Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействие факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1, 2]. Гетерогенность патогенетических механизмов РА находит свое отражение в существовании широкого спектра фенотипов и эндотипов заболевания, что позволяет рассматривать его не как «одну болезнь», а как клинико-иммунологический синдром [3, 4].
При отсутствии эффективной терапии продолжительность жизни у больных РА ниже на 10 лет, в первую очередь за счет высокого риска развития коморбидных заболеваний - кардиоваскулярной патологии, остеопороза, тяжелых инфекций, интерстициального заболевания легких, онкологических заболеваний [5]. У многих пациентов с РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, сахарном диабете 2-го типа, трехсосудистом поражении коронарных артерий и инсульте. При отсутствии адекватной терапии РА вызывает стойкую потерю трудоспособности у половины пациентов в течение первых 3-5 лет от начала болезни, а через 20 лет треть пациентов приобретают выраженные или значительно выраженные ограничения функций органов и систем организма, что приводит к существенным трудностям при осуществлении трудовой деятельности, обучении, самообслуживании и в других сферах жизни.
Хотя этиология РА неизвестна, риск развития заболевания связан с широким спектром генетических, гормональных, внешнесредовых (курение, загрязнение воздуха, инфекционные агенты) и метаболических (дефицит витамина D, ожирение, низкое потребление полиненасыщенных жирных кислот) факторов, а также нарушениями микробиоты кишечника (ротовая полость, легкие). Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до развития клинических симптомов болезни [3, 6].
Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Эволюция РА включает несколько последовательно (или дискретно) развивающихся стадий: «преклиническая», которая трансформируются в «симптоматическую», завершающуюся формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для РА. Предполагается, что развитие «субклинического» синовита наблюдается уже в «преклинической» стадии РА и связано с локальной микротравмой, повреждением микрососудов суставов, активацией системы комплемента и/или патогенным действием аутоантител (или иммунных комплексов), индуцирующих развитие боли и воспаления. В синовиальной ткани при РА выявляется массивная инфильтрация «иммунными» клетками (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, активированные стромальные клетки и синовиальные фибробласты), характер взаимодействия которых между собой и профиль синтеза «провоспалительных» медиаторов, существенно варьирует в зависимости от стадии болезни.
РА - классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание, наиболее характерным проявлением которого является синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью, которые обнаруживаются более, чем у 90% пациентов, страдающих РА. Кроме того, В-клетки участвуют в ко-стимуляции Т-клеток, вызывают активацию остеокластов (ОК) и синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цитокинов – фактор некроза опухоли альфа (ФНОa), лимфотоксин, интерлейкин (ИЛ) 6 и др. Наиболее характерными для РА аутоантителами являются ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, реагирующие с Fc-фрагментом молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с антигенными эпитопами, универсальной характеристикой которых является пост-трансляционная модификация (цитруллинирование, карбамилирование, ацетилирование, перекисное окисление и др.). Основное значение придают цитруллинированию, которое представляет собой биохимический процесс, опосредованный ферментом петидил-аргинин дезаминазой (ПАД) 2 и 4, заключающийся в конверсии положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом. Гиперпродукция антител к цитрулинированным белкам (АЦБ) (особенно в комбинации с IgM и IgA РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов, экстраартикулярными (системными) проявлениями, риском общей летальности, связанной с развитием коморбидных состояний, в первую очередь, кардиоваскулярных осложнений, «резистентностью» или напротив «чувствительностью» к фармакотерапии. Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. Они отличаются по молекулярным механизмам патогенеза, факторам генетической предрасположенности и внешней среды, тяжести течения и эффективности проводимой терапии. IgM РФ и АЦБ выявляются не только в сыворотках пациентов c РА, а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до развития РА, что рассматривается как важное доказательство существования «преклинической» системной «аутоиммунной» фазы этого заболевания. АЦБ (и РФ) являются не только биомаркерами РА, но могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани. Это в свою очередь зависит от воздействия дополнительных экзогенных или эндогенных факторов (так называемый «второй сигнал» - second hit), усиливающих «провоспалительный» потенциал аутоантител. Развитие хронического воспаления суставов может быть связано с формированием так называемого «провоспалительного фенотипа» аутоантител, особенностями которого является нарушение гликозилирования (процесс присоединения моносахаридов к белку) Fc- и Fab- фрагментов молекулы иммуноглобулина.
Рассматривая механизмы, индуцирующие цитруллинирование, как потенциальный механизм формирования аутоантигенного репертуара, в первую очередь обращается внимание на курение, приводящее к избыточному образованию цитруллинированных белков в ткани легких. Наряду с тканью легких, важным местом образования ПТМ белков является ткань десен. Установлено увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом, а также связь между развитием периодонтита, увеличением титров РФ и АЦБ и активностью РА. Полагают, что это связано со способностью Porphyromonas gingivalis (периодонтальный патоген) активировать ПАД, вызывающих цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, α-энолазы). В последние годы большое значение в иммунопатогенезе РА придают дисбиозу микробиома, который, как полагают, может приводить к локальному воспалению, потере барьерной функции кишечника и транслокации кишечной бактериальной флоры в кровяное русло.
В генетических исследованиях системы HLA и при полногено́мном поиске ассоциаций (genome-wide association studies – GWAS) выявлено более 100 однонуклеотидных полиморфизмoв (single-nucleotide polymorphism - SNP), связанных с риском развития и прогрессирования РА. Особе значение имеет носительство антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости - HLA-DR01/04, характерной особенностью которых является наличие общей аминокислотной последовательности (лейцин-глютамин-лизин-аргинин-аланин) в третьей гипервариабильной области HLA-DRβ цепей, которая получила название «общий эпитоп» (Shared Epitope — SE). Носительство HLA-DRB1*0401 выявляется у 50–61% пациентов с РА (ОР = 5–11), а HLA-DRB1*0404 - у 27–37% (ОР = 5–14). Молекулярной основой для этой ассоциации является тот факт, что положительный заряд этого участка молекулы HLA–DR блокирует связывание аргинин-содержащих пептидов, но облегчает (и усиливает аффинность) взаимодействие с цитруллинированными пептидами, нейтральный заряд. Доказана связь между носительством «общего эпитопа», факторами риска РА, индуцирующими цитруллинирование белков и гиперпродукцией РФ и АЦБ. Определенный вклад в предрасположенность к развитию РА вносят генетические полиморфизмы молекул, участвующих в ко-стимуляции Т-клеток (CD28, CD40, хемокины), гены рецепторов цитокинов (например, ИЛ6 и др.), ферментов, регулирующими пост-трансляционную модификацию белков, и гены различных белков - PTPN22 (Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22), TNFAIP3 (Tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3), STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), участвующих в иммунном ответе.
Развитие поражение суставов при РА, проявляющееся пролиферацией синовиальной ткани и деструкцией суставов, является сложным процессом в развитии которого принимают участие все элементы иммунной системы, включая Т и В лимфоциты, антиген-презентирующие клетки (В- клетки, макрофаги, дендритные клетки), которые синтезируют широкий спектр медиаторов воспаления и тканевой деструкции. Фундаментальный механизм развития РА связан с нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов, которые вызывают поляризацию иммунного ответа по Тhelper (h) 1 и Th17 типам. Характерным морфологическим признаком РА является избыточный рост и пролиферация синовиальной ткани (паннус), приводящей к образованию эрозий и деструкции костной ткани сустава. Внутренний (выстилающий) слой синовиальной ткани содержит 2 основных типа клеток: макрофагоподобные (тип А) и фибробластоподобные (тип В) синовиоциты. Макрофагоподобные синовиоциты (МПС) имеют гемопоэтическое, а фибробластополобные синовиоциты (ФПС) – мезенхимальное происхождение. При РА синовиальная оболочка представляет собой гиперпластическую инвазивную ткань, формирование которой связано с усиленной миграцией этих клеток из костного мозга и кровотока, соответственно. МПС синтезируют широкий спектр «провоспалительных» медиаторов (цитокины, хемокины, факторы роста и др.), которые активируют ФПС, которые в свою очередь начинают активно синтезировать «провоспалительные» медиаторы и матриксные металлопротеиназы (ММП). Этот процесс способствует хронизации синовита и деструкции компонентов сустава. ФПС обладают выраженной способностью к инвазии, синтезу ММП и устойчивостью к апоптозу, связанному с гиперэкспрессией антиапоптотических белков. Хотя механизмы деструкции суставов чрезвычайно гетерогенны и связаны с синтезом «провоспалительных» медиаторов различными иммунными клетками (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки), доминирующую роль играют ФПС, экспрессирующие молекулу адгезии кадгерин-11, синтезирующие ММП, в первую очередь коллагеназу и стромелизин. Эрозия костной ткани опосредуется созреванием и активацией ОК, связанной с воздействием RANKL (receptor activator of nuclear factor-ҡB), который синтезируется Т-клетками, а также ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-1, синтезирующихся макрофагами и ФПС. Деструктивная свойства активированных ОК связаны с синтезом широкого спектра протеаз, в первую очередь катепсина К (основной протеолитический фермент ОК). Кроме того, АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников ОК, обладают способностью индуцировать дифференцировку ОК и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани.
О роли гормональных нарушений (связанных с половыми гормонами, пролактином) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2–3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин прием пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития заболевания, а в послеродовом периоде, во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно повышается.
РА является частым и одним из наиболее тяжелых иммуновоспалительных заболеваний человека, что определяет большое медицинское и социально-экономическое значение этой патологии [6]. Распространённость РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2% [2, 7]. По данным официальной статистики, в 2017 году в России зарегистрировано более 300 тысяч пациентов с РА, в то время как по данным Российского эпидемиологического исследования РА страдает около 0,6% от общей популяции [8, 9]. Соотношение женщин к мужчинам — 3:1. Заболевание встречается во всех возрастных группах, но пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст - 40–55 лет. РА вызывает стойкую потерю трудоспособности у половины пациентов в течение первых 3-5 лет от начала болезни и приводит к существенному сокращению продолжительности их жизни, как за счет высокой частоты коморбидных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых, так и характерных для РА внесуставных (системные) проявлений (ВП) и осложнений, связанных с системным иммуновоспалительным процессом - ревматоидный васкулит, АА амилоидоз и др. [1, 6].
Серопозитивный ревматоидный артрит (M05)
M05.0 Синдром Фелти
M05.1 - Ревматоидная болезнь легкого (J99.0)
M05.2 - Ревматоидный васкулит
M05.3 - Ревматоидный артрит с вовлечением др. органов и систем
M05.8 - Другие серопозитивные ревматоидные артриты
M05.9 - Серопозитивный ревматоидный артрит неуточненный
Другие ревматоидные артриты (M06)
M06.0 - Серонегативный ревматоидный артрит
M06.1 - Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых
M06.2 - Ревматоидный бурсит
M06.3 - Ревматоидный узелок
M06.4 - Воспалительная полиартропатия
M06.8 - Другие уточненные ревматоидные артриты
M06.9 - Ревматоидный артрит неуточненный
Клиническая классификация ревматоидного артрита [10].
Основной диагноз:
Ревматоидный артрит серопозитивный
Ревматоидный артрит серонегативный
Особые клинические формы ревматоидного артрита:
Синдром Фелти
Болезнь Стилла взрослых
Ревматоидный артрит вероятный
Серопозитивность и серонегативность РА определяется в зависимости от обнаружения РФ и/или АЦБ, для определения которых необходимо использовать стандартизованные лабораторные методы.
Клиническая стадия:
Очень ранняя стадия: длительность болезни <6 месяцев
Ранняя стадия: длительность болезни 6 мес. - 1 год
Развернутая стадия: длительность болезни >1 года при наличии типичной симптоматики РА
Поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкции мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений
Активность болезни:
0 = ремиссия (disease activity score - DAS28 < 2,6)
1= низкая (2,6 £ DAS28 £ 3,2)
2 = умеренная (3,2 < DAS28 £ 5,1)
3 = высокая (DAS28 > 5,1)
Оценка активности воспаления при РА (см. Приложение Г2)
Внесуставные (системные) проявления:
ревматоидные узелки
кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит)
нейропатия (мононеврит, полинейропатия)
плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной)
миокардит
синдром Шегрена
поражение глаз (склерит, эписклерит)
интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
генерализованная миопатия
поражение системы крови (анемия, нейтропения, тромбоцитоз)
Инструментальная характеристика:
Наличие эрозий с использованием рентгенографии, возможно магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвукового исследования (УЗИ):
Неэрозивный
Эрозивный
Рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру, в модификации):
1 стадия - околосуставной остеопороз
2 стадия – остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии
3 стадия – признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах
4 стадия – признаки предыдущей стадии + костный анкилоз
Развернутая характеристика рентгенологических стадий (определяется по рентгенограммам суставов кистей и стоп):
1 стадия. Небольшой околосуставной остеопороз. Единичные кистовидные просветления костной ткани. Незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.
2 стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Единичные эрозии суставных поверхностей (1-4). Небольшие деформации костей.
3 стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более). Множественные выраженные деформации костей. Подвывихи и вывихи суставов.
4 стадия. Умеренный (выраженный) околосуставной (распространённый) остеопороз. Множественные кистовидные просветления костной ткани. Сужение суставных щелей. Множественые эрозии костей и суставных поверхностей. Множественные выраженные деформации костей. Подвывихи и вывихи суставов. Единичные (множественные) костные анкилозы. Субхондральный остеосклероз. Остеофиты на краях суставных поверхностей.
Дополнительная иммунологическая характеристика – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП):
АЦЦП – позитивный
АЦЦП – негативный
Функциональный класс:
I – полностью сохранены: самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность
II – сохранены: самообслуживание, профессиональная деятельность, ограничена: непрофессиональная деятельность
III – сохранено: самообслуживание, ограничены: непрофессиональная и профессиональная деятельность
IV – ограничены: самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность
Осложнения:
вторичный амилоидоз
вторичный остеоартроз
системный вторичный остеопороз
атеросклеротическое поражение сосудов
остеонекроз
туннельные синдромы (синдром запястного канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов)
подвывих атланто-аксиального сустава, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника
синдром Каплана
легочная гипертензия
облитерирующий бронхиолит
Примерно в половине случаев заболевание начинается с постепенного (в течение месяцев) нарастания болей и скованности преимущественно в мелких суставах кистей и стоп. В дебюте заболевания клинические проявления бывают выражены умеренно и часто носят субъективный характер. Только у некоторых больных с очень активным течением заболевания выявляют классические признаки воспаления суставов, такие как повышение температуры кожи над суставами и их отек (чаще коленных, реже — проксимальных межфаланговых и запястья). Иногда заболевание дебютирует как острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит. Болезнь может начинаться с рецидивирующих бурситов и тендосиновитов, особенно часто локализующихся в области лучезапястных суставов, приводя к развитию синдрома запястного канала. У лиц пожилого возраста начало заболевания может проявиться в виде острого полиартрита мелких и крупных суставов с генерализованной полиартралгией или симптомов, напоминающих ревматическую полимиалгию. Для большинства пациентов характерно симметричное поражение суставов кистей (проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных), а также плюснефаланговых суставов. Один из характерных признаков воспаления синовиальной оболочки суставов при РА — утренняя скованность.
Поражения суставов при РА артрите можно разделить на 2 категории: потенциально обратимые (обычно ранние), связанные с развитием синовита, и необратимые структурные, развивающиеся на поздних стадиях болезни. Это разделение имеет значение для оценки стадии заболевания, прогноза и тактики лечения. Следует иметь в виду, что структурные повреждения могут развиваться очень быстро, уже в течение первого года от начала болезни, но чаще в течение 1-2 лет.
РА — системное иммуновоспалительное ревматическое заболевание, поэтому у многих больных возникают различные внесуставные проявления. Некоторые из них наблюдаются уже в дебюте заболевания, и они могут (хотя и очень редко) преобладать в клинической картине болезни. Факторы риска развития системных проявлений: тяжелое поражение суставов, высокие титры РФ, АЦБ. Наиболее частыми системными (эксраартикулярными) проявления РА являются интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), ревматоидные узелки, синдром Шегрена, которые ассоциируется с развитием тяжелого серопозитивного по РФ и АЦБ РА. Кроме того, при тяжелом варианте течения РА, могут быстро развиваться кардиоваскулярные осложенения, системный остеопороз, а также наблюдаются конституциональные симптомы (например, похудание, депрессия)
Критерии установления диагноза (см. Приложение Г1):
При сборе анамнеза рекомендуется у всех пациентов с подозрением на РА уточнять продолжительность симптомов артрита, длительность утренней скованности, наличие суточного ритма боли в суставах, стойкость признаков поражения суставов [11].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: клинически выраженному поражению суставов может предшествовать продромальный период длительностью от нескольких недель до нескольких месяцев. В этот период пациента могут беспокоить повышенная утомляемость, похудание, артралгии, субфебрильная температура тела.
начало заболевания характеризуется разнообразием, условно выделяют следующие варианты дебюта РА:
симметричный полиартрит с постепенным (в течение нескольких месяцев) нарастанием боли и скованности, преимущественно в мелких суставах кистей (в половине случаев);
острый полиартрит с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выраженной утренней скованностью (обычно сопровождается ранним появлением РФ в крови);
моно-олигоартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп;
острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит;
острый олиго- или полиартрит с системными явлениями (фебрильная лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия). Чаще наблюдается у молодых пациентов (напоминает болезнь Стилла у взрослых);
«палиндромный ревматизм»: множественные рецидивирующие атаки острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже — коленных и локтевых суставов, длящихся несколько часов или дней и заканчивающихся полным выздоровлением;
рецидивирующий бурсит и теносиновит, особенно часто лучезапястных суставов;
острый полиартрит у пожилых: множественные поражения мелких и крупных суставов, выраженные боли, диффузный отёк и ограничение подвижности суставов. Получил название «RS3PE синдром» (Remitting Seronegative symmetric synovitis with Pitting Edema — ремитирующий серонегативный симметричный синовит с «подушкообразным» отёком);
генерализованная миалгия, скованность, депрессия, двухсторонний синдром запястного канала, похудание. Обычно наблюдают в пожилом возрасте. Напоминает ревматическую полимиалгию. Характерные клинические признаки РА развиваются позднее.
Одним из признаков воспаления суставов при РА является утренняя скованность, длительность которой обычно составляет не менее 30-60 минут;
у значительной части пациентов РА дебютирует с нехарактерных клинических проявлений, в связи с чем, диагноз по существующим критериям не может быть установлен при первичном обследовании. Такое состояние обычно классифицируется как недифференцированный артрит (НДА). Среди пациентов с НДА в течение 1 года наблюдения не менее 30% развивает типичный РА. В практике чаще всего встречаются следующие клинические варианты НДА:
олиго артрит крупных суставов (коленные, голеностопные, плечевые, тазобедренные)
асимметричный артрит суставов кистей
серонегативный по РФ олигоартрит суставов кистей
нестойкий полиартрит
При проведении физикального обследования суставов у всех пациентов с НДА или РА рекомендуется оценивать [12]:
Припухлость суставов и локальную гипертермию кожи
Болезненность суставов при пальпации и движении
Объем активных и пассивных движений в суставах
Наличие деформаций суставов за счет пролиферации тканей, подвывихов и контрактур
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: характерным для РА считается симметричное полиартикулярное воспаление ПФС и ПМФС кистей, лучезапястных суставов. В ряде случаев поначалу превалирует поражение ПЛФС или крупных суставов;
-
наиболее типичные проявление в дебюте заболевания:
боль (при пальпации и движении) и припухлость (связана с выпотом в полость сустава) поражённых суставов;
усиление боли в суставах в ранние утренние часы;
положительный тест «поперечного сжатия» кисти;
ослабление силы сжатия кисти (пациенту трудно или невозможно сжать руку в кулак);
утренняя скованность в суставах ≥30 мин (длительность зависит от выраженности синовита);
атрофия межкостных (червеобразных) мышц (наблюдается своеобразное похудание тыла кисти).
дебют РА следует заподозрить у пациентов с артралгиями с максимальной интенсивностью в утренние часы, поражением ПФС, утренней скованностью более 1 часа, наличием РА у кровных родственников, невозможностью сжать кисть кулак и положительным тестом «поперечного сжатия» [13].
-
наиболее типичные проявления в развёрнутой и финальной стадиях заболевания:
кисти: локтевая («ульнарная») девиация кисти с отклонением пальцев в сторону локтевой кости («плавник моржа»), обычно развивающаяся через 1–5 лет от начала болезни; поражение пальцев кистей по типу «бутоньерки» (сгибание в ПМФС и переразгибание дистальных межфаланговых суставов) или «шеи лебедя» (сгибательная контрактура ПФС, переразгибание ПМФС и сгибание дистальных межфаланговых суставов); деформация кисти по типу «лорнетки» (сложная сгибательная контрактура пальцев с множественными подвывихами); Z-образная деформация большого пальца (подвывих в межфаланговых суставах); анкилозы запястно-пястных суставов;
локтевые суставы: ограничение сгибания и разгибания с образованием контрактуры в положении полусгибания и полупронации;
коленные суставы: сгибательная/разгибательная или комбинированные варианты контрактуры, варусная или вальгусная
деформация стопы: опускание переднего свода; подвывихи головок плюснефаланговых суставов с формированием молоткообразной деформации пальцев; латеральная девиация; деформация большого пальца (hallux valgus); появление «натоптышей» и некрозов кожи над суставами;
шейный отдел позвоночника: подвывихи в области атлантоаксиального сустава, изредка осложняющиеся компрессией спинного мозга или позвоночной артерии;
перстневидно-черпаловидный сустав: огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит;
височно-нижнечелюстной сустав: ограничение открывания рта;
связочный аппарат и синовиальные сумки: тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти; бурсит, чаще в области локтевого сустава; синовиальная киста на задней стороне коленного сустава (киста Бейкера).
При проведении физикального обследования у всех пациентов с подозрением на РА и установленным диагнозом РА рекомендуется оценивать наличие и выраженность ВП [14].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: ВП встречаются почти у 50% больных РА. Типичные для РА ВП представлены в. разделе 1.5. Развитие ВП считают фактором риска неблагоприятного прогноза в вязи с увеличением летальности.
Особые клинические формы
Синдром Фелти – очень редкая (1%) клиническая форма длительно протекающего серопозитивного РА [15], чаще встречается у женщин (соотношение женщин и мужчин 3:1) старше 40–50 лет. Симптомокомплекс включает стойкую гранулоцитопению (<2000/мм3), спленомегалию, гепатомегалию, тяжёлое поражение суставов, внесуставные проявления (васкулит, нейропатия, лёгочный фиброз, синдром Шёгрена), гиперпигментацию кожи нижних конечностей, сопровождается высоким риском инфекционных осложнений.
Болезнь Стилла взрослых - заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом, нейтрофильным лейкоцитозом, макулопапулёзной сыпью, высокой лабораторной активностью, серонегативностью по РФ и АЦЦП [16].
2.3.1 Лабораторные диагностические исследования для постановки диагноза
Определение содержания антител к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-CCP) в крови (АЦЦП), определение содержания IgM РФ и антинуклеарного фактора (АНФ Нер-2) в крови рекомендуется всем пациентам с НДА и подозрением на РА с целью диагностики заболевания [17, 18, 181].
Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: положительные результаты определения IgM РФ и АЦЦП в сыворотке крови входят в число классификационных критериев РА [18,19];
определение содержания РФ в крови в высоких титрах служит для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и развития внесуставных проявлений при РА;
определение АЦЦП имеет большое значение для диагностики раннего РА, серонегативного (по РФ) РА, дифференциальной диагностики РА с другими заболеваниями, прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов и риска кардиоваскулярных осложнений;
определение АНФ Нер-2 необходимо для ранней диагностики системных заболеваний соединительной ткани, которые могут дебютировать с поражения суставов, напоминающего РА.
Общий (клинический) анализ крови развернутый и исследование уровня СРБ в сыворотке крови количественным методом рекомендуется всем пациентам с НДА и РА с целью проведения дифференциальной диагностики с невоспалительными заболеваниями суставов и оценки активности воспаления [11, 12].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: СОЭ – высокочувствительный, но неспецифичный и нестабильный маркер системного воспаления.
факторами повышения СОЭ являются анемия, гиперхолестеринемия, беременность, воспаление, женский пол, пожилой возраст;
факторами уменьшения СОЭ - серповидноклеточная анемия, сфероцитоз, акантоцитоз, полицитемия, лейкоцитоз, микроцитоз, гипофибриногенемия, гипербилирубинемия, застойная сердечная недостаточность, кахексия;
СРБ - классический острофазовый белок сыворотки крови, рассматривающийся как наиболее чувствительный лабораторный биомаркер воспаления, инфекции и тканевого повреждения;
СРБ является более стабильным и воспроизводимым биомаркером воспаления, чем СОЭ;
повышение СОЭ и концентрации СРБ отражает локальный и системный воспалительный процесс при РА. Эти показатели, входят в число классификационных критериев РА [10, 19, 20];
СОЭ и СРБ, являются компонентами индексов активности РА [21].
Исследование синовиальной жидкости (цитологическое исследование синовиальной жидкости, исследование химических свойств синовиальной жидкости, исследование уровня белка в синовиальной жидкости, исследование физических свойств синовиальной жидкости) рекомендуется в качестве дополнительного метода обследования всем пациентам с моноартритом и подозрением на РА с целью дифференциальной диагностики РА с микрокристаллическими или септическими артритами [11, 12].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: для пациентов с РА характерно снижение вязкости синовиальной жидкости, рыхлые муциновые сгустки, зернистый осадок, цитоз (3,0-75,0х109/л), преобладание полиморфно-ядерных нейтрофилов (до 85%), повышение уровня общего белка (30-60 мг/л), увеличение уровня глюкозы (1,0-2,0 ммоль/л), уровня СРБ и РФ.
Определение содержания в сыворотке крови антинуклеарного фактора (АНФ Hep2) и уровня антител к Ro/SS-A и La/SS-B рекомендуется всем пациентам с РА с подозрением на синдром Шегрена [22].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: определение содержания Антинуклеарного фактора (АНФ Hep2) и уровня антител к Ro/SS-A и La/SS-B целесообразно для диагностики первичного или вторичного синдрома Шегрена, которые входят в классификационные критерии этого заболевания [22].
При подозрении на синдром Шегрена рекомендована консультация офтальмолога с проведением теста Ширмера [22].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
При подозрении на синдром Шегрена рекомендована консультация стоматолога или челюстно-лицевого хирурга для проведения сиалометрии, биопсии малой слюной железы [22].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
2.3.2. Лабораторные диагностические исследования для оценки безопасности перед назначением терапии и на фоне лечения, оценки эффективности терапии
Перед назначением противоревматических препаратов у всех пациентов с РА, наряду с оценкой активности воспалительного процесса и характера ВП, важно выявлять потенциальные факторы риска НЛР или осложнений фармакотерапии [23, 24]. К ним относятся маркеры (или факторы риска) хронических инфекций (туберкулез, инфекции вирусом гепатита B и C, вирус иммунодефицита человека - ВИЧ и др.); сердечно-сосудистых заболеваний; нарушение функции почек, прием алкоголя, статус вакцинации, планирование беременности;.
-
Для выявления противопоказаний, потенциальных факторов риска развития НЛР перед назначением противоревматической терапии (все группы препаратов) всем пациентам с РА рекомендуется проводить лабораторное обследование в следующем объеме [1, 23, 24, 182, 183, 184]:
общий (клинический) анализ крови;
общий (клинический) анализ мочи;
анализ крови биохимический общетерапевтический;
определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови;
определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови;
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови.
Мониторинг безопасности на фоне лечения (см. приложение Г5).
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
Внутрикожную пробу с туберкулезным аллергеном (реакция Манту или с аллергеном туберкулезном рекомбинантный в стандартном разведении (внутрикожный диагностический тест, который представляет собой рекомбинантный белок, содержащий два связанных между собой антигена - ESAT6 и CFP10, характерных для вирулентных штаммов микобактерий туберкулеза) или квантифероновый тест (QuantiFERON) или Т-спот (Т-SPOT®.ТВ)) рекомендуется проводить всем пациентам с РА с целью выявления противопоказаний, потенциальных факторов риска развития НЛР перед назначением и каждые 6 мес. на фоне лечения ГИБП и тсБПВП [23, 24, 25, 184].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
Женщинам фертильного возраста с РА перед назначением противоревматических препаратов, запрещенных к применению в период гестации и кормления грудью, должна быть рекомендована эффективная контрацепция. В случае обоснованного подозрения на беременность рекомендована консультация акушер-гинеколога с исследованием уровня хорионического гонадотропина. [26, 27].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Перед назначением ингибиторов ИЛ6 (ТЦЗ**, СРЛ**, ОЛК**, ЛЕВ**) и ингибиторов Янус-киназ (ТОФА**, БАРИ**, УПА**) рекомендуется проводить анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТГ) в связи с риском развития дислипопротеинемии на фоне терапии [23, 28, 29].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
При проведении лечения РТМ** рекомендуется исследовать уровень иммуноглобулина A, M и G в крови при наличии рецидивирующих инфекций для оценки риска иммунодефицитных НЛР [23, 30].
Уровень достоверности доказательств - C (уровень убедительности рекомендаций – 5)
Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови развернутый и исследование уровня СРБ в сыворотке крови для оценки эффективности терапии не реже 1 раза в 3 месяца до достижения ремиссии/низкого уровня активности РА. После достижения ремиссии/низкого уровня активности РА - не реже 1 раза в 6 месяцев [12, 18].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Рентгенографическое исследование суставов используется для:
выявления ранних структурных повреждений суставов, которые позволяют уточнить диагноз в случаях, когда классификационные критерии не позволяют поставить достоверный диагноз РА;
характеристики РА на поздней стадии болезни, когда активность воспалительного процесса может быть низкой и преобладают признаки деструкции и анкилоза суставов;
определения характера прогрессирования деструкции суставов для оценки прогноза;
оценки эффективности терапии сБПВП, ГИБП и тсБПВП;
характеристики повреждений суставов перед ортопедическим и хирургическим лечением и ортезированием.
Рентгенография кистей и рентгенография плюсны и фаланг пальцев стопы рекомендуется проводить исходно при установлении диагноза и далее всем пациентам с РА каждые 12 месяцев с целью оценки прогрессирования деструкции суставов [18, 31].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Рентгенография кистей и рентгенография плюсны и фаланг пальцев стопы пациентам с поздней стадией РА рекомендуется назначать при наличии клинических показаний [1, 31].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: пациентам в поздней стадии РА, имеющим 3 и 4 стадии поражения суставов (по Штейнброкеру), частота рентгенологического исследования суставов определяется клиническими показаниями (подозрение на септический артрит, подготовка к оперативному вмешательству и др.);
для РА характерно множественное и симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп;
при остром начале и активном воспалении при РА околосуставной остеопороз и единичные кисты могут быть обнаружены в течение 1 месяца заболевания; множественные кисты, сужение суставных щелей и единичные эрозии через 3 до 6 месяцев от начала заболевания, особенно в отсутствии лечения БПВП;
ранние рентгенологические признаки артрита обнаруживаются: во 2-х и 3-х пястно-фаланговых суставах; 3-х проксимальных межфаланговых суставах; в суставах запястий; лучезапястных суставах; шиловидных отростках локтевых костей; 5-х плюснефаланговых суставах;
типичными для РА являются симметричные рентгенологические изменения в пястно-фаланговых суставах, проксимальных межфаланговых суставах; в суставах запястий; плюснефаланговых суставах и 1-х межфаланговых суставах стоп;
при более выраженных рентгенологических стадиях РА (3 и 4 стадии по Штейнброкеру) изменения могут обнаруживаться в дистальных межфаланговых суставах кистей и проксимальных межфаланговых суставах стоп;
РА не начинается с поражения дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп; проксимальных межфаланговых суставов стоп;
костные анкилозы при РА выявляются только в межзапястных суставах; 2-5-х запястно-пястных суставах и, реже, в суставах предплюсны;
костные анкилозы при РА не формируются в межфаланговых, пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставах кистей, в 1-х запястно-пястных суставах;
характерных для РА рентгенологических изменений в других суставах верхних и нижних конечностей, в суставах осевого скелета не наблюдают.
Особенности рентгенологических изменений в суставах при РА в пожилом возрасте
околосуставной остеопороз может быть проявлением постменопаузального остеопороза;
могут обнаруживаться признаки остеоартроза (сужение суставных щелей, кисты) в дистальных межфаланговых суставах кистей, крупных суставах, реже в ПФС;
при несоответствии классификационным критериям для подтверждения диагноза РА необходимо выявить эрозии в типичных для РА суставах (запястья, ПЛФС, ПФС).
Рентгенография плечевого сустава, рентгенография локтевого сустава, рентгенография таза, рентгенография коленного сустава, рентгенография голеностопного сустава при РА в качестве рутинного метода не рекомендуется и проводится только при наличии особых показаний (подозрение на остеонекроз, септический артрит, перелом, новообразования) [1].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Обзорную рентгенографию органов грудной клетки рекомендуется проводить всем пациентам с РА c целью выявления ревматоидного поражения органов дыхания и сопутствующих заболеваний лёгких при первичном обследовании и затем ежегодно (более частое проведение возможно при наличии клинических показаний) [1, 185].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)
Компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости рекомендуется проводить пациентам с РА, имеющим клинические признаки поражения легких с или без рентгенологических изменений, выявленных при рентгенографии органов грудной клетки, с целью уточнения характера изменений (ИЗЛ, ревматоидные узлы) и проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями [1, 186, 187].
Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 2)
МРТ суставов кистей рекомендуется использовать у пациентов с ранним РА в качестве дополнительного к клиническому осмотру метода выявления синовита с целью подтверждения диагноза в сложных клинических ситуациях [31-33].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии:
МРТ является более чувствительным методом выявления синовита в дебюте РА, чем стандартная рентгенография суставов;
МРТ признаки артрита неспецифичны; сходные с РА МРТ изменения могут присутствовать при других воспалительных заболеваниях суставов и выявляться у лиц, не страдающих заболеваниями суставов;
изменения, выявляемые с помощью МРТ (синовит, теносиновит, остеит и эрозии костной ткани), позволяют прогнозировать прогрессирование деструкции суставов;
показатели МРТ (в особенности счет синовита) могут являться дополнительными и независимыми признаками воспалительной активности РА на ранней стадии болезни.
УЗИ суставов кистей и стоп с использованием УЗИ (энергетический доплер) рекомендуется назначать как дополнительный метод мониторинга активности заболевания и эффективности проводимой терапии [31, 33, 34].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
Применение МРТ и УЗИ суставов кистей не рекомендуется использовать для подтверждения диагноза или выбора терапевтической тактики в связи с недостаточной стандартизацией данных методов при РА [31-34].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
ЭГДС рекомендуется выполнять всем пациентам с РА (не реже 1 раза в год), регулярно получающим НПВП и/или ГК, в том числе при наличии анемии или железодефицита с целью исключения эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки [35].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
ЭКГ рекомендуется проводить всем пациентам с РА не реже 1 раза в год [36,37].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
ЭхоКГ рекомендуется проводить пациентам с РА при подозрении на перикардит, миокардит легочную артериальную гипертензию, поражения сердца, связанных с атеросклерозом [36-39].
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)
-
Рентгеноденситометрия поясничого отдела позвоночника и шейки бедра рекомендуется всем пациентам с РА каждые 12 месяцев при наличии следующих показаний [37, 40, 41]:
возраст старше 50 лет для женщин и 60 лет для мужчин;
ранняя менопауза у женщин
высокая активность заболевания (стойкое увеличение СРБ более 20 мг/л);
рентгенологическая стадия III-IV по Штейнброкеру или значение индекса HAQ более 1,25;
масса тела менее 60 кг;
прием ГК (более 3х месяцев в дозе более 5 мг/сут).
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)
-
Консультации специалистов рекомендуются с целью диагностики или определения тактики лечения заболеваний, которые могут оказать влияние на выбор терапии и прогноз при РА, а также при мониторинге и лечении РА [10, 36,37]:
врача-кардиолога – при развитии кардиоваскулярных осложнений на фоне прогрессирования РА;
врача-эндокринолога –при развитии заболеваний эндокринной системы, главным образом, сахарного диабета, что может повлиять на выбор терапии РА;
врача-гастроэнтеролога– при развитии гастороэнтерологических осложнений на фоне лечения РА;
врача-фтизиатра – при назначении ГИБП в случае подозрения на наличие латентной туберкулезной инфекции;
врача-онколога – при развитии злокачественных новообразований т разработки тактики ведения пациентов
врача-окулиста – для диагностики поражения глаз на фоне РА;
врача-стоматолога – для диагностики ксеростомии и поражения слюнных желез;
врача-невролога – для диагностики туннельных синдромов, миелопатии, невропатии и других неврологических патологий на фоне РА;
врача-нефролога – для диагностики амилоидоза и других патологий почек на фоне РА;
врача-пульмонолога – для диагностики ИЗЛ и других патологий лёгких на фоне РА;
врача-травматолога-ортопеда – всем пациентам с РА, имеющим показания к хирургическому лечению (значительное нарушение функций тазобедренных, коленных суставов, суставов кистей и стоп и др., включая контрактуры, анкилоз, остеонекроз) или ортезированию;
врача-акушера-гинеколога – пациенткам, планирующим беременность или беременным с целью выработки тактики лечения и родовспоможения;
врача-оториноларинголога – для диагностики очагов хронической инфекции ЛОР органов;
медицинского психолога – для повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; для достижения психологической адаптации в социуме; для разработки индивидуальной программы психологической реабилитации для пациента.
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
В случае выявления у пациентов с РА симптомов, позволяющих предполагать наличие психических расстройств, и при положительном результате скринингового обследования на психическое расстройство рекомендуется направление на консультацию к врачу-психиатру для психопатологической диагностики психического расстройства в соответствии с критериями МКБ-10 и назначения психофармакотерапии/психотерапии [42, 43].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)
При лечении всех пациентов с РА рекомендуется достигать ремиссии или низкой активности (альтернативная цель) заболевания [44-46] (приложение Г2).
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: у пациентов, находящихся в ремиссии (или имеющих низкую активность), функциональный статус, трудоспособность и прогноз заболевания (снижение риска преждевременной летальности) лучше, чем у пациентов, у которых сохраняется умеренная или высокая активность заболевания [47];
Снижение активности РА на фоне лечения в течение первых 3-х месяцев, ассоциируется с развитием ремиссии, через 12-24 месяца. [48, 49]
Лечение РА рекомендуется основывать на стратегии «Лечения до достижения цели» (“Treat to target”): активное назначение противовоспалительной терапии, включающей сБПВП, ГИБП, тсБПВП, НПВП, ГК, контроль над состоянием пациента с момента постановки диагноза частый (каждые 1-3 мес. до достижения ремиссии, каждые 6 мес. после достижения ремиссии) и объективный (с применением количественных методов), изменение схемы лечения при отсутствии приемлемого эффекта терапии [12, 45-55] (приложение Г4, Г5).
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: раннее начало терапии сБПВП ассоциируется с более благоприятными исходами РА в отношении потери трудоспособности, развития инвалидности, потребности в протезировании суставов и летальности [52-55];
лечение противоревматическими препаратами может сопровождаться развитием НЛР, которые требуют тщательного мониторинга, поскольку могут ухудшать прогноз болезни [24, 54] (приложение Г6).
3.1 Консервативное лечение
Для уменьшения болей в суставах рекомендуется применять НПВП и парацетомол, которые оказывают удовлетворительный симптоматический (анальгетический) эффект [56-59].
Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: несмотря на уменьшение боли и скованности на фоне лечения НПВП, они не влияют на прогрессирование деструкции суставов;
практически все НПВП могут уменьшать боль при назначении в дозах, значительно меньших, чем те, что требуются для подавления воспаления;
одновременное использование 2-х и более НПВП увеличивает риск развития НЛР;
При умеренной вероятности развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендуется использовать селективные НПВП (с-НПВП) без дополнительной профилактики или неселективные НПВП (н-НПВП) на фоне медикаментозной профилактики НР (ингибиторы протонного насоса (ИПП) [56, 59, 60].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Не рекомендуется (по возможности избегать) назначать с-НПВП пациентам с РА и очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений (для пациентов в возрасте до 50 лет SCORE2≥7,5%, для пациентов в возрасте 50-69 лет SCORE2≥ 10%, для пациентов в возрасте ≥ 70 лет SCORE2 ОР≥15%), а также при наличии установленного диагноза сердечно-сосудистого заболевания (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реваскуляризация коронарных и других артерий, мозговой инсульт, транзмторная ишемическая атака, аневризма аорты, заболевания периферических артерий, хроническая сердечная недостаточность), документально подтвержденного значимого атеросклероза артерий (более 50%), выраженной хронической болезни почек (СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 или СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м2 и соотношение альбумин/креатинин >30 мг/г), сахарный диабет с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом и/или тяжелым поражением органов-мишеней (СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 независимо от наличия альбуминурии или СКФ 45-59 мл/мин/м2 и наличие альбуминурии (соотношение альбумин/креатинин 30-300 мг/г) или протеинурия (соотношение альбумин/креатинин>300 мг/г) или микрососудистое поражение 3 и более различных зон (микроальбуминурия+ретинопатия+нейропатия) [56, 188].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2)
При плохой эффективности или наличии противопоказаний для назначения НПВП и парацетомола для уменьшения болей рекомендуется назначение лекарственного препарата трамадол + парацетомол в течение максимально короткого срока, не првышающего 2 недели.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2)
сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) рекомендуется назначать всем пациентам с РА (включая пациентов с высокой вероятностью развития РА) с момента постановки диагноза [61-63].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
МТ** рекомендуется всем пациентам с диагнозом РА, как препарат «первой линии» терапии [64-74] (приложение Г6 и Г7).
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
МТ** рекомендуется пациентам с НДА при высокой вероятности развития РА [75, 76].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: необходимо информировать пациентов о достоинствах терапии и возможных НЛР);
рекомендации по профилактике и лечению НЛР, связанных с приемом МТ** суммированы в приложение Г7.
МТ** рекомендуется назначать пациентам с РА индивидуализировано в зависимости от активности заболевания и риска развития НЛР [77, 78].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: при отсутствии риска НЛР (пожилой возраст, нарушение функции почек, печени, гематологические нарушения и др.) лечение МТ** следует начинать с дозы 10–15 мг/нед с быстрым увеличением дозы (по 2,5–5 мг каждые 2–4 нед) до 25 мг/нед в зависимости от эффективности и переносимости [77, 78]. Рекомендуется однократный прием всей дозы МТ 1 раз/нед. Альтернативно недельную дозу МТ таблетированной формы можно разделить на 3-4 приема с интервалами в 12 часов;
лечение МТ** следует прервать при превышении концентрацией АЛТ/АСТ выше верхней границы нормы (ВГН) более чем в 3 раза и возобновить лечение в более низкой дозе после нормализации лабораторных показателей;
при стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ>3 ВГН следует скорректировать дозу МТ**;
при сохранении увеличения уровня АСТ/АЛТ>3 ВГН после отмены МТ**, следует провести соответствующие диагностические процедуры;
к факторам риска НЛР (в первую очередь «гепатотоксичности») МТ** относятся отсутствие приема фолиевой кислоты**, наличие сахарного диабета, ожирение, гиперлипидемия (гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет – факторы риска неалкогольного стеатоза печени), интеркуррентные инфекции, пожилой возраст, избыточное потребление алкоголя.
МТ** не рекомендуется назначать беременным или планирующим беременность женщинам с РА в связи с высоким риском развития НЛР и нежелательных неонатальных исходов [27, 66-68, 78].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)
На фоне лечения МТ** рекомендуется прием фолиевой кислоты** (не менее 5 мг/неделя), которую следует назначать не ранее, чем через 24 ч после перорального приема или парентерального введения МТ** [79, 80].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
При недостаточной эффективности или плохой переносимости таблетированной формы МТ** до смены терапии сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) и назначения ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), рекомендуется перевести пациентов на подкожную форму препарата [81, 82].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)
У пациентов с высокой активностью РА (DAS28≥5.1), которым показано назначение высокой дозы МТ** (≥15 мг) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата [82-84].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: подкожная форма МТ** превосходит пероральные формы МТ** по биодоступности и фармакокинетическим параметрам при применении в дозе >15 мг/нед [78] МТ** рекомендуется применять в форме раствора для подкожного введения в предзаполненных шприцах;
монотерапия МТ не уступает по эффективности комбинированной терапии МТ** с ГХ**, МТ** с СУЛЬФ**, МТ** с СУЛЬФ** и ГХ** при раннем РА, проведение которой связано с увеличением риска НЛР [85 ,86].
При наличии противопоказаний для назначения МТ** или плохой переносимости препарата рекомендуется назначить ЛЕФ** (20 мг/день) или СУЛЬФ** (2-3 г/день) [1, 189].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1,)
Терапию стандартными сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) рекомендуется продолжить в течение следующих 3-х месяцев, если через 3 месяца терапии достигнут умеренный эффект (снижение индекса DAS28>0,6 балла от исходного при сохранении умеренной активности болезни и снижение индекса DAS28>1,2 балла от исходного при сохранении высокой активности болезни по критериям EULAR) [1, 46]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При наличии показаний ССЗ** и ГХ** могут быть рекомендованы к применению в монотерапии во время беременности в случае низкой активности заболевания [27, 28].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Назначение и последующую терапию ГК при РА рекомендуется проводить только врачами-ревматологами [81-83].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При РА лечение ГК следует проводить в комбинации с МТ** (или другими сБПВП (кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты)) в течение времени, необходимого для развития эффекта сБПВП (bridge-терапия), и коротким курсом при обострении заболевания на любой стадии РА [84-94].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: применение ГК в комбинации с МТ** при РА позволяет повысить эффективность и улучшить переносимость терапии по сравнению с монотерапией МТ**;
комбинированная терапия МТ** и ГК не уступает по эффективности комбинированной терапии МТ** и ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) при раннем РА [72, 79, 80];
назначение ГК следует проводить индивидуализировано с учетом известных факторов развития НЛР (развитие иммунодефицитных состояний, эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы, дислипедемия, сахарный диабет, системный остеопороз и др.);
длительное (в течение более 4 месяцев) применение ГК в дозе более 10 мг/сут (особенно в комбинации с сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты), ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) и высокая кумулятивная доза ассоциируются с нарастание риска инфекционных осложнений;
ГК следует отменить как можно быстрее (желательно не позднее, чем через 3-4 месяцев от начала терапии), а при необходимости более длительного применения, поддерживающая доза ГК не должна превышать 5 мг/сут. Длительный прием ГК – 4-6 месяцев. Хронический/постоянный прием ГК – более 6 месяцев. [46, 82];
преимущества и недостатки различных схем применения ГК (дозы, форма препарата и др.) при РА требуют дальнейшего изучения.
Рекомендуется проводить профилактику (препараты кальция в комбинации с витамином D) и, при необходимости, лечение (бисфосфонаты, в т.ч. Алендроновая кислота, Ибандроновая кислота, Ризедроновая кислота, Золедроновая кислота) глюкокортикоидного остеопороза у всех пациентов РА, принимающих ГК (> 3-х месяцев, в дозе > 5 мг/день) [41, 95]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При обострении моно/олигоартрита на фоне лечения сБПВП (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты), рекомендуется проведение локальной инъекционной терапии ГК (введение внутрисуставное или периартикулярно при теносиновите) [96-101].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: повторное введение ГК рекомендуется проводить не чаще 1 раза в 3 мес.;
количество инъекций в разные суставы четко не регламентировано;
частое внутрисуставное введение ГК приводит к развитию локальных и системых НЛР.
При отсутствии противопоказаний терапию ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется назначать пациентам с РА при наличии факторов риска неблагоприятного прогноза (раннее развитие эрозий суставов, высокие титры РФ и АЦЦП, высокая клиническая и лабораторная активность) и/или недостаточной эффективности (сохранение умеренной/высокой активности в течение не менее 3 месяцев) и/или плохой переносимости МТ** (включая подкожную форму препарата) и/или комбинированной терапии МТ** с сБПВП [102-112].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: до назначения ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), МТ** (включая подкожную форму) в монотерапии или комбинации со стандартными сБПВП (кишечные противовоспалительные препараты аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) должен применяться в адекватных дозах;
- все ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) (в комбинации с МТ) в целом обладают одинаковой эффективностью и безопасностью [55, 61-63, 72, 74, 76, 102-107, 112] При выборе ГИБП и тсБПВП необходимо учитывать возможные нарушения липидного профиля крови на фоне лечения ингибиторами ИЛ-6 и возможное повышение риска тромботических осложнений у пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией, а также герпетической инфекции Herpes Zoster при лечении с применением тсБПВП. Необходимо учитывать следующие факторы риска кардиоваскулярных осложнений и злокачественных новообразований при назначении тсБПВП: возраст более 65 лет, курение в настоящем или в прошлом, другие кардиоваскулярные риски (такие, как диабет, ожирение, гипертензия), другие факторы риска злокачественных новообразований (наличие злокачественных новообразований в анамнезе, за исключением успешного лечения лечения меланомы), факторы риска тромботических осложнений (инфаркт миокарда или сердечная недостаточность в анамнезе, рак, наследственные нарушения свертвыаемости крови, а также пациенты, принимающие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию, проходящие обширное оперативное вмешательство или лежачие пациенты).
алгоритм применения, клинические проявления инфузионных реакций и их профилактики на фоне лечения ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) представлены в приложении Г8 и приложение Г9;
рекомендации, касающиеся предотвращения и дополнительного обследования пациентов с РА до начала терапии ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), суммированы в приложение Г10 и Г11;
Лечение ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется проводить в комбинации с МТ** с целью увеличения эффективности терапии, так же возможна их комбинация с другими сБПВП (кишечные противовоспалительные препараты, аминосалициловая кислота и аналогичные препараты, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) [61, 112]
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется антифибротическая терапия пациентам с РА-ИЗЛ при хроническом течении с прогрессирующим фиброзирующим фенотипом для замедления прогрессирующего снижения легочной функции, снижения риска обострений и увеличения продолжительности жизни.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии:
В настоящее время показано, что при ИЗЛ с прогрессирующим фибротическим течением, включая РА-ИЗЛ, нинтеданиб позволяет достоверно замедлить скорость снижения легочной функции (ФЖЕЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия ВРКТ-паттерна ОИП;
Нинтеданиб применяется в дозировке 150 мг 2 раза в день;
Возможна комбинированная терапия лекарственным препаратом Нинтеданиб и различными БПВП, тсБПВП и ГИБП, в том числе Ритуксимабом.
При недостаточной эффективности монотерапии МТ** и при отсутствии противопоказаний и факторов неблагоприятного прогноза рекомендовано переключение» на монотерапию СУЛЬФ** или ЛЕФ** или назначение комбинированной терапии МТ**, СУЛЬФ** и ГХ** [45, 52-54]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При наличии противопоказания для назначения и плохой переносимости МТ** (включая подкожную форму препарата) и других сБПВП (СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) рекомендовано проведение монотерапии ГИБП, которые официально зарегистрированы для монотерапии РА, в первую очередь ингибиторами интерлейкина (ТЦЗ**, СРЛ**, ОЛК**, ЛЕВ**) или тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) [46, 112-116].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1)
При отсутствии улучшения (критерии EULAR) через 3 месяца или не достижении ремиссии/низкой активности РА (в зависимости от выбранной цели терапии) через 6 месяцев от начала терапии ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) (или тсБПВП (БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется «переключить» (switch) пациента на лечение ГИБП с другим механизмом действия или тсБПВП при «первичной» неэффективности ГИБП или тсБПВП. В случае вторичной неэффективности (ускользания/потери эффекта) возможно переключение на ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) как одной группы, так и с иным механизмом действия или тсБПВП.( БАРИ**, ТОФА**, УПА**) [46, 116, 118],
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
В случае достижения ремиссии (длительность не менее 12 месяцев на фоне терапии), после отмены ГК, рекомендуется постепенное тщательно контролируемое снижение («титрование») дозы или в редких случаях отмена ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) [118-128].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: возможность отмены ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) более вероятна у пациентов с ранним РФ/АЦЦП негативным вариантом РА;
для поддержания ремиссии после снижения дозы (или отмены) ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) необходима адекватная терапия МТ**, включая применение подкожной формы препарата;
при развитии обострения заболевания на фоне уменьшения дозы (или отмены) ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты), повторное назначение тех же препаратов (или других ГИБП) в стандартной дозе приводит к быстрому подавлению активности воспаления у большинства пациентов;
при развернутом РФ/АЦЦП позитивном варианте РА контролируемое снижение дозы ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) может чаще приводить к развитию обострения, в связи с этим должна проводиться более постепеннно и осторожно.
При достижении длительной стойкой ремиссии (не менее 12 месяцев) после прекращения лечения ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) по согласованию с пациентом [44, 51].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: у пациентов с развернутой и поздней стадиями РА отмена стандартных cБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) нецелесообразна, т.к. достаточно часто приводит к обострению заболевания [124, 129].
Применение биоаналогов ГИБП при РА [130-132]
-
Выбор оригинального ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) или его биоаналога для лечения пациентов рекомендуется проводить с учетом:
мнения квалифицированного врача-ревматолога;
принципов доказательной медицины (доказанная терапевтическая эффективность и безопасность биоаналога), т.к. эффективность и безопасность биоаналогов при разных заболеваниях может отличаться от соответствующих показателей оригинальных ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты);
оригинальный ГИБП не может автоматически заменяться на его биоаналог: замена препаратов может осуществляться только на основе консенсуса врача-ревматолога и пациента
в случае наличия необходимого уровня эффективности и безопасности текущей терапии не рекомендуется автоматическая замена одного торгового наименования ГИБП на другое [130-132].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При развитиии вторичного иммунодефицита возможно проведение заместительной терапии с использованием внутривенного иммуноглобулина в дозировке 0,5 – 1,0 г/кг массы тела.
Уровень достоверности доказательств - C (уровень убедительности рекомендаций – 5)
3.2 Хирургическое лечение
Эндопротезирование или артродез суставов рекомендуется при наличии выраженных структурных изменений, сопровождающихся стойкой болью и нарушениями функции суставов [133, 134, 190].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
Проведение лаважа с использованием артроскопии или синовэктомии рекомендуется пациентам с РА при наличии стойкого синовита сустава и отсутствии эффекта от консервативной терапии [135, 191-194].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: рекомендации, касающиеся лечения пациентов с РА в периоперационном периоде, суммированы в приложении Г13 и Г14.
Рекомендуется проводить образование пациентов, том числе в рамках школ пациентов, страдающих РА [136-138].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: образовательные программы, направленные на поддержание трудоспособности и функционального статуса, помогающие справиться с болью и снизить инвалидность являются дополнительным компонентом комплексного лечения пациентов с РА;
пациента необходимо обеспечить информацией о характере заболевания (включая коморбидную патологию), принципах терапии и исходах, достоинствах и потенциальных недостатках терапии, физической активности в повседневной жизнедеятельности;
образовательные программы повышают уровень знаний пациентов о РА, социальную адаптацию, возможность самоконтроля над заболеванием, приверженность к медикаментозной терапии, регулярным занятиям ЛФК, в том числе на ранней стадии заболевания.
Результаты научных исследований, накопленный клинический опыт в целом свидетельствуют об эффективности использования нефармакологических методов лечения при РА. Однако это касается в первую очередь таких вмешательств как лечебная физкультура и отдельные методы физиотерапии.
С момента установления диагноза пациентам с РА рекомендуется назначение ЛФК, включая аэробные тренировки, сначала под руководством инструктора по ЛФК, затем дома с профессиональной поддержкой, которые могут сочетаться с силовыми упражнениями, комплексами для улучшения подвижности кистей [139-147].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: динамические, силовые и аэробные тренировки, адаптированные к потребностям и возможностям пациента, улучшают силу мышц, аэробные возможности, психологическое состояние и общий физический статус без усиления активности заболевания и деструкции суставов в краткосрочной перспективе;
регулярная физическая активность улучшает функциональный статус и способствует сохранению трудоспособности пациентов и снижает риск коморбидных заболеваний в первую очередь сердечно-сосудистой системы.
Эрготерапия (ЭТ) рекомендована как дополнение к медикаментозному лечению. При функциональных ограничениях при РА необходима ЭТ, обучающая правильному поведенческому стереотипу [143, 144].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: ЭТ оказывает положительное влияние на функциональный и психологический статусы, повышает «самоэффективность», уровень бытовой активности, социальную и профессиональную адаптацию;
раннее обучение методам защиты суставов, стратегиям энергосбережения, изменение поведенческого стереотипа, применение вспомогательных устройств улучшают функциональный статус в долгосрочной перспективе.
При боли и/или деформациях суставов стопы рекомендуется использовать ортопедические стельки и ортопедическую обувь [1, 146].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Бальнеотерапия (БТ) рекомендуется в качестве дополнительного метода лечения пациентов с низкой активностью РА при наличии показаний [148]
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: исследования по использованию различных природных ресурсов при РЗ малочисленны, их методологический уровень низкий (небольшие группы пациентов, разнородные методы оценки), улучшения, достигнутые в ходе их применения незначительны, независимо от типа вмешательства, что не позволяет сделать однозначных выводов о преимуществах использования того или иного природного ресурса и, самое главное, его безопасности.
пациенты должны быть проинформированы о существующих физиотерапевтических методах, но доказательной базы их эффективности недостаточно, в выборе физиотерапевтического метода должны учитываться предпочтения пациента;
БТ может применяться у пациентов с РА с низкой активностью для уменьшения боли и улучшения, функциональный статуса.
Для первичной профилактики прогрессирования РА пациентам рекомендуется избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс и др.), отказ от курения и ограничить прием алкоголя, поддержание нормальной массы тела, соблюдение гигиены полости рта [1,12].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: курение, ожирение и пародонтит – факторы риска развития и прогрессирования РА, снижения эффективности лечения сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**) и иФНОα, увеличения летальности, в том числе обусловленной сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Рекомендуется проведение вторичной профилактики прогрессирования РА и развития коморбидной патологии, которая должна быть основана на подавлении активности воспаления [37, 149-152].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: достижение низкой активности или ремиссии приводит к снижению преждевременной летальности при РА [37]
В качестве основного метода оценки активности воспаления при РА рекомендуется применять индекс DAS28 [21] (Приложение Г2)
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
У всех пациентов с РА рекомендуется оценивать эффективность терапии с использованием стандартизованных индексов активности (DAS 28, SDAI, CDAI) каждые 1 – 3 месяца до достижения состояния ремиссии (или низкой активности), а затем каждые 3- 6 месяцев и функциональные нарушения каждые 6 мес. с помощью Опросника Состояния Здоровья (Health Assessment Questionnaire -HAQ) (Приложение Г3) [44].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при оценке активности РА и эффективности проводимого лечения наиболее часто используются критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS28-СОЭ или DAS28-СРБ, упрощенные (SDAI – Simplified Disease Activity Index) и клинический (CDAI – Clinical Disease Activity Index) индексы активности заболевания.
Для оценки ремиссии рекомендуется использовать критерии ACR/EULAR [21] (Приложение Г1).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Лечение пациентов с РА настоятельно рекомендуется проводить ревматологами (в виде исключения – врачами-терапевтами и врачами общей практики (семейный врач), но при консультативной и организационной поддержке врача-ревматолога) с привлечением других специалистов (травматолог-ортопед, врач по медицинской реабилитации, врач-кардиолог, врач-офтальмолог, врач-невролог и др.) и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента [149-152].
Лечение пацентов с РА ГИБП и тсБПВП может проводиться только специалистом-ревматологом в амбулаторных условиях, в дневном стационаре и круглосуточном стационаре. Выбор условий оказания медицинской помощи осуществляется врачом-ревматологом с учетом показаний к назначению конкретного метода лечения, наличия коморбидных состояний, условий лечения лекарственным препаратом, указанных в инструкции лекарственного препарата, индивидуальных особенностей пациента (проживание в городе или сельской местности, особенности режима работы пациента, возможность проведения регулярных инъекций и др.). Пациенты, получающие лечение ГИБП и тсБПВП, должны консультироваться специалистом-ревматологом не реже 1 раза в 6 мес. Рекомендуется комиссионное решение вопросов об инициации терапии ГИБП и тсБПВП, а также об изменении схемы терапии данными препаратами и переключение на другие препараты из этих групп.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: функциональное состояние и прогноз у пациентов, находящихся под наблюдением у ревматологов, лучше, чем у врачей общей практики [153-155];
мультидисциплинарный подход к ведению пациентов с РА позволяет снизить негативное влияние коморбидной патологии на течение заболевания, эффективность фармакотерапии и прогноз заболевания.
6.1 Показания к направлению к врачу-ревматологу
Рекомендуется пациента с клиническим подозрением на РА направлять на консультацию к врачу-ревматологу для уточнения диагноза и назначения терапии [149-152].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: клиническое подозрение на РА формируется врачом «первого контакта» (врачом общей практики (семейный врач), терапевтом или врачом другой специальности) на основании следующих симптомов: припухлость ≥1 сустава на момент осмотра, утренняя скованность продолжительностью ≥30 минут, положительные симптомы «сжатия» кистей и/или стоп [19, 156]. Дополнительными признаками, позволяюшими заподозрить РА, являются: стойкие (длительностью более 6 недель) полиартралгии, выявление при обследовании повышения СОЭ, СРБ, ревматоидного фактора, АЦЦП.
6.2 Показания к госпитализации в специализированное отделение по профилю «ревматология»:
диагностика РА/проведение дифференциальной диагностики и подбор терапии
высокая степень клинической и лабораторной активности РА с или без внесуставных проявлений
подбор и, при необходимости, коррекция дозы сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**)
решение вопроса о назначении ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) и инициация данных методов терапии
развитие осложнений РА или тяжелых НЛР у пациента, получающего ГК, сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**), ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**), при необходимости коррекции терапии из-за развития НЛР
программная терапия (курсовое лечение) с применением ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) в условиях круглосуточного
и дневногостационара.
6.2.А. Показания к направлению в дневной стационар по профилю «ревматология»:
инициация терапии ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**)
программная терапия (курсовое лечение) с применением ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) в условиях дневного стационара.
внутрисуставные инъекции
проведение медицинских обследований, которые невозможно выполнить в амбулаторных условиях.
6.3. Критерии выписки пациентов из стационара
Уменьшение числа болезненных и припухших суставов, общей оценки активности по мнению врача, острофазовых показателей (СОЭ, СРБ) на 20% и более (улучшение как минимум двух показателей из перечисленных, является обязательным).
проведение в полном объеме запланированного лечения в случае госпитализации в рамках программной терапии (курсового лечения)
6.4 Постановка диагноза
Диагноз РА следует стремиться поставить как можно раньше, желательно в течении первых 1-3 месяца от появления первых симптомов болезни [11,12]. Для постановки диагноза рекомендуется учитывать классификационные критерии РА ACR/EULAR [19] (Приложение Г1).
При поставке диагноза РА необходимо учитывать три основных фактора:
Выявить у пациента хотя бы один припухший сустав при клиническом обследовании.
Исключить другие заболевания, которые могут проявляться воспалением суставов.
Набрать не менее 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям, характеризующих поражение суставов и лабораторные нарушения, характерные для РА.
Основное значением имеет определение числа воспаленных суставов, которое учитывает, как припухлость, так и болезненность сустава, выявляемых при объективном исследовании.
Оценка статуса пациента основывается на выделении 4 категорий суставов:
Суставы исключения:
-
Не учитываются изменения дистальных межфаланговых суставов, первых запястно-пястных суставов и первых плюснефаланговых суставов
Крупные суставы:
-
Плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные
Мелкие суставы:
-
Пястнофаланговые, проксимальные межфаланговые, 2-5 плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы
Другие суставы:
Суставы, которые могут быть поражены при РА, но не включены ни в одну из перечисленных выше групп (например, височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудинно-ключичный и др.)
-
Условно выделяют четыре категории пациентов, имеющих высокую вероятность развития РА, но которые не соответствуют критериям диагноза РА (ACR/EULAR, 2010) на момент первичного обследования:
Пациенты, у которых при рентгенологическом исследовании выявляются «типичные» для РА эрозии в мелких суставах кистей и/или стоп.
Пациенты с развернутым РА, которые ранее соответствовали классификационным критериям этого заболевания [157]
Пациенты с ранней стадией РА, которые на момент осмотра не полностью соответствуют классификационным критериям РА. В этом случае диагноз РА основывается на кумулятивной оценке клинико-лабораторных признаков РА, выявленных за весь период наблюдения.
Пациенты с НДА, характер поражения суставов у которых не соответствует критериям РА (или какого-либо другого заболевания) в течение длительного времени. У этих пациентов необходимо учитывать наличие факторов риска развития РА, основными из которых являются обнаружение РФ и/или АЦБ.
6.5 Примеры формулировки клинических диагнозов:
РА серопозитивный, развернутая стадия, активность 2 (DAS28=3.3), эрозивный (рентгенологическая стадия II), АЦЦП позитивный, ФК - II, (М05.8).
РА серонегативный, ранняя стадия, активность 3 (DAS28=5.8), неэрозивный (рентгенологическая стадия 1), АЦЦП позитивный, ФК - I, (М06.0).
РА серопозитивный, поздняя стадия, актиность – 3 (DAS28=6.0) с системными проявлениями (ревматоидные узелки), эрозивный (рентгенологическая стадия III), АЦЦП позитивный, ФК - II, осложнения: вторичный амилоидоз с поражением почек, (М05.3).
Вероятный РА, серонегативный, ранняя стадия, активность – 2 (DAS28=3.5), неэрозивный (рентгенологическая стадия 1), АЦЦП негативный, ФК – I, (М06.9).
7.1. Коморбидность
Характер сопутствующих (коморбидных) заболеваний имеет важнейшее значение для выбора тактики лечения с точки зрения, как эффективности, так и безопасности терапии. [37, 158, 159]
Профилактическая противовирусная терапия (энтекавир, тенофовир) рекомендована всем пациентам, являющимся носителями хронической (HBsAg++ve) и окультной (HBaAg-ve, Anti-HBc+ve, HBV DNA+ve) инфекции вирусом гепатита В, которые нуждаются в терапии ГИБП или тБПВП. У пациентов с излеченной инфекцией вирусом гепатита В (HBsAg-ve, Anti-HBc+ve, но HBV DNA-ve) профилактическое лечение не показано, за исключением планирования применения РТМ**. У пациентов, не получающих противовирусную терапию, рекомендуется назначать СУЛЬФ** и ГХ**, а не МТ** и ЛЕФ** [54, 160-165]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с РА и латентной туберкулезной инфекцией перед назначением ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется проводить профилактическое туберкулостатическое лечения изониазидом** или рифампицином** (выбор схемы профилактического лечения осуществляется врачом-фтизиатром с учетом противопоказаний, лекарственных взаимодействий и рисков НЛР у конкретного пациента); лечение ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) рекомендуется начинать не раньше, чем через 1 месяц после начала туберкулостатической профилактики латентной туберкулезной инфекции. [25, 166-168] (Приложение Г14).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии. риск реактивации латентной туберкулезной инфекции или возникновения её de novo на фоне лечения ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) [169, 170]: высокий: ИНФ**, АДА**, ГЛМ**, ЦЗП**; умеренный: ЭТЦ**,АБЦ**, ТЦЗ**, СЛР**; низкий: РТМ** и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**). Целесообразно учитывать степень риска при выборе препаратов у пациентов с туберкулезной инфекцией в анамнезе.
Пациентам с РА, страдающим любыми злокачественными новообразованиями, лечение сБПВП (за исключением ГХ** и СУЛЬФ**) и ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) рекомендуется приостановить на время проведения химиотерапии и радиотерапии и в последующем проводить при консультативной поддержке врача-онколога [54]
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
сБПВП (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**), ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) у пациентов с РА с немеланомным раком кожи и солидными опухолями в анамнезе рекомендуется применять с осторожностью [54].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
У пациентов с РА, имеющих анамнестические данные о наличии лимфопролиферативных заболеваний, рекомендуется прием ГХ**, СУЛЬФ**, РТМ**; лечение иФНОα не рекомендуется; другие cБПВП (МТ**), ГИБП (ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) следует назначать с осторожностью [54].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
7.2. Вакцинация
Всем пациентам с РА при отсутствии противопоказаний до начала лечения (МТ**, СУЛЬФ**, ЛЕФ**, ГХ**), ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) и тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) рекомендуется проведение вакцинации инактивированными вакцинами против инфекции вирусом гриппа, инактивированными вакцинами против пневмококковой инфекци. По эпидемиологическим показаниям рекомендуется введение вакцин и/или применение комбинации моноклональных антител длительного действия против иных вирусных инфекций [171-173].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Пациентам с РА проведение вакцинации против вирусных инфекций, гепатит А и В, рекомендуется в группах высокого риска (эндемичные регионы, медицинские работники и др.). В случаях верифицированного контакта с инфекцией, обусловленной вирусом гепатита B (инфицированные иглы, укушенные раны и т. д.), показана бустерная вакцинация или пассивная иммунизация [171-173].
Уровень убедительности рекомендаций –C (уровень достоверности доказательств – 5)
Проведение вакцинации против инфекции вирусом опоясывающего герпеса (herpes zoster) рекомендуется пациентам с РА, старше 60 лет, в первую очередь которым планируется терапия тсБПВП (селективные иммунодепресанты: БАРИ**, ТОФА**, УПА**) [171-174].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Проведение вакцинации живыми вакцинами (корь, краснуха, паротит, полиомиелит, желтая лихорадка и др.) на фоне лечения ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) рекомендуется при наличии показаний по согласованию с ревматологом при низкой активности РА или ремиссии [171-173].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Назначение живых аттенуированных вакцин не рекомендуется в течение первых 6 мес. жизни детям, рожденным от матерей с РА, получавших ГИБП (иФНОα, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепресанты) во второй половине беременности [171-173].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
7.3. Беременность
Рекомендуется планировать беременность у больных РА, поскольку его течение на фоне гестации и исходы последней в значительной степени определяются активностью заболевания и проводимой терапией [27, 175].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Наступление беременности рекомендуется в период ремиссии или минимальной клинико-лабораторной активности заболевания, продолжающейся не менее 3-6 месяцев до предполагаемой даты зачатия при отсутствии симптомов функциональной недостаточности внутренних органов на фоне оптимальной лекарственной терапии [26, 27, 176, 177].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Осмотр ревматолога рекомендуется беременным пациенкам с РА не реже 1 раза в I триместр и после родоразрешения [178].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 53)
Комментарии: рекоммендации, касающиеся применения противоревматических препаратов во время беременности и лактации суммированы в приложении Г15.
