Врожденная цитомегаловирусная инфекция

Код: 260 • Редакция: 3

1.1 Определение заболевания или состояния

Врожденная цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, развившееся в результате антенатальной передачи возбудителя от матери к плоду при первичном заражении беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или заражении серопозитивной беременной другим штаммом цитомегаловируса [1–3]. Врожденная ЦМВИ может являться причиной пороков развития плода, анте- или интранатальной гибели плода, тяжелого генерализованного заболевания новорожденного вплоть до летального исхода, а также необратимых инвалидизирующих поражений, таких как нейросенсорная тугоухость, слепота, детский церебральный паралич, задержка нервно-психического развития.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудитель инфекции относится к виду Cytomegalovirus hominis, подцарству Deoxyvira, классу Deoxicubika, порядку Haplovirales, семейству Herpesviridae (герпесвирус человека 5 типа), подсемейству Betahepresviridae, роду Cytomegalovirus. Зарегистрировано 4 штамма ЦМВ (АД169, Davis, Towne, Kerr), все они патогенны для человека.

ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. При инфицировании серопозитивного человека другим штаммом вируса формирование специфического иммунитета с образованием специфичных антител класса М сходно с таковым при первичном контакте.

ЦМВИ является первичной в том случае, если инфицирование цитомегаловирусом и развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного человека.

Если серонегативная женщина инфицируется цитомегаловирусом во время беременности, то, независимо от входных ворот инфекции, следствием активной репликации вируса в пораженных клетках является развитие транзиторной виремии, продолжительность которой зависит от скорости формирования приобретенного иммунитета. Наличие ЦМВ в крови ведет к инфицированию плаценты, ее поражению и передаче вируса плоду. Проникший через плаценту вирус активно реплицируется в эндотелиальных клетках сосудов плода и распространяется с клетками крови в органы-мишени. В результате поражаются клетки почек (репликация вируса в которых приводит к попаданию вируса в амниотические воды), печени, миокарда, головного мозга. Заглатывание плодом инфицированных околоплодных вод может приводить к поражению клеток кишечника.

Степень поражения внутренних органов плода во многом зависит от срока его внутриутробного развития, на котором произошло инфицирование [4]. Тяжесть и степень выраженности органных нарушений вследствие внутриутробного инфицирования тем выше, чем ниже гестационный возраст плода [3,5–7]. Также на частоту трансмиссии плоду при первичном заражении беременной влияет наличие ДНК цитомегаловируса в крови и околоплодных водах [8–10]. В случаях, когда заражение плода происходит незадолго до родов или во время родов, поражение внутренних органов и систем реализуется в неонатальном периоде.

В периоде новорожденности заболевание может протекать в клинической и субклинической форме. Тяжелые поражения ЦНС, обусловленные вирусной диссеминацией, более часто возникают при инфицировании на ранних сроках беременности [11].

Частота развития симптоматической формы врожденной ЦМВИ и отдаленных последствий, таких как нейросенсорная тугоухость, при внутриутробном инфицировании плода не зависят от первичного или вторичного (реактивации латентной ЦМВИ или суперинфекции новым штаммом ЦМВ) инфицирования беременной [12–15].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ЦМВ встречается повсеместно. Специфические антитела класса IgG, подтверждающие перенесенную инфекцию, обнаруживаются примерно у 60 % взрослого населения в развитых странах, доходит до 90-100 % в развивающихся странах и значительно варьирует в различных популяциях даже в пределах одной страны в зависимости этнических и социально-экономических факторов [16–18]. В Российской Федерации частота серопозитивности составляет от 50 % до 80 % [19–23]. Закономерности инфицирования широко варьируют в разных популяциях, что связано с географическими, этническими и социально-экономическими особенностями. Показатели серопозитивности по ЦМВ зависит от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия, сексуальной активности. Среди беременных женщин частота выявления ЦМВ-антител достигает 42,6-94,5 % [24]. 

Источником инфекции для беременной женщины является человек, зараженный ЦМВ. После первичной инфекции выделение вируса из организма обычно продолжается несколько месяцев. У детей при заражении в перинатальный период выделение вируса может продолжаться до 5 лет [12,25]. Как у взрослых, так и у детей состояние латентной инфекции может чередоваться с периодической реактивацией, во время которых вновь начинается выделение вируса.

Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности колеблется достигает, в среднем, 2 %, частота внутриутробного инфицирования плода в среднем составляет 32 % [16,26]. Вероятность передачи вируса плоду при первичном заражении матери возрастает по мере увеличения срока беременности (с 30 % в 1 триместре до 72 % в 3 триместре) [7]. При этом наиболее тяжелые поражения плода возникают при заражении в 1 триместре беременности [6,7,11]. Трансплацентарное инфицирование в 1 триместре приводит к порокам развития ЦНС, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей (атрезии ЖВП), врожденному циррозу печени, хориоретинитам, блокаде проводящих путей сердца. Инфицирование на более поздних сроках беременности может быть причиной развития прогрессирующей желтухи, геморрагического синдрома, гепатоспленомегалии, пневмонии.

При реактивации латентного вируса или реинфекции ЦМВ во время беременности частота его передачи плоду существенно меньше: около 1,5-2 % случаев при обострении инфекции и до 20 % при повторном заражении ЦМВ [16]. Дифференцировать реактивацию латентной ЦМВИ и суперинфекцию другим штаммом вируса можно только с помощью молекулярного анализа выделенных изолятов. Согласно ряду исследований, учитывая, что в период беременности реактивации или реинфекции ЦМВ имеет место существенно чаще, чем первичное заражение вирусом в период беременности, именно вторичная инфекция  обуславливает 50-80 % всех случаев внутриутробного инфицирования [15,27,28].

Частота распространенности врожденной ЦМВИ среди живорожденных новорожденных детей находится в пределах от 0,5 до 2,5 %, составляя в среднем около 1 %, и значительно варьирует в различных изучаемых популяциях [16,29]. В странах Западной Европы и Северной Америки ЦМВИ рассматривается как самая частая врожденная вирусная инфекция (до 2,2 % среди всех живорожденных с учетом бессимптомного носительства) [16,30].

Частота развития клинических форм врожденной ЦМВИ по данным когортных исследований различных стран колеблется от 10 до 70 %, при которых от 20 % до 60 % детей развивают тяжелые и среднетяжелые необратимые последствия, такие как нарушения слуха, эпилепсию, задержку умственного, психомоторного и речевого развития, атрофию зрительного нерва [12,31–34]. 30-90 % инфицированных новорожденных имеют субклиническую форму врожденной ЦМВИ, при которой 10-20 % детей в дальнейшем развивают отдаленные необратимые последствия [31,32,34].

Согласно данным Росстата, за период 2010-2018 гг. в РФ официально зарегистрировано 22 240 случаев заболеваний ЦМВИ, в том числе в 2018 г. – 2023 случаев. Реальное число больных ЦМВИ, как детей, так и взрослых, во много раз превышает количество зарегистрированных случаев заболевания. Показатели ежегодной заболеваемости врожденной ЦМВИ в РФ за период 2008-2018 гг. имеют тенденцию к снижению с 0,15 в 2008 году до 0,09 на 100 тыс. населения в 2018 году [35]. Однако, статистические данные не отражают реальной картины. По данным форм федерального статистического наблюдения № 2 за период с 2009 по 2018 гг. в Москве зарегистрировано лишь 63 случая врожденной ЦМВИ [36]. На сегодня количество зарегистрированных случаев болезни ничтожно по сравнению с расчетным числом случаев врожденной ЦМВИ у младенцев. Учитывая, что количество родов в 2019 г. в РФ насчитывало 1 648 954, в Москве – 137 355, а частота врожденной ЦМВИ составляет, в среднем, 0,5-1 % среди живых новорожденных, то количество младенцев, антенатально инфицированных ЦМВ, в отчетном году должно составлять от 8000 до 16000 в стране и от 700 до 1400 в Москве, из них 800-1600 и 70-140 должны иметь клинически выраженную форму болезни [37,38].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Р35.1 – Врожденная цитомегаловирусная инфекция

1.5 Классификация заболевания или состояния

Врожденная ЦМВИ [39]:

1. клинические формы:

- среднетяжелая и тяжелая,

- легкая,

- изолированное снижение слуха;

2. субклиническая форма

3. осложнения

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические формы врожденной ЦМВИ являются результатом трансплацентарного заражения плода, как правило, до 20 недели беременности. Наиболее тяжелой является генерализованная клинически выраженная ЦМВ-инфекция, характеризующаяся поражением костного мозга, печени, ЖКТ и нервной системы. Основные клинические проявления и симптомы представлены в табл. 1. При нейросонографии (НСГ) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга могут регистрироваться следующие изменения: кальцинаты (наиболее часто перивентрикулярные, а также кортикальные), кисты (субэпендимальные, перивентрикулярные, порэнцефалические), вентрикулодилатация, лентикулостриарная васкулопатия, редко – интракраниальные кровоизлияния. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – недостаточно чувствительный метод для выявления кальцификатов, но с ее помощью наилучшим образом можно диагностировать нарушения нейрональной миграции, мальформации коры (атипичный рисунок извилин в виде лисэнцефалии или полимикрогерии), кортикальную атрофию и задержку миелинизации [40–45]. Летальность среди новорожденных с тяжелой формой врожденной ЦМВИ достигает 5-7 % [46,47].

Таблица 1. Возможные клинические проявления и симптомы у детей с врожденной ЦМВИ [48,49].

В 2015 году эксперты в области лечения врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей пришли к консенсусу о необходимости классифицировать клиническую форму врожденной ЦМВИ  по тяжести заболевания [39,48].

К среднетяжелой и тяжелой форме относятся клинические и инструментальные проявления поражения ЦНС, жизнеугрожающее течение болезни или множественные проявления, характерные для врожденной ЦМВИ [39]:

– множественные проявления (тромбоцитопения, петехии, гепато- и спленомегалия, малый размер к сроку гестации, гепатит (повышение трансаминаз и/или билирубина));

– клинические признаки менингоэнцефалита, в том числе судороги;

– офтальмологические признаки хориоретинита;

– микроцефалия;

– выявленные при НСГ, КТ или МРТ характерные нарушения структуры головного мозга (кальцификаты, перивентрикулярные кисты, вентрикулодилятация, субэпендимальные псевдокисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, нарушение миграции серого и белого вещества, гипоплазия мозжечка, мозговая гипоплазия, дисплазия гипокампа, лентикулостриарная васкулопатия).

К легкой форме относятся изолированные проявления (1 или 2), клинически незначимые или транзиторные, такие как невыраженная гепатомегалия, либо однократное измерение низкого количества тромбоцитов или однократное повышение аланин аминотрансферазы.

Врожденная ЦМВИ с изолированным снижением слуха. При данной форме отсутствуют клинические и лабораторные признаки заболевания, за исключением изолированного снижения слуха (равно или более 20 дБ) [49]. Вместе с тем, у детей, не прошедших исследование слуха у новорожденного с помощью отоакустической эмиссии, необходимо проводить дифференциальный диагноз между врожденной ЦМВИ и другими причинами тугоухости.

Врожденная ЦМВИ, субклиническая форма устанавливается при наличии в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна) цитомегаловируса при отсутствии клинически значимых признаков заболевания, изменений в гемограмме, биохимическом анализе крови и при инструментальном обследовании. Несмотря на это, у значительной части таких детей до 10-20 % случаев врожденной ЦМВИ, протекающей бессимптомно в периоде новорожденности, в течение первых 3-6 месяцев жизни постепенно начинают формироваться задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит («поздние» проявления врожденной ЦМВИ). Дети с субклинической формой требуют динамического наблюдения на амбулаторном этапе.

Снижение слуха (вплоть до глухоты) может прогрессировать в течение нескольких лет. У детей с врожденной формой ЦМВИ (в том числе, субклинической) мониторинг функции слуха должен продолжаться до школьного возраста, так как около 40 % нарушений слуха формируются после неонатального периода у детей с нормальным результатом слухового теста в неонатальном периоде [40,41,50,51].

Осложнения.

Риск неблагоприятных отдаленных последствий наиболее высок при клинически выраженной цитомегаловирусной инфекции [51–54]. Могут развиваться задержка психомоторного, умственного развития (50 % случаев), нейросенсорная глухота (50 %) или двустороннее снижение слуха (37 %), нарушение восприятия речи при сохранении слуха (27 %), нарушения зрения (22-58 %) одно или более из следующих признаков (микроцефалия, судороги, парезы/параличи, хориоретинит) с частотой около 50 % случаев [14,30,54–57]. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсорной инвалидностью [58]. При наличии микроцефалии – частота инвалидности составляет более 50 % [52,59]. В 25–40 % случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более старшем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в сочетании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы [52].

Могут формироваться хронический гепатит и цирроз печени, поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром), пневмосклероз, внутрижелудочковые кровоизлияния.

Не только клинически выраженная, но и субклиническая ЦМВИ может приводит к формированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5-23 % случаев), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4-5 %), нейросенсорных нарушений, сложностей при обучении [14,31,51,52,55,57,60]. Поражения ЦНС, связанные с ЦМВ у ребенка, увеличивают уровень детской инвалидности, снижают показатели умственного, психического и физического развития ребенка.  Тугоухость при врожденной ЦМВИ сопровождается поражением вестибулярного аппарата (до 92.3 %), которое нередко прогрессирует   (до 50 %) [53,61]. Имеет место значительная недооценка изолированных нарушений равновесия при сохранном слухе. При латентной врожденной ЦМВИ нарушения вестибулярной функции различной степени выраженности диагностируются почти у половины (до 45 %) детей в младшем школьном возрасте [62].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза:

Диагноз врожденной цитомегаловирусной инфекции с указанием формы заболевания устанавливается на основании:

1. Данных анамнеза матери (см. таблицу 2);

2. Наличия клинических проявлений при физикальном обследовании (см. таблицу 1 и 2);

3. Лабораторных методов исследования (см. таблицу 1). Доказательством наличия антенатального заражения ЦМВ является обнаружение ДНК ЦМВ в любом биологическом материале (мазок со слизистой оболочки ротоглотки/слюна, кровь, моча, и/или спинномозговая жидкость) в первые 3 недели жизни ребенка [48,63,64]. Согласно проведенным исследованиям, чувствительность выявления ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ находится на уровне 98,8-100 % при 99,1 % специфичности, чувствительность обнаружения ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой ротовой полости составляет 93-100 % и отрицательная прогностическая значимость 98-99 %, при специфичности 91-99,7 % с низкой положительной прогностической значимостью 49-73 % [49,65–70]. Доказательная база по прогностическому значению положительной ДНК в спинномозговой жидкости противоречива [44,71–73]. Положительная ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости подтверждает вовлеченность ЦНС в инфекционный процесс, однако, отрицательный результат не исключает нейроинфекции [73]. Чувствительность метода составляет 81 %, специфичность 47,8 % [74].

   Определение антител класса IgM к ЦМВ может быть использовано для установления диагноза врожденной ЦМВИ в случае недоступности ПЦР или в сомнительных случаях как дополнительное исследование, но необходимо учитывать возможные ложноотрицательные и ложноположительные результаты. Чувствительность метода колеблется от 40,7 % до 84,4 %, специфичность составляет 100 % [75–77].

4. Инструментальных методов исследования (см. таблицу 1 и 2).

Диагноз «Врожденная ЦМВИ» не может быть установлен на основании выявления у новорожденного антител класса IgG к ЦМВ [78]. Убедительные данные о диагностической значимости авидности IgG для диагностики врожденной ЦМВИ у новорожденных в литературе отсутствуют. На диагностический результат могут оказывать влияние трансплацентарные материнские антитела [79–81].

Диагноз «Врожденная цитомегаловирусная инфекция» с указанием тяжести клинической формы устанавливается новорожденному при подтверждении факта антенатального заражения ЦМВ и наличии характерных признаков заболевания (таблица 1), этиология которых подтверждена выявлением в биоматериалах ДНК цитомегаловируса методом ПЦР [39,48].

Тяжесть клинической формы устанавливается в соответствии с критериями, перечисленными в подразделе 1.6.

Диагноз «Врожденная цитомегаловирусная инфекция, субклиническая форма» устанавливается новорожденному при подтверждении факта антенального заражения цитомегаловирусом путем выявления в любом из биологических материалов (слюна, моча, кровь) ДНК ЦМВ и отсутствии характерных признаков заболевания (таблица 1) [39,48].

Таблица 2. Показания к проведению обследования на врожденную ЦМВИ у новорожденных [48,49].

2.1 Жалобы и анамнез

• При наличии в анамнезе матери подозрения или подтвержденных данных, свидетельствующих о перенесенной (первичной, латентной, реинфекции другим штаммом) ЦМВИ во время беременности, рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики врожденной ЦМВИ [13,28,48,82,83].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: подозрением на возможно перенесенную ЦМВИ во время беременности может служить наличие подобного ОРВИ заболевания или повышение температуры во время беременности при отсутствии подтверждения этиологии данных клинических проявлений [84]. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

• При признаках внутриутробной инфекции, выявленных антенатально при УЗ и МРТ исследовании плода, рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной ЦМВИ [48,82,85–89,98].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к специфичным УЗ признакам ЦМВИ относятся кальцификаты в головном мозге (чаще перивентрикулярно), вентрикуломегалия, микроцефалия, гепатоспленомегалия. Менее специфичными, но встречающимися при ЦМВИ, могут быть такие УЗ признаки, как перивентрикулярные кисты, субэпендимальные кисты, аномалии белого вещества, атрофия коры, нарушение миграции серого и белого вещества, гипоплазия мозжечка, лентикулостриарная васкулопатия, задержка развития плода, асцит, гидроторакс [48,85]. Наличие антенатальных УЗ признаков внутриутробной инфекции, по данным нескольких исследований, обладают 50 %-90,6 % чувствительностью, 66,4 -97,5 % специфичностью, 61,1 %-84,4 % положительной прогностической значимостью, 83,8-96,1 % отрицательной прогностической значимостью в качестве предиктора врожденной ЦМВИ [85,86,89]. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

• Всем недоношенным новорожденным гестационным возрастом 32 недели и менее или массой тела при рождении 1500 г и менее рекомендуется назначить обследование на ЦМВИ для дальнейшей дифференциальной диагностики в случае развития постнатальной цитомегаловирусной инфекции [48,49,90–93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

• При обнаружении при патоморфологическом исследовании последа гистологических признаков поражения плаценты, характерных для ЦМВИ или антигенов ЦМВ, рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной ЦМВИ [94].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

• При наличии у новорожденного лабораторных и/или инструментальных признаков, характерных для ЦМВИ, рекомендуется назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной ЦМВИ [13,48,54,56,95–98].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: спектр возможных лабораторных и инструментальных изменений представлен в таблицах 1 и 2. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

2.2 Физикальное обследование

• Новорожденному с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического [39,48,52,54].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: основные клинические признаки, характерные для врожденной ЦМВИ, представлены в таблице 1.

Наиболее часто у новорожденных с врожденной ЦМВИ встречается микроцефалия, которая является прогностическим признаком неблагоприятных отдаленных неврологических исходов, в связи чем большинство экспертов сходятся во мнении проводить обследование новорожденных с малым размером к сроку гестации в сочетании с микроцефалией, а не рутинно обследовать новорожденных только с малым размером к сроку гестации [48]. По данным мета-анализа микроцефалия значимо коррелирует с неблагоприятными неврологическими исходами [98].

• При наличии клинических признаков врожденной инфекции рекомендуется новорожденному назначить обследование на ЦМВИ для своевременной диагностики и терапии врожденной ЦМВИ [48,52,54,96].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: основные клинические признаки, характерные для врожденной ЦМВИ, представлены в таблице 1.

2.3 Лабораторные исследования

• В качестве основного диагностического метода у новорожденных детей с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется использовать определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в слюне, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в моче методом ПЦР, количественное исследование в первые 3 недели жизни для этиологической верификации вирусной инфекции [48,65,66,68]. При недоступности количественного исследования возможно использование качественного.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: необходимо провести диагностику как можно в более ранние сроки. При выделении вируса после 3 недель жизни уже нельзя исключить интранатальное или ранее постнатальное заражение. Наиболее информативным для выявления ЦМВ является исследование слюны/мазка со слизистой ротоглотки и мочи, в меньшей степени крови. Слюна/мазок со слизистой ротоглотки и/или моча содержат большую концентрацию вируса, чем кровь, поэтому исследования являются высокочувствительными, а также неинвазивными [65,66,69,99]. При исследовании слюны у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, может быть получен ложно-положительный результат вследствие присутствия в образце грудного молока, в связи с чем целесообразно взятие образца слюны через 90 мин. после кормления, а в случае положительного результата необходимо провести подтверждающее определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в моче методом ПЦР, количественное исследование [27,48,49,66,99].

По данным исследований вирусная нагрузка в крови коррелирует с тяжестью ЦМВИ и с вовлеченностью ЦНС. На сегодняшний день клиническое значение различных концентраций ДНК ЦМВ в биоматериалах ребенка точно не охарактеризовано. Требуются дополнительные исследования [100,101].

• При недоступности метода ПЦР, а также в сомнительных случаях для обследования новорожденных детей с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется использовать определение антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови для этиологической верификации вирусной инфекции [75–77].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: исследование проводится методом ИФА (или ХЛИА) с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе (для IgG – в МЕ/мл, для IgM – в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки). Специфические IgM в первые дни жизни свидетельствуют о первичной инфекции, но необходимо учитывать возможные ложноотрицательные и ложноположительные результаты. Первое исследование крови для серологической диагностики у новорожденного должно быть проведено до введения иммуноглобулинов.

• Новорожденным с подозрением на врожденную ЦМВИ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого и дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для выявления лабораторных признаков ЦМВИ (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения) [46,96,102,103].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• При лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) новорожденным с врожденной ЦМВИ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого и дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для контроля эффективности и безопасности лечения, в том числе при терапии колониестимулирующими факторами (код АТХ L03AA) [39,48,104–107].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: контроль общего (клинического) анализа крови развернутого и дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула) проводится еженедельно первые 6 недель, далее на 8 неделе и далее ежемесячно на протяжении всего курса противовирусной терапии [39]. При необходимости контроль анализов может проводиться чаще на усмотрение врача. При терапии колониестимулирующими факторами (код АТХ L03AA) контроль общего (клинического) анализа крови развернутого и дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула) проводится ежедневно во время терапии до достижения абсолютного количества нейтрофилов выше 1000 кл/мкл.

• Новорожденным с подозрением на врожденную ЦМВИ, а также при подозрении на органные поражения, обусловленные врожденной ЦМВИ (гепатит, острое повреждение почек), рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови) для выявления лабораторных признаков ЦМВИ и степени органных поражений [39,46,96,102,103,108].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: лабораторные изменения, характерные для ЦМВИ, представлены в таблице 1 и 2. Для выявления органных поражений используются соответствующие показатели биохимического анализа крови.

• При лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) новорожденным с врожденной ЦМВИ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови) для контроля эффективности и безопасности лечения для своевременной коррекции дозы противовирусного препарата [39,48,104,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: контроль показателей проводится ежемесячно в течении курса терапии [39]. При необходимости контроль анализов может проводиться чаще на усмотрение врача.

• Новорожденным с подозрением на врожденную ЦМВИ не рекомендуется рутинное определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в спинномозговой жидкости методом ПЦР, количественное исследование для определения вовлеченности ЦНС [48,52,74].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: в ряде исследований продемонстрировано отсутствие ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости в случаях поражений ЦНС, подтвержденных методами нейровизуализации, а также у детей, не имевших клинических и нейровизуальных нарушений, развивших впоследствии тяжелые неврологические нарушения, обусловленные врожденной ЦМВИ [52,74].

• При лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A)  новорожденным с врожденной ЦМВИ рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование для контроля эффективности лечения [48,104,105].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: контроль вирусной нагрузки методом ПЦР (количественный) в крови необходимо провести в начале лечения и в динамике каждые 2-4 недели на протяжении лечения [48,104,105]. Отсутствие положительной динамики вирусной нагрузки на фоне лечения может быть следствием резистентности штамма вируса к проводимой терапии или наличия у ребенка иммунодефицита (первичного или вторичного).

• Ребенку с врожденной ЦМВИ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи для диагностики нарушения функции почек [109–111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в проведенных исследованиях продемонстрировано, что у детей с врожденной ЦМВИ наблюдается протеинурия с тубулоинтерстициальным поражением почек [109].

2.4 Инструментальные исследования

• Новорожденному с подозрением на врожденную ЦМВИ или с подтвержденной врожденной ЦМВИ, а также антенатально выявленным УЗ или МРТ изменениям головного мозга, рекомендуется проведение нейросонографии для выявления поражений ЦНС [13,45,48,98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Новорожденному с подозрением на врожденную ЦМВИ или с подтвержденной врожденной ЦМВИ, а также антенатально выявленным УЗ или МРТ изменениям головного мозга, рекомендуется исследование слуха у новорожденного с помощью отоакустической эмиссии для выявления нейросенсорной тугоухости [45,48,51,58,60,112,113,161,162,163].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: глубоко недоношенным детям исследование слуха с помощью отоакустической эмиссии проводят после достижения ими постконцептуального возраста 34 недели.

• Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ при наличии неврологических нарушений и УЗ патологических изменений головного мозга рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для уточнения объема и характера структурных поражений ЦНС [45,48,114–117].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: данный метод выполняется при условии наличия в конкретной медицинской организации возможности его проведения. Магнитно-резонансная томография более чувствительный метод, чем компьютерная томография.

• Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ при подозрении на органное поражение для его выявления рекомендуется проведение ультразвукового исследования брюшной полости (комплексное), ультразвукового исследования почек и надпочечников, эхокардиографии, рентгенографии легких, обзорной рентгенографии органов брюшной полости в зависимости от вовлеченности в инфекционный процесс внутренних органов [108,118–125].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) для УЗИ почек и надпочечников

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) для УЗИ брюшной полости, эхокардиографии, для рентгенографии легких и обзорной рентгенографии органов брюшной полости

• Ребенку с любой формой врожденной ЦМВИ независимо от результатов аудиологического скрининга рекомендуется исследование коротколатентных вызванных потенциалов до 3 месяцев жизни для диагностики отсроченных нарушений слуха [126,127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.5 Иные исследования

• Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный/повторный для выявления поражений органа зрения [48,56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: для выявления поражений органа зрения у глубоко недоношенных детей, находящихся на стационарном этапе выхаживания, следует проводить повторные приемы (осмотры, консультации) врача-офтальмолога не реже 1 раза в 2 недели.

• Новорожденному с подтвержденной врожденной ЦМВИ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный/повторный для выявления неврологических нарушений [13,104,105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: для выявления неврологических нарушений у глубоко недоношенных детей, находящихся на стационарном этапе выхаживания, следует проводить повторные приемы (осмотры, консультации) врача-невролога не реже 1 раза в 2 недели.

• Ребенку с врожденной ЦМВИ при лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется прием (консультация) врача-клинического фармаколога в случае развития нежелательных реакций для определения дальнейшей тактики терапии [128].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Ребенку с врожденной ЦМВИ при лечении противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) в случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный/повторный для определения дальнейшей тактики лечения нейтропении [129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Этиотропная терапия

Лечение врожденной ЦМВИ осуществляется противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), которые до настоящего времени относятся к группе «off-label» - #ганцикловир**, #валганцикловир**. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады [63,64,105]. В связи с высокой токсичностью применяются данные препараты по жизненным показаниям при тяжелом или среднетяжелом течении ЦМВИ после получения информированного согласия родителей.

#Ганцикловир** ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию. #Ганцикловир** применяют при отсутствии энтерального питания у пациента или при жизнеугрожающем течении болезни. Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. #Валганцикловир** (предшественник #ганцикловира**) является менее токсичным по сравнению с #ганцикловиром**. В России зарегистрирована таблетированная форма #валганцикловира**, в форме суспензии препарат не зарегистрирован в России.

Лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) ведет к снижению вирусной нагрузки, но к концу шестинедельного курса терапии вирус может определяться у более чем 50 % пациентов [64,130,131]. Следует учитывать, что после отмены противовирусного препарата вирусная экскреция и виремия могут вернуться к исходному уровню [42,43]. Выявление нарастания количества копий ЦМВ на фоне лечения противовирусным препаратом прямого действия (код АТХ J05A), скорее всего, будет свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [131], что наблюдается крайне редко.

Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению консилиума врачей). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется.

Имеются публикации, где авторы представляют клинические случаи и когорты с описанием сочетанного применения противовирусного препарата и иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) у детей с врожденной ЦМВИ [132–141]. В экспериментах показан положительный эффект иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09)  при поражении головного мозга у новорожденных животных [142].

Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (код АТХ J06BB09), 1 мл которого содержит не менее 100 Е антител против цитомегаловируса, назначается одновременно с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) методом непрерывного внутривенного введения в дозе 1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до достижения клинико-лабораторного улучшения. Внутривенное введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) выполняется в строгом соответствии с инструкцией к препарату.

Возможность использования в комплексной терапии врожденной ЦМВИ у новорожденных иммуноглобулинов нормальных человеческих (код АТХ J06BA) обусловлена наличием в нем антител к ЦМВ (15-20 МЕ/мл), а также антител разных классов к ряду других микроорганизмов, но их эффективность при активной ЦМВИ существенно ниже иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09).

• Пациенту с тяжелой и среднетяжелой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#валганцикловир**) в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально длительностью 6 месяцев для основного этиотропного лечения и снижения неблагоприятных отдаленных неврологических исходов, включая нейросенсорную тугоухость. #Ганцикловир**(код АТХ J05AB) применяется при отсутствии энтерального питания или при жизнеугрожающем течении болезни в разовой дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно [39,49,104,105].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

#Валганцикловир** является препаратом выбора как менее токсичный препарат и, при отсутствии толерантности к энтеральному питанию, лечение начинается с #валганцикловира**. Общая продолжительность введения #ганцикловира** не должна превышать по возможности более 6 недель ввиду высокой токсичности препарата [143].

При развитии на фоне лечения тяжелой нейтропении (менее 500 клеток в 1 мкл) противовирусный препарат прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) временно отменяется на несколько дней, либо можно снизить дозу в 2 раза, и, если количество нейтрофилов не нормализуется, то препарат следует временно отменить [105] или, если проводится терапия #ганцикловиром**, перейти на менее миелотоксический препарат #валганцикловир**. #Ганцикловир** также может вызывать развитие тромбоцитопении. При персистировании тромбоцитопении на фоне лечения #ганцикловиром** до уровня тромбоцитов менее 25,0·10⁹ /л препарат временно отменяется [43,63,104,106].

• Новорожденному с легкой формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение может быть назначено в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и согласию родителей. Дозы препаратов представлены в вышеизложенной тезис-рекомендации.

• Новорожденному с врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#валганцикловир**) в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально длительностью 6 недель для улучшения функции слуха. Лечение должно быть начато как можно в более ранние сроки [144,145].  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: опубликованное нерандомизированное сравнительное исследование «The Leiden CONCERT Study 2.0» (NCT02005822) продемонстрировало улучшение слуха при начале противовирусной терапии в первые 3 месяца. Длительность терапии составляла 6 недель [144]. Опубликованные результаты двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного исследования терапии изолированного снижения слуха длительностью 6 недель с поздним началом терапии от 1 мес. до 4 лет (NCT01649869) (медиана начала терапии составила 18,7 месяцев) показали отсутствие улучшения слуха при позднем начале терапии [145]. Двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование терапии изолированного снижения слуха #валганцикловиром** длительностью 6 месяцев ValEAR (NCT03107871) преждевременно остановлено из-за трудности набора участников в связи с преобладанием решения родителей лечить своих детей [146]. Ретроспективное исследование терапии изолированного снижения слуха демонстрирует улучшение слуха после 1 года терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [147].

• Новорожденному с субклинической формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные по лечению субклинической формы врожденной ЦМВИ. Нерандомизированное исследование по предупреждению развития нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной субклинической формой ЦМВИ терапией #валганцикловиром** длительностью 4 месяца (NCT03301415) досрочно прекращено из-за малого количества рекрутируемых пациентов (7 человек) [148]. Сроки и возможность возобновления исследования неизвестны.

• Новорожденному с клиническими формами врожденной ЦМВИ, требующими лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) в сочетании с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) для формирования ЦМВ-специфичного иммунного ответа и повышения эффективности лечения [134,135,137–141,149,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (код АТХ J06BB09) назначается в дозе 1 мл/кг каждые 48 часов до исчезновения клинических симптомов. В имеющихся в литературе клинических случаях описаны курсы до 6 введений [138,140,150]. Дозы и длительность лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) указаны в тезис-рекомендации по лечению тяжелой и среднетяжелой формы.

3.2 Хирургическое лечение

Не применимо.

3.3 Иное лечение

Патогенетическая терапия

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает в себя назначение лекарственных средств в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (антигеморрагическая, гемостатическая, противосудорожная, седативная, кардиотоническая, вазопрессорная, инфузионная терапия).

• Ребенку с врожденной ЦМВИ на фоне лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) при развитии тяжелой нейтропении (менее 500 кл/мкл), не купирующейся временной отменой терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение колониестимулирущих факторов (код АТХ L03AA) – филграстим** для купирования нейтропении в дозе 5 мкг/кг/сут. подкожно или внутривенно. При неэффективности доза может быть повышена до 10 мкг/кг/сут. [48,104,106,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: терапия назначается после приема (осмотра, консультации) врача-гематолога. Во время терапии колониестимулирующими факторами (код АТХ L03AA) проводится ежедневный контроль абсолютного количества нейтрофилов (общий (клинический) анализ крови развернутый и дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)). Целевой уровень абсолютного количества нейтрофилов 1000 и более кл/мкл. Наиболее частый применяемый режим 1-3 дня. Прирост нейтрофилов в большинстве случаев наблюдается через 24-48 часов [151].

• Ребенку с врожденной ЦМВИ при развитии тромбоцитопении как до лечения, так и на фоне лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) менее 25 000 кл/мкл у новорожденных и менее 20 000 кл/мкл у детей старше 1 месяца жизни при отсутствии кровотечения рекомендуется трансфузия лейкоредуцированного концентрата донорских тромбоцитов (гемотрансфузия) в объеме 10-15 мл/кг для профилактики развития тромбоцитопенического кровотечения [152–155].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) – для новорожденных

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) – для детей старше 1 месяца и объема трансфузии

Диетотерапия

• Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется не прекращать вскармливание материнским молоком с целью обеспечения организма необходимыми питательными веществами (белками, жирами, углеводами, витаминами и микроэлементами) [156].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

Обезболивание

Не применимо.

4. Реабилитация

Медицинская реабилитация проводится в зависимости от органных поражений по направлению профильных специалистов (врач-невролог, врач-сурдолог-отоларинголог, врач-офтальмолог).

5. Профилактика

Профилактика

Профилактические мероприятия по снижению заболеваемости беременных и трансплацентарной передачи вируса представлены в утвержденных Клинических рекомендациях «Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у взрослых».

Диспансерное наблюдение

• Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-отоларинголога для контроля функции слуха [39,48,60,95,113,157,158].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога проводится каждые 3 месяца на первом году жизни, каждые 6 месяцев до трехлетнего возраста и ежегодно до 18 лет [39,48,95,127,157,158].

• Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста для контроля за терапией, побочными эффектами терапии, отсроченных органных поражений и осложнений [48,158].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста проводится не реже 1 раза в 2-3 мес. на первом году жизни, далее по показаниям [158].

• Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога для оценки функции зрения и диагностики отдаленных последствий врожденной ЦМВИ [39,48,56,158,159].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога проводится:

– недоношенные дети с риском или наличием ретинопатии новорожденных — не реже 1 раза в 2 недели до 6 месяца жизни;

– доношенные дети и поздние недоношенные дети без риска ретинопатии недоношенных – 1 раз в месяц до 6 мес. жизни;

– после 6 мес. жизни — 1 раз в 3 месяца до 1 года, 2 раза в год до 3 лет жизни, затем ежегодно до 18 лет, либо чаще по усмотрению врача-офтальмолога [39,48,56,158,159].

Отдаленные последствия врожденной ЦМВИ как клинической, так и субклинической форм, такие как страбизм, нистагм, атрофия зрительного нерва, корковое нарушение зрения, реактивация хориоретинита могут развиваться в течении всего детского возраста. Крупное когортное исследование показало, что атрофия зрительного нерва у детей с врожденной ЦМВИ в среднем была выявлена в возрасте 5,4 лет, корковое нарушение зрения – в 5,1 год, страбизм - в 4,5 года при клинической форме врожденной ЦМВИ и в 10,9 лет при субклинической, нистагм – в 7,9 лет, реактивация хориоретинита на 1-2 году жизни. Различные нарушения зрения при субклинической форме диагностировались до 17,1 года [159].

• Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога для оценки неврологических нарушений и коррекции отдаленных последствий врожденной ЦМВИ [39,48,51,158,160].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога проводится ежегодно до 7 лет, либо чаще по усмотрению врача-невролога [34,51,160]. Дети с субклинической и легкими формами врожденной ЦМВИ подлежат наблюдению врача-невролога в возрасте 1, 3, 6, 9, 12 месяцев, дети со среднетяжелой и тяжелой формами врожденной ЦМВИ с симптомами поражения ЦНС наблюдаются неврологом каждый месяц до возраста 3 мес., далее 1 раз в 3 месяца до 1,5 лет, далее 1 раз в 6 мес. до возраста 7 лет [158].

6. Организация оказания медицинской помощи

Новорожденный с подозрением на клиническую форму врожденной ЦМВИ должен быть переведен из акушерского стационара в профильное отделение (отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных детской больницы, перинатального центра и др.). Обследование ребенка может проводиться как на этапе акушерского стационара, так и в профильных отделениях (зависит от возможностей конкретных медицинских организаций). Новорожденных от матерей с первичной ЦМВИ во время беременности и/или антенатальными признаками врожденной ЦМВИ, но без характерных клинико-лабораторных проявлений врожденной ЦМВИ после рождения, по возможности, необходимо направить на второй этап выхаживания для обследования и исключения врожденной ЦМВИ.

Если ребенок по какой-то причине не был госпитализирован из родильного дома на второй этап выхаживания или у новорожденного выявлен отрицательный результат при исследовании слуха у новорожденного с помощью отоакустической эмиссии, то в рекомендациях по выписке указывается необходимость обследования новорожденного и реализации динамического наблюдения в амбулаторных условиях для исключения/подтверждения субклинической формы (в т.ч. и изолированного снижения слуха) врожденной ЦМВИ. В этом случае верификация (исключение) врожденной ЦМВИ осуществляется амбулаторно специалистами детской поликлиники (врач-педиатр, врач-инфекционист). В случае выявления амбулаторно клинической формы врожденной ЦМВИ, а также при невозможности выполнить определение ДНК ЦМВ методом ПЦР или недостаточной информативности динамических серологических исследований новорожденный ребенок должен быть направлен согласно региональной маршрутизации в ту профильную МО, в которой будет обеспечено полноценное обследование и лечение новорожденного с врожденной инфекционной патологией.

Лечение новорожденных детей с клинической формой врожденной ЦМВИ должно начинаться в стационарных условиях (как внутривенной, так и оральной формой противовирусных препаратов прямого действия (код АТХ J05A)). Учитывая длительный курс противовирусной терапии, после выписки из стационара на амбулаторном этапе лечение продолжается оральной формой противовирусных препаратов прямого действия (код АТХ J05A) при условии стабильного состояния ребенка. Контроль эффективности и безопасности лечения проводится как в стационаре, так и на амбулаторном этапе.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) Стабильное удовлетворительное состояние ребенка;

2) Стабилизация лабораторных показателей;

3) Отсутствие противопоказаний к выписке.