Буллезный пемфигоид (bullous pemphigoid) – аутоиммунное заболевание кожи, вызванное продукцией аутоантител к компонентам полудесмосом (антигенам BP180 и BP230) и характеризующееся образованием субэпидермальных пузырей.
Развитие буллезного пемфигоида вызвано продукцией IgG аутоантител к белкам BP180 (коллаген XVII типа) и BP230, входящих в состав полудесмосом, которые являются структурным компонентом базальной мембраны кожи.
Этиологические факторы, способствующие проявлению буллезного пемфигоида пока точно неизвестны. Предполагают, что один из главных факторов вызван генетической предрасположенностью. Некоторые аллели HLA II класса (DQb1*0301, DQb1*0302 DRb1*04, DRb1*1101), которые превалируют при буллезном пемфигоиде, влияют на ограничение Т-клеточного ответа на антигены-мишени и могут играть ключевую роль в патогенезе заболевания [1].
В большинстве случаев развитие буллезного пемфигоида не связано с каким-либо провоцирующим фактором. У части больных буллезным пемфигоидом появление высыпаний обусловлено приемом лекарственных препаратов, воздействием физических факторов, вирусными инфекциями.
Лекарственными препаратами, с которыми может быть связано развитие буллезного пемфигоида, являются пеницилламин**, бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины и другие бета-лактамные антибактериальные препараты, каптоприл** и другие ингибиторы АПФ; фуросемид**, ацетилсалициловая кислота**, нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, нифедипин**. Известны случаи развития буллезного пемфигоида после введения вакцины для профилактики гриппа**, анатоксина столбнячного**. Описано развитие буллезного пемфигоида после воздействия физических факторов – ультрафиолетового облучения, лучевой терапии, термических и электрических ожогов, хирургических процедур.
Предполагается, что развитию буллезного пемфигоида могут способствовать вирусные инфекции (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) [2–4].
При буллезном пемфигоиде возможен паранеопластический характер заболевания. Буллезный пемфигоид ассоциируется с лимфопролиферативными заболеваниями и некоторыми опухолям таких органов как желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь и легкие [5–9].
Согласно данным Федерального статистического наблюдения заболеваемость буллезным пемфигоидом в Российской Федерации в 2014 году составила 1,1 случай на 100000 взрослого населения (в возрасте 18 лет и старше), а распространенность – 2,6 случаев на 100000 взрослого населения. Болеют в основном лица пожилого возраста. Cреди людей в возрасте старше 80 лет заболеваемость буллезным пемфигоидом достигает 15–33 случаев на 100000 соответствующего населения в год [10].
Буллезный пемфигоид – L12.0
Поражение кожи при буллезном пемфигоиде может быть локализованным или генерализованным. Высыпания чаще локализуются на конечностях, животе, в пахово-бедренных складках, на внутренней поверхности бедер. Известно, что буллезный пемфигоид имеет два периода развития – продромальный (небуллезный) и буллезный. Небуллезная фаза пемфигоида, как правило, манифестирует часто неспецифически и проявляется сильным зудом, сопровождающийся экскориациями, экзематизацией, эритематозными, папулезными и/или уртикарными высыпаниями. Возможен истинный и ложный (эволюционный) полиморфизм сыпи. Зуд и неспецифические высыпания могут оставаться единственным признаком болезни в течение длительного времени (до 5 лет). В дальнейшем при наличии специфической картины буллезного пемфигоида (буллезная стадия) его диагностика не вызывает затруднений. Пузыри имеют напряженную, плотную покрышку, округлую или овальную форму, серозное или серозно-геморрагическое содержимое; располагаются, как правило, на эритематозном фоне или на видимо неизмененной коже. Образовавшиеся на месте пузырей эрозии, при отсутствии вторичного инфицирования, быстро эпителизируются, не склонны к периферическому росту. Феномен Никольского отрицательный. При надавливании на пузырь его диаметр может увеличиваться за счет субэпителиальной перифокальной отслойки – феномен Асбо-Хансена положительный. Слизистые оболочки поражаются у 10–25% больных.
Однако в 20% случаев картина буллезного пемфигоида принимает неспецифический характер, диагностика которого опирается на морфологические и иммуногистохимические методы исследования. Названия вариантов пемфигоида различны и зависят от его клинической картины. Так, наличие папул и везикул, имеющие тенденцию к группировке с образованием дугообразных очертаний и напряженных пузырей на коже спины, конечностей, ягодиц рассматривают как везикуло-буллезный пемфигоид. Эритродермическая форма буллезного пемфигоида протекает на фоне хронических дерматозов (например, псориаз), когда напряженные пузыри располагаются по всему кожному покрову, вплоть до в/ч головы, на фоне эритродермии. Пруригинозная форма буллезного пемфигоида представлена пруригинозными элементами, располагающимися на коже нижних конечностей и спины. Локализованная форма буллезного пемфигоида характеризуется локальным (ограниченным) расположением пузырей на коже со спонтанным их разрешением и периодическим появлением на том же месте напряженных пузырей. В случаях паранеоплазии картина буллезного пемфигоида может напоминать вульгарную форму аутоиммунной пузырчатки, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайела [11–13].
Степень тяжести течения буллезного пемфигоида определяется по числу появляющихся пузырных элементов. Буллезный пемфигоид определяют как тяжелый при появлении более 10 пузырей в сутки на протяжении 3-х дней подряд, как легкий – при появлении 10 или менее пузырей в сутки [14].
Диагностическое значение при буллезном пемфигоиде имеет получение анамнестических данных и выявление при физикальном обследовании характерных пузырей с плотной покрышкой, существующих многие часы или несколько дней, обнаружение при патолого-анатомическом исследовании биопсийного материала кожи из очагов поражения полости между базальными кератиноцитами и базальной мембраной с отсутствием акантолитических клеток. Диагноз при необходимости подтверждается выявлением в результате патолого-анатомического исследования биопсийного материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов линейного отложения IgG вдоль базальной мембраны кожи.
Критерии установления диагноза/состояния:
Диагноз буллезный пемфигоид устанавливается на основании:
1) анамнестических данных,
2) физикального обследования – выявления пузырных высыпаний, эрозий на месте бывших пузырей
3) патолого-анатомического исследования биопсийного материала кожи,
4) патолого-анатомического исследования биопсийного материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов.
Больные предъявляют жалобы на высыпания, сопровождающиеся зудом. Заболевание характеризуется хроническим рецидивирующим течением.
Оценивается локализация высыпаний и их распространенность, особенности покрышек пузырей и корок.
Рекомендуется пациентам с буллезным пемфигоидом при необходимости проводить дифференциальную диагностику с акантолитической пузырчаткой определять феномен Никольского [15, 16].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Феномен Никольского определяется для дифференциальной диагностики с акантолитической пузырчаткой; при буллезном пемфигоиде он обычно отрицательный.
Лабораторные исследования проводятся с целью дифференциальной диагностики буллезного пемфигоида с акантолитической пузырчаткой [пемфигусом] и для контроля безопасности проводимой системной терапии.
Рекомендуется пациентам с буллезным пемфигоидом, получающим терапию кортикостероидами системного действия, #метотрексатом** или #циклофосфамидом**, общий (клинический) анализ крови развернутый для контроля безопасности системной терапии [15–20].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Кортикостероиды системного действия способны вызывать развитие лейкоцитоза, лимфопении, эозинопении, что требует контроля перед назначением терапии кортикостероидами системного действия и во время ее.
Рекомендуется пациентам с буллезным пемфигоидом, получающим терапию кортикостероидами системного действия или #метотрексатом**, анализ крови биохимический общетерапевтический для контроля безопасности системной терапии [15–19].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Кортикостероиды системного действия способны вызывать развитие гипергликемии, гиперлипидемии, гипокальциемии и гипокалиемии, проявления отрицательного азотистого баланса в результате катаболизма белка и т.д., что требует контроля перед назначением терапии кортикостероидами системного действия и во время ее.
Рекомендуется при необходимости дифференциальной диагностики с акантолитической пузырчаткой проводить цитологическое исследование на акантолитические клетки со дна эрозий слизистых оболочек и/или кожи в мазках-отпечатках [16, 21, 22].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Для буллезного пемфигоида нехарактерно наличие акантолитических клеток, что отличает его от акантолитической пузырчатки.
Рекомендуется общий (клинический) анализ мочи пациентам с буллезным пемфигоидом, получающим терапию кортикостероидами системного действия, #метотрексатом** и #циклофосфамидом**, для контроля безопасности системной терапии [15, 16, 19, 20]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Общий (клинический) анализ мочи проводится перед началом терапии кортикостероидами системного действия и во время ее для определения состояния больного и выявления нежелательных явлений проводимой терапии. Исследование позволяет выявить нежелательное явление, которое может развиться во время терапии кортикостероидами системного действия – глюкозурию. Уротоксическим действием обладает #циклофосфамид**. Вследствие иммуносупрессивного действия развитию инфекций мочевыводящих путей может способствовать #метотрексат**.
Диагноз буллезного пемфигоида следует подтверждать результатами патолого-анатомического исследования биопсийного материала кожи, при необходимости – результатами патолого-анатомического исследования биопсийного материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов.
Рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи, или слизистой оболочки из области свежесформированного (существующего не более 24 часов) пузыря [21, 23].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: В результате исследования выявляют субэпидермальную полость с поверхностным инфильтратом в дерме, состоящим из лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов. В то же время, гистологическое исследование не всегда позволяет отличить буллезный пемфигоид от других заболеваний с субэпидермальным расположением пузыря (герпетиформный дерматит Дюринга, приобретенный буллезный эпидермолиз).
Фиксация материала происходит в забуференном 10% формалине. При взятии биопсии желателен захват небольшого пузырька целиком. В случае невозможности взятия целого полостного элемента – 1/3 взятого биоптата должна приходиться на фрагмент пузыря и 2/3 – на прилежащий к пузырю участок кожи/слизистой оболочки [23].
Рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов [21, 24].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Для исследования получают биоптат видимо непораженной кожи больного или на расстоянии около 1 см от очагов поражения. Обнаруживают линейное отложение IgG и/или C3 компонента комплемента в области базальной мембраны. В случае спонтанной отслойки эпидермиса от дермы с образованием микроскопического подэпидермального пузыря свечение IgG/С3 выявляют в местах их фиксации с антигеном-мишенью (lamina lucida), составляющей покрышку пузыря. Это является важным дифференцированным признаком буллезного пемфигоида от приобретенного буллезного эпидермолиза, при котором фиксированный IgG сохраняется на дне пузыря в месте антигена-мишени (lamina densa) [21, 24].
Иммунофлюоресцентное исследование не всегда позволяет отличить буллезный пемфигоид от приобретенного буллезного эпидермолиза.
После взятия материал должен быть обернут стерильным марлевым тампоном, обильно смоченным раствором натрия хлорида**, и в течение 2 часов доставлен в лабораторию для его замораживания и изготовления срезов на криостатном микротоме. Иммунофлюоресцентное исследование биоптата кожи пациента может проводиться как по прямой, так и по непрямой методике [25, 26].
Рекомендуется при необходимости дифференциальной диагностики с приобретенным буллезным эпидермолизом дополнительное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов, предварительно расщепленного выдерживанием в 1М растворе натрия хлорида** в течение 1 суток [27].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи с применением иммунофлюоресцентных методов с предварительным расщеплением биоптата кожи выдерживанием в 1М растворе натрия хлорида** в течение 1 суток позволяет выявить отложение IgG в верхней части (покрышке пузыря) полости (lamina lucida), образовавшейся в зоне дермо-эпидермального соединения пациента с буллезным пемфигоидом в отличие от приобретенного буллезного эпидермолиза, при котором отложение IgG наблюдается в нижней части (дне) полости.
Рекомендуется пациентам с буллезным пемфигоидом при наличии указаний на развитие нежелательных явлений терапии или на ассоциацию развития буллезного пемфигоида с новообразованием консультация врача-терапевта для контроля безопасности проводимой терапии или проведения скрининга для исключения онкологической патологии внутренних органов и систем [16, 28]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: В случае развития нежелательных явлений терапии кортикостероидами системного действия для их коррекции может потребоваться консультация врача-терапевта. В ряде случаев развитие буллезного пемфигоида было ассоциировано с лимфопролиферативными заболеваниями и новообразованиями желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и легких [5–9].
Возникающие пузыри следует вскрывать проколом и дренировать, оставив покрышку с целью ускорения процесса эпителизации и снижения риска вторичного инфицирования [29, 30, 35].
В основе лекарственной терапии пациентов с буллезным пемфигоидом лежит использование кортикостероидов системного действия [31, 32]. Возможно также проведение наружной терапии кортикостероидами с очень высокой активностью (группа IV) с нанесением клобетазола на всю поверхность тела за исключением лица [32, 33]. Тем не менее, наружная терапия кортикостероидами с очень высокой активностью (группа IV) предпочтительна в случаях, когда буллезный пемфигоид проявляется небуллезным воспалительным поражением кожи или локализация буллезных высыпаний ограничена одной анатомической областью [32]. Терапия кортикостероидами системного действия может привести к развитию нежелательных явлений, требующих снижения дозы лекарственного препарата или его отмены. При необходимости минимизировать нежелательные явления, которые могут возникать во время терапии кортикостероидами системного действия, для лечения пациентов с буллезным пемфигоидом могут назначаться #метотрексат** или #циклофосфамид** [2, 16, 23, 34]. Назначение #метотрексата** или #циклофосфамида** может также потребоваться при недостаточной эффективности кортикостероидов системного действия.
3.1 Консервативное лечение
Рекомендуются пациентам с буллезным пемфигоидом кортикостероиды системного действия или кортикостероиды с очень высокой активностью (группа IV):
преднизолон** 0,5–0,75 мг/кг массы тела перорально [31, 35–37]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Согласно имеющимся данным, при назначении преднизолона** в суточной дозе менее 0,5 мг/кг массы тела эффективность лечения часто бывает недостаточна [38]. Увеличение дозы преднизолона** выше 0,75 мг/кг веса не приводит к повышению эффективности терапии [39]. Постепенное снижение дозы кортикостероидов системного действия начинают через 15–21 дней после достижения клинического эффекта терапии – прекращение появления новых высыпания и зуда, начала эпителизации эрозий и продолжают в течение 4–6 месяцев до поддерживающей дозы 0,1 мг/кг/сутки (не менее 2 таблеток в сутки) [40]. В случае рецидива заболевания дозу кортикостероидов системного действия следует повысить до первоначального уровня [41].
или
клобетазол 0,05% крем для наружного применения у взрослых 2 раза в сутки наносить на всю поверхность тела [32, 33]
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: На кожу лица клобетазол наносить не следует. Суточный расход крема клобетазол составляет 40 г крема в течение 15 дней, после чего доза снижается – 20 г в сутки в течение 1 месяца, 10 г в сутки в течение 2 месяцев, 10 г – через день в течение 4 месяцев, 10 г – 2 раза в неделю в течение 4 месяцев [32, 33, 40]
Согласно имеющимся данным, контроль заболевания достигается через 7–15 дней после начала наружной терапии клобетазолом [32]. Учитывая длительность терапии, достигающую 1 года, при выборе клобетазола для лечения пациентов с буллезным пемфигоидом следует учитывать возможность развития выраженной атрофии кожи. Возможна низкая комплаентность пациентов. У пациентов с низкой комплаентностью риск развития рецидива в 4 раза выше, чем у пациентов с высокой комплаентностью [42].
Рекомендуются взрослым пациентам с буллезным пемфигоидом в случае необходимости уменьшить дозу кортикостероидов системного действия или полностью их отменить с целью минимизировать нежелательные эффекты терапии кортикостероидами системного действия антиметаболиты или алкилирующие средства:
#метотрексат** 2,5–17,5 мг 1 раз в неделю [34, 43, 47, 48]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: #Метотрексат** может назначаться перорально, подкожно или внутримышечно. [47,48]
или
#циклофосфамид ** перорально 50 мг в сутки, при недостаточной эффективности – 100 мг в сутки [44].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: #Циклофосфамид** назначается во время лечения кортикостероидами системного действия. После достижения контроля заболевания дозу кортикостероидов системного действия начинают постепенно уменьшать вплоть до полной отмены [44]. До начала терапии #циклофосфамидом** необходимо исключить воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс. Лечение #циклофосфамидом** может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа. Во время терапии #циклофосфамидом** необходимо проводить общий (клинический) анализ крови и микроскопическое исследование осадка мочи. В процессе лечения #циклофосфамидом** всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг. [19,20]
3.2 Хирургическое лечение
Не проводится.
3.3 Иное лечение
В связи с тем, что на месте пузырей у пациентов с буллезным пемфигоидом возникают эрозии, которые могут инфицироваться с развитием вторичной пиодермии, необходимо для предупреждения инфицирования и профилактики развития пиодермии обрабатывать поверхность эрозий антисептиками и дезинфицирующими средствами.
Рекомендуются взрослым антисептики и дезинфицирующие средства пациентам с буллезным пемфигоидом, у которых имеются эрозии, для обработки эрозивных поверхностей и профилактики развития пиодермии:
Борная кислота+Резорцин+Фенол+Фуксин раствор для наружного применения наносить на эрозии [45, 46]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Раствор наносят наружно с помощью ватного тампона на пораженные участки кожи 2–4 раза в сутки. Возрастные ограничения для применения раствора для наружного применения Борная кислота+Резорцин+Фенол+Фуксин отсутствуют.
Проведение реабилитационных мероприятий для пациентов с буллезным пемфигоидом определяется сопутствующими заболеваниями.
Методов профилактики не существует.
Медицинская помощь пациентам с буллезным пемфигоидом может оказываться амбулаторно, в дневном или круглосуточном стационаре.
Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-дерматовенерологом, а в случае его отсутствия – врачом-терапевтом, врачом-педиатром.
Специализированная медицинская помощь оказывается врачами-дерматовенерологами в стационарных условиях.
Показания для госпитализации в медицинскую организацию:
1) Появление новых пузырей;
2) Отсутствие эффекта от терапии, проводимой в амбулаторных условиях.
Показания к выписке пациента из медицинской организации
1) Стабилизация процесса (отсутствие новых высыпаний).
Пациенты с буллезным пемфигоидом – чаще всего люди пожилого возраста, у которых имеются сопутствующие заболевания, что необходимо учитывать при проведении терапии.
