Болезнь Грейвса (БГ, тиреотоксикоз с диффузным зобом) представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих антител к рТТГ, клинически проявляющееся диффузным поражением ЩЖ с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (ЭОП, претибиальная микседема, акропатия).
Узловой/многоузловой токсический зоб (тиреотоксикоз с узловым/многоузловым зобом; УТЗ) – заболевание ЩЖ, клинически проявляющееся узловым поражением ЩЖ с развитием синдрома тиреотоксикоза вследствие автономного, независимого от тиреотропного гормона (ТТГ) функционирования узловых образований ЩЖ.
Наиболее часто эндогенный гипертиреоз возникает вследствие болезни Грейвса или узлового образования щитовидной железы. БГ является одной из форм тиреотоксикоза, вызванного гиперсекрецией гормонов ЩЖ под влиянием антител к рТТГ [1–4]. Антитела к рТТГ имеют преимущественно изотип IgG1 и связываются с эпитопом внеклеточного домена рТТГ [5]. рТТГ взаимодействует с рецептором инсулиноподобного фактора роста 1 (рИРФ1) на поверхности тиреоцитов и на орбитальных фибробластах, причем антитела к рТТГ активируют как нисходящие пути рИРФ1, так и активацию рТТГ [6]. Циркулирующие стимулирующие антитела к рТТГ, связываясь с рТТГ, усиливают выработку внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (АМФ), что приводит к высвобождению тиреоидных гормонов и росту тиреоцитов. Около 30% пациентов с БГ имеют членов семьи, которые также имеют БГ или тиреоидит Хашимото. Близнецовые исследования показали, что 80% восприимчивости к БГ является генетической [7]. Существуют хорошо установленные ассоциации между аллелями основного комплекса гистосовместимости с БГ, причем восприимчивость переносится с гаплотипами HLA-DR3 и HLA-DR4 [8]. К другим локусам восприимчивости, в которых была реплицирована ассоциация, относятся локусы цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4, нерецепторный белок тирозинфосфатазы-22, основной лейциновый фактор транскрипции 2 и CD40 [9]. Факторы окружающей среды, такие как курение сигарет, стресс и беременность, также предрасполагают к БГ [10, 11]. В регионах с нормальным потреблением йода БГ является наиболее частым заболеванием в нозологической структуре синдрома тиреотоксикоза.
В йододефицитных районах наиболее частой причиной тиреотоксикоза является функциональная автономия узлов ЩЖ [12–13]. Автономию можно определить, как функционирование фолликулярных клеток ЩЖ в отсутствие главного физиологического стимулятора – ТТГ гипофиза. При функциональной автономии клетки ЩЖ выходят из-под контроля гипофиза и синтезируют гормоны в избыточном количестве. Если продукция тиреоидных гормонов автономными образованиями превышает физиологическую потребность, у больного разовьется тиреотоксикоз. Это может произойти в результате естественного течения узлового зоба или после поступления в организм дополнительных количеств йода с йодными добавками или в составе препаратов йода. Процесс развития функциональной автономии длится годами и приводит к клиническим проявлениям тиреотоксикоза, в основном у лиц старшей возрастной группы (после 45 лет).
Помимо вышеизложенного, причинами развития тиреотоксикоза могут быть экстратиреоидные факторы: эндогенные (струма оварии, метастатический вариант дифференцированного рака щитовидной железы и пр.) и экзогенные (передозировка левотироксина).
Наиболее частыми причинами тиреотокасикоза являются БГ и узловой/многоузловой токсический зоб. БГ является наиболее распространенной причиной тиреотоксикоза в богатых йодом географических районах, где ежегодно регистрируется 20-30 случаев на 100 000 человек [14]. В 2001 г. распространенность тиреотоксикоза в России составила 18,4 случая на 100 000 населения [15]. По данным Aмериканской тиреоидной ассоциации (АTA), в 2011 г. распространенность тиреотоксикоза составила 1,2-1,6%, явного тиреотоксикоза – 0,5-0,6% и субклинического – 0,7-1,0% [16]. БГ чаще встречается у женщин и имеет популяционную распространенность 1-1,5%. Примерно у 3% женщин и 0,5% мужчин БГ развивается в течение жизни [17]. Пик заболеваемости БГ приходится на пациентов в возрасте 30-60 лет, причем повышенная заболеваемость наблюдается среди афроамериканцев [18].
Е05.0 Тиреотоксикоз с диффузным зобом.
Е05.1 Тиреотоксикоз с токсическим одноузловым зобом.
Е05.2 Тиреотоксикоз с токсическим многоузловым зобом.
E05.3 Тиреотоксикоз с эктопией тиреоидной ткани
E05.4 Тиреотоксикоз искусственный
E05.5 Тиреотоксический криз или кома
E05.8. Гиперсекреция тиреостимулирующего гормона
Таблица 1. Классификация зоба (ВОЗ, 2001)
Степень |
Характеристика |
0 |
Зоба нет (объем долей не превышает объема дистальной фаланги большого пальца обследуемого) |
I |
Зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи (отсутствует видимое увеличение ЩЖ). Сюда же относятся узловые образования, которые не приводят к увеличению самой ЩЖ |
II |
Зоб четко виден при нормальном положении шеи |
Таблица 2. Классификация тиреотоксикоза по степени выраженности клинических проявлений
Степень тяжести |
Критерии |
Субклинический тиреотоксикоз |
Устанавливается преимущественно на основании данных гормонального исследования при стертой клинической картине. Определяется сниженный (подавленный) уровень ТТГ при нормальных показателях свободного тироксина (CТ4) и свободного трийодтиронина (CТ3) |
Манифестный тиреотоксикоз |
Имеются развернутая клиническая картина заболевания и характерные гормональные сдвиги – сниженный уровень ТТГ при высоком уровне CТ4 и/или CТ3 |
Осложненный тиреотоксикоз |
Имеются тяжелые осложнения: фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, надпочечниковая недостаточность, токсический гепатит, дистрофические изменения паренхиматозных органов, психоз, кахексия и др. |
Жалобы и анамнез.
Пациенты с тиреотоксикозом предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, эмоциональную лабильность, плаксивость, беспокойство, нарушение сна, суетливость, нарушение концентрации внимания, слабость, потливость, сердцебиения, дрожь в теле, потерю веса. Нередко больные отмечают увеличение ЩЖ, частый стул, нарушение менструального цикла, снижение потенции. Очень часто больные предъявляют жалобы на мышечную слабость [19]. Серьезную опасность для лиц пожилого возраста представляют сердечные эффекты тиреотоксикоза [20, 21]. Фибрилляции предсердий – грозное осложнение тиреотоксикоза. Фибрилляция предсердий развивается не только у лиц с манифестным, но и у лиц с субклиническим тиреотоксикозом, особенно имеющих сопутствующую сердечно-сосудистую патологию [22, 23]. В начале появления фибрилляция предсердий обычно носит пароксизмальный характер, но при сохраняющемся тиреотоксикозе переходит в постоянную форму. У больных с тиреотоксикозом и фибрилляцией предсердий повышен риск тромбоэмболических осложнений [24]. При длительно существующем тиреотоксикозе у больных может развиться дилятационная кардиомиопатия, которая обуславливает снижение функционального резерва сердца и появление симптомов сердечной недостаточности [25, 26]. Примерно у 40-50% пациентов с БГ развивается ЭОП, которая характеризуется поражением мягких тканей орбиты: ретробульбарной клетчатки, глазодвигательных мышц с вовлечением зрительного нерва и вспомогательного аппарата глаза (век, роговицы, конъюнктивы, слезной железы). У больных развиваются спонтанная ретробульбарная боль, боль при движениях глазами, эритема век, отек или припухлость век, гиперемия конъюнктивы, хемоз, проптоз, ограничение подвижности глазодвигательных мышц. Наиболее тяжелыми осложнениями ЭОП являются нейропатия зрительного нерва, кератопатия с формированием бельма, перфорация роговицы, офтальмоплегия, диплопия [27].
Развитие функциональной автономии, преимущественно у лиц пожилого возраста, определяет клинические особенности данного заболевания. В клинической картине, как правило, доминируют сердечно-сосудистые и психические расстройства: апатия, депрессия, отсутствие аппетита, слабость, сердцебиения, нарушения сердечного ритма, симптомы недостаточности кровообращения [28–30]. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, патология пищеварительного тракта, неврологические расстройства маскируют основную причину заболевания.
В отличие от функциональной автономии узлов ЩЖ, при которой имеется длительный многолетний анамнез узлового/многоузлового зоба, при БГ обычно имеет место короткий анамнез: симптомы развиваются и прогрессируют быстро и в большинстве случаев приводят пациента к врачу через 6-12 месв от начала заболевания.
Физикальное обследование.
Внешние проявления: пациенты выглядят встревоженными, беспокойными, суетливыми. Кожные покровы горячие и влажные. На отдельных участках кожи иногда определяют депигментированные очаги (витилиго). Волосы тонкие и ломкие, ногти мягкие, исчерченные и ломкие. В ряде случаев наблюдается дермопатия или претибиальная микседема.
Пальпация ЩЖ: ЩЖ в 80% случаев при БГ диффузно увеличена, умеренной плотности, безболезненная, подвижная. При наложении на нее фонендоскопа можно выслушать систолический шум, что вызвано значительным усилением кровоснабжения органа. При узловом/многоузловом зобе в ЩЖ пальпируются очаговые образования.
Сердечно-сосудистая система: при осмотре выявляются тахикардия, увеличение пульсового давления, систолический шум, систолическая гипертензия, фибрилляция предсердий. Хотя все эти изменения присутствуют у большинства больных с тиреотоксикозом, на первый план по клинической значимости выходит фибрилляция предсердий, которая развивается у 5-15% пациентов. Этот процент выше среди пожилых больных и пациентов с предшествующим органическим поражением сердца. ИБС, гипертоническая болезнь, пороки сердца могут сами по себе вызывать нарушение ритма. В таких случаях тиреотоксикоз лишь ускоряет этот процесс. Существует прямая зависимость фибрилляции предсердий от степени тяжести и длительности заболевания. В начале заболевания фибрилляция предсердий носит пароксизмальный характер, но с прогрессированием тиреотоксикоза может перейти в постоянную форму. При эффективном лечении тиреотоксикоза чаще всего синусовый ритм восстанавливается после достижения эутиреоза. У больных с предшествующим заболеванием сердца или более длительным течением мерцательной аритмии синусовый ритм восстанавливается гораздо реже. Трепетание предсердий встречается довольно редко (1,2-2,3%), экстрасистолия – в 5-7% случаев, пароксизмальная тахикардия – в 0,2-3,3% случаев. В редких случаях встречается синусовая брадикардия. Это может быть связано с врожденными изменениями либо с истощением функции синусового узла и развитием синдрома его слабости.
Фибрилляция предсердий может вызывать тромбоэмболии сосудов, особенно мозговых, что требует назначения антикоагулянтной терапии [31, 32]. У пожилых больных тиреотоксикоз может сочетаться с ишемической болезнью сердца (ИБС) [33]. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и потребности миокарда в кислороде может проявить скрытую форму стенокардии и привести к декомпенсации сердечной недостаточности. Поражение сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе определяют тяжесть и прогноз заболевания. Более того, состояние сердечно-сосудистой системы после устранения тиреотоксикоза будет определять качество жизни и трудоспособность «выздоровевшего» человека. Известно, что при тиреотоксикозе уже в покое миокард развивает гиперфункцию и за счет нее обеспечивает организм увеличенными запросами в кислороде. С другой стороны, при физической нагрузке или в критической ситуации миокард должен резко увеличить свою работу, т.е. использовать свой функциональный резерв. Именно от функционального резерва сердца зависит адаптация организма к возросшим потребностям при тиреотоксикозе. У пациентов с тиреотоксикозом функциональный резерв сердца значительно снижен, но при достижении эутиреоза повышается, не достигая исходного уровня, что при определенных условиях может определять в дальнейшем развитие сердечной недостаточности.
Желудочно-кишечный тракт: несмотря на повышенный аппетит, для тиреотоксикоза характерно прогрессирующее снижение массы тела. Редко на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза вес может увеличиваться, при этом у больных отмечается повышенный уровень иммунореактивного инсулина, при нормальном уровне С-пептида.
Опорно-двигательный аппарат: нарушения проявляются нарастающей слабостью, проксимальной мышечной атрофией, тремором мелких мышечных групп всего тела (симптом «телеграфного столба»), развитием периодических транзиторных параличей и парезов, снижением содержания миоглобина, повышением риска переломов [34, 35].
ЦНС: отмечаются увеличение скорости прохождения рефлексов, тремор пальцев вытянутых рук (симптом Мари).
Глазные симптомы, сопровождающие тиреотоксикоз:
симптом Грефе – отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вниз (обусловлено гипертонусом мышцы, поднимающей верхнее веко);
симптом Кохера – отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вверх, верхнее веко передвигается кверху быстрее, чем глазное яблоко;
симптом Дальримпля – расширение глазной щели с появлением белой полоски между верхним лимбом и краем верхнего века (ретракция век);
симптом Штельвага – редкое мигание век в сочетании с расширением глазной щели. В норме у здоровых людей наблюдается 3 мигания в 1 мин.
Критерии установления диагноза диффузного токсического зоба: на основании патогномоничных данных:
анамнестических данных
физикального обследования
лабораторных исследований
инструментального обследования.
Критерии установления диагноза узлового/многоузлового зоба: на основании патогномоничных данных:
анамнестических данных
физикального обследования
лабораторных исследований
инструментального обследования.
(раздел 1.6) на повышенную возбудимость, эмоциональную лабильность, плаксивость, беспокойство, нарушение сна, суетливость, нарушение концентрации внимания, слабость, потливость, сердцебиения, одышку, нарушение ритма сердца, дрожь в теле, потерю веса, увеличение ЩЖ, частый стул, нарушение менструального цикла, снижение потенции, мышечную слабость, пучеглазие. При БГ короткий анамнез. При УТЗ/МТЗ многолетний длительный анамнез узлового зоба.
(раздел 1.6) Увеличение ЩЖ, тахикардия, фибрилляция или трепетание предсердий, тремор рук, тела, экзофтальм, ретракция век, косоглазие, претибиальная микседема.
2.3.1. Лабораторные диагностические исследования при болезни Грейвса
Рекомендуется исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови как первоначального скрининкового теста у пациентов с клиникой тереотоксикоза [36-40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови обладает самой высокой чувствительностью и специфичностью из всех одиночных анализов крови, используемых при подозрении на тиреотоксикоз, и должно использоваться в качестве первоначального скринингового теста. При тиреотоксикозе уровень тиреотропного гормона (ТТГ) должен быть низким (<0,1 мЕ/л).
Рекомендуется исследование уровня тиреоидных гормонов: свободного тироксина (CТ4) сыворотки крови и свободного трийодтиронина (CТ3) в крови у пациентов с низким уровнем ТТГ [36-40].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. При манифестном тиреотоксикозе определяется повышенный уровень CТ4 и/или CТ3 в крови. При субклиническом тиреотоксикозе уровни CТ4 и CТ3 в сыворотке крови в пределах нормы. Возможны случаи, когда в сыворотке крови повышен уровень только СТ3 при нормальном уровне СТ4 и низком уровне ТТГ. Такие лабораторные данные названы «Т3-токсикозом».
Рекомендуется определение содержания антител к рецептору ТТГ в крови у пациентов с тиреотоксикозом для диагностики и дифференциальной диагностики БГ [41].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Антитела к рецептору ТТГ являются специфическими биомаркерами БГ. Метаанализ 21 исследования показал, что чувствительность и специфичность сывороточной концентрации антител к рецептору ТТГ, измеренной с помощью анализов связывания второго и третьего поколений, составила 97 и 98% соответственно [41]. В процессе лечения или спонтанной ремиссии заболевания уровни антител могут снижаться или исчезать. Кроме того, определение содержания антител к рецептору ТТГ в крови является высокочувствительным и прогностическим биомаркером экстратиреоидных проявлений БГ [42–45], а также полезным прогностическим показателем фетального или неонатального гипертиреоза [46].
Не рекомендуется рутинное определение содержания антител к тиреопероксидазе (ТПО) в крови и антител к тиреоглобулину (ТГ) в сыворотке крови для диагностики БГ [47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Антитела к ТГ и ТПО выявляются у 40-60% пациентов с БГ и примерно у 80-90% пациентов с аутоиммунным тиреоидитом. При воспалительных и деструктивных процессах в ЩЖ неаутоиммунной природы антитела могут присутствовать, но их уровень чаще невысок.
2.3.2. Лабораторные диагностические исследования при узловом/многоузловом токсическом зобе.
Рекомендуется исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови как первоначального скринингового теста у пациентов с узловым или многоузловым зобом [36-40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется определение уровня тиреоидных гормонов: свободного тироксина (CТ4) в сыворотке крови и свободного трийодтиронина (CТ3) в крови у пациентов с низким уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) [36-40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется определение содержания антител к рецептору ТТГ в крови у пациентов с наличием УТЗ и МТЗ для дифференциальной диагностики с БГ [40, 41, 47].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Антитела к рецептору ТТГ являются специфическими биомаркерами БГ [40, 41, 47]. Определение содержания антител к рецептору ТТГ в крови проводится в рамках дифференциальной диагностики УТЗ и МТЗ с БГ.
2.4.1. Инструментальные диагностические исследования при болезни Грейвса.
Рекомендуется проведение УЗИ ЩЖ и паращитовидных желез всем пациентам с БГ для определения объема ЩЖ и структурных изменений [47, 48].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Рекомендуется проведение дуплексного сканирования сосудов ЩЖ всем пациентам с БГ для исследования уровня васкуляризации ЩЖ [49-50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. УЗИ – это удобный, неинвазивный, быстрый и эффективный метод исследования пациентов с БГ [48]. С помощью УЗИ определяются объем и эхоструктура ЩЖ. В норме объем ЩЖ у женщин не должен превышать 18 мл, у мужчин 25 мл, эхогенность железы средняя, структура равномерная. Эхогенность ЩЖ при БГ снижена, эхоструктура обычно однородная. С целью оценки кровоснабжения ЩЖ проводится дуплексное сканирование сосудов ЩЖ. При БГ отмечается его усиление [49–52].
Рекомендуется проведение компьютерной томографии верхних дыхательных путей и шеи (КТ), спиральной компьютерной томографии шеи (МСКТ), магнитно-резонансной томографии шеи (МРТ) пациентам с БГ (объем ЩЖ более 80 см3) для исключения компрессии трахеи и пищевода и загрудинного расположения зоба [112].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. КТ, МСКТ, МРТ помогают диагностировать загрудинный зоб, уточнить расположение зоба по отношению к окружающей ткани, определить смещение или сдавление трахеи и пищевода. Значительно менее информативна в этом плане рентгеноскопия пищевода с контрастированием
Рекомендуется проведение сцинтиграфии ЩЖ пациентам с ДТЗ для проведения дифференциальной диагностики с другими формами тиреотоксикоза при наличии показаний [3, 53-56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии. Важным показанием к сцинтиграфии ЩЖ является дифференциальная диагностика гиперфункции ЩЖ при БГ с заболеваниями, протекающими с деструктивным тиреотоксикозом (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2 типа. В отличие от натрия пертехнетат [99mTc], который проникает в клетки посредством натрий-йодного симпортера, #технеций [99mTс] сестамиби проходит через мембрану тиреоцитов путем пассивной диффузии и накапливается в митохондриях, что позволяет исключить фактор йодной блокады, возникший на фоне приема амиодарона** на визуализацию и выявить деструкцию тиреоидной ткани [55].
2.4.2. Инструментальные диагностические исследования при узловом/многоузловом токсическом зобе.
Рекомендуется проведение УЗИ ЩЖ и паращитовидных желез всем пациентам с узловым/многоузловым токсическим зобом для определения объема ЩЖ, наличия узлов и структурных изменений [47, 54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. При проведении УЗИ определяют объем и эхоструктуру ЩЖ, наличие узловых образований. Протокол УЗИ (обсуждается в отдельных рекомендациях) должен включать описание локализации и размеров образования ЩЖ, лимфоузлов с учетом их ультразвуковых характеристик.
Рекомендуется проведение сцинтиграфии ЩЖ всем пациентам узловым/многоузловым токсическим зобом для исключения функциональной автономии узлов [3, 52-56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии. По накоплению и распределению изотопа технеция – Натрия пертехнетат [99mTc] и #Технеция [99mTс] сестамиби (185-370 MBq) – можно судить о функциональной активности ЩЖ, характере ее поражения (диффузном или узловом), объеме ткани после резекции или тиреоидэктомии, наличии эктопированной ткани [52-56]. При функциональной автономии изотоп накапливает активно функционирующий узел (узлы), при этом окружающая тиреоидная ткань находится в состоянии супрессии. В ряде случаев автономия может носить диффузный характер, за счет диссеминации автономно функционирующих участков по всей ЩЖ. При БГ отмечается диффузное усиление захвата изотопа всей ЩЖ.
Рекомендуется проведение компьютерной томографии верхних дыхательных путей и шеи (КТ), спиральной компьютерной томографии шеи (МСКТ), у пациентов с большим узловым/многоузловым токсическим зобом и/или его загрудинном расположении для исключения компрессии трахеи и пищевода и загрудинного расположения зоба [53, 57].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. КТ, МСКТ, МРТ помогают диагностировать загрудинный зоб, уточнить расположение зоба по отношению к окружающей ткани, определить смещение или сдавление трахеи и пищевода. Значительно менее информативно в этом плане рентгеноскопия пищевода с контрастированием.
Пункционная биопсия и цитологическое исследование микропрепарата тканей ЩЖ проводятся при наличии узловых образований ЩЖ, что обсуждается в отдельных рекомендациях. Если у пациента с БГ обнаружен узел ЩЖ, его следует оценить и лечить в соответствии с рекомендациями, касающимися узлового эутиреоидного зоба.
В связи с возможностью сопутствующих заболеваний, высокой вероятностью осложнений тиреотоксикоза, необходимостью оценки и коррекции сердечно-сосудистых факторов риска, влияющей на выбор тактики лечения, а также для обеспечения безопасного применения антитиреоидных препаратов пациентам с тиреотоксикозом, необходимо проведение дополнительного обследования при планировании лечения.
Рекомендуется:
- исследование общего (клинического) анализа крови лицам с диагностированным тиреотоксикозом для исключения наличия лейкопении и последующей безопасной медикаментозной коррекции тиреотоксикоза [58, 59].
- анализ крови биохимический общетерапевтический: исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня хлоридов в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови лицам с диагностированным тиреотоксикозом для последующей безопасной медикаментозной коррекции тиреотоксикоза [60, 61, 70].
- исследование общего (клинического) анализа мочи лицам с диагностированным тиреотоксикозом для уточнения наличия инфекции мочевых путей [62].
- регистрация электрокардиограммы в покое лицам с диагностированным тиреотоксикозом для скрининга сердечно-сосудистой патологии [56].
- прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный пациентов c глазными симптомами с целью выявления эндокринной офтальмопатии [63].
- прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный пациентов c нарушением ритма сердца, фибрилляцией предсердий, экстрасистолией, сердечной недостаточностью [31-33].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)
Введение в раздел. В настоящее время существует три метода лечения тиреотоксикоза с диффузным/узловым токсическим зобом:
консервативное лечение;
хирургическое лечение;
РЙТ – терапия натрия йодидом [131I]
3.1. Лечение болезни Грейвса.
Рекомендуется терапию тиреотоксикоза всегда начинать с назначения антитиреоидных препаратов независимо от выбора метода лечения БГ [64].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
3.1.1. Консервативное лечение. [Приложение А3]
Консервативное лечение назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением или проведением курса РЙТ, а также в отдельных группах пациентов – в качестве базового длительного (12-24 месяца) курса лечения, который в некоторых случаях приводит к стойкой ремиссии [14, 65–66]. Важными условиями планирования длительной антитиреоидной терапии являются готовность пациента следовать рекомендациям врача (комплаентность) и доступность квалифицированной эндокринологической помощи.
Цель лечения: устранение клинических симптомов тиреотоксикоза, стойкая нормализация уровня тиреоидных гормонов и ТТГ. Лечение тиреотоксикоза, обусловленного гиперпродукцией тиреоидных гормонов, начинается с приема антитиреоидных препаратов.
Немедикаментозное лечение. До достижения эутиреоза следует ограничить физическую нагрузку и поступление препаратов йода, отказаться от курения.
Рекомендуется начинать лечение пациентов с тиреотоксикозом с назначения антитиреоидных препаратов при впервые выявленной манифестной БГ [36, 66, 67] c целью восстановления эутиреоидного состояния.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. К антитиреоидным препаратам относятся серосодержащие производные имидазола (тиамазол**) и пропилтиоурацила (пропилтиоурацил) [62, 64]. Эти препараты подавляют действие ТПО, ингибируют окисление йода, йодирование ТГ и конденсацию йодтирозинов, в результате чего снижается синтез гормонов ЩЖ. Кроме того, пропилтиоурацил нарушает конверсию Т4 в Т3. Период полувыведения из крови тиамазола** составляет 4-6 ч, пропилтиоурацила – 1-2 ч. Длительность действия тиамазола** продолжается более суток, пропилтиоурацила – 12-24 ч. Тиамазол** является препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения БГ.
Рекомендуется определение общего (клинического) анализа крови развернутого с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы), а также определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови у пациентов с тиреотоксикозом перед началом антитиреоидной терапии для исключения наличия лейкопении, повреждения печени и последующей безопасной медикаментозной коррекции тиреотоксикоза [68-70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
Рекомендуется определять общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) у всех пациентов, получающих антитиреоидные препараты, при фебрильных состояниях, фарингите и ангине [66, 67].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Рекомендуется информировать пациентов о потенциальных побочных эффектах антитиреоидных препаратов и необходимости немедленного информирования врача в случае развития у них желтухи, легкой простуды, жидкого стула, темной мочи, лихорадки, фарингита или цистита [70-72].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Агранулоцитоз является редким (0,06%), но грозным осложнением приема антитиреоидных препаратов [58,59,68,72], крайне редко возникает изолированная тромбоцитопения. До получения результатов анализа крови следует отменить прием антитиреоидных препаратов. При выявлении нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л) или агранулоцитоза (абсолютное количество нейтрофилов <0,5×109/л) прием антитиреоидных препаратов не возобновляется. Показана госпитализация. Следует отменить назначенные ранее препараты, вызывающие нейтропению: метамизол натрия, парацетамол, Ко-тримоксазол, производные нитрофурана и т.д. Показано проведение эмпирической терапии антибактериальными препаратами системного действия, внутривенно. Возможно (желательно, но необязательно) применение колониестимулирующих факторов (КСФ): филграстим**; вплоть до достижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5×109/л. Контроль общего (клинического) анализа крови проводится ежедневно. Консультация врача-гематолога по показаниям. После нормализации количества нейтрофилов и стабилизации состояния – оперативное лечение или РЙТ.
К другим крайне редким тяжелым побочным эффектам относят острый некроз печени, холестатический гепатит, волчаночноподобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [50, 61, 67, 70, 71, 73].
Рутинное периодическое определение общего (клинического) анализа крови на фоне антитиреоидной терапии не показано [67]. Легкие лейкопенические реакции возникают нередко, но они почти всегда транзиторны.
Тиамазол** изначально назначается в дозах: 20-30-40 мг (на 2 приема), пропилтиоурацил – 200-300-400 мг (на 3-4 приема) в зависимости от тяжести тиреотоксикоза, соответственно. На фоне такой терапии спустя 3-4 недели удается достичь нормализации уровней СТ4 и СТ3. Уровень ТТГ может сохраняться ниже нормы в течение 4 месяцев, несмотря на нормальные и даже пониженные концентрации тиреоидных гормонов в крови, поэтому его определение не имеет большого значения в тактике ведения больного в первые месяцы лечения.
После нормализации уровней СТ4 и СТ3 начинают снижать дозу антитиреоидных препаратов.
Рекомендуется у пациентов, получающих антитиреоидные препараты, через 3-4 недели от начала лечения исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови для коррекции дозировки антитиреоидного препарата [53, 62].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Следует контролировать уровень СТ4 и СТ3 в сыворотке крови, поскольку уровень СТ4 может нормализоваться, несмотря на стойкое повышение СТ3. Уровень ТТГ в сыворотке может оставаться подавленным в течение нескольких месяцев от начала терапии, поэтому исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для мониторинга эффективности проводимого лечения нецелесообразна.
Надо помнить, что быстрое уменьшение дозы тиамазола** до 5 мг в начале лечения часто приводит к декомпенсации тиреотоксикоза. После нормализации уровня тиреоидных гормонов возможен переход на одну из двух схем антитиреоидной терапии [74]: cхема «блокируй» – подразумевает монотерапию антитиреоидным препаратом в относительно небольшой дозе (7,5-10 мг тиамазола**) под ежемесячным исследованием уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови и уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови. Плюсом этой схемы является назначение относительно небольшой дозы препарата, относительным минусом – менее надежная блокада ЩЖ, в связи с чем приходится часто менять дозу (титрационный режим). Схема «блокируй и замещай» – антитиреоидный препарат (тиамазол**) назначается в большей дозе (10-15-20 мг/сут) и одновременно, начиная от момента нормализации уровня СТ4 или несколько позже, пациенту назначается #левотироксин натрия** в дозе 25-50 мкг в день [53, 112].
Вероятность развития стойкой ремиссии одинакова при использовании схемы «блокируй и замещай» или монотерапии антитиреоидными препаратами [74, 75].
Рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов пациентам с тиреотоксикозом и тахикардией на период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок [76].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Бета-адреноблокаторы: пропранолол** (20-40 мг каждые 6 ч) или бета-адреноблокаторы более длительного действия (атенолол**/#бисопролол** 2.5-5 мг 1 раз в сутки) назначаются для контроля адренергических симптомов, таких как учащенное сердцебиение и тремор, особенно на ранних стадиях до начала действия антитиреоидных препаратов [53,77]. Высокие дозы пропранолола** (40 мг 4 раза в день) подавляют периферическое превращение тироксина в трийодтиронин.
Рекомендуется продолжить лечение БГ антитиреоидными препаратами в течение 12-18 месяцев, затем лечение отменить, если уровни ТТГ и антител к рецептору ТТГ нормализовались [75, 78].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).
Рекомендуется определение содержания антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови у пациентов с БГ перед отменой приема антитиреоидных препаратов, т.к. это позволяет предсказать вероятность рецидива тиреотоксикоза. В отсутствие антител больше шансов длительной ремиссии заболевания [78, 79].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Следует учитывать, что антитела к рТТГ могут оставаться повышенными в связи с возможностью появления блокирующих функцию ЩЖ антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) [80, 81].
Длительную консервативную терапию в большинстве случаев нецелесообразно проводить в некоторых группах пациентов (имеет значение сочетание нескольких признаков: значительное увеличение объема ЩЖ (более 40 мл), длительный анамнез тиреотоксикоза (более 2 лет), включая сохранение или рецидив тиреотоксикоза после 1-2-летнего курса тиреостатической терапии, тяжелые осложнения тиреотоксикоза (фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность), агранулоцитоз в анамнезе, невозможность частого (раз в 1-2 месяца в начале лечения) контроля функции ЩЖ и наблюдения врача-эндокринолога, в том числе вследствие низкой приверженности пациента к лечению).
Частота сохранения тиреотоксикоза после отмены антитиреоидных препаратов и/или его отдаленных рецидивов составляет 70% и более. Если у пациента с БГ после отмены антитиреоидной терапии вновь развивается тиреотоксикоз, необходимо рассмотреть вопрос о проведении радиойодтерпии или тиреоидэктомии [82, 83].
3.1.2. Лечение натрия йодидом [131I] (РЙТ)
РЙТ – эффективный, безопасный и экономически выгодный метод лечения пациентов с различными формами токсического зоба [84]. Целями РЙТ являются ликвидация тиреотоксикоза путем разрушения гиперфункционирующей ткани ЩЖ и достижение стойкого гипотиреоидного состояния.
РЙТ при БГ проводится в случае рецидива тиреотоксикоза после правильно проведенного консервативного лечения (непрерывная терапия антитиреоидными препаратами с подтвержденным эутиреозом в течение 12-18 месяцев), невозможности приема антитиреоидных препаратов (лейкопения, аллергические реакции), отсутствия условий для консервативного лечения и наблюдения за больным, после неадекватных по объему операций, а также в качестве первоначального лечения БГ [85].
РЙТ осуществляется путем проведения целого комплекса технологических процессов, взаимно связанных между собой. РЙТ включает следующие технологии: предварительное обследование, радионуклидную диагностику с внутривенным введением радиофармацевтических препаратов для диагностики заболеваний щитовидной железы (РФП), подготовку РФП, РЙТ с пероральным введением РФП, технологию дозиметрического сопровождения (дозиметрическое планирование РЙТ, контроль реальных доз облучения пациентов при РЙТ, радиационный контроль больных, радиационный контроль персонала и помещений отделения РЙТ) [85]. РЙТ может проводиться только в специализированных центрах, способных обеспечить радиационную и экологическую безопасность для больных, сотрудников и окружающей среды.
Не рекомендуется проведение РЙТ БГ в период беременности и грудного вскармливания. РЙТ в этих случаях абсолютно противопоказана [86, 87].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется проведение теста на беременность у пациенток репродуктивного возраста за 48 ч до проведения РЙТ с целью исключения беременности [14, 88].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется отложить зачатие как минимум на 6 месяцев после радиойодтерапии как у мужчин, так и у женщин [89].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Плоды, которые подвергаются воздействию РЙТ после 10-11-й недели гестации, могут рождаться без ЩЖ, а также имеют больший риск снижения интеллекта [90]. В настоящее время нет данных о влиянии терапии на фертильность, частоту самопроизвольного прерывания беременности, мертворождения, а также врожденных дефектов развития у потомства в долгосрочном периоде [91].
Рекомендуется наблюдение пациентов в течение первых 1-2 месяцев после РЙТ БГ, включая исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Мониторинг функции щитовидной железы следует продолжать в течение 6 месяцев с 4-6-недельными интервалами или до тех пор, пока развившийся у пациента гипотиреоз не будет компенсирован назначением левотироксина натрия** [92-94].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Если у пациента сохраняется тиреотоксикоз, наблюдение должно быть продолжено с интервалом 4-6 недель.
Комментарии. Гипотиреоз может развиваться в период от 4 недель (у 40% пациентов развитие гипотиреоза отмечается к 8-й неделе и у более чем 80% – к 16-й неделе) [95]. Частота развития гипотиреоза через год после РЙТ составляет 5-50% и положительно коррелирует с дозой натрия йодида [131I]. Далее ежегодная частота достижения гипотиреоза составляет 3-5% и мало зависит от дозы натрия йодида [131I] [96]. Даже при использовании низких доз натрия йодида [131I], что связано с увеличением частоты персистирования и рецидива заболевания, развитие гипотиреоза не может быть исключено [97]. Транзиторный гипотиреоз развивается в ранние сроки после РЙТ (примерно через 4-6 недель), встречается редко и сопровождается последующим полным восстановлением функции ЩЖ или рецидивом тиреотоксикоза [98].
Принцип наиболее низкой эффективной дозы важен в рамках терапии натрия йодидом [131I], но зачастую это труднодостижимо при желании сохранить баланс между быстрым купированием тиреотоксикоза и отсроченным наступлением гипотиреоза. Поэтому многие специалисты отказываются от точного расчета доз натрия йодида [131I] и предлагают фиксированные (185, 370 или 555 МБк) на основании клинических параметров, например, таких, как размер ЩЖ [99]. Поскольку уровень ТТГ может оставаться подавленным в течение месяца или дольше, этот показатель следует интерпретировать с осторожностью и только в совокупности с уровнем СТ4, СТ3, изолированно он не должен использоваться для решения вопроса о начале терапии левотироксином натрия**. При инициации терапии левотироксином натрия** его дозу следует титровать с использованием оценки уровня СТ4. Необходимая доза может быть меньше стандартной заместительной дозы. Следует избегать наступления манифестного гипотиреоза, особенно у пациентов с активной фазой ЭОП. При достижении эутиреоидного состояния рекомендована оценка функции ЩЖ пожизненно как минимум ежегодно, а также при развитии у пациента симптомов гипотиреоза или тиреотоксикоза.
Рекомендуется проведение РЙТ повторно пациентам с БГ, у которых сохраняется тиреотоксикоз в течение 6 месяцев после РЙТ [98].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Пациенты, у которых отмечается персистирующий подавленный уровень ТТГ в сочетании с нормальными уровнями свободных фракций Т4 и Т3, могут не требовать немедленного повторного проведения РЙТ, однако нуждаются в более тщательном наблюдении на случай возникновения рецидива или развития гипотиреоза. До проведения РЙТ необходимо устранить симптомы тиреотоксикоза. Пациент должен получать адекватные дозы антитиреоидных препаратов до нормализации концентраций СТ4 и СТ3. Предварительная терапия необходима, так как развитие радиационного тиреоидита может утяжелить симптомы тиреотоксикоза вследствие выброса ранее синтезированных тиреоидных гормонов в кровь [100]. Предшествующий прием антитиреоидных препаратов не подавляет проникновение натрия йодида [131I] в ЩЖ и не снижает эффективность РЙТ в случае, если антитиреоидные препараты отменены за неделю до и в течение недели после проведения РЙТ [101]. При субклиническом тиреотоксикозе РЙТ можно проводить без назначения антитиреоидных препаратов. Пациенты, которые находятся в группе повышенного риска развития осложнений за счет усугубления тиреотоксикоза, включая пожилых и пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или тяжелым тиреотоксикозом, должны получать терапию бета-адреноблокаторами и антитиреоидными препаратами перед терапией натрия йодидом [131I] и до того момента, пока не будет достигнут эутиреоз [102, 103]. В случае если бета-адреноблокаторы применялись до проведения РЙТ, они должны быть отменены при нормализации уровней свободных фракций Т4 и Т3.
Рекомендуется рассмотреть возобновление терапии антитиреоидными препаратами у пожилых пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией через 3-7 дней после проведения РЙТ БГ с постепенной их отменой по мере нормализации функции ЩЖ [104, 53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Среди нежелательных эффектов РЙТ могут наблюдаться боль в области ЩЖ, отек и сиалоаденит [105]. Отсутствуют доказательства увеличения частоты рака ЩЖ, а также общей смертности вследствие онкологических заболеваний после терапии натрия йодидом [131I]. При лечении БГ отмечается снижение смертности по сравнению с нелечеными пациентами [106].
3.1.3. Оперативное лечение болезни Грейвса
Оперативное лечение является радикальным методом лечения и показано при нецелесообразности консервативной терапии (критерии см. выше), при рецидиве тиреотоксикоза после курса антитиреоидной терапии, предпочтении пациента, большом объеме ЩЖ с компрессионным синдромом.
Рекомендуется нормализовать уровень тиреоидных гормонов (СТ4 и СТ3) у пациентов с БГ до хирургического лечения, чтобы снизить риск послеоперационного обострения тиреотоксикоза [107, 53].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется проводить коррекцию дефицита 25-гидроксивитамина D у пациентов с БГ до хирургического лечения, чтобы снизить риск послеоперационной гипокальциемии [108].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Рекомендуется проведение тотальной тиреоидэктомии у пациентов c БГ в качестве метода выбора хирургического лечения [109].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии. Предельно-субтотальная резекция ЩЖ или тотальная тиреоидэктомия несколько отличаются технически, но не отличаются с функциональной точки зрения – в обоих случаях исходом операции является гипотиреоз. Чтобы свести к минимуму риск осложнений (гипопаратиреоз, паралич гортанного нерва, раневую инфекцию), хирургическое вмешательство должно выполняться квалифицированным врачом-хирургом, владеющим техникой тиреоидэктомии [110, 111].
Рекомендуется в исключительных обстоятельствах, когда достижение эутиреоидного состояния у пациентов с тиреотоксикозом невозможно (аллергия на антитиреоидные препараты, агранулоцитоз) и существует необходимость в срочном проведении тиреоидэктомии (проведение РЙТ невозможно) назначение плазмафереза или назначение пациенту #Йод+[Калия йодид+Глицерол]** непосредственно в предоперационном периоде в сочетании с бета-адреноблокаторами для быстрой нормализации уровня тиреоидных гомонов в крови [112, 113, 53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: назначается 8 мг #Йод+[Калия йодид+Глицерол]** в виде 5-7 капель (0,25-0,35 мл), с водой в течение 10 дней до операции [112, 113, 53].
После тиреоидэктомии показано исследование уровня ионизированного кальция и паратиреоидного гормона в крови и, при необходимости, назначение дополнительно препаратов кальция и витамина D и его аналогов. Прием антитиреоидных препаратов необходимо прекратить. Препараты #левотироксина натрия** назначаются сразу в полной заместительной дозе из расчета ориентировочно 1,7 мкг/кг веса пациента [113]. Исследование уровеня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови следует проводить через 6-8 недель после операции.
3.2. Лечение болезни Грейвса во время беременности и послеродовом периоде.
3.2.1. Планирование беременности при болезни Грейвса
Планирование беременности следует отложить, пока эутиреоз не будет достигнут и подтвержден дважды в течение двух месяцев на стабильном терапевтическом режиме. Женщины должны быть проинформированы: (1) о повышенном риске врожденных дефектов, вызванных приемом антитиреоидных препаратов; (2) возможности прекращения приема антитиреоидных препаратов в течение 6–10 недель беременности; (3) предпочтении приема пропилтиоурацила до/во время I триместра беременности; (4) приеме тиамазола** с 16-й недели беременности; (5) противопоказании лечения по схеме «блокируй и замещай». Беременность должна быть отсрочена на 6 месяцев после РЙТ, в этот период рекомендуется контрацепция. Тиреоидэктомия показана в случае противопоказаний или несогласия приема антитиреоидных препаратов/проведения РЙТ. После операции эутиреоз должен быть подтвержден до зачатия [53, 114–118].
Рекомендуется иметь стабильный эутиреоз перед попыткой забеременеть женщинам репродуктивного возраста с БГ [14, 119].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется предупреждать о немедленном подтверждении беременности и обращении к врачу женщин репродуктивного возраста с БГ [14, 119].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
3.2.2. Беременность и болезнь Грейвса
Во время беременности потребность организма женщины в тиреоидных гормонах возрастает на 30-50%, поэтому изменение функции ЩЖ происходит уже с первых недель беременности [119, 120]. Повышение продукции тиреоидных гормонов является результатом влияния специфических факторов, приводящих к гиперстимуляции ЩЖ. У 2% беременных развивается гестационный гипертиреоз в результате стимулирующего влияния хорионического гонадотропина [119, 120, 121].
Рекомендуется исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови при выявлении у беременных женщин (особенно в первой половине беременности) подавленного уровня ТТГ (менее 0,1 мЕд/л) [122-125].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Дифференциальная диагностика БГ и гестационного гипертиреоза основывается на выявлении антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) наличии ЭОП, данных УЗИ ЩЖ; выявление антител к ТПО этого сделать не позволяет. Проведение сцинтиграфии ЩЖ абсолютно противопоказано (смотреть выше) [123].
Рекомендуется определение содержания антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови всем женщинам с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в анамнезе при первом выявлении беременности [126-129].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Рекомендуется отменить тиамазол** и назначить прием пропилтиоурацила женщинам в 1 триместре беременности [118, 130-133].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Рекомендуется назначать минимально возможную дозу пропилтиоурацила женщинам во время беременности, режим «блокируй и замещай» противопоказан [118,134-138].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии. Методом выбора лечения тиреотоксикоза во время беременности являются антитиреоидные препараты. Целью приема антитиреоидных препаратов является смягчение симптомов тиреотоксикоза у матери без развития гипотиреоза у плода [138]. Это достигается путем подбора таких доз антитиреоидных препаратов, которые позволяют сохранить умеренно повышенный уровень СТ4, не добиваясь нормализации ТТГ.
Рекомендуется исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови и исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови каждые 2 недели после начала приема антитиреоидных препаратов у женщин во время беременности и каждые 4 недели после достижения целевого значения [53, 119].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется рассмотреть вопрос о переходе на прием тиамазола** у женщин с 16-й недели беременности [53, 119].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется отменить прием антитиреоидных препаратов до 6-10 недели гестации, если беременность наступила на фоне приема низких доз тиамазола** (5-10 мг в сутки) или пропилтиоурацила (50-100 мг в сутки) [119].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Начальная суточная доза антитиреоидных препаратов зависит от тяжести тиреотоксикоза: #тиамазол** 5-15 мг, пропилтиоурацил 50-200 мг. Эмбриопатия на фоне приема тиамазола** встречается у 2-4% детей, особенно в течение 6-10-й недели беременности. Распространенность врожденных дефектов одинакова при приеме пропилтиоурацила, но спектр дефектов менее выражен, поэтому препаратом выбора в I триместре является пропилтиоурацил. Во II и III триместре пропилтиоурацил (вследствие более выраженной гепатотоксичности) следует заменить тиамазолом** [132-135, 138].
Пропранолол** 10-40 мг 3-4 раза в день можно использовать, однако следует избегать длительного лечения, так как бета-адреноблокаторы могут вызывать ограничение внутриутробного роста, брадикардию плода и неонатальную гипогликемию [139].
Рекомендуется оперативное лечение беременных женщин в случае тяжелого течения тиреотоксикоза и необходимости приема высоких доз антитиреоидных препаратов, а также непереносимости антитиреоидных препаратов (аллергические реакции или выраженная лейкопения), которое можно проводить во II триместре [53, 119, 138, 140].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. В I триместре высока вероятность спонтанного аборта, а в III – преждевременных родов [53, 118]. После тиреоидэктомии или предельно субтотальной резекции ЩЖ назначается заместительная терапия левотироксином натрия** из расчета 2,3 мкг/кг [53, 119, 113].
Не рекомендуется проведение РЙТ беременным. РЙТ во время беременности абсолютно противопоказана [119, 141, 142].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии. Если терапия натрия йодидом [131I] была случайно назначена беременной, ее необходимо информировать о радиационном риске, включая риск разрушения у плода ЩЖ, если натрий йодид [131I] был принят после 12-й недели беременности. Рекомендации «за» или «против» прерывания беременности, во время которой женщина получила натрия йодид [131I] отсутствуют.
Рекомендуется отменить прием антитиреоидных препаратов до 10-й недели беременности у женщин, получающих низкие дозы тиамазола** (5-10 мг/сут) или пропилтиоурацила (50-100 мг/сут) [119, 143].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Только у 5% пациентов с отрицательными антителами к рецентору ТТГ развивается рецидив тиреотоксикоза в течение 8 недель после отмены антитиреоидных препаратов [144, 145]. Поэтому в I триместре возможна отмена антитиреоидных препаратов с обязательным исследованием уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, и уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови каждые 2 недели. Если у беременной женщины сохраняется эутиреоз, то функцию ЩЖ контролируют каждые 4 недели в течение II/III триместра.
Рекомендуется определять содержание антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови у беременных на 18-22-й неделе беременности [127, 128].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии. Антитела к рТТГ свободно проникают через трансплацентарный барьер и могут вызвать транзиторный тиреотоксикоз у плода и новорожденного [123, 124]. У женщин с повышенным уровнем антител к рТТГ (>3-кратного увеличения) необходимо проведение УЗИ плода с целью выявления признаков нарушения функции ЩЖ, к которым относятся задержка роста, отечность, зоб, сердечная недостаточность. Если у женщины не определяются антитела к рТТГ, риск фетального или неонатального нарушения функции ЩЖ очень низок.
3.2.3. Послеродовой период и болезнь Грейвса
Рекомендуется назначать те же методы лечения кормящим женщинам с БГ, что и не кормящим женщинам [119, 138].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется назначение тиамазола** женщинам во время лактации, учитывая опасения по поводу пропилтиоурацил-опосредованной гепатотоксичности [119,138,145].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии. Небольшие количества антитиреоидных препаратов поступают в грудное молоко, поэтому низкие дозы пропилтиоурацила (<250 мг) и #тиамазола** (<20 мг) считаются безопасными для матери и ребенка. Антитиреоидные препараты следует принимать после кормления ребенка грудью и в разделенных дозах [53, 119, 138].
3.3. Лечение болезни Грейвса у пациентов с эндокринной офтальмопатией.
Введение. Длительный некомпенсированный тиреотоксикоз является установленным фактором риска тяжелого течения ЭОП, что определяет необходимость компенсации тиреотоксикоза в максимально возможные сроки [146]. Остается актуальной проблема выбора метода лечения тиреотоксикоза у пациентов с ЭОП [147, 148]. Лечение болезни Грейвса всегда начинают с компенсации тиреотоксикоза антитиреоидными препаратами. В настоящее время нет убедительных данных о влиянии дозы или режима приема антитиреоидных препаратов (монотерапии или блокирования с последующим приемом левотироксина натрия**) на течение ЭОП, но в отдельных случаях, когда трудно добиться стойкой компенсации, схема «блокируй и замещай» может иметь преимущество, так как позволяет длительно поддерживать эутиреоидное состояние, не прибегая к титрованию дозы [149, 150]. Антитиреоидная терапия напрямую не влияет на течение ЭОП, но может оказывать положительный эффект опосредованно, через достижение эутиреоза. По данным ряда исследований, РЙТ вызывает прогрессирование ЭОП или ее развитие de novo [151], особенно у курильщиков, пациентов с ЭОП в анамнезе или недавно диагностированной [151], с поздней коррекцией гипотиреоза после РЙТ [152, 153] и высоким уровнем антител к рецептору ТТГ [154]. У пациентов группы риска эффективным является назначение низких доз пероральных глюкокортикоидов [155] на 3 день после РЙТ, согласно результатам двух рандомизированных контролируемых исследований [156, 157] и результатам двух метаанализов [158, 159]. Профилактическое назначение пероральных глюкокортикоидов не требуется у пациентов без ЭОП или у пациентов с неактивной ЭОП, если другие факторы риска развития ЭОП, ассоциированной с РЙТ, отсутствуют [160, 161].
У пациентов с ЭОП легкой степени, в неактивной фазе выбор метода лечения тиреотоксикоза проводится независимо от ЭОП ввиду малых рисков прогрессирования ЭОП [162]. Если методом выбора является РЙТ, профилактическое назначение пероральных глюкокортикоидов не показано при отсутствии других факторов риска прогрессирования ЭОП [163, 164]. Реабилитационная хирургия ЭОП может потребоваться с целью устранения косметических и функциональных дефектов.
У пациентов с ЭОП легкой степени, в активной фазе выбор метода лечения тиреотоксикоза не зависит от ЭОП и проводится согласно установленным критериям [2]. Если методом выбора является РЙТ, показано профилактическое назначение пероральных глюкокортикоидов [164].
У пациентов с ЭОП средней и тяжелой степени, в неактивной фазе выбор метода лечения тиреотоксикоза не зависит от ЭОП. Если методом выбора является РЙТ, профилактическое назначение пероральных глюкокортикоидов не требуется при отсутствии других факторов риска реактивации ЭОП [164].
У пациентов с ЭОП средней и тяжелой степени, в активной фазе быстрая нормализация функции ЩЖ и стойкое поддержание эутиреоза являются приоритетными [164]. Предпочтительным методом выбора радикального лечения является тиреоидэктомия [164, 165]. Рекомендована неотложная терапия ЭОП.
Рекомендуется лечение тиреотоксикоза антитиреоидными препаратами и неотложное лечение ЭОП высокими дозами внутривенных глюкокортикоидов с последующей костной декомпрессией наружных стенок орбиты при условии отсутствия эффекта от лечения в течение 2-4 недель у пациентов с ЭОП тяжелой степени с угрозой потери зрения [164].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется быстрая нормализация функции ЩЖ и поддержание стойкого эутиреоза у пациентов с БГ и ЭОП [164].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется профилактическое назначение пероральных глюкокортикоидов после проведения РЙТ БГ пациентам группы риска прогрессирования ЭОП легкой степени в активной фазе [164].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется быстрое достижение и стойкая компенсация тиреотоксикоза с использованием антитиреоидной терапии у пациентов БГ с активной ЭОП средней и тяжелой степени. Лечение ЭОП должно быть приоритетным и выполнено до проведения радикального лечения тиреотоксикоза [164].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Рекомендуется проводить лечение тиреотоксикоза у пациентов БГ с неактивной ЭОП независимо от наличия ЭОП [164].
Уровень убеди
Пациенты с тиреотоксикозом должны находиться под активным наблюдением врача-эндокринолога. Вовремя начатое адекватное лечение способствует более быстрому восстановлению эутиреоидного состояния и предотвращает развитие осложнений. До достижения эутиреоза следует ограничить физическую нагрузку и поступление препаратов йода, отказаться от курения.
Первичная профилактика не проводится. Скрининг экономически не оправдан.
Среди провоцирующих аутоиммунный тиреотоксикоз факторов внешней среды предполагают инфекцию, но это остается недоказанным. Другой фактор – стресс. Имеются случаи быстрого развития тиреотоксикоза после тяжелых потрясений. Известна, например, высокая частота этого заболевания среди узников концлагерей и в период ведения войн. У пациентов с функциональной автономией ЩЖ развитие тиреотоксикоза может быть вызвано избыточным потреблением йода, введением препаратов йода.
План наблюдения. Все пациенты с клиническими и лабораторными признаками тиреотоксикоза должны быть направлены на консультацию к врачу-эндокринологу для проведения дифференциальной диагностики различных форм тиреотоксикоза и определения тактики лечения. В дальнейшем пациента может наблюдать врач общей практики (семейный врач) и при необходимости консультировать врач-эндокринолог. Пациенты с симптомами ЭОП направляются на консультацию к врачу-офтальмологу. При обследовании важно определить тяжесть и активность ЭОП, решить вопрос об экстренной или плановой госпитализации в специализированные центры. В срочном направлении на госпитализацию нуждаются пациенты с необъяснимым ухудшением остроты зрения, изменением интенсивности цветового зрения, неожиданным выпадением глаза из глазницы, видимым помутнением роговицы, лагофтальмом, отеком диска зрительного нерва. Пациенты с тиреоидной кардиопатией, нарушением ритма сердца должны наблюдаться у врача-кардиолога или врача-терапевта.
Консервативное лечение ДТЗ проводится в течение 12–18 месяцев. Основное условие – восстановление эутиреоидного состояния и нормализация уровня СТ3, СТ4 и ТТГ. Пациенту показано исследование СТ3 и СТ4 в первые 2-3 месяца. Затем определяют уровень ТТГ. После нормализации ТТГ достаточно исследовать только его уровень. Перед отменой консервативного лечения определяют уровень антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. В случае рецидива тиреотоксикоза решают вопрос о радикальном лечении. Пациенты с функциональной автономией (токсическими формами узлового зоба) после нормализации уровня СТ3 и СТ4 направляются на РЙТ или оперативное лечение.
Показания для госпитализации в медицинскую организацию:
1) декомпенсация тиреотоксикоза (плановая госпитализация);
2) осложненные формы тиреотоксикоза: фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, надпочечниковая недостаточность, токсический гепатит, дистрофические изменения паренхиматозных органов, психоз, кахексия и др. (экстренная госпитализация);
3) Тиреотоксический криз (экстренная госпитализация);
4) декомпенсация тиреотоксикоза, осложненного ЭОП (плановая, экстренная).
Показания к выписке пациента из медицинской организации.
Стойкое улучшение состояния пациента, отсутствие необходимости в дальнейшем его пребывании в стационаре.
При нелеченом тиреотоксикозе, отсутствии нормализации тиреоидных гормонов на фоне проводимого лечения, несоблюдении рекомендаций врача повышается риск развития аритмий, недостаточности кровообращения, тромбоэмболических осложнений.
