолина в синаптической щели. Количество сопутствующих заболеваний, необходимость проведения интубации, продолжительная механическая вентиляция и миастенический криз, вызванный инфекцией, ассоциируются с неблагоприятным исходом [237,238].

Правильная диагностика, своевременное и адекватное лечение приводит к ремиссии заболевания более чем у 80% пациентов с миастенией.