МПС II типа (болезнь Хантера) — наследственная лизосомная болезнь накопления, с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, которая характеризуется снижением активности лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), что связано с мутацией в гене IDS. Дефицит фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах, преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата и проявляется прогрессирующими психоневрологическими нарушениями (при тяжелой форме), поражением паренхиматозных органов, сердечно-лёгочными расстройствами, костными деформациями [1-3].
Причиной болезни является дефицит или отсутствие фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). Ген идуронат-2-сульфатазы IDS картирован на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Xq27.1-q28. Тип наследования болезни Хантера — Х-сцепленный рецессивный. МПС II страдают, как правило, только мальчики, однако описано несколько случаев заболевания у девочек, как правило, связанных с хромосомой патологией [1-3].
Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС II типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата.
МПС II типа встречается с частотой 1:140 000 — 1:156 000 живых новорожденных мальчиков [1,4].
Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.
E76.1 — Мукополисахаридоз, тип II.
В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение Г1). В настоящее время выделяют тяжелую и умеренно-тяжелую форму МПС II, в зависимости от скорости прогрессирования поражения различных органов и систем [1].
Клиническая картина болезни Хантера разнообразна.
Внешний вид пациента: прогрессирующее отставание в росте, макроцефалия, лицевой дизморфизм: плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры конечностей, гипертрихоз, характерны низкая линия роста волос на лбу, длинные густые ресницы и брови. Типично позднее прорезывание зубов, часто встречаются грыжи различной локализации
Кожные покровы: для данной формы МПС характерно узелково-папулёзное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бёдер (“морская галька”). Эти изменения обусловлены отложением липидов и ГАГ в дерме [1,8].
Костная система: Как правило, при тяжелой форме, уже на втором году жизни отмечается отставание в росте и формируется множественный дизостоз, с тугоподвижностью в суставах, из-за возникающих контрактур. Деформация костей черепа — скафоцефалия, макроцефалия. С ростом ребенка прогрессирует кифоз, сколиоз, формируется воронкообразная деформация грудной клетки. Возникает и прогрессирует ограничение движений в суставах, по этой причине часто кисть деформируется по типу «когтистой лапы». Иногда возникают вальгусные деформации голени.
Органы дыхания: характерны частые респираторные заболевания; повторные отиты, часто приводят к прогрессирующей потере слуха; обструктивные заболевания дыхательных путей [1,5,6].
Органы зрения: пигментная дегенерация сетчатки, умеренно выраженное помутнение роговицы, которое зачастую может быть выявлено только при исследовании прозрачности сред с помощью щелевой лампы. У пациентов с тяжелой формой МПС II часто выявляется дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения. Возможен отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Редко встречается глаукома [5,7].
Центральная нервная система: при тяжелой форме заболевания задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5-3 лет. К 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Характерно наличие судорог (особенно при тяжелой форме).
Симптоматическая эпилепсия развивается, как правило, при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками она встречается крайне редко. Судороги характеризуется полиморфной клинической картиной с развитием разнообразных фокальных и вторично-генерализованных пароксизмов. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы с кратковременным угнетением или потерей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами. Противосудорожная терапия требует индивидуального подхода и иногда длительного подбора дозы препарата. Часто необходимо ведение пациента на более низких дозах антиконвульсантов в связи с плохой переносимостью стандартных доз противосудорожных препаратов.
Нередко формируется сообщающаяся гидроцефалия, спастические пара- и тетрапарезы.
Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, появлении головной боли, нарушении зрения.
Описаны также случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава. Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС II вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложение ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.
Карпальный туннельный синдром — это частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. В начальной стадии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо. Пациенты часто не сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.
Нарушения глотания: контрактуры в височно-нижнечелюстных суставах приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. При нарушении их работы наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, гиперсаливации, развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях.
Поведенческие нарушения — гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство, как правило, имеют место у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами МПС. Проблемы с поведением значительно влияют на повседневную жизнь пациента и его социальную адаптацию. Появляясь на втором году жизни, они продолжаются вплоть до 8-12 лет. Регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, расстройством сна, особенно обусловленным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка и молодого взрослого. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, отмечается постепенная потеря навыков экспрессивной и импрессивной речи. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. В дальнейшем прогрессирование нейродегенеративных изменений приводит к деменции, двигательным нарушениям, что нивелирует особенности поведения.
Сердечно-сосудистая система: характерно поражение клапанов сердца. Наиболее часто отмечается формирование порока митрального клапана, на втором месте поражение аортального, затем трикуспидального и клапана легочной артерии. Кардиомиопатия наблюдается редко.
Желудочно-кишечная система: вследствие ограничения объема движения нижней челюсти и затруднения разжевывания пищи, гипертрофии миндалин, макроглоссии развиваются нарушение акта глотания и слюнотечение. возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия. Характерны пупочная и паховая грыжи [1,5].
Диагноз МПС тип II устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).
Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1, 2, 3, 14, 16].
Основными отличительными чертами МПС II типа являются: прозрачная роговица, наличие изменений кожного покрова по типу «морской гальки» [7, 8].
При сборе анамнеза и жалоб целесообразно обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:
- отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и родственников по материнской линии);
- низкий рост;
- огрубление черт лица;
- частые респираторные заболевания;
- задержка психомоторного развития (только для тяжелой формы болезни)
- задержка/регресс психического развития (только для тяжелой формы болезни)
- снижение слуха;
- снижение зрения;
- множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);
- нарушение осанки (кифоз, сколиоз);
- рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);
- ухудшение переносимости физических нагрузок;
- слабость в конечностях;
- тугоподвижность в суставах;
- трудности подъема из положения сидя и лёжа;
- изменение походки;
- неловкость мелкой моторики;
- нарушение контроля за функциями тазовых органов;
- апноэ во сне.
Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».
При физикальном обследовании целесообразно обратить внимание на основные клинические проявления МПС II:
- грубые черты лица;
- низкорослость;
- поведенческие нарушения (для тяжелой формы болезни)
- тугоподвижность суставов;
- помутнение роговицы;
- гепатомегалия;
- спленомегалия;
- пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние).
Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».
Обращаем внимание, что согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов-рекомандаций УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.
Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС II включают определение активности фермента идуронат-2-сульфатазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDS. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.
Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [2, 14, 44].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: при количественном анализе (исследование спектра гликозаминогликанов в моче методом методом тандемной масс-спектрометрии, спектрофотометрии) выявляют суммарное повышение экскреции ГАГ с мочой, повышение экскреции дерматансульфата и гепарансульфата.. Эти изменения наблюдаются также при МПС I, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС II концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.
Рекомендуется определение активности идуронат-2-сульфатазы в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (идуронатсульфатаза, N-ацетил-альфа-D-глюкозаминидаза, N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-cульфатаза, арилсульфатаза В, трипептидил-пептидаза 1) в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [2, 12, 14, 16, 17].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: у пациентов с синдромом Хантера наблюдается снижение активности идуронат-2-сульфатазы в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности.
Рекомендуется определение мутаций в гене IDS в крови методом секвенирования по Сенгеру всем пациентам со сниженной активностью фермента идуронат-2-сульфатазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1, 2, 12, 14, 16, 17].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно-генетическом уровне. Выявление патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене IDS делает возможным обследование родственников пробанда, выявление гетерозиготных носительниц МПС II, а также проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство ВНП у пациентов с МПС II могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев стандартных методов диагностики может быть недостаточно для диагностики. Примерно в 20% случаев причиной болезни являются крупные перестройки гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических тестов.
Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при мукополисахаридозах [2].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при проведении биохимического анализа проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови.
Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [53,54].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год.
Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью оценки размеров печени и селезенки [2, 14, 16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.
Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью выявления множественного дизостоза [2, 22].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: так же при необходимости проводят рентгенографию верхних и нижних конечностей. Выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.
Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью определения минеральной плотности ткани и диагностики остеопороза [31].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва и игольчатой одного нерва пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [27, 33].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва до появления симптомов и должна проводиться ежегодно, начиная с возраста 4-5 лет.
Рекомендуется проведение тональной аудиометрии всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью выявления тугоухости [2, 34].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: так же возможно проведение тимпанометрии. Для данного заболевания характерна тугоухость разной степени выраженности. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.
Рекомендуется проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния бронхолегочной систем [55].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: обычно проводят спирометрию, при условии возможности выполнения маневра пациентом.
Рекомендовано проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками МПС II при наличии аускультативных изменений в легких в процессе постановки диагноза с целью выявления патологии дыхательной системы [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано проведение электроэнцефалографии всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики эпилепсии [2, 39, 40].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом всем пациентам с клиническими признаками МПС II, у которых были эпилептические приступы в анамнезе, в процессе установки диагноза с целью подтверждения диагноза, уточнения формы эпилепсии и проведения дифференциальной диагностики эпилептических приступов [2].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется проведение кардиореспираторного мониторинга (пульсоксиметрия и мониторинг электрокардиографических данных) пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе установки диагноза с целью диагностики обструктивного апноэ сна, заболеваний органов сердечно-сосудистой системы и дыхания [2].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/ кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы. Исследование проводится не реже 1 раза в год. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: электроэнцефалография с видеомониторингом, суточное мониторирование артериального давления, регистрация электрокардиограммы, мониторирование электрокардиографических данных, холтеровское мониторирование сердечного ритма, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, электромиография накожная (одна анатомическая зона), электроокулография, определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия)) [46].
Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, эхокардиографии, холтеровского мониторирования сердечного ритма всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе установки диагноза с целью диагностики патологии сердечно-сосудистой системы [2].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: суточного мониторирования артериального давления может проводиться при необходимости. Регулярное проведение (не реже 1 раза в 12 месяцев) регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.
Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью выявления компрессии спинного мозга [2, 35].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при необходимости проводят магнитно-резонансную томографию позвоночника с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в 24 месяца. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ [2, 35].
Рекомендуется магнитно-резонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью выявления гидроцефалии и других аномалий головного мозга [2, 35].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при необходимости проводят магнитно-резонансную томографию головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в 24 месяца [2, 35].
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II с целью проведения дифференциально-диагностического поиска среди других наследственных болезней и определения оптимального объема генетических исследований [1, 37, 43].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II с целью диагностики и лечения сопутствующей терапевтической патологии [1, 37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II с целью диагностики и лечения сопутствующей патологии нервной системы [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуетсяприем (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью диагностики и лечения ортопедических нарушений [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью диагностики и лечения патологических состояний челюстно-лицевой области [29, 37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга; прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга [29, 37].
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: необходимо проводить офтальмоскопию, гониоскопию, биомикроскопию переднего отдела глаза, глазного дна, кератопахиметрию, тонометрию глаза. У пациентов с МПС II не характерно помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.
Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью оказания клинико-психологической помощи [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики поражения ЛОР-органов [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения —снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС II в процессе постановки диагноза с целью диагностики нейрохирургической патологии, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с клиническими признаками МПС II с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 мес.) в процессе постановки диагноза с целью первичной оценки выносливости (Приложение Г1) [2, 13-15].
Лечение МПС тип II включает как патогенетическое лечение — назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип II предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-невролога, врача-генетика, врача-кардиолога, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-физиотерапевта и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.
3.1 Патогенетическое лечение
Рекомендовано прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с МПС II) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с мукополисахаридозом 2 типа с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 37, 43].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратом идурсульфаза**/идурсульфаза бета** пациентам с мукополисахаридозом 2 типа с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [10, 13-15, 19].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: назначение и корректировку ФЗТ может осуществлять врач-генетик, врач-терапевт, врач общей практики (семейный врач), врач-невролог или другой специалист, имеющий опыт лечение пациентов с МПС II.
ФЗТ позволяет значительно улучшить состояние пациентов, добиться уменьшения размеров селезёнки и печени, увеличения показателей функции внешнего дыхания, снижения уровней ГАГ в моче. Препараты не проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не позволяют скорригировать неврологические нарушения.
ФЗТ назначается пожизненно, непрерывно в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч в условиях стационара. Весь объем препарата необходимо развести в 100 мл раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузии не развиваются нежелательные реакции.
Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом.
Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются R06A Антигистаминные средства системного действия в сочетании с N02B Другими анальгетиками и антипиретиками непосредственно перед инфузией. При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той с которой она проводилась. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [12,16].
Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ не желательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов [20].
Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения ФЗТ.
Препараты идурсульфаза** и идурсульфаза бета** производятся на разных линиях клеток, имеют разные МНН и не являются взаимозаменяемыми. Переключение с одного препарата на другой возможно только в случае возникновения неконтролируемых серьезных НЯ, повторяющихся несмотря на адекватную премедикацию перед инфузией. Решение о переводе должно приниматься только по заключению врачебного консилиума.
3.2 Симптоматическое лечение
Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС II необходимо проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.
Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (группой препаратов антигистаминные средства системного действия и/или группой другие анальгетики и антипиретиками) всем пациентам с МПС II при появлении побочных аллергических реакций в процессе проведения инфузии ФЗТ с целью купирования состояния [11, 24, 38].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или во время инфузии, или в течение дня проведения инфузии. При развитии аллергических реакций могут применяться препараты группы кортикостероиды системного действия (например, преднизолон**). При появлении побочных реакций в процессе/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства системного действия, другие анальгетики и антипиретики, кортикостероиды системного действия).
Рекомендуется применение препаратов группы A06AD осмотические слабительные средства пациентам с МПС II c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта с целью нормализации состояния [39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: возможно использование препарата A06AD11 Лактулоза** по 15-45 мл в сутки. Для назначения/корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) и/или врача-гастроэнтеролога.
Рекомендуется применение препаратов группы N03 противоэпилептические препараты пациентам с МПС II, страдающим от эпилепсии, с целью купирования и профилактики возникновения будущих приступов [2, 39].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: общая распространенность эпилепсии при мукополисахаридозах составляет около 30%, хотя показатели разных исследователей могут варьироваться. Вероятно, отсутствует разница между лечением эпилепсии у пациентов с мукополисахаридозом и другими пациентами поэтому следует придерживаться стандартных рекомендаций по лечению эпилепсии [36]. Для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога.
Рекомендуется применение препаратов группы N03AX другие противоэпилептические препараты пациентам с МПС II, страдающим от хронической нейропатической боли, с целью купирования болевого синдрома и улучшения качества жизни [41].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога. Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. Эффективны препараты, воздействующий на центральные механизмы формирования хронической боли. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании клинических рекомендаций по лечению эпилепсий. Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются препараты группы снотворные и седативные средства, анксиолитики, другие антипсихотические средства. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС II. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС II рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых».
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, имеющим патологию, требующую хирургического вмешательства, с целью решения вопросов о необходимости и объеме хирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: частые заболевания верхних и нижних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.
3.3 Хирургическое лечение
Хирургическое лечение пациентов с МПС II следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
Рекомендуется проведение операции невролиз и декомпрессия нерва пациентам с МПС II с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ с целью достижения быстрого и стойкого улучшения функций верхних конечностей [22].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-хирурга и/или врача-нейрохирурга. Частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.
Рекомендуется проведение вентрикуло-перитонеального шунтирования пациентам с МПС II типа, страдающим от гидроцефалии, с целью купирования данного патологического состояния [42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: показаниями для проведения вмешательства могут являться сообщающаяся гидроцефалия с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга.
Рекомендовано проведение операции декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая пациентам с МПС II, имеющим диагностированный стеноз шейного отдела позвоночника, с целью устранения стеноза [22].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга. Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений [22, 23, 26].
Рекомендуется проведение операции эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава и/или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава пациентам с МПС II при наличии показаний и отсутствии эффекта от консервативной терапии с целью восстановления функций, устранения деформаций и улучшения качества жизни [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства [43].
Специфической реабилитации пациентам с МПС II не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС II могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.
5.1 Пренатальная диагностика
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС II с установленным диагнозом и/или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики [1, 37, 43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: гемизиготные мужчины имеют единственную пораженную Х-хромосому, которую передают только своим дочерям, но не сыновьям. Учитывая тип наследования данного заболевания (Х-сцепленный), для каждой последующей беременности: у женщины-носительницы риск рождения мальчика с МПС II составляет 50%, риск рождения девочки-носительницы — 50%; у мужчины с МПС II (гемизиготного) риск рождения девочки-носительницы — 100%.
Рекомендуется рассмотреть вопрос о возможности проведения пренатальной и преимплантационной генетической диагностики всем семьям, отягощенным хотя бы одним случаем МПС II, для каждой последующей беременности, с целью профилактики наследственной патологии [2, 43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: преимплантационную генетическую диагностику эмбриона и пренатальную диагностику проводят путем измерения активности идуронатсульфатазы в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом.
5.2 Динамическое и диспансерное наблюдение
Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-хирургами, врачами-офтальмологами, врачами-кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, медицинскими логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб.
Пациенты с МПС II должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 10-14 дней. Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении А3.3.
Рекомендуется проведение динамического наблюдения всем пациентам с мукополисахаридозом 2 типа согласно Приложению A3.3 с целью контроля состояния органов и систем [2, 37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи не реже 1 раза в 6 месяцев в процессе диспансерного наблюдения всем пациентам с мукополисахаридозом 2 типа с целью контроля эффективности патогенетической терапии [14, 44, 45].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с МПС II с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 мес.) в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки выносливости и контроля эффективности ФЗТ (Приложение Г1) [2, 13-15].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [53,54].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС II показано проведение данного исследования не реже 5 раз в год.
Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при мукополисахаридозах [2].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови. Исследование проводят каждые 6 месяцев.
Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки динамики размеров печени и селезенки [2, 14, 16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются
Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления множественного дизостоза и контроля за состоянием [2, 14, 16, 22].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 12 месяцев. Также при необходимости проводят рентгенографию верхних и нижних конечностей. В ряде случаев необходимо проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника с функциональными пробами.
При недостаточной информативности исследований, возможно проведение компьютерной томографии шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.
Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления компрессии спинного мозга [2, 43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 24 месяца; при необходимости проводят магнитно-резонансную томографию позвоночника с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.
Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью определения минеральной плотности ткани, выявления остеопороза, контроля за состоянием пациента [31].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва и электронейромиографии игольчатыми электродами одного нерва пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [27, 33].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.
Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [35].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии, холтеровского мониторирования сердечного ритма всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки состояния сердца [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: суточного мониторирования артериального давления может проводиться при необходимости. Регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный/диспансерный прием врача-травматолога-ортопеда пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью контроля состояния, назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. Консультация необходима не реже 1 раза в 6 мес-1 год или чаще. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный/диспансерный прием врача сурдолога-оториноларинголога всем пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения патологии ЛОР-органов [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения — снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей). Консультация необходима не реже 1 раза в 6 мес-1 год или чаще.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики и лечения патологических состояний челюстно-лицевой области [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга; прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга [29, 37].
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС II в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, контроля его эффективности и безопасности [37].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием врача-генетика всем пациентам с МПС II с установленным диагнозом и/или его официальным представителям, с целью контроля состояния [1, 37, 43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
5.3 Вакцинация
Диагноз МПС II не является противопоказанием к проведению вакцинации с использованием вакцин любого типа [50, 51], в том числе, для вакцинации против коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19) [52]. В Российской Федерации особенности проведения вакцинации регламентированы Приказом Минздрава России от 06.12.2021 №1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок» и Методическими указаниями «МУ 3.3.1.1095—02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок», а также рядом клинических исследований.
Пациентам с МПС II, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.
6.1. Организация парентерального введения
В данном разделе основное внимание уделяется организации длительной патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», доставляемым путем внутривенной инфузии:
1) проведение инфузий через постоянный венозный доступ, если это возможно [47];
2) венозный доступ может быть обеспечен небольшими катетерами, установленными в периферические вены, в центральные вены, и полупостоянные центральные венозные доступы с подкожными резервуарами [47];
3) применение центральных венозных доступов является предпочтительным: периферические вены со сравнительно медленным кровотоком будут раздражаться высокой осмотической нагрузкой, крайними значениями pH и химической природой некоторых активных и вспомогательных веществ. Флебит, тромбофлебит или инфильтрация тканей могут приводить к потере вены для лечения и, возможно, повреждению тканей. Скорость кровотока в центральных венах обеспечивает быстрое разбавление вводимых веществ, что избавляет от необходимости жесткого контроля концентрации вводимых веществ при использовании для введения центральных венозных доступов. При быстром естественном разбавлении кровотоком нет необходимости в дополнительных объемах инфузионных сред, что может иметь значение для отдельных пациентов [47];
4) при инфузии через центральные венозные доступы следует обращать внимание на выбор скорости введения и учитывать вероятность повышения токсичности, побочных эффектов при ее увеличении [47].
6.2. Организация маршрутизации пациента и движения лекарственного препарата для патогенетической ферментзаместительной терапии
В данном разделе основное внимание уделяется организации схемы маршрутизации пациентов, а также включение в схемы маршрутизации всех муниципальных образований субъекта РФ.
1) для каждого субъекта РФ следует разработать и утвердить схемы маршрутизации пациентов с МПС, утвердить приказом руководителя Территориального органа управления здравоохранением.
2) применение лекарственного препарата патогенетической ферментзаместительной терапии, закупленного в рамках льготного лекарственного обеспечения в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» следует организовать в медицинской организации, имеющей лицензию на медицинскую деятельность по любому профилю в условиях стационара дневного пребывания или в условиях круглосуточного стационара [48].
3) при утверждении схем маршрутизации пациентов, следует предусмотреть маршрутизацию самого лекарственного препарата с применением термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе "холодовой цепи" [49], необходимого для обеспечения непрерывности патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной формы «концентрат для приготовления раствора для инфузий» до места выполнения лекарственного назначения непосредственно пациенту в медицинской организации.
Показания для плановой госпитализации:
- проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;
- состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);
- состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК);
- отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
- необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).
Показания для неотложной/экстренной госпитализации:
- острые заболевания;
- обострения хронических болезней;
- отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие во процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.
Показания к выписке пациента из стационара:
- отсутствие угрозы жизни пациента;
- отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
- стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
- отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
- необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения
При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2, 14, 20].
Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно- поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложение А3.3. Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб [2, 14, 20].
Пациенты с МПСII должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6 мес. проходить обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 21-28 дней. Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования.
