Хронический панкреатит (ХП) – полиэтиологичное длительное воспалительное заболевание ПЖ, приводящее к необратимым морфологическим изменениями паренхимы и протоков органа, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции [1-3]. В 2016 г. была предложена новая концепция определения ХП, обусловленная эволюцией знаний об этиологии, патогенезе и ранним изменениям в поджелудочной железе (ПЖ), предшествующим стадии атрофии и фиброза. Современное определение рассматривает ХП как патологический фиброзно-воспалительный синдром поджелудочной железы, при котором у лиц с генетической предрасположенностью, под действием факторов внешней среды и/или других факторов риска, развивается устойчивая патологическая реакция на повреждение паренхимы ПЖ или стресс, приводящая на поздней стадии ХП к атрофии и фиброзу ПЖ, болевому синдрому, деформации и стриктурам протоков, кальцификатам, экзокринной и эндокринной дисфункции [4].
Современные представления об этиологии ХП отражает классификация TIGAR-O (Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis, and Obstructive) [5], согласно последнему пересмотру которой выделяют следующие факторы риска и этиологические варианты ХП [6]:
Токсический/метаболический
- алкоголь
- табакокурение
- гипертриглицеридемия
- гиперкальциемия
- лекарственные препараты
- токсины
хроническая болезнь почек (терминальная стадия)
факторы оксидативного стресса (химио и лучевая терапия, ишемия)
- метаболический
сахарный диабет
ожирение, в том числе висцеральное
диета (высокое содержание красного мяса, вегетарианство)
Генетический
- аутосомно-доминантный
PRSS1 (Serine Protease 1) – мутации катионического трипсиногена в кодонах 29 и 122 (наследственный панкреатит)
CEL (Carboxyl Ester Lipase) – фенотип MODY8 (Maturity Onset Diabetes of the Young или диабет зрелого типа у молодых)
- аутосомно-рецессивный
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), 2 мутации в транс-положении (муковисцидоз)
CFTR, <2 мутаций в транс-положении (CFTR-ассоциированные заболевания)
SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1), 2 мутации в транс-положении (семейный панкреатит)
- сложные мутации (повышается восприимчивость к повреждению на фоне внешних факторов)
CFTR (1 вариант, или >1 в цис-положении)
CTRC (chymotrypsin C)
CASR (calcium sensing receptor)
SPINK1 (1 вариант, cis)
CPA1 (сarboxypeptidase A1)
CEL или CEL-HYB (hybrid allele of the carboxyl ester lipase gene)
- гены-модификаторы (не имеют собственного выражения в фенотипе, но оказывают усиливающее влияние на экспрессию других генов)
PRSS1 (PRSS1 локус)
CLDN2 (claudin2)
SLC26A9 (sulfate/anion transporter)
GGT1 (type I gamma-glutamyltransferase)
ABO – группа крови B
- синдромы гипертриглицеридемии
LPL – дефицит липопротеин-липазы
APOC2 – дефицит аполипопротеина C-II
синдром семейной хиломикронемии
синдром мультифакторнной хиломикронемии
- Редкие, неопухолевые синдромы с вовлечение поджелудочной железы
Синдром Швахмана-Даймонда
Синдром Йохансона-Близзарда
Митохондриальные расстройства (синдром Пирсона)
Аутоиммунный панкреатит (АИП) (Приложение А3)
- АИП тип 1, ассоциированный с IgG4
изолированный
с вовлечением других органов (IgG4 – ассоциированная болезнь)
- АИП тип 2,
изолированный
в сочетании с болезнью Крона
в сочетании с язвенным колитом
с вовлечением других органов
ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита
тяжелый острый панкреатит
рецидивирующий острый панкреатит (более 1 эпизода острого панкреатита)
Обструктивный
стеноз сфинктера Одди
обструкция протока (опухолью, камнем, периампулярными кистами двенадцатиперстной кишки)
стриктуры панкреатического протока (осложнение эндоскопических процедур: папиллосфинктеротомии, экстракции конкрементов и т.д.)
pancreas divisum.
Идиопатический
раннего начала (<35 лет, средний возраст 20 лет, боль)
позднего начала (>35 лет, средний возраст 56 лет, боль отсутствует у 50% пациентов; быстрое развитие кальцификации, экзо- и эндокринной недостаточности)
Токсические факторы
Алкоголь является причиной ХП в 60-70% случаев. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой ХП возникает в течение 10-15 лет, составляет примерно 60-80 мл/сутки (Приложение Г1). Пол, наследственные и другие факторы могут играть базовую роль, и, вследствие этого, термин «токсический панкреатит» не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем [7, 8]. Курение существенно потенцирует действие алкоголя (мультипликативный эффект), повышая риск развития и также прогрессирования ХП [9, 10]. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют, что значение табакокурения в генезе ХП может быть даже более существенным, нежели чем алкоголя [11].
Лекарственные препараты могут вызывать развитие острого и хронического панкреатита, например, опубликованы случаи развития панкреатита на фоне приема аспарагиназы**, азатиоприна**, диданозина**, метилпреднизолона**, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, эстрогенов, фенофибрата**, вальпроевой кислоты** и др., что следует учитывать при сборе лекарственного анамнеза пациента [12, 13].
Гиперкальциемия относится к факторам риска острого и хронического панкреатита при повышении общего ионизированного кальция >12,0 мг/дл (3 ммоль/л). Большинство случаев развития панкреатита на фоне гиперкальциемии связано с гиперпаратиреозом или злокачественными опухолями, крайне редко обусловлено генетическим заболеванием – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (мутации гена CASR – calcium-sensing receptor gene) [14-17].
К известным причинам ХП относится хроническая болезнь почек в терминальной стадии (стадия 5) в связи со снижением выведения токсинов через почки и электролитными расстройствами (например, гиперкальциемией).
Метаболические факторы
Зависимость между нутритивной недостаточностью, присутствием в диете каких-либо определенных продуктов и развитием ХП достоверно не установлена. Высокое содержание красного мяса в диете может быть фактором, повышающим риск развития ХП, а вегетарианство – снижать риск развития ХП [8, 18].
В настоящее время убедительно показано, что гипертриглицеридемия является фактором риска острого и хронического панкреатита. Для диагностики острого гипертриглицеридемического панкреатита (в отсутствие других факторов) необходимо повышение триглицеридов сыворотки крови более 1000 мг/дл (11,2 ммоль/л). Однако рецидив панкреатита может возникать уже при меньшем подъеме уровня триглицеридов крови – 500 мг/дл (5,6 ммоль/л) [19, 20] и даже умеренная гипертриглицеридемия повышает риск развития панкреатита [21].
Сахарный диабет повышает риск развития острого и хронического панкреатита, может приводить к развитию атрофии и фиброзу ткани поджелудочной железы с последующей экзокринной недостаточностью [22, 23].
Наследственные факторы
Мутации гена катионического трипсиногена (PRSS1) приводят к синтезу патологически активного трипсина и развитию наследственного панкреатита [24]. У пациентов с наследственным панкреатитом симптомы обычно возникают гораздо раньше (в возрасте до 20 лет), заболевание быстро прогрессирует, на этом фоне повышается риск развития аденокарциномы ПЖ.
Диабет зрелого типа у молодых (MODY8), связан с мутациями в гене карбоксиэфирной липазы (CEL), экспрессируемом ацинарными клетками поджелудочной железы. У пациентов с MODY8 в детстве развивается экзокринная дисфункция поджелудочной железы с последующим диабетом во взрослом возрасте [25].
У пациентов с идиопатическим ХП выявлены мутации гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) [26] и ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1) [27]. В смешанной российской популяции мутация N34S в гене SPINK1 встречается достоверно чаще, чем в контроле (14,6 и 2,9%, соответственно; p<0,05). Отношение шансов развития идиопатического ХП при наличии мутации N34S в этом исследовании составило 4,6 [28]. Мутация N34S определяет 10% и более случаев идиопатического ХП [29].
Обструкция протоков
Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются стеноз сфинктера Одди, стриктуры главного панкреатического протока, наличие конкрементов в панкреатических протоках, ложные кисты и опухоли. Окончательно не доказано, возникает ли ХП на фоне pancreas divisum и дисфункции сфинктера Одди.
Кистозно-воспалительная трансформация (КВТ) двенадцатиперстной кишки – воспалительное и кистозное поражение ее стенки с локализацией в нисходящей части кишки, которое встречается у пациентов ХП. Возможно три механизма развития КВТ:
Воспаление дорсальной части головки ПЖ, внедренной в стенку ДПК, вследствие нарушения оттока секрета по Санториниевому протоку;
Вторичное распространение воспалительного процесса с головки ПЖ на парадуоденальную клетчатку и стенку ДПК;
Редко – первичное воспалительно-кистозное поражение истинно гетеротопированной панкреатической ткани с вторичным обструктивным панкреатитом либо с параллельным развитием ХП при злоупотреблении алкоголем [30].
Иммунологические факторы
Аутоиммунный панкреатит (АИП) представляет собой особую форму панкреатита, может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями [31]. В последние годы выделяют два типа АИП – I и II [32].
АИП-I морфологически представлен лимфоплазмоцитарным склерозирующим панкреатитом, как правило, сочетается с повышением уровня IgG4 и может быть частью IgG4-ассоциированнного заболевания.
АИП-II или идиопатический перипротоковый панкреатит, характеризуется нейтрофильной инфильтрацией с образованием микроабсцессов и частым сочетанием с воспалительными заболеваниями кишечника [33].
Тяжелый острый панкреатит, рецидивирующий острый панкреатит и хронический панкреатит рассматриваются как единый континуум повреждения ПЖ [34].
После первого эпизода острого панкреатита в 10% (95% ДИ, 4%-19%) отмечено развитие ХП, при рецидивирующем остром панкреатите – в 36% (95% ДИ, 20%-53%) [35].
В другом ретроспективном исследовании после первичного эпизода острого панкреатита рецидив наблюдался у 17% пациентов, а хронический панкреатит был диагностирован за пятилетний срок наблюдения почти у 8% пациентов [36].
Риск трансформации в хронический панкреатит после острого панкреатита выше у мужчин и при алкогольной этиологии панкреатита [37].
Распространенность ХП в России составляет 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения, в мире – 42-52 случая на 100 тыс. населения [38-40]. Общая заболеваемость хроническим панкреатитом в мире составляет 10 случаев (95% ДИ 8-12) на 100 000 населения в год [19]. Обычно ХП развивается в зрелом возрасте (35-50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, мужчины болеют ХП в 2 раза чаще женщин, отмечается тенденция к увеличению доли женщин среди заболевших (на 30%); первичная инвалидизация пациентов достигает 15% [19, 39-41].
Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 лет, и более 50% – через 20 лет, составляя в среднем 11,9% [39, 40].
K.86.0 Хронический панкреатит алкогольной этиологии
K.86.1 Другие хронические панкреатиты
K.86.2 Киста поджелудочной железы
K.86.3 Ложная киста поджелудочной железы
K.86.8 Другие уточненные болезни поджелудочной железы
K.90.3 Панкреатическая стеаторея
Классификация хронического панкреатита (В.Т. Ивашкин и соавт., 1990) [42].
1. По этиологии:
Билиарнозависимый
Алкогольный
Дисметаболический
Инфекционный
Лекарственный
Аутоиммунный
Идиопатический
2. По клиническим проявлениям:
Болевой
Диспептический
Сочетанный
Латентный
3. По морфологическим признакам:
Интерстиционально-отечный
Паренхиматозный
Фиброзно-склеротический
Гиперпластический
Кистозный
4. По характеру клинического течения:
Редко-рецидивирующий
Часто-рецидивирующий
С постоянно присутствующей симптоматикой ХП
5. Осложнения:
Нарушение оттока желчи и пассажа дуоденального содержимого
Портальная гипертензия (подпеченочная)
Постнекротическая киста
Ложная аневризма артерий ПЖ, кишечное кровотечение
Эндокринные нарушения:
панкреатогенный сахарный диабет,
Воспалительные изменения: абсцесс, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, пневмония и пр.
Наиболее типичные клинические проявления ХП – боль в животе и симптомы недостаточности функции ПЖ, однако в ряде случаев клиническая картина заболевания может манифестировать клинической картиной осложнений.
Боль в животе – основной симптом ХП. Обычно боль локализуется в эпигастрии с иррадиацией в спину, усиливаясь после приема пищи и уменьшаясь в положении сидя или наклоне вперед. Боль наблюдается у 80-90% пациентов, у 10-20% отмечается «безболевой панкреатит» [43]. Приступы боли могут рецидивировать (тип A: непродолжительные приступы боли с длительностью до 10 дней на фоне длительных безболевых периодов), иногда пациенты испытывают постоянную боль (тип B: более тяжелые и длительные эпизоды с безболевыми периодами длительностью 1-2-х месяцев, чаще наблюдается при алкогольном ХП) [44].
Недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ, проявляющаяся клинически, возникает только при снижении функциональной активности железы более чем на 90%. Клиническими проявлениями нарушения всасывания жиров являются стеаторея и метеоризм, потеря массы тела (у 30-52% пациентов). Алкогольный панкреатит чаще, чем панкреатит другой этиологии, приводит к экзокринной недостаточности [45]. У пациентов с алкогольным панкреатитом признаки мальдигестии возникают в среднем через 10 лет от появления первых клинических симптомов.
Эндокринная панкреатическая недостаточность со временем развивается у 70% пациентов с ХП в виде нарушения толерантности к глюкозе. Сахарный диабет возникает при длительном течении ХП, вероятность возникновения сахарного диабета постепенно возрастает спустя 10 лет от начала манифестации ХП [39, 46-48].
Панкреатогенный СД отличается от диабета 1 и 2 типа более высоким риском развития гипогликемии и сниженной частотой кетоацидоза [49, 50]. Такие осложнения, как макро-/микроангиопатия, нефропатия, нейропатия и ретинопатия являются столь же частыми, как и при диабете 1 типа. На сегодняшний день панкреатогенный сахарный диабет в исходе развития ХП следует относить к типу 3с [48, 50].
Клинические проявления ХП значительно различаются в зависимости от его стадии [51] (Таблица 1).
Таблица 1. Определение клинической стадии ХП с оценкой прогноза
Стадия |
Признаки |
Прогноз |
|---|---|---|
1. |
Доклиническая. Признаки ХП по данным лучевых методов диагностики |
Неизвестен |
2. |
Начальных проявлений. Боль типа «А». Повторные приступы острого панкреатита. Снижение качества жизни. Длительность: 4-7 лет |
↑ риск панкреонекроза, осложнений острого панкреатита |
3. |
Персистирующая симптоматика. Боль типа «В». Эндо- и/или экзокринная недостаточность |
Трофологическая недостаточность |
4. |
Атрофия ПЖ. Выраженная недостаточность ПЖ. Интенсивность боли снижается, отсутствуют эпизоды острого панкреатита |
Сахарный диабет, трофологическая недостаточность. Повышен риск рака ПЖ |
Осложнения хронического панкреатита
Приблизительно у 1/3 пациентов с ХП встречаются псевдокисты ПЖ [52], они могут быть самых разных размеров, чаще бессимптомными, или провоцировать клиническую картину компрессии соседних органов, вызывая боль в верхней половине живота. Спонтанная регрессия псевдокист при ХП возникает реже, чем при остром панкреатите [52]; у пациентов с алкогольным ХП спонтанная регрессия описана в 25,7% случаев, а персистенция без клинических проявлений – в 23% [53]. Риск развития серьезных осложнений при бессимптомном течении хронических псевдокист составляет <10% [52].
Обострение ХП и повторные приступы острого панкреатита на фоне ХП могут приводить к панкреонекрозу с развитием инфекционных осложнений (воспалительные инфильтраты, абсцессы, гнойные холангиты, септические состояния). Дуоденальный стеноз развивается менее чем в 5% наблюдений. Основной причиной дуоденальной непроходимости является кистозно-воспалительная трансформация двенадцатиперстной кишки с распространением воспаления на парадуоденальную клетчатку. Декомпенсированные формы нарушения эвакуации из желудка возникают редко [54-56].
Отек и развитие фиброза ПЖ, могут вызывать сдавление общего желчного протока с развитием механической желтухи (у 16-35% пациентов). Желтуха может быть постоянной или носить рецидивирующий характер. Возникновению желтухи предшествует боль в верхнем отделе живота, характерная для обострения ХП [57-59].
Портальная гипертензия, обусловленная сдавлением или тромбозом воротной, верхней брыжеечной или селезеночной вен, вследствие воспаления и фиброза перипанкреатической клетчатки отмечается у 7-18% пациентов. Кровотечения из флебэктазий пищевода или желудка не являются частым осложнением ХП [60].
Кишечные кровотечения у пациентов с ХП являются патогномоничным симптомом ложной аневризмы (ЛА) ветвей чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. При этом при гастродуоденоскопии не обнаруживают изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, флебэктазий пищевода. Выделение крови из большого сосочка ДПК при дуоденоскопии регистрируется в 14% наблюдений [61].
Следствием прогрессирующего фиброза ПЖ и панкреатической мальдигестии, не контролируемой заместительной ферментной терапией, является синдром мальабсорбции с развитием дефицита микронутриентов. Поэтому признаки дефицита незаменимых макро- и микронутриентов также относят к осложнениям ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ [62, 63]. Пациенты с ХП в первую очередь подвержены риску развития недостаточности витаминов (A, D, E и K) [64, 65] и витамина B12. Остеопороз является установленным осложнением ХП [63].
Мальдигестия при экзокринной недостаточности поджелудочной железы является фактором риска развития синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) [66, 67]. СИБР встречается у 34-92% пациентов с ХП, при этом чаще у пациентов с алкогольным ХП, чем у пациентов с другими формами этого заболевания [68, 69].
При длительном течении ХП возрастает риск развития рака ПЖ [70, 71]. Для пациентов с пятилетним анамнезом ХП риск развития рака возрастает в 8 раз [72]. По данным метаанализа, с умеренным риском развития рака ПЖ (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,07-1,84; P = 0,013) связаны мутации гена CFTR при ХП, а мутации гена SPINK1 не повышают риск рака (ОШ 1,52; 95% ДИ, 0,67-3,45; P = 0,315) [29]. Предшественником рака ПЖ может быть панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (Pancreatic intraepithelial neoplasms – PanIN) – специфические морфологические изменения в стенках протоков [38].
Возможные осложнения также включают в себя: эрозивный эзофагит, синдром Маллори-Вейсса, гастродуоденальные язвы (они обусловлены значительным снижением продукции бикарбонатов ПЖ), и абдоминальный ишемический синдром.
Критерии установления диагноза заболевания/состояния:
Диагноз хронического панкреатита устанавливается на основании:
анамнестических данных (характерные жалобы на приступы абдоминальной боли и/или клинические признаки экзокринной и/или эндокринной недостаточности ПЖ, выявление хронического панкреатита прежде)
физикального обследования (болезненность брюшной стенки при пальпации в зоне проекции поджелудочной железы)
лабораторного обследования (признаки экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖ по данным функциональных тестов)
инструментального обследования (кальцификаты в паренхиме и протоках поджелудочной железы, расширение протока ПЖ по данным УЗИ, КТ, МРХПГ, ЭСПБЗ)
Комментарии: Диагноз ХП рекомендуется устанавливать на основании достоверных морфологических критериев или сочетания морфологических и функциональных критериев. КТ, а также МРХПГ и ЭСПБЗ рекомендуются как методы выбора для верификации диагноза ХП. Для верификации диагноза может потребоваться выполнение одного или всех наиболее точных методов, включая динамические исследования через 6-12 месяцев при недостаточном соответствии обнаруживаемых признаков диагнозу ХП.
Характерные для пациентов с ХП жалобы и данные анамнеза указаны в подразделе 1.6.
Физикальное обследование в период обострения ХП позволяет определить болезненность в зоне Шоффара при пальпации живота, сочетающуюся с умеренной резистентностью мышц передней брюшной стенки; положительный симптом Мейо-Робсона – болезненность при пальпации в области левого реберно-позвоночного угла.
Определение активности амилазы в крови, липазы в сыворотке крови не являются абсолютно специфичными маркерами ХП, но их определение рекомендуется пациентам с ХП в первые сутки госпитализации и в дальнейшем в динамике в течение одной госпитализации для диагностики осложнений и рецидива острого панкреатита на фоне ХП [73-75].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: уровень амилазы и липазы крови при ХП может быть незначительно повышен, в пределах нормальных значений или ниже нормальных значений, что объясняется очаговостью воспалительного процесса и выраженностью фиброза ПЖ; в отличие от острого панкреатита, для которого характерно повышение ферментов в крови и моче. Стойко повышенный уровень амилазы в крови позволяет сделать предположение о макроамилаземии (при этом амилаза образует крупные комплексы с белками плазмы, не фильтрующиеся почками, и в моче наблюдается нормальная активность амилазы) или внепанкреатических источниках гиперамилаземии (почечная недостаточность; болезни слюнных желез (эпидемический паротит, конкременты, радиационный сиаладенит); осложнения челюстно-лицевой хирургии; «опухолевая» гиперамилаземия (рак легкого, рак пищевода, рак яичников); ожоги; диабетический кетоацидоз; беременность; трансплантация почки; травма головного мозга; применение лекарственных препаратов (морфин**); болезни желчных путей (холецистит, холедохолитиаз), осложнения язвенной болезни – перфорация или пенетрация язв.
Для диагностики экзокринной панкреатической недостаточности в клинической практике у пациентов с ХП рекомендуется определение активности панкреатической эластазы-1 в кале [76-79].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 1.
Комментарии: Прямые методы
Классические зондовые методы определения объема панкреатического сока, определения концентрации в нем ферментов и бикарбонатов имеют крайне ограниченное применение для диагностики ХП вследствие инвазивности, высокой стоимости, низкой доступности стимуляторов (до настоящего времени препараты не зарегистрированы для медицинского применения в РФ), трудоемкости и плохой переносимости пациентами. По данным этих методов невозможно отличить ХП от недостаточности функции ПЖ без ХП. Прямые методы могут применяться только в рамках клинических исследований в высокоспециализированных клиниках. В отдельных сложных случаях методика применима для дифференциальной диагностики стеатореи.
Совершенствование методики ЭСПБЗ со стимуляцией секретином позволяет помимо осмотра протоков ПЖ осуществлять повременную эвакуацию дуоденального содержимого после введения секретина, воспроизводя, таким образом, классический секретиновый тест с помощью эндоскопии. Проблемой метода является небольшой накопленный опыт и отсутствие валидации, что отражается отсутствием этого метода во всех национальных зарубежных рекомендациях по диагностике панкреатической недостаточности на сегодняшний день. В России главным ограничением к его использованию является отсутствие зарегистрированного секретина.
Непрямые методы
Непрямые ФППЖ косвенно оценивают нарушение внешнесекреторной функции, они более доступны по сравнению с прямыми методами, однако имеют меньшую чувствительность и главным образом обнаруживают поздние стадии внешнесекреторной недостаточности.
Определение содержания жира в кале. Стандартное копрологическое исследование с микроскопией капелек нейтрального жира отличается низкой чувствительностью, поэтому, применяя его для верификации стеатореи и оценки эффективности лечения, необходимо проводить анализ 3-кратно и учитывать рацион питания больного.
Метод количественного определения содержания жира в кале разработан еще 1949 году, он чувствителен для диагностики недостаточности функции ПЖ на поздних стадиях [38]. Тест проводится на фоне соблюдения в течение 5 дней диеты с высоким содержанием жира в отсутствие заместительной ферментной терапии, сбор кала осуществляется в течение 72 часов. В норме коэффициент абсорбции жира составляет не менее 92% [80]. Метод количественного определения содержания жира в кале используется преимущественно в рамках клинических исследований, в рутинной клинической практике его применять довольно сложно.
Определение активности эластазы-1 в кале. Эластаза-1 сохраняет относительную стабильность по сравнению с другими ферментами ПЖ при прохождении по желудочно-кишечному тракту. Наибольшие преимущества имеет определение эластазы в кале иммуноферментным методом (с помощью моноклональных антител): данным способом определяется лишь эластаза человека, поэтому результаты теста не зависят от проведения заместительной терапии. Исследование неинвазивное и относительно недорогое, но имеет низкую чувствительность при лёгкой и умеренной внешнесекреторной недостаточности ПЖ, и низкую специфичность при определенной патологии желудочно-кишечного тракта, не связанной с ПЖ [81]. При легкой степени недостаточности внешнесекреторной функции чувствительность метода составляет 63%.
Диагностическая точность определения эластазы в кале резко снижается при ускорении пассажа, диарее, полифекалии любого происхождения, приводя к ложноположительным результатам (низким значениям эластазного теста) за счет разведения фермента; аналогичная ситуация может отмечаться при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке за счет бактериального гидролиза эластазы. Степень экзокринной панкреатической недостаточности возможно оценивать после купирования/минимизации основных проявлений экзокринной панкреатической недостаточности (диареи, стеатореи) на фоне начальной терапии современными ферментными препаратами.
Снижение содержания эластазы в кале свидетельствует о первичной экзокринной недостаточности ПЖ (0-100 мкг/г – тяжелая; 101-200 – средняя или легкая) [82], что является показанием для пожизненной, чаще всего высокодозной заместительной ферментной терапии. Определять уровень эластазы в динамике практически не имеет смысла, т.к. количество оставшихся, функционально автивных клеток ПЖ к секреции не может увеличиться. Определение активности эластазы-1 в кале рекомендуется использовать для диагностики ХП при неопределенных результатах методов визуализации, когда экзокринная панкреатическая недостаточность будет служить косвенным признаком ХП.
Дыхательный тест. Дыхательный тест заключается в пероральном приеме 13C-меченного субстрата (смесь триглицеридов), который гидролизуется в просвете кишки в степени, пропорциональной активности панкреатической липазы. Выдыхаемый 13CO2 определяется путем масс-спектрометрии или методом инфракрасной спектроскопии, но, как и при других непрямых тестах, этот анализ имеет вариабельную чувствительность и специфичность, зависящую от большого числа факторов, в связи с чем, мы можем наблюдать противоречивые результаты исследований последних лет. Следует признать, что совершенствование и унификация данной методики, использование стандартной валидированной аппаратуры, строгое соблюдение методологии теста в совокупности открывают широкие перспективы к его повсеместному использованию [80]. Отсутствие разрешенного к применению на территории России субстрата (13С-смешанные триглицериды) делает его проведение в настоящее время невозможным.
Всем пациентам ХП с целью оценки эндокринной недостаточности ПЖ рекомендуется регулярное (не реже 1 раза в год) исследование уровня гликированного гемоглобина, уровня глюкозы крови натощак или проведение глюкозотолерантного теста [47].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: Диагностика эндокринной недостаточности должна быть своевременной и тщательной путем регулярного (не реже 1 раза в год) исследования уровня гликированного гемоглобина в крови, уровня глюкозы крови натощак или проведения глюкозотолерантного теста. Оптимальная форма скрининга остается спорной [49]. Международный экспертный комитет рекомендовал использовать HBA1с (при уровне ≥6,5%), а не концентрацию глюкозы в крови для диагностики диабета [83].
Выбор методики визуализации должен быть основан на ее доступности, наличии соответствующих навыков у персонала и степени инвазивности конкретного исследования.
Всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для ХП, при первичном обращении к врачам любого профиля, рекомендуется дальнейшее целенаправленное обследование с использованием методов лучевой диагностики для подтверждения или исключения ХП [58, 84-86].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: характерная клиническая картина, аномальные результаты функциональных тестов ПЖ, позволяет клиницисту рассматривать диагноз ХП как возможный или неопределенный (т.е. клиническое подозрение на ХП), что требует использования более точных лучевых методов исследования для подтверждения диагноза.
Обзорная рентгенография брюшной полости позволяет выявить только выраженную кальцификацию в проекции ПЖ. Данный метод является устаревшим. Согласно результатам проведенных исследований обзорная рентгенография в 30-40% случаев позволяла выявить кальцификацию ПЖ или внутрипротоковые конкременты, особенно при исследовании в косой проекции. Формально, такая находка ранее исключала необходимость дальнейшего обследования для подтверждения диагноза хронического панкреатита [87]. При этом, следует помнить, что кальциноз ПЖ чаще всего встречается при алкогольном, наследственном ХП и редко – при идиопатическом панкреатите [38]. Более того, кальцификация возможна и при раке ПЖ, что в сочетании с низкой чувствительностью не позволяет рекомендовать данную методику как конкурентоспособную и имеющую диагностическую ценность.
Для первичного скрининга пациентов с клиническими симптомами, характерными для ХП, для исключения других причин боли в животе, рекомендуется трансабдоминальное УЗИ (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) в связи с неинвазивным характером метода, простотой выполнения, достаточной специфичностью в определении основных проявлений ХП – увеличения размеров ПЖ, наличия расширения протока ПЖ, вирсунголитиаза и кальциноза паренхимы, постнекротических кист [58, 84, 85, 88].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 1
Комментарии: трансабдоминальное УЗИ выступает в качестве метода первичного скрининга по поводу необъяснимой боли в животе. Этот метод позволяет выявить свободную жидкость в брюшной полости, оценить состояние печени, билиарного тракта, почек, заболевания которых может имитировать ХП или сопутствовать ему, в некоторых случаях – исключить хирургические или гинекологические заболевания.
УЗИ имеет недостаточно высокую чувствительность при диагностике ХП – 67%; (95% ДИ: 53%-78%), что является определенно недостаточным для диагностики ХП. Специфичность УЗИ в диагностике ХП составляет 98%; (95% ДИ: 89%-100%). [89]. Исследование должно включать осмотр всех органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Характерными ультразвуковыми признаками ХП, выявляемыми в В-режиме, являются повышение эхогенности паренхимы, неоднородность структуры за счет множественных гиперэхогенных тяжей – участков фиброза, наличие кальцинатов паренхимы и конкрементов в протоках ПЖ, диаметр ПП более 2 мм, постнекротические кисты. Диффузные изменения паренхимы ПЖ и увеличение ее размеров без перечисленных выше изменений не позволяют утверждать о наличии ХП [90]. Трансабдоминальное УЗИ способно подтвердить диагноз ХП на поздней стадии, выявить кальцификацию ПЖ и внутрипротоковые кальциевые конкременты (в случае, если их размер превышает 5 мм), псевдокисты, дилатацию ГПП и его боковых ветвей, атрофию паренхимы ПЖ [49, 91, 92].
Пациентам с установленным диагнозом бессимптомной псевдокисты ПЖ, рекомендуется проведение трансабдоминального УЗИ (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) в динамике в рамках наблюдательной тактики ведения этих пациентов с целью своевременной диагностики возможных осложнений [49, 91, 93].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: благодаря высокой чувствительности к жидкостным образованиям УЗИ является методом выбора для наблюдения за пациентами с псевдокистами ПЖ.
В случае отсутствия признаков ХП при трансабдоминальном УЗИ рекомендовано продолжение диагностического поиска – выполнение других инструментальных исследований – КТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием, по показаниям – МРТ (магнитно-резонансная холангиопанкреатография/магнитно-резонансная томография поджелудочной железы/магнитно-резонансная томография органов брюшной полости/магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием) и/или эндосонографии панкреатобилиарной зоны (ЭСПБЗ) [86].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: на сегодняшний день можно утверждать, что трансабдоминальное УЗИ не способно выявить ХП на ранних стадиях [94], существенно уступая МРТ, КТ и ЭСПБЗ качеством изображения, пространственным и контрастным разрешением. Таким образом, отрицательный результат УЗИ не исключает даже наличие конкрементов ПЖ. В разных клинических ситуациях возможно выполнение МРТ различного объема.
Таблица 2. Изменения ПЖ при ХП по данным лучевых методов диагностики [95]
Показатель |
Изменения |
Размер органа |
Обычно – увеличение части или всего органа, редко – уменьшение размеров ПЖ. |
Плотность ткани |
Как правило, повышена, носит негомогенный характер, обычно с кистами или кальцификацией. |
Контур |
Неровный |
Проток железы |
Расширенный (диагностика с помощью КТ возможна, если диаметр протока >2 мм) |
Желчные протоки |
Расширены при увеличении головки ПЖ |
12-ти перстная кишка |
Сдавлена при увеличении головки ПЖ |
Селезеночная вена |
Иногда тромбирована, в ряде случаев с увеличением селезенки |
Другие признаки |
Утолщение брюшины и почечной фасции вблизи ПЖ. Атрофия ретроперитонеальной жировой клетчатки |
Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (с обязательным выполнением нативной, артериальной, венозной, отсроченной фаз исследования, как этого требует панкреатический протокол и фиксацией данных на твердый носитель) является методом выбора в диагностике ХП и рекомендуется всем пациентам с целью выявления специфических изменений ПЖ. Выполнение КТ рекомендовано всем пациентам, страдающим ХП, не позднее чем через 2 недели от момента первичного обращения [49, 86, 96, 97].
Указанная рекомендация предназначена для медицинских организаций 3 уровня.
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: КТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием является методикой выбора для первичной диагностики ХП, значимо превосходит по диагностической ценности трансабдоминальное УЗИ и более доступна в России сегодня, относительно других методов – ЭСПБЗ и магнитно-резонансной холангиопанкреатикографии (МРХПГ) с секретином. Для эффективного использования всех возможностей КТ, надежной диагностики отека, некроза, опухолей ПЖ, большое значение имеет выполнение исследования с внутривенным болюсным усилением и сканированием всех фаз контрастного исследования. Нативная фаза компьютерной томограммы необходима для выявления конкрементов ПЖ, артериальная – с целью визуализации ложных аневризм бассейна селезеночной, гастродуоденальной артерии, венозная – с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями ПЖ (IPMN II типа), отсроченная – для определения степени фиброзных изменений паренхимы ПЖ.
КТ с внутривенным контрастированием позволяет обнаружить зоны некроза ПЖ (отсутствие накопления контрастного вещества). Чувствительность метода при диагностике ХП составляет 75–90% специфичность – 85-90% [49]. При обострении ХП КТ с внутривенным контрастированием способна подтвердить диагноз, оценить тяжесть обострения и выявить наличие осложнений. Кембриджская классификация степени тяжести ХП по данным КТ и УЗИ представлена в приложении А3 (таблица 4) [88].
Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием рекомендуется как наиболее эффективный метод определения локализации конкрементов и внутрипротоковых камней ПЖ, а также для дифференциальной диагностики ХП и опухолей ПЖ при их размере более 5 мм у пациентов с ХП. Отсутствие изменений ПЖ при КТ не означает отсутствие ХП на ранней стадии, однако, подобная вероятность существенно ниже относительно применения трансабдоминального УЗИ [85, 88, 89].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 1.
Комментарии: данными КТ, указывающими на ХП, являются атрофия железы, наличие конкрементов в протоках, дилатация протока ПЖ, интра- или перипанкреатические кисты, утолщение перипанкреатической фасции и тромбоз селезеночной вены [98]. КТ может выявить признаки, указывающие на вероятный ХП: неоднородность структуры, нечеткость контуров и увеличение размеров ПЖ [99].
У пациентов с рецидивирующей абдоминальной болью при отрицательных результатах КТ рекомендуется проведение эндосонографии панкреатобилиарной зоны (ЭСПБЗ) для дифференциальной диагностики ХП и других воспалительных и опухолевых заболеваний ПЖ, а также с целью получения информации о состоянии двенадцатиперстной кишки при наличии ее кистозно-воспалительной трансформации [100-103].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: эндоскопическая ультрасонография является наиболее чувствительным методом для выявления ХП на ранней стадии [100, 101]. ЭСПБЗ – минимально инвазивный метод визуализации, использующийся и с лечебной целью [91]. Степень выраженности ХП оценивается по классификации, принятой в 2007 году (Rosemont classification) [100, 101]. Критерии Rosemont включают в себя: 6 паренхиматозных признаков, отражающих состояние паренхимы органа, которые делятся на большие (А, Б) и малые (Приложение А3): гиперэхогенные очаги с тенью, дольчатость по типу «пчелиных сот», дольчатость без признака «пчелиных сот», гиперэхогенные очаги без тени, гиперэхогенные тяжи, кисты и 5 протоковых критериев, которые так же делятся на большой А признак и малые признаки: наличие конкрементов, дилатация ГПП, расширение боковых ветвей, неравномерность главного протока, гиперэхогенность стенок протока. Выделяют 4 группы признаков по достоверности диагноза ХП: определенный, предположительный, неопределенный и норма. Использование эластографии и/или контрастирования в ходе ЭСПБЗ может повышать чувствительность метода в выявлении ХП и дифференциальной диагностике с опухолями [104].
Дифференциальная диагностика между воспалительным и злокачественным образованием, а также раннее выявление злокачественного образования у пациентов с диагностированным ХП остается трудной задачей для всех методов визуализации, однако методом, дающим наиболее точную характеристику тканей, является ЭСПБЗ с тонкоигольной пункционной биопсией [105].
Под эндосонографическим контролем может быть произведена диагностическая пункционная биопсия (биопсия поджелудочной железы пункционная под контролем ультразвукового исследования), для цитологической (цитологическое исследование микропрепарата тканей поджелудочной железы) и гистологической верификации сомнительных зон с целью дифференциальной диагностики ХП, аутоиммунного панкреатита и опухолевого поражения [100-102].
ЭСПБЗ рекомендуется пациентам с подозрением на ХП или с установленным диагнозом, как наиболее информативный метод в диагностике раннего ХП (ХП минимальных изменений), особенно при стимуляции секретином, контрастировании и эластографии ПЖ, однако этот метод требует высокой квалификации специалиста и строго стандартизированного подхода [101, 104, 106].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 3.
Комментарии: ЭСПБЗ, а также МРХПГ с секретиновым тестом являются наиболее надежными методами визуализации изменений паренхимы и протоков ПЖ на ранних стадиях ХП, а также протоковых аномалий [91, 106].
Выполнение эндоскопической эндосонографии панкреатобилиарной зоны рекомендуется пациентам при подозрении на обструктивную этиологию панкреатита (клинические или лучевые признаки панкреатической или билиарной гипертензии, эндоскопические признаки изменений со стороны большого дуоденального сосочка) [101, 104, 105]. Указанная рекомендация предназначена для медицинских организаций 3 уровня.
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 3.
Пациентам с непереносимостью йодсодержащих контрастных препаратов рекомендуется выполнение МРТ (магнитно-резонансная холангиопанкреатография/магнитно-резонансная томография поджелудочной железы/магнитно-резонансная томография органов брюшной полости по-отдельности либо в сочетании, в зависимости от клинической ситуации) с целью выявления ХП и дифференциальной диагностики причин билиарной и панкреатической гипертензии. Данными МРТ, указывающими на ХП, являются локальные или диффузные изменения интенсивности сигнала на T1ВИ и Т2ВИ, в том числе при подавлении сигнала от жировой ткани, снижение контрастности в артериальную и венозную фазы при динамической МРТ и повышение контрастности в отсроченную фазу за счет контрастирования фиброзной ткани [107-110] (данный тезис касается медицинских организаций третьго уровня).
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
У пациентов с хроническим панкреатитом и впервые выявленным кистозным образованием поджелудочной железы рекомендовано выполнение МРТ/МРХПГ (магнитно-резонансная холангиопанкреатография/магнитно-резонансная томография поджелудочной железы/магнитно-резонансная томография органов брюшной полости по-отдельности либо в сочетании, в зависимости от клинической ситуации) с целью дифференциальной диагностики [107-110] (данный тезис касается медицинских организаций третьго уровня).
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: выполнение МРТ предпочтительнее у пациентов с непереносимостью йодсодержащих контрастных препаратов. Данными МРТ, указывающими на ХП, являются снижение интенсивности сигнала на T1 и Т2-ВИ при подавлении сигнала от жировой ткани и снижение контрастности. При выполнении магнитно-резонансной холангиопанкреатикографии (МРХПГ) можно с высокой точностью определить заполненные жидкостью структуры – проток ПЖ и псевдокисты. Наличие жидкости внутри псевдокисты является естественным контрастом, что позволяет обнаружить ее как при стандартной МРТ, так и при МРХПГ. В режиме Т2 и Т2-STIR кисты имеют однородный гиперинтенсивный МР-сигнал, четкие ровные контуры. МРТ дает возможность различать и геморрагический компонент жидкости, который определяется в виде гиперинтенсивного МР-сигнала в Т1-FFE ВИ, что объясняется значительным парамагнитным эффектом метгемоглобина [103, 107-111].
МРХПГ является наиболее информативной в дифференциальной диагностике причин билиарной и панкреатической гипертензий и рекомендуется пациентам с ХП для уточнения изменений протоков [112].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: поскольку боковые ветви визуализируются только в 10-25% случаев [103, 107-110], данный вид исследования имеет ограниченное диагностическое значение на ранних стадиях ХП. Недостатком МРТ является то, что при наличии кальцинатов (что характерно для ХП) этот метод не может иметь такой высокой специфичности как КТ. Вместе с тем присутствие участков очень низкой интенсивности сигнала предполагает наличие кальцинированных зон, характерных для воспалительного процесса [109, 110, 113] и может быть ценной для небольшой группы пациентов, у которых другие диагностические методы не позволяют подтвердить предполагаемый диагноз ХП.
МРХПГ и ЭСПБЗ со стимуляцией секретином рекомендуются как лучшие методы визуализации с целью диагностики изменения паренхимы и протоков у пациентов с ХП на ранних стадиях. Динамическая МРХПГ с секретиновым тестом рекомендуется как основной неинвазивный метод идентификации начальных морфологических изменений системы протоков ПЖ, жидкостных структур, а также для оценки внешнесекреторного резерва ПЖ [114, 115]. Указанная рекомендация предназначена для медицинских организаций 3 уровня.
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 3
Комментарии: Комбинация МРТ и МРХПГ со стимуляцией секретином является наиболее точным методом верификации панкреатита минимальных изменений. Использование контрастирования существенно повышает чувствительность метода при дифференциальной диагностике ХП и опухолей ПЖ. При выполнении МРХПГ можно определить с высокой точностью заполненные жидкостью структуры: ГПП и псевдокисты [114, 115].
МРХПГ и ЭСПБЗ рекомендуются как наиболее точные методы диагностики аномалий развития ПЖ у пациентов с ХП [114].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: МРХПГ с использованием секретина, имеет очень высокую чувствительность [114], и может быть ценной у небольшой группы пациентов, с начальными стадиями протоковых изменений при ХП, предопухолевыми состояниями (PanIN, внутрипротоковая папиллярная опухоль) и аденокарциномой ПЖ.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография (ретроградная холангиопанкреатография, ЭРХПГ) не рекомендована в качестве метода диагностики ХП из-за опасности развития серьезных осложнений (острого панкреатита, холангита, сепсиса, ретродуоденальной перфорации). ЭРХПГ у пациентов с ХП рекомендовано рассматривать как компонент лечебного эндоскопического вмешательства (например, стентирования ГПП при обострении или наружном свище), а не только диагностики [103, 111].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: ЭРХПГ – инвазивная процедура с высоким риском серьезных осложнений, позволяет детально оценить состояние протока ПЖ и его ветвей (нерегулярное расширение протоков – «цепь озер»), псевдокисты, достоверно установить диагноз ХП. Она может быть наиболее ценной при отсутствии ЭСПБЗ или сомнительных результатах МРХПГ. Недостатком метода является невозможность оценки состояния паренхимы железы. Однако, данная методика при хроническом панкреатите не должна выполняться только с диагностической целью. Критерии оценки панкреатикограмм при ХП по данным ЭРХПГ и МРХПГ приведены в приложении А3, в таблице 3.
Исследование уровня IgG4 сыворотки крови рекомендуется пациентам с подозрением на аутоиммунный панкреатит и при дифференциальном диагнозе с новообразованиями ПЖ [116-118]. Указанная рекомендация предназначена для медицинских организаций 3 уровня.
Уровень убедительности рекомендаций – А. уровень достоверности доказательств – 1
Комментарии: данные мета-анализов показывают высокую специфичность и относительно низкую чувствительность повышения уровня IgG4 и IgG в диагностике аутоиммунного панкреатита и дифференциальном диагнозе очаговой формы панкреатита с опухолями ПЖ. Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики АИП, дифференциальной диагностики с раком ПЖ включают гипергаммаглобулинемию (по результатам определения соотношения белковых фракций методом электрофореза A09.05.014), повышение уровня IgG (исследование уровня иммуноглобулина G в крови A09.05.054.004), повышение уровня IgG4 сыворотки [116, 117]. Важно своевременное выявление
Оценку нутритивного статуса с использованием клинических и лабораторных (определение общего белка, альбумина, исследование уровня лейкоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (для определения абсолютного числа лимфоцитов), уровня гемоглобина, определение концентрации ретинол-связывающего белка, витамина B12 (цианокобаламина), фолиевой кислоты, трансферрина, общего магния, цинка) методов рекомендуется проводить всем пациентам с ХП при поступлении в стационар, а также при амбулаторном обращении для оценки тяжести течения ХП и прогнозирования риска развития осложнений и неблагоприятных исходов [63].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: оценка базируется на расчете индекса массы тела (ИМТ), констатации факта потери веса и ее выраженности, наличии косвенных признаков трофологической недостаточности при общем осмотре больного – признаки анемии, трофические расстройства кожи, признаки квашиоркора и т.п. [121, 122]. Критерии клинической оценки трофологического статуса приведены в Приложении А3.
Лабораторная оценка нутритивного статуса является для большинства Российских клиник общедоступной и показательной даже при использовании сочетания простых тестов – определение общего белка, альбумина, абсолютного числа лимфоцитов периферической крови, уровня гемоглобина.
Для детальной оценки пищевого статуса у больного ХП рекомендовано определение концентраций ретинол-связывающего белка, витамина B12 (цианокобаламина), фолиевой кислоты, трансферрина, общего магния и цинка [63].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Поскольку у 90% и более пациентов ХП с наличием различных маркеров трофологической недостаточности имеется дефицит массы тела [121], то практикующему врачу необходимо знать, что даже у пациентов ХП с нормальным или повышенным ИМТ часто развивается трофологическая недостаточность, а снижение массы тела является наиболее значимым потенциальным маркером риска развития трофологической недостаточности.
Саркопения является достаточно распространенным осложнением ХП и наблюдается примерно у 2 из 5 пациентов [123].
Пациентам с ХП рекомендуется выполнение однократной оценки минеральной плотности костной ткани (методом рентгеновской денситометрии) с целью ранней диагностики остеопороза, развивающегося на фоне экзокринной панкреатической недостаточности и мальабсорбции витамина D [49, 91].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: остеопороз является доказанным осложнением ХП, возникающим в результате панкреатогенной мальабсорбции, в том числе при отсутствии явных признаков экзокринной панкреатической недостаточности [62].
Пациентам с ХП с экзокринной панкреатической недостаточностью, у которых сохраняется клиническая симптоматика на фоне проведения рекомендовано проведение водородного дыхательного теста с углеводной нагрузкой для диагностики СИБР [124-127].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: принцип дыхательных тестов заключается в определении количества водорода и/или метана в выдыхаемом воздухе после углеводной нагрузки. Организм человека не способен производить данные метаболиты, поэтому их наличие в выдыхаемом воздухе обусловлено микробной ферментацией углеводов в тонкой и толстой кишке с последующим всасыванием в кровь и, после прохождения печени, выделением легкими [128]. В отличии от культурального исследования аспирата тонкой кишки, дыхательный тест является недорогим, неинвазивным, простым и широкодоступным методом для выявления СИБР. Чувствительность дыхательного теста с глюкозой варьирует от 20 до 93%, специфичность – от 30 до 86%, по сравнению с культуральным методом. Для дыхательного теста с лактулозой эти показатели составляют 31-68% и 44-100%, соответственно [129].
3.1 Диетотерапия
Всем пациентам с ХП рекомендуется полный отказ от употребления алкоголя с целью снижения частоты тяжелых осложнений и смертности [11, 53, 91, 130-133].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: в условиях абстиненции в некоторых случаях отмечено уменьшение выраженности симптомов и купирование боли, в то время как продолжающееся употребление алкоголя способствует прогрессированию заболевания [11, 53, 91, 130-133]. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ, как правило, не прогрессирует на фоне отказа от употребления алкоголя [130]. У лиц, не употребляющих алкоголь, отмечается лучший ответ на терапию по устранению боли [44, 71, 130, 131, 134-136]. Тем не менее, отказ от употребления алкоголя не всегда останавливает прогрессирование заболевания. Для прекращения употребления алкоголя необходимо привлекать наркологов-психиатров, специализирующихся по алкогольной зависимости с последующим наблюдения психологом [49].
Всем пациентам с ХП рекомендуется отказ от курения с целью редукции/купирования боли и профилактики развития осложнений ХП [136, 137].
Уровень убедительности рекомендаций – C. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: независимо от особенностей течения ХП, пациентам рекомендуется отказ от курения как значимого и независимого фактора развития ХП [136, 137]. В целом, очень сложно выделить самостоятельную роль курения, при сопутствующем злоупотреблении алкоголем, как этиологического фактора и фактора, влияющего на течение ХП, поскольку курение и злоупотребление алкоголем часто сочетаются [11, 133, 138].
Пациентам с ХП рекомендуется дробный прием пищи с высоким содержанием белков и углеводов с целью улучшения процессов всасывания питательных веществ и восполнения дефицита нутриентов. Степень ограничения жиров зависит от тяжести мальабсорбции и эффективности заместительной ферментной терапии [139].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: рекомендуется дробный прием пищи: небольшими порциями 5-6 раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания [139]. Желательно высокое содержание белка и углеводов в пище, если это не усиливает боли и диспепсические симптомы. Степень ограничения жиров при экзокринной панкреатической недостаточности зависит от тяжести стеатореи, в большинстве случаев жиры не ограничиваются, особенно нерафинированные растительные.
Пациентам с выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ, у которых на фоне адекватной заместительной терапии сохраняется тяжелая стеаторея, вызывающая сильный дискомфорт, ведущая к социальной дезадаптации, рекомендуется диета, содержащая менее 40-60 г жира в сутки [121, 122, 140].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: белково-энергетическая недостаточность часто встречается у пациентов с ХП и при этом носит многофакторный характер, вследствие ограничения количества принимаемой пищи, мальабсорбции, СД, нарушения перистальтики кишечника и сопутствующего хронического алкоголизма [121, 122, 140]. Интервенционные исследования по изучению ограничения потребления жиров у пациентов с недостаточностью ПЖ не проводились. Ориентировочные рекомендации для пациентов с тяжелой экзокринной недостаточностью ПЖ включают ежедневную диету с энергетической ценностью 2500-3000 калорий, потребление 1,0-1,5 г/кг/сутки белков [140]. Купирование стеатореи должно достигаться не за счет ограничения приема жира (что необходимо для нормального всасывания витаминов (A, D, E и K), а посредством назначения ферментной заместительной терапии в адекватной дозе.
Сложные углеводы и пищевые волокна могут быть полезными для замедления развития СД, профилактики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Прием пищевых волокон часто ограничен у пациентов с ХП на основании убеждения в том, что в эксперименте волокна адсорбируют пищеварительные ферменты, тем самым, влияя на их действие [141]. Однако подобное представление основывается на косвенных данных (например, триолеиновые дыхательные пробы, на результаты которых может влиять замедленная эвакуация желудочного содержимого под действием волокон) [142].
Пациентам с декомпенсированной внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и/или длительным анамнезом ХП (более 5 лет), рекомендуется скрининг на предмет выявления дефицита витаминов (A, D, E и K), а при необходимости показано их парентеральное введение [91].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: у пациентов с ХП может отмечаться нарушение всасывания витаминов (A, D, E и K), что сопровождается снижением их концентрации в сыворотке крови [143]. При этом, клинические проявления гиповитаминозов проявляются редко [62, 144]. У пациентов с ХП может развиваться недостаточность витамина B12, вследствие нарушения расщепления комплекса витамина B12 с гаптокоррином (фактор Кастла) протеазами ПЖ. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем также есть риск развития тиаминовой (витамин B1), рибофлавиновой (витамин В2) и пиридоксиновой (витамин B6) недостаточности. В случае выявления недостаточности уровня витаминов в сыворотке крови следует проводить заместительную витаминотерапию [63-65].
3.2 Консервативное лечение
Консервативное лечение пациентов с ХП направлено на купирование симптомов и предотвращение развитий осложнений. При этом выделяют 6 главных задач консервативной терапии ХП [49]:
прекращение употребления алкоголя и отказ от курения вне зависимости от предполагаемой этиологии заболевания, суточных доз алкоголя и количества выкуриваемых сигарет в сутки, стажа употребления алкоголя и табакокурения;
определение причины боли в животе и попытка снижения ее интенсивности;
лечение недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ;
выявление и лечение эндокринной недостаточности на ранних стадиях до развития осложнений;
нутритивная поддержка;
скрининг аденокарциномы ПЖ, особенно при наследственном (семейном) панкреатите, отягощенном наследственном анамнезе по раку ПЖ, длительном анамнезе доказанного ХП, возрасте старше 60 лет.
Купирование боли в животе
Пациентам с интенсивным болевым синдромом при ХП рекомендуется периодическое или курсовое назначение анальгетиков доступным способом введения (напр. парацетамол**), или нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (M01A). При неэффективности следует отдавать предпочтение трамадолу**. Длительность постоянной анальгетической терапии не должна составлять более 3-х месяцев (с контролем состояния больного, биохимических показателей крови, в первую очередь, определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и определение активности гамма-глутамилтрансферазы в крови), после чего необходима переоценка лечебной и/или диагностической тактики [145].
Уровень убедительности рекомендаций – C. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: Парацетамол** назначают внутрь по 1000 мг × 3 р/день, трамадол** – внутрь по 400 мг/сут. За 3 месяца боль должна прекратиться или беспокоить существенно реже, тогда будет возможен прием анальгетических препаратов по требованию (Алгоритм 3). В том случае, если имеется постпрандиальное усиление боли, анальгетики следует принимать за 30 минут до приема пищи для минимизации усиления боли после приема пищи [49, 91]. Если у пациента нет зависимости боли от приема пищи, анальгетики следует принимать после еды для уменьшения риска повреждения слизистой оболочки желудка.
Для уменьшения проявлений сопутствующей депрессии, уменьшения выраженности болей и потенцирования эффекта анальгетиков рекомендуется назначение антидепрессантов – неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов [49].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: данные препараты могут изменять чувствительность центральной нервной ткани и висцеральных нервов, роль которой предполагается в развитии боли при ХП Антидепрессанты – неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов – в связи с потенциальной кардиотоксичностью и холинолитическими эффектами имеют широкий профиль нежелательных явлений. Поскольку анальгетические эффекты антидепрессантов являются класс-специфичными эффектами, как альтернативу, можно рассматривать препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [49], однако в настоящее время отсутствуют РКИ, показывающие их эффективность.
Для купирования упорной панкреатической боли пациентам с ХП рекомендуется прегабалин**, применяемый и при лечении нейропатической боли [146, 147].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: препарат обладает анальгетическим и противотревожным действием, что может быть дополнительным положительным эффектом для некоторых пациентов [146, 147].
Заместительная ферментная терапия не рекомендуется для купирования панкреатической боли, однако может иметь значение в уменьшении симптомов абдоминального дискомфорта на фоне экзокринной недостаточности ПЖ [148-150].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 1.
Комментарии: данные мета-анализов рандомизированных клинических исследований не выявили положительного эффекта при назначении заместительной ферментной терапии в лечении панкреатической боли.
При неэффективности консервативной терапии (боли в животе в течение 3 месяцев) или необходимости приема опиоидных анальгетиков в течение 2-х недель (ввиду высокого риска зависимости), а также при подозрении на развитие осложнений ХП рекомендована консультация врача-хирурга и врача-эндоскописта для оценки вероятности купирования боли с использованием методик эндоскопического или хирургического лечения [281].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Лечение экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖ
Клинически значимое нарушение усвоения жиров и белков возникает только при снижении функциональной активности ПЖ более чем на 90% [46]. Хирургическое вмешательство (резекция) на ПЖ также может вызывать развитие и/или усугубление внешнесекреторной недостаточности ПЖ [152, 153] и требовать проведения пожизненной заместительной ферментной терапии. Адекватное и своевременное лечение позволяет избежать развития серьезных осложнений и снизить смертность на фоне нарушения питания.
Заместительная ферментная терапия. Целью заместительной терапии является обеспечение возможности пациенту принимать, переваривать и усваивать нормальное количество основных пищевых веществ и микроэлементов. Клинические показания для проведения заместительной ферментной терапии при ХП:
верифицированная стеаторея;
хроническая диарея, полифекалия;
нутритивная недостаточность;
перенесенный панкреонекроз, тяжелый ХП (кальцификация паренхимы ПЖ или внутрипротоковые кальцинаты в сочетании с расширением ГПП) [154];
перенесенные оперативные вмешательства на ПЖ с нарушением нормального пассажа пищи (классическая панкреатодуоденальная резекция, латеральная панкреатикоеюностомия с петлей, выключенной по Ру);
состояние после любых хирургических вмешательств на ПЖ с признаками внешнесекреторной недостаточности.
Назначение заместительной терапии ферментными препаратами рекомендуется пациентам с ХП и внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, поскольку они улучшают переваривание и всасывание жиров [91, 155, 156].
Уровень убедительности рекомендаций – A. Уровень достоверности доказательств – 1.
Комментарии: пациентам с клинически выраженной стеатореей (неоформленный, с жирным блеском, зловонный стул в большом количестве) рекомендуется назначение ферментных препаратов на основании клинических данных [91, 155].
Всем пациентам с ХП и клиническими или биохимическими признаками трофологической недостаточности, в том числе без явной стеатореи [80, 152], рекомендуется назначение заместительной терапии ферментными препаратами для нормализации нутритивного статуса (уровня витаминов (A, D, E и K), преальбумина и ферритина), а также для предотвращения остеопороза, обусловленного мальабсорбцией витамина D [62, 144]
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: для контроля эффективности лечения в мировой практике используются лабораторные методы оценки переваривания жира: количественное определение нейтрального жира в кале (в клинических исследованиях), дыхательные пробы с 13С-смешанными триглицеридами (в исследованиях и рутинной практике) [80]. Оба метода в России пока недоступны. В то же время не менее эффективно и более доступно использовать ИМТ и лабораторные показатели трофологического статуса (уровень ретинол-связывающего белка, витамина B12, трансферрина, общего магния, цинка в сыворотке крови, абсолютное число лимфоцитов) [121, 122, 157, 158].
Заместительная терапия ферментными препаратами рекомендуется для повышения качества жизни пациентов с ХП [159-162].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: установлена достоверная взаимосвязь между улучшением показателей качества жизни, увеличением массы тела и уменьшением выделения жира с калом [159-162].
Всем пациентам с ХП при проведении заместительной ферментной терапии рекомендуется принимать панкреатин** во время или сразу после еды [156, 163, 164].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 1
Комментарии: в клинических исследованиях было показано преимущество приема препаратов панкреатина** сразу после или во время еды, по сравнению с приемом перед или между едой.
Пациентам с ХП для лечения мальабсорбции при экзокринной панкреатической недостаточности рекомендуется использовать капсулированный панкреатин** в форме микрочастиц (минимикросфер, микротаблеток и пр.), покрытых кишечнорастворимой оболочкой [149, 160, 165, 166].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: микрочастицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, значительно эффективнее таблетированных препаратов при лечении стеатореи, поскольку имеется улучшенная фармакокинетика, обеспечивающая более вероятный контакт ферментов с химусом и большую площадь контакта [167].
У пациентов с клиническими симптомами экзокринной недостаточности ПЖ рекомендуемая минимальная доза капсулированного панкреатина** для начального лечения составляет 40-50 тыс. ед. на основной прием (3 раза в день) и половинная доза (20-25 тыс. ед.) на промежуточные приемы пищи (общая кратность не менее 5 раз в сутки) [149, 156, 164, 168].
Уровень убедительности рекомендаций – A. Уровень достоверности доказательств – 1.
Комментарии: назначение в среднем 40–50 тыс. ед. на основной прием пищи и 20-25 тыс. ед. на дополнительный приводит к нормализации всасывания жиров, значительному повышению массы тела, нормализации уровня ретинол-связывающего белка и преальбумина у большинства пациентов с ХП [49, 80, 91].
Всем пациентам с ХП, получающим заместительную ферментную терапию, рекомендуется оценивать начальную эффективность лечения по прибавке массы тела и снижению выраженности симптомов через 6 месяцев после начала терапии (амбулаторный этап); однако любые сомнения в эффективности заместительной терапии следует расценивать как показания к лабораторному и инструментальному контролю заместительной ферментной терапии [169, 170].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: в качестве критериев оценки эффективности заместительной ферментной терапии часто используют клинические показатели: купирование диареи, нормализация диспепсических симптомов [91]. В то же время у многих пациентов нормализация стула происходит на фоне доз ферментов, которые недостаточны для нормализации переваривания жира.
В случае недостаточной эффективности приема начальных доз ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, рекомендуется увеличить дозу панкреатина**. При сохранении симптомов мальдигестии на фоне высоких доз препарата (400-500 тыс.ед./сут) рекомендуется назначить препараты, подавляющие желудочную секрецию – ИПН в стандартных дозах [152, 156, 171-173].
Уровень убедительности рекомендаций – А. Уровень достоверности доказательств – 1.
Комментарии: пациентам с сохраняющимися симптомами, несмотря на прием начальных доз современных пищеварительных ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (40-50 тыс. ед на основной прием и 20-25 тыс. ед – на промежуточный), следует удвоить (возможно назначение и более высоких доз) дозы минимикросфер или микротаблеток панкреатина** или назначать препараты, подавляющие кислотную продукцию желудка [167] для улучшения эмульгации жира [152, 171, 172]. Предпочтительными препаратами являются ИПН в стандартных дозах (напр.: #омепразол** по 20 мг х 2 р/сут). Имеются отдельные небольшие исследования, демонстрирующие эффективность подобной тактики у пациентов с тяжелой панкреатической недостаточностью [172, 174, 175].
При персистирующей, на фоне адекватной заместительной ферментной терапии, стеатореи у пациентов с ХП рекомендовано исключить другие причины диареи, в частности связанные с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, часто имеющим место при ХП [176], инвазии простейших, целиакию.
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
У пациентов с тяжелой панкреатической недостаточностью после перенесенного панкреонекроза, либо при наличии кальцифицирующего панкреатита, либо у пациентов со значительно сниженной эластазой-1 кала (менее 200 мкг/г), рекомендуется пожизненная заместительная терапия капсулированными препаратами панкреатина** в подобранной дозе [91, 154].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: при доказанном ХП с признаками нутритивной недостаточности (потеря в весе, гипотрофия мышц, остеопороз, признаки гиповитаминоза) назначение заместительной ферментной терапии может быть показано даже без верификации стеатореи [91, 154].
При лечении пациентов с СД на фоне ХП рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови для предотвращения осложнений, избегая развития гипогликемии и кетоацидоза [49, 83].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: при развитии диабета в исходе выраженного фиброза паренхимы ПЖ пероральные гипогликемические средства не играют существенной роли [49, 83]. Большинству пациентов с панкреатогенным СД и неэффективностью соответствующей диеты требуется назначение инсулинов [50]. Диета при панкреатогенном сахарном диабете соответствует таковой при СД 1 типа, за исключением необходимости коррекции мальабсорбции, дефицита витаминов и микроэлементов; назначение дробного питания обеспечивает профилактику гипогликемии [91].
Не рекомендуется назначать эмпирическое антибактериальное лечение пациентам с ХП в рамках терапии СИБР до подтверждения диагноза [177].
Уровень убедительности рекомендаций – 5. Уровень достоверности доказательств – С
Комментарии: эмпирическое назначение антибиотиков пациентам с подозрением на СИБР без подтверждения диагноза не оправдано, поскольку подвергает их необоснованному риску развития антибиотикорезистентности, антибиотик-ассоциированной диареи и Clostridiodes difficile-ассоциированной болезни [177]. Тем не менее, проведение антибактериальной терапии является предпочтительной тактикой эрадикации избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Эффективность лечения определяется клинической картиной. К наиболее эффективным антибактериальным препаратам для эрадикации избыточного бактериального роста относятся рифаксимин, ципрофлоксацин** (бактериальные инфекции ЖКТ), метронидазол** (Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в том числе В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В.thetaiotaomicron, В. vulgatus) и норфлоксацин (при инфекции ЖКТ) [66].
Рекомендуется назначение штаммоспецифических пробиотиков (напр. A07FA02 Saccharomyces boulardii) пациентам с ХП, которым проводится антибактериальная терапия СИБР, с целью снижения риска развития антибиотико-ассоциированной диареи (ААД) и инфекции, вызванной C.difficile [178, 179].
Уровень убедительности рекомендаций – 1. Уровень достоверности доказательств – В
Комментарии: пробиотики – живые микроорганизмы, которые приносят пользу здоровью организма хозяина при введении в адекватных количествах. Эффективность пробиотиков зависит от входящих в его состав бактериальных штаммов [180]. Согласно последнему Кокрейновскому обзору с мета-анализом 31 РКИ, прием пробиотиков также снижает риск развития C.difficile-ассоциированной диареи на 60% по сравнению с плацебо или при отсутствии пробиотической поддержки (ОР=0,40; 95% ДИ 0,30-0,52) [178].
Лечение аутоиммунного панкреатита (АИП)
При наличии клинической симптоматики всем пациентам с АИП рекомендуется назначение иммуносупрессивной терапии (например, глюкокортикоидами H02AB, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами). При отсутствии жалоб стойкие изменения биохимических показателей по данным анализов крови (повышение уровня печеночных, панкреатических ферментов, показателей холестаза) также являются показаниями для начала активной терапии [120, 181, 182].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: системная иммуносупрессивная терапия показана пациентам с наличием симптомов АИП (панкреатическая боль, обструктивная желтуха), при объемном очаговом образовании поджелудочной железы по данным инструментальных исследований с целью дифференциальной диагностики с раком, при холестазе в случае сочетания с IgG4-склерозирующим холангитом. Назначение лечения полностью бессимптомным пациентам остается спорным. Спонтанная ремиссия по данным клинических исследований возможна в 10-25% случаев [183-185].
Для индукции ремиссии АИП рекомендуется назначение глюкокортикоидов перорально (#преднизолон**) в дозе 0,6-1,0 мг/кг/день в течение 2-4 недель с последующим постепенным снижением дозы по 5 мг в 2 недели за 3-6 месяцев. Терапия второй линии (в случае противопоказаний к назначению кортикостероидов или стероидорезистентности) – #ритуксимаб**. Общая продолжительность индукционной терапии должна быть не менее 12 недель.
На фоне системной терапии кортикостероидами ремиссия была достигнута в 96% при АИП-1 и 92% при АИП-2.
Помимо глюкокортикоидов, #ритуксимаб** (химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену В-лимфоцитов) является единственным препаратом, вызывающим ремиссию АИП.
#Ритуксимаб** назначается в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель с последующими поддерживающими инфузиями каждые 2-3 месяца (онкогематологический протокол), или 1000 мг двукратно с интервалом в 15 дней каждые 6 месяцев (иммунологический протокол/протокол ревматоидного артрита) [119, 120, 181, 186-188].
Рекомендуется проводить оценку эффективности терапии через 2 недели на основании динамики клинических, лабораторных симптомов и данных инструментальных исследований. Отсутствие ответа на системные кортикостероиды через 2-4 недели требует пересмотра диагноза АИП [182].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: стадия индукции ремиссии определяется как соответствие каждому из следующих критериев после 6 месяцев лечения: (1) ≥50 % снижения уровня IgG4; (2) снижение дозы глюкокортикоидов до поддерживающей дозы ≤10 мг/день; и (3) отсутствие рецидивов при снижении дозы системных кортикостероидов в течение 6 месяцев [182, 189].
В связи с высокой частотой развития рецидива, особенно в случае АИП-1, рекомендуется назначение поддерживающей терапии низкими дозами глюкокортикостероидов (эквивалентные 2,5-7,5 мг #преднизолона** в сутки внутрь) или иммунодепрессантами (#азатиоприн**, #меркаптопурин**, #метотрексат**, #микофенолата мофетил**), #ритуксимабом**. Тиопурины (#азатиоприн**) и #микофенолата мофетил** назначаются одновременно с продолжающимся приемом глюкокортикоидов на 6-8 недель с последующим продолжением монотерапии иммунодепрессантами [119, 120, 181, 182, 190, 191].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: поддерживающая терапия в группе с высоким риском развития рецидива АИП рекомендуется на срок от 12 месяцев до 3 лет. К факторам, указывающим на высокий риск развития рецидива АИП после лечения относятся: АИП-1 по сравнению с АИП-2, наличие высокого уровня IgG4 сыворотки крови до лечения (4 нормы и более), высокий уровень IgG4 сыворотки крови на фоне лечения кортикостероидами системного действия, сочетание с IgG4-склерозирующим холангитом, диффузное увеличение поджелудочной железы, мультиорганность поражения [188, 191-193]. #Ритуксимаб** вводят (375 мг/м2 площади поверхности тела) один раз в неделю в течение 4 недель, а затем раз в 2-3 месяца или в виде двух инфузий по 1000 мг с перерывом между ними 15 дней каждые 6 месяцев [1, 2]. #Азатиоприн** рекомендуется использовать в дозах 2-2,5 мг/кг/сут внутрь [3]. Для профилактики рецидива можно использовать #азатиоприн** в комбинации с глюкокортикоидами (#преднизолон** 5-7,5 мг/кг/сут) [4]. Назначая длительную поддерживающую терапию тиопуринами необходимо помнить, что препараты повышают риск лимфопролиферативных заболеваний более, чем в 5 раз (2,01-13,9), особенно у мужчин старше 65 лет [5]. Терапию #микофенолата мофетилом** следует начинать с дозы 1 г/сут, которую можно увеличить до 1,5-2 г/сут, внимательно наблюдая за показателями общего анализа крови [6]. Как и в случае #азатиоприна**, у многих пациентов на фоне низких доз #микофенолата мофетила** (1 г/сут) развивается рецидив. #Метотрексат** назначают после индукционного курса терапии глюкокортикоидами в начальной дозе 10 мг/нед, затем увеличивают до 20 мг/нед. [7, 8].
3.3 Хирургическое лечение
Хирургическое лечение: показания и методы
При осложненном течении заболевания показано эндоскопическое или хирургическое лечение [91]. Решение о выполнении вмешательства должно приниматься в центре, специализирующемся на консервативных и хирургических методах лечения заболеваний ПЖ.
К осложнениям ХП относятся: 1) стойкий болевой синдром, не поддающийся медикаментозной терапии; 2) протоковая гипертензия ПЖ за счет вирсунголитиаза или стриктур протока ПЖ; 3) симптоматические постнекротические кисты ПЖ; 4) механическая желтуха, обусловленная компрессией терминального отдела общего желчного протока; 4) портальная гипертензия за счет сдавления конфлюенса верхней брыжеечной и селезеночной вен или тромбоза селезеночной вены; 5) стойкое нарушение пассажа пищи по двенадцатиперстной кишке; 6) ложная аневризма бассейна чревного ствола и верхней брыжеечной артерии [170, 194-198]. На фоне перечисленных осложнений могут возникать панкреатогенный асцит и/или плеврит; у пациентов, оперированных по поводу панкреатита или перенесших травму ПЖ – панкреатические свищи, требующие хирургического лечения [199-202]. Безусловным показанием к хирургическому лечению является отсутствие возможности исключить рак ПЖ.
При лечении симптоматических псевдокист эффективны хирургические и эндоскопические методы, эндолюминарное стентирование под контролем эндосонографии [53]. При хирургическом лечении псевдокист может быть наложен анастомоз с петлей тощей кишки по Ру, а также проводится латеральная панкреатоеюностомия при сопутствующей дилатации протока ПЖ более 5-7 мм [203].
Рецидивирующая желтуха или клиническая картина холангита являются показанием для эндоскопической установки стента-эндопротеза, являющейся безопасной и эффективной процедурой (с частотой осложнений от 4 до 7%) [204]. Несмотря на то, что желтуха купируется вскоре после имплантации стента-эндопротеза, полное разрешение стриктуры желчного протока удается достичь лишь у небольшой части пациентов, в особенности при кальцифицирующем панкреатите. Лучшие результаты достигаются при поэтапной постановке нескольких стентов-эндопротезов [100].
В случае стенозирования просвета двенадцатиперстной кишки лечение следует начинать с консервативной противовоспалительной терапии. При отсутствии эффекта и сохранении нарушения эвакуации, наличии других осложнений ХП показано выполнение панкреатодуоденальной резекции [205].
РКИ по сравнению эффективности хирургического и эндоскопического дренирования желчных путей при ХП не проводилось.
Таким образом, при отсутствии данных за рак ПЖ, хирургическое вмешательство должно быть лечением выбора при наличии стриктуры желчных путей с клиническими проявлениями желтухи длительностью более одного месяца. Оптимальная процедура все еще не определена. Выполняются различные операции от создания обходного желчного анастомоза (холедохо- или гепатоеюностомия) до ПДР. При наличии воспалительного образования и/или подозрении на рак во всех случаях должна выполняться резекция головки ПЖ [91].
При неосложненном течении заболевания инвазивные вмешательства направлены на коррекцию морфологических изменений системы протоков ПЖ (стриктуры, конкременты), воспалительных изменений паренхимы или выполнение невролиза.
Купирование боли. Проспективные РКИ по сравнению эффективности консервативного и хирургического лечения боли при ХП не проводились. В исследованиях, оценивающих динамику боли после оперативного лечения отмечена большая вариабельность эффекта (от 47 до 80% пациентов) [44, 132].
У пациентов с верифицированным ХП рекомендовано решение вопроса о выполнении хирургического вмешательства при следующих состояниях: - интенсивная некупируемая абдоминальная боль, ведущая к снижению или утрате трудоспособности; - отсутствие эффекта от консервативного лечения в течение 3 мес.; - риск развития зависимости от анальгетиков и/или психотропных препаратов; - возникновение осложнений ХП, требующих инвазивного устранения (кровотечения, непроходимость ДПК, симптоматические псевдокисты и др.); - подозрение на рак ПЖ [135, 206-213].
Уровень достоверности доказательств – 1. Уровень убедительности рекомендаций – А.
Комментарии: в семи рандомизированных исследованиях, мета-анализах [135, 206, 209-213] в общей сложности у 302 пациентов после выполнения резекций ПЖ было зарегистрировано достоверное уменьшение боли [207, 208]. У пациентов с бессимптомным течением ХП и дилатацией протока (>7 мм) хирургическая декомпрессия протока ПЖ не обязательна, однако она может проводится для профилактики прогрессирования внешнесекреторной и эндокринной недостаточности [91]. При невозможности исключения рака показана резекция для получения материала для гистологического исследования. Несвоевременно установленный диагноз рака ПЖ существенно ухудшает прогноз [214].
Хирургическое лечение пациентов с ХП рекомендовано при неэффективности последовательного применения консервативных методов в течение 3 мес. (строгое соблюдение диеты, терапия капсулированным панкреатином**, витаминами, анальгетиками, в т.ч. трамадолом**, антидепрессантами, прегабалином**), при существенном снижении качества жизни и нарушении трудоспособности [49].
Уровень достоверности доказательств – 5, уровень убедительности рекомендаций – С.
Комментарии: решение о проведении вмешательства должно быть тщательно взвешено с учетом оценки риска развития ранних и отдаленных осложнений. Необходимо исключить другие причины боли в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
Эндоскопическое лечение
Пациентам с бессимптомным расширением протока ПЖ не рекомендуется эндоскопическое лечение [91].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: исследования по оценке влияния эндоскопических методов лечения на эндокринную и внешнесекреторную функцию ПЖ у таких пациентов отсутствуют [91].
Эндоскопическое лечение рекомендуется у пациентов с болью и дилатацией протока ПЖ с целью устранения болевого синдрома [215, 216].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: проспективные исследования свидетельствуют об эффективности эндоскопического лечения у пациентов с болью и дилатацией протока ПЖ [215, 216].
Эндоскопическое стентирование протока ПЖ
Литоэкстракция и механическая литотрипсия рекомендованы при единичных вирсунголитах диаметром не более 5 мм, располагающихся в протоке ПЖ на уровне головки органа [84, 215, 216].
Уровень достоверности доказательств – 4, уровень убедительности рекомендаций – С.
Комментарии: с целью фрагментации вирсунголитов применяется ударно-волновая литотрипсия (при наличии рентгенконтрастных конкрементов в главном панкреатическом протоке) возможна ударно-волновая литотрипсия с последующей РХПГ, эндосеопической вирсунготомией и литоэкстракцией или контактная литотрипсия (механическая, лазерная или электрогидравлическая [84, 111, 217-221].
Эндоскопическое стентирование панкреатического протока (ЭСПП) с помощью панкреатических полимерных нерассасывающихся стентов рекомендуется пациентам при наличии доминантной стриктуры и престенотическом расширении протока не менее 6 мм. Рекомендуется установка одного или нескольких стентов 7 Fr, 8,5 Fr или 10 Fr с заменой с интервалом от 2 до 5 месяцев в зависимости от диаметра и количества стентов с сохранением окончательного общего диаметра в течение срока не менее 1 года. Перед выполнением стентирования рекомендуется эндоскопическая вирсунготомия, механическая и/или баллонная дилатация стриктуры. Наличие множественных стриктур является противопоказанием к стентированию протока [84, 111, 217, 222].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Комментарии: стентирование протока ПЖ целесообразно выполнять при наличии значимых стриктур – увеличении диаметра протока более 6 мм дистальнее стриктуры. Наличие множественных стриктур и множественного вирсунголитиаза является противопоказанием к стентированию протока ПЖ. Для успешного стентирования требуется выполнить панкреатическую сфинктеротомию и дилатацию стриктуры, устранить вирсунголитиаз и стриктуры протока ПЖ. Стентирование осуществл
Пациентам с сохранной экзокринной функцией ПЖ после завершения фазы обострения ХП рекомендовано назначение препаратов панкреатина** в капсулах в суточной дозе 100-150 тыс. ед. в сутки в течение 3-6 мес [96].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
При развитии экзокринной недостаточности ПЖ пациентам с ХП рекомендуется пожизненная заместительная ферментная терапия панкреатином**, часто – с добавлением ИПН (напр.: #омепразол** от 10 до 40 мг × 2 р/сут) для повышения эффективности действия пищеварительных ферментных препаратов [161, 261-266].
Уровень убедительности рекомендаций – C. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: дальнейший прогноз для пациентов с ХП определяется возможным развитием осложнений, требующих хирургической коррекции (которые сопровождаются соответственной интраоперационной летальностью). Стандартизированный показатель смертности пациентов с ХП составляет 3,6:1 (т.е. пациенты с любой формой ХП умирают в 3,6 раза чаще, чем люди такого же возраста из общей популяции) [267].
Всем пациентам, готовящимся к хирургическому вмешательству по поводу ХП рекомендовано проведение профилактики инфекционных осложнений антибактериальными препаратами системного действия широкого спектра за 30 мин до хирургического вмешательства (при отсутствии медицинских противопоказаний) [256, 268, 269].
Уровень убедительности рекомендаций – C. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: послеоперационная реабилитация пациентов с хроническим панкреатитом соответствует принципам ускоренной реабилитации после хирургических вмешательств (ERAS- early recovery after surgery). Последние исследования доказали, что программа ERAS сокращает продолжительность пребывания в стационаре на 30-50%. При этом также отмечается уменьшение частоты послеоперационных осложнений на 40% [256, 269-271].
Всем пациентам, оперированным по поводу осложненных форм хронического панкреатита, рекомендована ранняя активизация в послеоперационном периоде с целью уменьшения риска развития послеоперационных осложнений [269-272].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: постельный режим повышает риск развития тромбоза глубоких вен, ателектаза и гипостатической пневмонии, способствует нарушению микроциркуляции и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в послеоперационном периоде [53]. Пациент может быть активизирован и переведен в вертикальное положение в течение первых 4 ч после операции [46, 49]. Особое значение ранняя физическая активизация имеет для пациентов с высоким риском развития послеоперационных осложнений. Ранняя активизация подразумевает перевод пациентов из отделения реанимации в профильное отделение на следующий день после операции при условии «гладкого» раннего послеоперационного периода, самостоятельное передвижение в пределах палаты.
Всем пациентам, оперированным по поводу осложненных форм хронического панкреатита, рекомендуется проведение мультимодальной анальгезии с целью безболезненной активизации и ускоренной реабилитации [269-272].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: стратегия мультимодальной аналгезии обеспечивает параллельное воздействие на все звенья патогенеза боли и включает назначение парацетамола** параллельно с одним из видов нейроаксиальной или регионарной аналгезии.
Всем пациентам, оперированным по поводу осложненных форм хронического панкреатита, рекомендуется раннее возобновление энтерального питания с целью ускоренной реабилитации [269-272].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: пероральный прием воды в объеме до 1000 мл на фоне продолжающейся инфузионной терапии на следующий день после хирургического вмешательства; со 2-х суток – увеличение объема выпиваемой жидкости до 1500 мл с уменьшением объема внутривенной инфузии, начало энтерального питания; полная отмена инфузионной терапии, энтеральное питание.
Всем пациентам, оперированным по поводу осложненных форм хронического панкреатита, рекомендуется раннее удаление катетеров (центральный венозный, мочевой), и дренажей из брюшной полости [269-272].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: пролонгированная назогастральная интубация в послеоперационном периоде ассоциирована с высоким риском гастроэзофагеального рефлюкса, развитием пневмонии и ателектазов, замедлением восстановления перистальтики желудочно-кишечного тракта [272], вследствие чего не должна использоваться рутинно в послеоперационном периоде. Назогастральный зонд, установленный с целью декомпрессии верхних отделов ЖКТ интраоперационно, должен быть удален по завершении анестезии, в редких случаях (при риске развития гастростаза) – в первые послеоперационные сутки. Удаление дренажа из брюшной полости – на 4-5 послеоперационные сутки при количестве отделяемого не более 100 мл и отсутствии в нем амилазы, не превышающей две нормы. При наличии признаков панкреатического свища дренажная трубка не удаляется до полного прекращения отделяемого.
Всем пациентам, оперированным по поводу осложненных форм хронического панкреатита, рекомендуется введение препарата группы гепаринов в профилактической дозировке за 12 часов до операции и в течение срока до 4 недель после операции с целью профилактики тромбоэмболических осложнений [269-272].
Уровень убедительности рекомендаций – В. Уровень достоверности доказательств – 2.
Комментарии: продолжительные операции увеличивают риск тромбоэмболии, поэтому практически всем пациентам при планировании обширных операций на ПЖ показана профилактика тромбоза глубоких вен. Механическая профилактика тромбообразования (эластическая и динамическая компрессия) рекомендована всем госпитализированным пациентам [272].
Профилактика ХП базируется на экстраполяции данных когортных эпидемиологических исследований, согласно результатам которых можно предполагать, что ограничение употребления алкоголя и табакокурения (категорический запрет у лиц с перенесенным острым панкреатитом или установленным диагнозом ХП) может быть фактором, снижающим риск прогрессии ХП. У лиц с симптоматической желчнокаменной болезнью, приступами хронического калькулезного холецистита и билиарного панкреатита путем профилактики последующих приступов панкреатита можно считать своевременную холецистэктомию.
Эмпирические рекомендации о диетической профилактике, необходимости отказа практически от всего, включая кофе, шоколад, жиров любого происхождения на сегодняшний день не являются научно обоснованными. Не исключено (поскольку недостаточно изучено), что более значимыми для провокации обострения ХП могут быть другие факторы, ассоциированные с питанием – ожирение, переедание и гипокинезия после приема пищи (с созданием высокого внутрибрюшного давления), хронический дефицит антиоксидантов в пище, гиперхолестеринемия, сочетанное действие пищевых факторов, этанола и компонентов табачного дыма и т.п. В то же время, надо помнить об обратной стороне медали, когда некоторые высококомплаентные больные скрупулезно соблюдают жесткую диету с целью профилактики повторных приступов панкреатита (это, как правило, лица без алкогольного анамнеза, некурящие) и доводят себя до нутритивной недостаточности с явлениями поливитаминодефицита, квашиоркора, анемии и др.
Таким образом, опираясь на результаты ряда экспериментальных, эпидемиологических и пилотных исследований, эмпирический многолетний опыт всем пациентам с ХП с целью профилактики обострений заболевания можно рекомендовать следующие мероприятия по модификации образа жизни: дробное питание (4-5 раз в день, равномерными порциями с одинаковым распределением жирсодержащих продуктов в рационе), отказ от переедания; создание сбалансированного рациона с ограничением насыщенных жиров и холестерина; включение в рацион достаточного количества пищевых волокон (растительной клетчатки); достаточная физическая активность; употребление разнообразной пищи с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина (нерафинированные растительные жиры несколько ограничиваются только у лиц с избыточной массой тела); выбор рациона с достаточным количеством пищевых волокон, содержащихся в зерновых продуктах, овощах и фруктах; найти баланс между количеством принимаемой пищи и физической активности (для стабилизации веса со стремлением к идеальной массе тела с поправкой на возраст) [49, 269-271].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Всем пациентам, страдающим ХП, рекомендуется полный отказ от употребления алкоголя с целью снижения частоты обострений и смертности [44, 134, 273].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 4.
Комментарии: прекращение приема алкоголя способствует редукции симптомов ХП, в первую очередь снижению/полному купированию абдоминальной боли, замедлению развития экзокринной панкреатической недостаточности [44, 134, 273].
Всем пациентам, страдающим ХП, рекомендуется полный отказ от курения с целью уменьшения болевого синдрома и профилактики развития осложнений ХП [136].
Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5
Комментарии: всем пациентам с ХП рекомендуется отказ от курения как значимого и независимого фактора развития ХП [136].
Пациентам с желчнокаменной болезнью с целью профилактики приступов билиарного панкреатита рекомендовано проведение хирургического лечения: холецистэктомии, эндоскопическая литоэкстракция из холедоха [84, 270].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Пациентам, перенесшим инвазивные вмешательства по поводу хронического панкреатита, рекомендуется диспансерное наблюдение врача-терапевта, врача общей практики (семейного врача) или врача-гастроэнтеролога по месту жительства; после хирургического лечения – комплексное обследование 1 раз в год [58, 84, 91].
Уровень убедительности рекомендаций – С. Уровень достоверности доказательств – 5.
Для эффективной первичной профилактики ХП можно надеяться на состоятельность идеи о тотальном диспансерном наблюдении населения с целью своевременного выявления патологии желчевыводящих путей, гиперлипидемии, стигматов скрытого злоупотребления алкоголем и т.п. Однако до сих пор ни в одной из стран мира такая идея не нашла практического применения, поскольку за ее реализацией стоят большие материальные затраты. Ответ о целесообразности такой тактики могут дать фармакоэкономические исследования, однако ожидать их инициацию с учетом пусть и растущей, но сравнительно невысокой частоты ХП в популяции следует пока признать малореальной.
Этапы оказания медицинской помощи
Амбулаторно-поликлинический этап – выявление лиц с подозрением на ХП, назначение диагностических манипуляций, постановка диагноза ХП, назначение консервативной терапии с последующим динамическим наблюдением. При неэффективности консервативной терапии – направление на хирургическое лечение.
Стационарный этап
При стационарном лечении больных ХП должна быть реализована трехуровневая система оказания медицинской помощи.
Уровни оказания стационарной помощи населению
Первый уровень – медицинские организации, имеющие в своей структуре подразделения, оказывающие населению первичную медико-санитарную и/или специализированную (за исключением высокотехнологичной) медицинскую помощь в пределах муниципального образования.
Объем оказания медицинской помощи на первом уровне: консервативная терапия ХП в период обострения, направление в учреждения второго уровня для выполнения паллиативных вмешательств при появлении билиарной гипертензии, дуоденальной непроходимости, долечивание/реабилитация больных после операций, выполненных в стационарах 2-го и 3-го уровней. Пациенты с ургентными осложнениями, требующими оказания специализированной высокотехнологической помощи (рентгеноэндоваскулярная остановка портальных или артериальных кровотечений, стентирование протоков ПЖ), направляются в стационары 3-го уровня, минуя 2-й.
Показания для госпитализации в стационар первого уровня – клиническая картина обострения ХП, проведение лабораторной, ультразвуковой диагностики, консервативной терапии.
Основания для выписки из стационара первого уровня – купирование болевого синдрома, нормализация лабораторных показателей (общая амилаза, панкреатическая амилаза, амилаза мочи, уровень лейкоцитов).
Второй уровень – медицинские организации, имеющие в своей структуре отделения и (или) центры, оказывающие специализированную (за исключением высокотехнологичной) медицинскую помощь населению нескольких муниципальных образований, а также больницы скорой медицинской помощи.
Объем оказания медицинской помощи на втором уровне: выполнение паллиативных операций при обструкции желчевыводящих путей, субкомпенсированной и декомпенсированной дуоденальной непроходимости, перевод из стационара первого уровня при развитии состояний, требующих лечения в условиях реанимации и хирургического вмешательства (кровотечение из ЛА).
Показания для госпитализации в стационар второго уровня: наличие симптомокомплекса билиарной обструкции, субкомпенсированного, декомпенсированного дуоденального стеноза, выраженный стойкий болевой синдром.
Основания для выписки из стационара второго уровня – клинико-лабораторные признаки купирования механической желтухи после вмешательства, восстановление эвакуации из желудка, купирование болевого синдрома.
Третий уровень – медицинские организации, имеющие в своей структуре подразделения, оказывающие населению высокотехнологичную медицинскую помощь, сопряженную с технически сложными вмешательствами, с высоким риском периоперационных осложнений, требующих совместной работы диагностической, хирургической, эндоскопической, анестезиолого-реаниматологической, рентген-эндоваскулярной служб, которые должны быть доступны в круглосуточном режиме. Данное условие может быть реализовано только в центрах большого объема.
Показания к госпитализации в стационар третьего уровня – осложненное течение ХП (стойкий болевой синдром, не поддающийся медикаментозной терапии; протоковая гипертензия ПЖ за счет вирсунголитиаза или стриктур протока ПЖ; постнекротические панкреатогенные кисты ПЖ; механическая желтуха, обусловленная компрессией ТОХ; портальная гипертензия с кровотечением из флебэктазий за счет сдавления конфлюенса верхней брыжеечной и селезеночной вен; стойкое нарушение пассажа пищи по двенадцатиперстной кишке; ЛА артерий бассейна чревного ствола и верхней брыжеечной артерии, подозрение на малигнизацию, наружные и внутренние свищи ПЖ), требующее операций в объеме резекции ПЖ, ПДР, дистальной резекции ПЖ, эндоваскулярных вмешательств.
Основания для выписки из стационара третьего уровня – удовлетворительное состояние в послеоперационном периоде, отсутствие осложнений [269, 271].
Тактика ведения больного ХП для врача-терапевта и врача-гастроэнтеролога
Тактика ведения больного ХП базируется на нескольких важных составляющих:
Определение диагноза ХП (т.е. подтверждение или исключение ХП, вызывающее трудности на ранних стадиях болезни);
Попытка определения этиологии ХП (поскольку этиотропное воздействие наиболее эффективно);
Определение стадии ХП (что определяет выбор лечебной тактики и влияет на прогноз);
Диагностика панкреатической недостаточности (является основой для выбора схемы заместительной ферментной терапии и инсулинотерапии, доз препаратов или признание необходимости хирургического лечения);
Разработка плана лечения (в ряде случаев коллегиальное решение с врачами-хирургами, врачами-эндоскопистами, врачами-эндокринологами);
Определение прогноза с учетом исходной ситуации и выбранной врачебной тактики.
Диагноз «определенного ХП» (Алгоритм 1) устанавливается с использованием высокоинформативных лучевых методов по морфологическим признакам в сочетании с клиническими проявлениями (при недостаточной информативности УЗИ – как минимум КТ). В том случае, если ни УЗИ, ни КТ не дают подтверждения диагноза, пациент может наблюдаться и лечиться с предположительным диагнозом ХП. Итак, если диагноз ХП убедительно доказан, на первом этапе осуществляется попытка этиотропного (наиболее эффективного) воздействия. В первую очередь это касается этиологических форм, требующих своевременного и специфического воздействия – при АИП – кортикостероидов системного действия, при обструкции – хирургическая или эндоскопическая декомпрессия и т.д. При наличии экзокринной недостаточности ПЖ целесообразно определение ее вида – первичная (со снижением эластазы-1 при соблюдении условий забора) или вторичная (с нормальным уровнем эластазы), что определит длительность заместительной ферментной терапии. Длительность курса капсулированного панкреатина** при вторичной панкреатической недостаточности определяется сроком разрешения симптоматики, возможностью поиска и элиминации вторичных причин недостаточности (например, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке). При рецидиве стеатореи после отмены или уменьшения дозы панкреатина** несмотря на нормальные значения эластазы-1 кала также необходима пожизненная заместительная ферментная терапия. Пациенту с низкими значениями эластазы-1 кала при отсутствии условия для ложноположительного результата показана пожизненная заместительная ферментная терапия. При наличии упорного течения боли, резистентной к комбинированной фармакотерапии с использованием панкреатина**, анальгетиков, прегабалина** в течение 3-х месяцев, целесообразно коллегиальное обсуждение пациента совместно с врачами-хирургами и врачами-эндоскопистами на предмет эндоскопического или хирургического лечения. При назначении наркотических анальгетиков развивается высокий риск зависимости, что диктует в более сжатые сроки принимать решение о возможной необходимости эндоскопического и/или хирургического лечения.
При невозможности по разным причинам адекватной морфологической верификации ХП, а также тем фактом, что наиболее распространенным методом оценки состояния паренхимы ПЖ в России сегодня является УЗИ, у некоторых пациентов диагноз «хронический панкреатит» является вероятным или возможным в зависимости от данных анамнеза и клинической картины (Алгоритм 2). Аналогичная ситуация складывается при недостаточности данных КТ, а в ряде случаев даже ЭСПБЗ, в постановке диагноза ХП (неопределенный, возможный ХП, или клиническое подозрение на ХП). При наличии / подозрении на экзокринную недостаточность ПЖ также целесообразно определение ее вида – первичная (со снижением эластазы-1) или вторичная (с нормальным уровнем эластазы), что определит длительность заместительной ферментной терапии и позволит нам с большей уверенностью утверждать о наличии ХП (комбинация малоубедительных лучевых критериев и панкреатической недостаточности). Курс приема капсул панкреатина** при вторичной панкреатической недостаточности также определяется сроком разрешения симптоматики, возможностью поиска и элиминации вторичных причин недостаточности (например, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке). В связи с отсутствием уверенности в «панкреатическом» типе диабета выбор гипогликемического средства решать совместно с врачом-эндокринологом. При отсутствии эффекта консервативных методик, направленных на купирование боли, в отличие от ситуации с «определенным ХП», до консультации врача-хирурга целесообразно, в первую очередь, уточнение диагноза ХП с использованием достоверных методов оценки морфологии ПЖ (ЭСПБЗ, КТ, МРХПГ).
Факторы, влияющие на исход хирургического лечения хронического панкреатита
До 20% оперированных пациентов не удовлетворены результатом хирургического лечения [272]. В первую очередь это касается рецидива или сохранения болевого синдрома после операции [272, 274]. Факторы, влияющие на эффективность хирургического лечения, до конца не изучены. Одним из них считается объем резекции головки ПЖ. В результате проведенного в 2016 году метаанализа, включившего 323 пациента после резекционно-дренирующих вмешательств на ПЖ в различных модификациях, было отмечено, что во всех случаях хирургическое лечение имело удовлетворительный результат [275, 276]. Однако, ни в одной из публикаций, включенных в метаанализ, не описана методика объективной оценки объема резекции головки ПЖ.
Другим возможным фактором, влияющим на исход лечения, считается срок хирургического вмешательства. Хирургическое вмешательство по поводу ХП, выполненное на ранних сроках заболевания (до 3 лет от первичной манифестации) приводят к лучшим отдаленным результатам. В последнее время появляются единичные одноцентровые исследования, отмечающие преимущество хирургического лечения ХП в ранние сроки от первичной манифестации заболевания (до 3 лет) [275, 276].
Прогноз течения ХП
В настоящее время утвержденной профессиональным сообществом прогностической системы течения хронического панкреатита не существует. Необходимо проведение крупных когортных исследований и метаанализов с целью более точного определения факторов, влияющих на исход ХП.
Очевидно, что при прогнозе течения ХП необходимо опираться на данные физикального состояния пациента (ИМТ), влияние токсических факторов (алкоголь, курение), данные лабораторных анализов (уровень гликированного гемоглобина крови, С-реактивного белка, альбумина), состояние ПЖ (наличие постнекротических кист и конкрементов) наличие билиарных стриктур.
Для объективной оценки состояния пациента в динамике широко используются анкеты-опросники, такие как визуально-аналоговая шкала (ВАШ) (приложение Г2), цифровая рейтинговая шкалы боли (ЦРШБ) (приложение Г3), а также опросники по оценке качества жизни (КЖ) SF-36 (приложение Г4), QLQ-C30 (приложение Г5) [276-278].
Для замедления фиброзно-воспалительных процессов в ПЖ и улучшения состояния пациентов необходима модификация образа жизни, включающая полный отказ от алкоголя, соблюдение диетических рекомендаций, проведение адекватной замеcтительной ферментной терапии [268].
