Рак коры надпочечника (Адренокортикальный рак)

Код: 341 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Рак коры надпочечника (син.: адренокортикальный рак; АКР) – редкая злокачественная опухоль коры надпочечников, характеризующая, как правило, поздним сроком выявления, агрессивностью клинического течения и неблагоприятным лечебным прогнозом.

АКР может быть гормонально-активным, являясь, чаще всего, причиной субклинического или манифестного синдрома Кушинга (или смешанных синдромов), или может быть гормонально-неактивной опухолью [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Канцерогенез при АКР обусловлен драйверными мутациями ряда генов и активацией соответствующих сигнальных путей [2]. В большинстве случаев эти мутации возникают спонтанно в клетках коры надпочечника, приводя к спорадическим случаям заболевания. Также в основе патогенеза АКР могут лежать герминативные мутации: в этом случае заболевание будет наблюдаться в рамках того или иного наследственного синдрома [3].

Описано несколько наследственных синдромов, компонентом которых является АКР (Табл. 1). При этих синдромах отмечается низкая фенотипическая пенетрантность АКР, в связи с чем, проследить наследственный характер заболевания анамнестически достаточно сложно [1]. Самым распространенным наследственным синдромом, включающим АКР, является синдром Ли-Фраумени, обнаруживаемый в большинстве случаев АКР в детском возрасте – до 80% всех пациентов; он также является самой частой причиной наследственного АКР во взрослом возрасте – до 5% всех случаев заболевания. Распространенность остальных синдромов, ассоциированных с АКР, составляет от долей процента до 3-4% среди взрослых пациентов с АКР [3].

Таблица 1. Наследственные синдромы, ассоциированные с АКР [3]

Генез синдрома Ли-Фраумени связан с инактивирующей мутацией в гене TP53, гене-супрессоре опухолевого роста. Синдром характеризуется развитием сарком мягких тканей, рака молочной железы, новообразований головного мозга, лейкозов и АКР. Он наиболее часто встречается в южных регионах Бразилии, где 0,3% популяции являются носителями герминативной мутации R337H в гене TP53.

В основе патогенеза синдрома Линча лежат герминативные мутации в одном из генов системы репарации ДНК (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2), что приводит к развитию рака проксимальных отделов толстой кишки (до 80% случаев синдрома Линча). Помимо колоректального рака и АКР, у пациентов с синдромом Линча повышены риски злокачественных образований других локализаций: рака эндометрия (50-71% случаев синдрома Линча), мочевыводящих путей, яичников, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, а также глиобластом головного мозга и опухолей сальных желез.

Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа обусловлен герминативными мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1. Наиболее распространенным поражением надпочечников, наблюдаемых при синдроме МЭН 1 типа, являются односторонняя или двусторонняя гиперплазия коры и аденомы. Эти поражения встречаются у 45–55% пациентов с МЭН 1 и могут быть гормонально-активными или нефункциональными. Распространенность АКР в рамках синдрома МЭН 1 типа достигает 22%. Другими проявлениями синдрома МЭН 1 типа наиболее часто являются гиперплазия или опухоли околощитовидных желез, приводящие к первичному гиперпаратиреозу, панкреатические нейроэндокринные опухоли, опухоли гипофиза.

АКР также может выявляться в составе синдромов Гарднера (аденоматозный полипоз кишки), Беквита-Видемана, комплекса Карнея, нейрофиброматоз 1 типа. Доля этих синдромов в структуре АКР, по данным литературы, не превышает 1% [3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Ежегодное выявление АКР составляет 0,5–2 случая на 1 миллион населения, в структуре онкологической смертности составляет 0,04–0,2%. Отмечаются региональные различия в показателях заболеваемости. Показатель заболеваемости на юге Бразилии самый высокий и варьирует от 3,4 - 4,2 случаев на 1 миллион населения, что примерно в 10 раз превышает средний показатель в других странах [229]. Заболевание проявляется преимущественно у взрослых и очень редко у детей с бимодальным распределением возраста. У взрослых на момент постановки диагноза средний возраст заболевания составляет 50-60 лет, у детей - 3-4 года. Женщины болеют чаще, соотношение женщины/мужчины составляет 2,5:1 [2,4,230]. Эпидемиологические данные по Российской Федерации оценить крайне затруднительно, так как онкологическая отчетность отдельно по АКР не формируется, регистр отсутствует. АКР включен в перечень орфанных заболеваний в РФ [5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

C74 Злокачественное новообразование надпочечника

C74.0 Коры надпочечника

C74.9 Надпочечника неуточненной части

D44.1 Новообразование неопределенного или неизвестного характера эндокринных желез. Надпочечника.

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.5.1. Международная гистологическая классификация

Согласно Международной гистологической (классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5-е издание, 2022 г.), АКР кодируется как 8370/3 (Табл. 2) [2].

Таблица 2. Классификация ВОЗ опухолей коры надпочечников, 2022 г.

1.5.2. Стадирование

Стадирование АКР у взрослых проводят по классификации TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/Союза международного контроля над раком (UICC) 8-го пересмотра (2017 г.) и по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tumors) [6, 7]. Стадирование АКР у детей проводят по классификации TNM и по системе Детской онкологической группы (COG, Children’s Oncology Group) [7, 230, 231].

Клиническое стадирование АКР осуществляется на предоперационном этапе у детей и взрослых на основании результатов лучевых методов исследования, у детей дополнительным параметром является оценка объема опухоли. После проведения хирургического лечения для надлежащего стадирования АКР (pTNM) необходимо гистологическое подтверждение. У детей дополнительным параметром является масса опухоли, оцененная после выполнения хирургического вмешательства.

 Первичная опухоль (T/pT). Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли и содержит следующие градации:

Тх: Первичная опухоль не может быть оценена

T0: нет данных о наличии первичной опухоли

T1: размер опухоли ≤ 5 cм;

T2: размер опухоли> 5 cм;

T3: опухоль любого размера с локальной инвазией, без вовлечения окружающих органов*;

T4: опухоль любого размера с инвазий опухоли в окружающие органы и/или тромбоз нижней полой вены (НПВ) и/или тромбоз почечной вены.

* Окружающими органами являются: почка, диафрагма, крупные сосуды, поджелудочная железа, печень.

Регионарные лимфатические узлы (N/pN). Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

Nx: регионарные лимфоузлы не могут быть оценены;

N0: отсутствие метастатического поражения лимфоузлов;

N1: метастатическое поражение лимфоузлов

Регионарными считаются лимфоузлы ворот почки, парааортальные и паракавальные. Сторона поражения надпочечника не учитывается.

Отдаленные метастазы (M). Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

М0: отдаленных метастазов отсутствуют

M1: отдаленные метастазы присутствуют

 Группировка критериев TNM для определения стадии АКР по UICC и ENSAT представлена в таблице 3. Критерии установления стадии АКР идентичны как для UICC, так и для ENSAT. Стадирование АКР у детей по системе COG представлена в таблице 4.

 Таблица 3. Стадирование АКР по TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра и ENSAT

 Таблица 4. Стадирование АКР у детей по системе COG

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

АКР может быть гормонально-активным, являясь, чаще всего, причиной субклинического или манифестного синдрома Кушинга, и/или вирильного синдрома, или может быть случайно выявленной гормонально-неактивной опухолью надпочечника

Клинические проявления АКР в разных возрастных группах несколько отличаются.

У взрослых пациентов клинические проявления АКР включают симптомы избыточной гормональной секреции (50-60%) и неспецифические симптомы, связанные с ростом опухоли (30-35%) [2]. В остальных случаях (10–15%) заболевание обнаруживается случайно при проведении лучевых методов исследований: мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или ультразвукового исследования (УЗИ) как инциденталома (Табл.5) [8-13]. 

Таблица 5. Клинические проявления АКР у взрослых пациентов [8]

 Наиболее распространенным проявлением гормональной гиперпродукции является гиперкортицизм, как изолированный (30–50%), так и в сочетании с симптомами вирилизации (20–30%). Таким образом, гиперкортицизм достигает 50-80% среди всех случаев гормонально-активного АКР.

Изолированная гиперпродукция андрогенов является вторым по распространенности проявлением гормональной активности АКР (до 20% пациентов). Гиперандрогенемия у женщин может приводить к развитию гирсутизма, вирилизации и нарушению менструального цикла. У мужчин избыток андрогенов часто остается незамеченным ввиду скудности симптомов. Гиперпродукция эстрогенов при АКР встречается редко (менее 2%), вызывает у мужчин развитие гинекомастии и атрофии яичек, у женщин в постменопаузе проявляется метроррагиями. Избыточная секреция половых гормонов при обнаружении опухоли надпочечника особенно подозрительна в отношении АКР.

Наиболее редкий вариант эндокринопатии при АКР связан с проявлениями первичного гиперальдостеронизма, который проявляется выраженной артериальной гипертензией и гипокалиемией. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции.

В большинстве случаев АКР имеет относительно большие размеры, в среднем – более 10 см. Неспецифические симптомы АКР, такие как дискомфорт или боли, боль в поясничной области и в животе, ощущение переполнения желудка, обусловлены ростом опухоли в размерах и компрессией прилежащих органов [14].

Симптомы, традиционно ассоциируемые с онкологическим заболеванием (выраженная потеря массы тела, слабость, субфебрильная лихорадка), как правило, не характерны для АКР [8].

У детей гормональная активность АКР выявляется в 90% случаев. Преждевременное половое развитие (ППР) или вирилизация изосексуального или гетеросексуального характера встречается часто и характерируется высоким уровнем тестостерона или эстрогена с низким уровнем ФСГ и ЛГ в плазме крови [232]. Большинство опухолей изолированно секретирует кортизол (65%) или андрогены в комбинации с кортизолом (30%). Другие варианты гормональной активности в детском возрасте можно считать казуистическими. Пациенты могут иметь неспецифическую картину, которая проявляется в виде артериальной гипертензии и судорог. В половине случаев презентация заболевания может быть связана с большой массой пальпируемого образования, сопровождающее болевым синдромом и снижением массы тела (Табл.6) [232].

Таблица 6. Клинические проявления АКР у детей и подростков [230, 232, 233]

2. Диагностика

Критерии установления диагноза АКР включают

1. жалобы пациента;

2. данные индивидуального и семейного анамнеза;

3. результаты физикального обследования;

4. результаты лабораторных, инструментальных и иных диагностических исследований.    

Диагностика неметастатического АКР осуществляется в случае выявления опухоли надпочечника. С этой точки зрения диагностика АКР рассматривается в рамках дифференциального диагноза с другими опухолями надпочечников, наиболее часто выявляемыми случайно (инциденталомами). Термин «инциденталома надпочечника» является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании [15]. Выявленное образование может

• оказаться как гормонально-неактивным, так и активным;

• исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность;

• быть злокачественным или доброкачественным.

Диагностика местнораспространенного или метастатического рака как правило не вызывает трудностей, иногда проводится дифференциальная диагностика с опухолями печени, почки, забрюшинными неорганными опухолями.

При АКР небольших размеров с массивным отдаленным метастатическим поражением может возникнуть необходимость дифференциальной диагностики с другой злокачественной опухолью с метастазом в надпочечнике (например, рака легкого).

У детей до года АКР без выраженной клинической картины в виде вирилизации или течения артериальной гипертензии и с нормальным гормональным фоном необходимо дифференцировать с нейробластомой (НБЛ), которая является самой частой экстракраниальной солидной опухолью у детей и подростков и самой частой опухолью надпочечников [234]. У детей старшего возраста с течением артериальной гипертензии и нормальным гормональным фоном дифференциальную диагностику следует проводить с ФХ, которая является в 2% случаев причиной артериальной гипертензии у детей и подростков [235].

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы пациентов с гормонально-активным АКР определяются характером секреторного спектра опухоли:

• гиперкортицизм: общая слабость, головные боли, диспластичное (центрипетальное) ожирение, артериальная гипертензия, мышечная слабость, матронизм, «климактерический горбик», яркие широкие стрии (передняя брюшная стенка, бедра, подмышечные области и т.д.), нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, сахарный диабет, и др.;

• гиперандрогенемия: у женщин гирсутизм, нарушения менструального цикла, увеличение клитора; повышение жирности и нечистота кожи;

• гиперэстрогенемия: импотенция, гинекомастия у мужчин, метроррагии у женщин в постменопаузе;

• гиперальдостеронизм: артериальная гипертензия, не корригируемая многокомпонентной терапией, мышечная слабость.

Гормонально-неактивные АКР могут проявляться неспецифическими жалобами на дискомфорт/болью в животе или спине, ощущение переполнения в животе, наличие объемного образования в брюшной полости, определяемого самостоятельно при ощупывании живота.

В 10-15% всех случаев пациенты с АКР не предъявляют жалоб, в этом случае АКР первично выявляется как инциденталома.

2.2 Физикальное обследование

Некоторые проявления АКР, обусловленные симптоматикой гормональной гиперпродукии, могут быть выявлены при физикальном обследовании (см. разделы 1.6 и 2.1). Опухоль больших размеров в некоторых случаях может быть обнаружена пальпаторно. Клинические проявления могут иметь метастазы АКР в печени, легких, костях.

2.3 Лабораторные исследования

• 2.3.1. Рекомендуется всем пациентам ≥ 18 лет при выявлении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь лабораторные исследования для исключения или подтверждения гормональной активности образования, которая может проявляться гиперкатехоламинемией, АКТГ-независимым гиперкортицизмом, первичным гиперальдостеронизмом [8, 13, 16, 211].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Согласно статистике аутопсий, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем – 6%. Инциденталомы надпочечников выявляются у 4% пациентов, обследованных по иному поводу. [17]. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7%.

Частота АКР среди инциденталом невысокая. Так, по данным W.F. Young и соавт. [16], частота АКР оценивалась чуть более 4%. Другой анализ [13] большого числа пациентов продемонстрировал распространенность АКР среди инциденталом не более 1,9%. Вероятность выявить АКР при инциденталомах зависит от размера, и достигает 25% при размере опухоли больше 6см. 

• 2.3.2. Исследование гормональной активности опухоли надпочечника регламентировано и рекомендуется учитывать его результаты у каждого пациента для периоперационного ведения и планирования лекарственной терапии [8, 13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Отсутствие явных клинических проявлений гормональной активности не говорит о гормонально не активной опухоли – возможна субклиническая гормональная активность.

Известно также, что ФХ могут продуцировать АКТГ и вызвать клинику гиперкортицизма. [19-22].

• 2.3.3.1 Рекомендуется всем пациентам взрослого возраста с выявленной опухолью надпочечника и пациентов детского возраста с подозрением на АКР проводить исследование уровня общего кортизола в крови в ранние утренние часы на фоне подавляющего теста с 1 мг #дексаметазона** внутрь с целью выявления АКТГ-независимого гиперкортицизма [8, 19, 23]. Недооценка наличия гиперкортицизма (в том числе субклинического) связана с высоким риском развития острой надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• 2.3.3.2. При отсутствии физиологического подавления уровня кортизола пациентам ≥ 18 лет и пациентам детского возраста с выявленной опухолью надпочечника в качестве подтверждающего теста рекомендуется использовать исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови (АКТГ) в утренние часы (A09.05.067 Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови) [8, 13, 16, 18].  

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: у здоровых лиц назначение глюкокортикоидов приводит к подавлению АКТГ и синтеза кортизола. При назначении низких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона** у больных с синдромом эндогенного гиперкортицизма любого генеза, этого подавления не происходит [24]. Подавляющий тест проводится следующим образом: 1 мг #дексаметазона** внутрь принимается между 23 и 24 часами, кортизол измеряется в крови, взятой следующим утром между 8 и 9 часами. Более высокие дозы (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста [8, 25].

В качестве диагностического критерия предложено считать подавление утреннего кортизола менее 50 нмоль/л (чувствительность более 95%) [18, 24, 25].

Специфичность подавляющего теста при пороговом значении менее 50 нмоль/л не превышает 80%. Для уменьшения числа ложноположительных результатов используется определение в утренние часы уровня АКТГ. Подавленный уровень АКТГ подтверждает наличие гиперкортицизма у пациентов с опухолями надпочечников [26]. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако может служить подтверждающим признаком субклинических проявлений гиперкортицизма в этой группе пациентов.

Опухоль коры надпочечника, автономно продуцирующая кортизол, является причиной атрофии коры контрлатерального надпочечника. При длительном течении гиперкортицизма возможна необратимая атрофия коры, требующая длительной, иногда пожизненной заместительной терапии [27].

Диагностика субклинического гиперкортицизма проводится для оценки возможности возникновения послеоперационной острой надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления надпочечниковой недостаточности являются неспецифическими для послеоперационного периода и часто мимикрируют под другие осложнения (кровотечение, интоксикация, острый инфаркт миокарда и т.д.): отсутствие аппетита, слабость, тошнота, умеренная гипотония, вздутие живота, вечерние гектические подъемы температуры. Несвоевременно распознанные и не купированные, эти клинические проявления могут привести к фатальному исходу [28].

• 2.3.4 Рекомендуется всем взрослым пациентам  с выявленной опухолью надпочечника проводить исследование уровней метанефрина и норметанефрина в крови или в суточной порции мочи с целью исключения ФХЦ/ПГ  (A09.05.133.001 Исследование уровня метанефринов в крови, A09.05.133.002 Исследование уровня норметанефринов в крови) [8, 13, 29 - 31].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

• 2.3.5. Рекомендуется всем детям в возрасте 0-18 лет при выявлении объемного образования в области надпочечников для исключения НБЛ оценивать уровень опухолевых маркеров: лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ферритина, нейронспецифической энолазы (НСЕ) в плазме крови (A09.05.039 Определение активности лактатдегидрогеназы в крови, A09.05.076 Исследование уровня ферритина в крови, A09.05.246 Исследование уровня нейронспецифической енолазы в крови) [234, 236];

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий: НБЛ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста и самой частой опухолью надпочечников у детей [234]. Учитывая высокую частоту встречаемости, НБЛ следует включать в дифференциальный ряд опухолей надпочечников у детей и подростков [234, 236]. При НБЛ часто наблюдается повышение уровня НСЕ, ЛДГ и ферритина в плазме крови, в связи с чем необходима оценка последних, также при возможности провести оценку уровня метаболитов катехоламинов (ванилилминдальная кислота (ВМК), гомованилиновая кислота (ГВК)) в моче. Алгоритм обследования и лечения при подозрении на НБЛ подробно изложены в клинических рекомендациях по лечению данной нозологии [236]. Феохромоцитома/парагангилома встречается крайне редко у детей в 0,2-0,5 случаев на миллион детского населения, при этом надпочечниковая локализация (ФХ) встречается в 85% случаев [237]. В 80% ФХ у детей является функциональной или секретирующей и проявляется в виде артериальной гипертензии. Гиперпродукция катехоламинов лежит в основе клинической картины и диагностики ФХ методом определения фракционированных метанефринов/ норметанефринов в моче (A09.28.034.001, A09.28.034.002) или в плазме крови (A09.05.133.001, A09.05.133.002)  [235].

• 2.3.6 Рекомендуется всем взрослым пациентам с опухолью надпочечника при наличии артериальной гипертензии проводить определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы крови для исключения первичного гиперальдостеронизма (A09.05.069 Исследование уровня альдостерона в крови, A09.05.121 Исследование уровня ренина в крови) [8, 32, 33].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Алгоритм обследования при первичном гиперальдостеронизме подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии [32, 34].

• 2.3.7 Рекомендуется всем взрослым пациентам с опухолью надпочечника при клиническом подозрении на изолированную или сочетанную с гиперкортицизмом опухолевую гиперпродукцию половых гормонов проводить комплексное определение концентрации стероидных гормонов в крови:  дегидроэпиандростерона сульфата (A09.05.149 Исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови), 17-гидроксипрогестерона (A09.05.139 Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови), андростендиона (A09.05.146 Исследование уровня андростендиона в крови), общего тестостерона у женщин (A09.05.078 Исследование уровня общего тестостерона в крови), общего эстрадиола у мужчин и женщин в менопаузе (A09.05.154 Исследование уровня общего эстрадиола в крови), 11- дезоксикортикостерона (A09.05.141 Исследование уровня 11-дезоксикортикостерона в крови) [8].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Сочетанная автономная гиперпродукция андрогенов и кортизола у пациентов обоего пола, секреция предшественников стероидов или эстрадиола у мужчин говорят в пользу диагноза АКР. Умеренно выраженный, длительный гирсутизм на фоне гиперандрогенемии у женщин более вероятно обусловлен синдромом поликистозных яичников или неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников [35].

• 2.3.8. Рекомендуется всем детям в возрасте 0-18 лет с подозрением на АКР при инициальной диагностике и в процессе проведения специфического лечения проводить определение концентрации стероидных гормонов в крови: дегидроэпиандростерона сульфата (A09.05.149 Исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови), 17-гидроксипрогестерона (A09.05.139 Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови), андростендиона (A09.05.146 Исследование уровня андростендиона в крови), тестостерона (A09.05.078 Исследование уровня общего тестостерона в крови), общего эстрадиола (A09.05.154 Исследование уровня общего эстрадиола в крови), 11-дезоксикортикостерона (A09.05.141 Исследование уровня 11-дезоксикортикостерона в крови) [233].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

2.4 Инструментальные исследования

• 2.4.1. Рекомендуется всем пациентам с опухолью надпочечника для диагностики злокачественного потенциала опухоли провести оценку количественных денситометрических показателей при трехфазной Компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.003 Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) при отсутствии абсолютных противопоказаний к проведению КТ:

• плотность тканевого компонента до контрастирования (нативная);

• плотность в тканевую фазу контрастирования (артериальная и венозная фазы);

• плотность в отсроченную (через 10 мин. после введения контрастного средства фазу контрастирования (фаза вымывания) (только для взрослых пациентов). [4, 8, 13, 36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. При получении высокой плотности опухоли по КТ в нативную фазу, задержки контрастного средства в отсроченной фазе – злокачественный потенциал опухоли должен оцениваться, как высокий. Размер опухоли, как единственный показатель, не является признаком злокачественности. При этом известно, что при размере опухоли 4см и более, 25% из них злокачественные, а также более чем в 80% случаев АКР при выявлении имеет размер 6см и больше [33].

Богатые липидами ткани (имеющие низкую плотность при КТ) характерны для доброкачественных аденом коры надпочечника. При этом, около 25% аденом могут не иметь низкой нативной плотности, так называемые аденомы низким содержанием жира. Однако при аденомах наблюдается быстрое вымывание контрастного средства из ткани (более чем на 50% через 10мин.), в то время как злокачественные опухоли надпочечников имеют тенденцию к задержке контрастного средства. Процент абсолютного вымывания контрастного средства по формуле [(HU порт. фаза) - (HU отср. 15m)] / [(HU порт. фаза) - (HU нат. фаза)] x 100 для злокачественных опухолей составляет больше 60% и относительного вымывания по формуле [(HU порт. фаза) - (HU отср.15м)] / (HU порт. фаза) x 100 – больше 40%.

Низкая (менее 10–15 HU) нативная плотность тканевого компонента при КТ или быстрое снижение плотности после внутривенного контрастирования нехарактерны для АКР, метастазов и ФХЦ/ПГ.

Для дифференциальной диагностики НБЛ, ФХЦ/ПГ и АКР применяются другие методы лучевой диагностики сцинтиграфия с [¹²³I] (A07.30.039.001. Сцинтиграфия с туморотропными РФП в режиме "все тело"), ПЭТ-КТ с 18F-ДОПА (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием) или ⁶⁸Ga-DOTA-TATE / ⁶⁸Ga-DOTA-NOC (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием)) и лабораторная диагностика.

МРТ и УЗИ обладают высокой чувствительностью в выявлении злокачественных опухолей надпочечников, однако специфичность методов ниже в связи с отсутствием общепринятых четких объективных показателей.

Метастатическое поражение должно быть исключено/подтверждено в первую очередь у пациентов с анамнезом онкологического заболевания. Также, вероятность метастатического поражения рассматривается при двустороннем поражении надпочечников, особенно при отсутствии явлений гормональной активности, при наличии КТ-признаков, характерных для метастазов. Пациенты с подобными поражениями должны проходить необходимое обследование для исключения распространенного опухолевого процесса (в первую очередь рака легкого, желудка, колоректального рака).

• 2.4.2. Рекомендуется пациентам с подозрением на опухоль надпочечника и наличием противопоказаний к выполнению КТ с контрастным усилением провести МРТ органов брюшной полости (ОБП) и забрюшинного пространства в рамках первичной диагностики [4, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций – В, уровень достоверности доказательств – 2.

Комментарий. МРТ обладает высокой чувствительностью в выявлении опухолей надпочечников оценки распространенности процесса, в том числе поражения смежных структур. Однако специфичность методов значительно ниже КТ в связи с отсутствием общепринятых объективных показателей [9].

• 2.4.3. Рекомендуется взрослым пациентам с опухолью надпочечника неопределенного злокачественного потенциала по данным КТ (размер до 4 см, с высокой нативной плотностью более 10-15 ед. Н или мозаичной плотностью) выполнить позитронную эмиссионную томографию с Флудезоксиглюкозой [18F] (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием), совмещенную с компьютерной томографией (¹⁸ФДГ-ПЭТ/КТ). Высокая метаболическая активность (SUV более 3,5 или в 1,5 раза больше SUV печени) является критерием, позволяющим с высокой степенью вероятности предполагать злокачественную природу опухоли [37-40].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

• 2.4.3.1 Рекомендуется детям в возрасте 0-18 лет при подозрении на АКР выполнить позитронную эмиссионную томографию с Флудезоксиглюкозой [18F] (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием), совмещенную с компьютерной томографией (¹⁸ФДГ-ПЭТ/КТ) и компьютерную томографию органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.09.005.002) [244].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

 Комментарий. При подозрении на опухоли нейрогенного генеза, включая НБЛ у детей в возрасте 0-18 лет целесообрано выполнение сцинтиграфии с ¹²³Iв режиме все тело, включая протоколы однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или ОФЭКТ совмещенную с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) ( A07.30.041.001 Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием) [239]. Алгоритм обследования при НБЛ подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии.

• 2.4.3.2 Рекомендуется взрослым пациентам с опухолью надпочечника с высоким злокачественным потенциалом по данным КТ (размер более 4 см с высокой нативной плотностью, признаками инвазии) выполнить позитронную эмиссионную томографию с Флудезоксиглюкозой [18F]или, компьютерную томографию органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.09.005.002) и компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.003) для определения распространенности опухолевого процесса [8].  

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. В случае подозрения на АКР или метастазы при гормонально-неактивных КТ-плотных образованиях малого размера (например, до 4 см) показано проведение Позитронную эмиссионную томографию совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП так как метод позволяет определить метаболическую активность образования. Если определяемый при этом исследовании накопительный критерий SUV (standartised uptake value) более 3,5 (или больше, чем SUV печени 1,5 раза), то вероятность злокачественного поражения превышает 80% [37-41].

• 2.4.4. Рекомендуется выполнение Сцинтиграфии костей всего тела (A07.03.001.001) (только для взрослых пациентов); КТ или МРТ головного мозга (для пациентов взрослого и детского возраста), при подозрении на их метастатическое поражение [4, 8, 13, 244].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

• 2.4.5. Не рекомендуется рутинное выполнение пункционной биопсии (тонкоигольной или трепан-биопсии) опухоли надпочечника для морфологической верификации. Информативность данного метода низкая для дифференциальной диагностики опухолей надпочечников. Биопсия опухоли надпочечника может быть рекомендована:

• при обоснованном подозрении на метастатическое (вторичное) поражение надпочечника;

• при подозрении на лимфопролиферативное заболевание;

• в случае неоперабельного метастатического опухолевого процесса перед началом лекарственной противоопухолевой терапии [8, 231, 244].  .

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. При ФХ биопсия может быть потенциально опасна [8,13,42]. У многих больных диагноз АКР гистологически устанавливается только после операции на основании проведенного ИГХ-исследования. Следовательно, хирургическая тактика основывается на данных объективных методов исследования, в связи с чем правильное их назначение и интерпретация имеют решающее значение. В дифференциальном диагнозе органоспецифичных опухолей надпочечника пункционная биопсия (трепан-биопсия или тонкоигольная аспирационная биопсия) не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, специфичностью, а также с вероятностью осложнений, в том числе имплантационного метастазирования. Пункционная биопсия показана при подозрении на неходжкинскую лимфому с изолированным поражением надпочечников. Заболевание встречается крайне редко, характеризуется двусторонним инфильтративным поражением надпочечников, быстрым темпом роста опухоли, а также косвенными признаками, позволяющими подозревать лимфому, такими как выраженные явления общей интоксикации, повышение ЛДГ в сыворотке крови и т.д. При других вариантах надпочечниковых опухолей у взрослых диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии неудовлетворительна (чувствительность не превышает 65%) [43].

У детей при подозрении на НБЛ, как наиболее частую опухоль надпочечника, при наличии [¹²³I] -позитивной местнораспространенной опухоли и/или опухоли с наличием отдаленных метастазов, возможно выполнение биопсии опухоли в целях максимально раннего начала системной ХТ [236]. Алгоритм обследования и лечения при НБЛ подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии. У детей при подозрении на АКР необходимо придерживаться приведенных выше принципиов в отношении выполнения пункционной биопсии.

2.5 Иные исследования

2.5.1. Патологоанатомическая диагностика

• 2.5.1.1. Рекомендуется выполнить патологоанатомическое исследование операционного материала (табл. 7), включающее одну из принятых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли, с применением иммуногистохимических методов (A08.22.002.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов) всем пациентам с новообразованием надпочечника с целью оценки органной принадлежности опухоли и ее злокачественного потенциала [2, 44].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5. 

Таблица 7. Схема протокола исследования макропрепарата опухолей надпочечника

 Комментарии: Диагноз карциномы коры надпочечников основывается на обнаружении инвазивного роста (например, инвазии в сосуды, капсулу, местной макроскопической инвазии), повышенной пролиферативной активности и сочетании цитологических и архитектурных особенностей [2]. 

Во время вырезки операционного материала опухоли надпочечника в ряде случаев удается проследить ход надпочечниковой вены, расположенной центрально в надпочечнике при рассечении его перпендикулярно продольной оси. Блок ткани с веной следует забрать для микроскопического исследования на предмет обнаружения венозной инвазии и наличия опухолевого тромба [45].

Особое внимание нужно уделить обнаружению лимфатических узлов, каждый из которых забирается  (A08.06.002.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла с применением иммуногистохимических методов) [45] . Следует отметить, что приудалении надпочечника довольно редко лимфатические узлы расположены непосредственно в окружающей клетчатке и могут быть присланы хирургом в виде отдельных фрагментов. 

При эндоскопических вмешательствах препараты надпочечника часто фрагментированы, что может привести к затруднениям при морфологической оценке размеров опухолевого узла, врастания опухоли в капсулу надпочечника, кровеносные сосуды, полноценности удаления опухоли и т.д. Фрагментарное удаление надпочечника требует указания клиническими специалистами точных размеров и характеристик опухоли, определенных при обследовании пациента (МРТ, МСКТ, УЗИ), а также в ходе операции. 

При формировании блоков для гистологической проводки опухоли  размером до 30 мм в диаметре должны забираться на исследование целиком [45]. В случае более крупных образований блоки формируются из расчета как минимум 1 дополнительный блок на каждые дополнительные 10 мм опухоли.

При этом ориентация блоков должна учитывать необходимость последующей микроскопической оценки не только собственно ткани опухоли (некрозы, кисты, кровоизлияния), но и отношение опухоли к крупным сосудам, окружающей ткани надпочечника, его капсуле и окружающим тканям и органам [45].

Гистологические признаки обычно оцениваются с помощью одного из нескольких принятых многофакторных алгоритмов/балльных систем [2, 44]. К ним относятся шкала Weiss, система Lin-Weiss-Bisceglia, ретикулиновый алгоритм и система Helsinki [6, 7, 46, 47]. На данном этапе ни одна из систем не была признана чувствительной или специфичной для всех клинических ситуаций.

Система балльной оценки злокачественного потенциала опухоли Weiss, разработанная в 1984 году (Weiss-шкала) [46] и модифицированная в 1989 [48], продолжает использоваться для классификации классического варианта АКР у взрослых [49, 50] (Табл. 8).

 Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При наборе 3 баллов и более по Weiss-шкале подтверждается высокий злокачественный потенциал опухоли и ставится диагноз АКР.

С учетом того, что онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, в случае диагностики онкоцитарного варианта АКР применяется система Lin-Weiss-Bisceglia (Табл. 9) [6].

 Онкоцитарный вариант АКР диагностируется при наличии как минимум одного «большого критерия», онкоцитарная АКА с пограничным злокачественным потенциалом – при наличии как минимум одного «малого критерия», если отсутствуют все большие и малые критерии, онкоцитарная опухоль считается доброкачественной. Следует учитывать, что онкоцитарные клетки должны составлять более 90% площади опухоли для того, чтобы ее можно было рассматривать как полностью («pure») онкоцитарное новообразование коры надпочечников. В противном случае необходимо применять критерии, используемые для диагностики классического варианта АКР.

Миксоидный вариант АКР характеризуется наличием внеклеточного муцина, составляющего более 20% площади опухоли [2]. Миксоидные опухоли также отличаются наличием мелких или средних по размеру мономорфных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим количеством слабоэозинофильной цитоплазмы [51]. 

Саркоматоидный вариант АКР характеризуется потерей кортикальной дифференцировки или может быть мозаичным с наличием типичных дифференцированных участков [51]. 

При диагностике классических, онкоцитарных и миксоидных новообразований коры надпочечников также могут быть использованы ретикулиновый алгоритм [7] и система Helsinki [47]. В первом случае злокачественный характер новообразования подтверждается, когда нарушение организации ретикулиновых волокон, выявленное при импрегнации солями серебра (гистохимическое исследование), сочетается с одним из следующих параметров: (1) количество митозов > 5 на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400), (2) наличие опухолевого некроза  или (3) инвазия сосудов (ангиоинвазия). Система Helsinki базируется на применении параметров системы Weiss, использует пошаговый регрессионный анализ и предлагает следующую формулу: 3 х (митотическая активность >5/50 HPF) + 5 × (наличие опухолевого некроза) + уровень пролиферативной активности по Ki-67. Сумма параметров более 8,5 ассоциируется с высоким метастатическим потенциалом и неблагоприятным прогнозом (соответствует АКР). 

Большинство стандартных систем критериев оценки были разработаны с участием материала исключительно взрослых пациентов. Их использование c целью определения злокачественного потенциала педиатрических адренокортикальных опухолей приводит к гипердиагностике АКР [52]. Для определения злокачественного потенциала адренокортикальных опухолей у детей применяются критерии Wieneke/Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) (Табл. 10) [53].  

• 2.5.1.2. Рекомендуется Определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом и митотической активности пациентам при наличии соответствующих гистологических признаков и с подозрением на АКР с целью подтверждения злокачественного потенциала опухоли и прогностической стратификации [2, 44].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5. 

Комментарии: АКР является злокачественной опухолью, управляемой пролиферацией, что подтверждается многочисленными геномными исследованиями. Поэтому оценка пролиферативной активности с помощью подсчета митозов и определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом является важным этапом диагностики и определения прогноза [2, 44, 54, 55].

Высокая митотическая активность, определяемая как >5 митозов на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400), является частью всех диагностических алгоритмов. Количество митозов подсчитывается в участках с наибольшей плотностью, так как в АКР может наблюдаться пролиферативная гетерогенность. Облегчить идентификацию митотических фигур в опухолях с низкой митотической активностью может иммуногистохимическое окрашивание фосфогистоном H3 [56]. Важным критерием являются также атипичные фигуры митоза, которые указывают на аномальное содержание хромосом (анеуплоидию). Классификация адренокортикальных карцином на low-grade (≤20 митозов на 10 мм2) и high-grade (>20 митозов на 10 мм2) имеет прогностическое значение.

В соответствии с результатами многочисленных исследований для большинства адренокортикальных карцином характерно значение индекса мечения Ki-67 более 5% [2, 54]. Ki-67 является также прогностически значимым маркером [54-57], обуславливающим необходимость назначения адъювантной терапии митотаном** [58].

• 2.5.1.3. Рекомендуется проведение патолого-анатомическго исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методоввсем пациентам с опухолью надпочечника, кроме очевидных доброкачественных аденом  для дифференциальной диагностики адренокортикальной опухоли и опухоли иного гистогенеза, подтверждения злокачественного потенциала опухоли и прогностической стратификации [2, 44, 58].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих клеток: SF-1 и ингибин-альфа, а также маркеры, характерные для опухолей других типов: мелан-A, кальретинин, синаптофизин [58]. 

SF-1 имеет наибольшую чувствительность и специфичность [58], другие маркеры имеют гетерогенный тип реактивности, экспрессируются  только в части случаев и могут быть использованы совместно в панели маркеров. Следует учитывать, что синаптофизин и ингибин-альфа могут экспрессироваться в ФХ. Экспрессия эпителиальных маркеров (цитокератин, EMA, CEA) обычно отсутствуют. Иммуногистохимическое исследование с антимитохондриальными антителами, а именно наличие сильного диффузного окрашивания эозинофильной гранулярной цитоплазмы, способствует идентификации онкоцитарной дифференцировки опухоли. 

High-grade карциномы коры надпочечников или опухоли с инвазивным ростом часто не представляют диагностических трудностей, однако дифференциальная диагностика low-grade опухолей, ограниченных надпочечником, и опухолей с аденомоподобными участками может потребовать использования дополнительных биомаркеров [55, 58, 59].

Молекулярные исследования не используются в качестве стандарта клинической практики [2]. 

• 2.5.1.4. Рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования с применением иммуногистохимических методов, включающему, как минимум, следующие данные: инвазия опухоли в капсулу, окружающие ткани, кровеносные сосуды, степень полноты резекции и состояние краев резекции, состояние лимфатических узлов, количество баллов по одной из принятых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли, иммуногистохимическое окрашивание антителами к SF-1, Хромогранину А, Ki-67, оценка индекса пролиферативной активности и митотической активности (A08.22.002.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов) всем пациентам с новообразованием надпочечника с целью установления диагноза АКР и определения прогноза у пациентов [3].  

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5. 

Комментарии: Установление диагноза АКР требует морфологического и иммуногистохимического подтверждения адренокортикального гистогенеза и злокачественного потенциала опухоли, которое обычно основывается на мультипараметрических алгоритмах и результатах патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов [2]. Помимо дифференциальной диагностики в патологии АКР возникает проблема определения прогностических параметров, которые могут быть использованы для выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии. В настоящий момент не существует единой повсеместно признанной системы для прогностической стратификации АКР. Продвинутая стадия опухоли, идентификация элементов опухолевого роста в краях резекции, сосудистая инвазия, high-grade опухоли, высокие значения индекса пролиферации Ki-67, а также некоторые молекулярные характеристики рассматриваются в качестве важнейших прогностических факторов [2]. 

Предполагается, что вариабельность прогноза при АКР обусловлена его выраженной морфологической, пролиферативной и молекулярной гетерогенностью [60].

В соответствии с последними данными Ki-67 более 15% является надежным предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с АКР [55, 61].

Иммуногистохимические маркеры р53 и бета-катенин могут использоваться при стратификации риска в дополнение к индексу Ki-67 и количеству митозов [58, 59]. Молекулярные исследования подчеркнули прогностическую ценность данных маркеров, так как большинство адренокортикальных карцином, относящихся к неблагоприятным молекулярным кластерам, как правило, демонстрируют ядерную экспрессию бета-катенина и/или аберрантное окрашивание р53 (гиперэкспрессия или глобальная потеря).

Рассматривается применение иммуногистохимического маркера MMR для скрининга случаев АКР, ассоциированных с синдромом Линча [58, 59, 62]. Было предложено несколько потенциальных предикторов ответа на митотан** (например, RRM1 и CYP2W1) [63, 64], но ни один из них на данный момент не был валидирован для использования в клинической практике.

 2.5.2 Генетическое тестирование

• 2.5.2.1. Рекомендуется всем пациентам взрослого возраста с верифицированным диагнозом АКР с отягощенным семейным анамнезом по различным злокачественным опухолям стандартное генетическое консультирование (Прием врача-генетика B01.006.001), включающее изучение анамнеза жизни, анамнеза заболевания и семейного анамнеза, для выявления или исключения наследственного синдрома, ассоциированного с АКР [2, 8, 44, 212].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Своевременное выявление герминативной мутации и, соответственно, диагностика наследственного синдрома, включающего АКР, позволяют прогнозировать развитие других ассоциированных заболеваний у пациента, а также целенаправленно обследовать его кровных родственников.

Пациентам с АКР может быть назначен молекулярно-генетический скрининг на предмет выявления синдромов Ли-Фраумени и Линча, которые встречаются в 3-5% случаев АКР и имеют достаточно разработанные клинические рекомендации.

Распространенность герминативных мутаций de novo в гене TP53 достигает 20-25% среди всех пациентов взрослого возраста с аберрациями в данном гене, следовательно, у таких пациентов не будет семейного анамнеза АКР или других опухолей. В связи с этим проводится молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 в крови (A27.05.048). 

Синдром Линча присутствует у 3-5% пациентов с AКР. Его диагностика может проводиться путем непосредственного молекулярно-генетического исследования генов MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 и EPCAM (A27.05.049 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в крови) или путем иммуногистохимического исследования с антителами к MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 и оценки микросателлитной нестабильности (A08.30.040 Определение мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 иммуногистохимическим методом; ).

• 2.5.2.2. Рекомендуется всем детям в возрасте 0-18 лет с верифицированным диагнозом АКР независимо от семейного анамнеза проведение стандартного генетического консультирования, а также проведение молекулярно-генетического анализа для выявления патогенных герминативных мутаций в гене TP53 (A27.05.048 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 в крови), поскольку 50–90% случаев АКР в детском возрасте наблюдается в рамках синдрома Ли-Фраумени [44, 47, 65].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

• 3.1 Рекомендуется провести хирургическое лечение больных с АКР в специализированном центре, имеющем в составе следующих специалистов взрослого или детского профиля: врач-хирург, врач-онколог, врач-патологоанатом, врач-рентгенолог, врач-радиолог [8, 231,244].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Врач-хирург, выполняющий оперативное вмешательство при АКР у взрослых пациентов, должен обладать опытом не менее 15 операций на надпочечниках в год. Учреждение, где проводится хирургическое лечение больного с АКР, должно иметь опыт хирургии печени, поджелудочной железы, сосудистой хирургии, либо иметь возможность включения в операционную бригаду соответствующих специалистов. Опыт врача-хирурга и объем помощи, оказываемой в больнице по данному заболеванию, имеют влияние на результаты лечения при таких онкологических заболеваниях, как рак печени, пищевода, поджелудочной железы и тд. При адренокортикальном раке частота R0 резекции выше у врачей-хирургов, обладающих большим опытом хирургии рака надпочечника [8, 207].

• 3.1.1 Рекомендуется всем взрослым пациентам с АКР I–III стадии по ENSAT и детям в возрасте 0-18 лет с АКР I–IV стадии по COG при возможности R0-резекции в специализированном центре провести хирургическое лечение. Объем операции при АКР – тотальная адреналэктомия в пределах здоровых тканей, без нарушения целостности капсулы опухоли. Выполнение операций с попыткой сохранения ткани надпочечника недопустимо. Необходимовсем пациентам выполнить оперативное пособие в кратчайшие сроки после проведения полноценной диагностики и стадирования опухолевого процесса [8-10, 231, 244]

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является радикальное хирургическое вмешательство (A16.22.004.001

Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов) (см. также Приложение А3 Табл.16) [66].

• 3.1.2 Рекомендуется всем пациентам с клиническим или морфологически верифицировнным диагнозом АКР выполнять хирургическое лечение соблюдая следующие принципы:

• выполнение тотальной адреналэктомии в пределах здоровых тканей (A16.22.004.001 Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.22.015 Эндоскопическая адреналэктомия односторонняя);

• сохранение целостности капсулы опухоли;

• доступ операции при АКР – лапаротомный (различные виды лапаротомии или тораколапаротомия);

• выполнение адреналэктомии с резекцией соседных органов при инвазии опухоли в окружающие органы и структуры (A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов);

• выполнение прямой тромбэктомии из магистральных вен и камер сердца при опухолевом тромбозе [67];

• выполнение лимфаденэктомии забрюшинной расширенной в аортокавальной зоне и зоне ворот почки [8-10, 68 -72].

• Пациентам детского возраста 0-18 лет при подозрении на АКР I стадии по COG рекомендована биопсия регионарных лимфатических узлов, при II-IV стадии по COG регионарная лимфаденэктомии [231, 244];

• Пациенты детского возраста 0-18 лет с инициально нерезектабельной опухолью или с остаточной опухолью после инициального хирургического вмешательства могут быть рассмотрены в качестве кандидатов на хирургическое вмешательство после 2-4 курсов химиотерапии [231, 244];

• Пациентам детского возраста 0-18 лет при АКР IV стадии по COG диагноз может быть подтвержден на основании биопсии метастатических очагов или открытой биопсии первичной опухоли при невозможности радикального удаления опухоли [231, 244];

 Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Особенностями роста опухоли при АКР и хирургических вмешательств являются следующие:

• инвазия опухолью окружающих органов и структур: паранефральной клетчатки, почки, печени, диафрагмы, селезенки, поджелудочной железы, крупных сосудов (нижней полой вены, почечной вены, воротной вены). Местная распространенность опухоли должна быть оценена до операции для планирования ее объема. При необходимости выполняют резекции печени, поджелудочной железы, спленэктомия. Удаление почки показано только при инвазии структур ворот почки. Паранефральная клетчатка должна удалятся до уровня ворот почки в ходе удаления надпочечника при АКР.

• инвазия нижней полой вены/почечной вены, которая наблюдается по данным литературы от 5-7% до 30% случаев АКР и требует резекции сосудов в разном объеме (продольная или циркулярная) с последующей ее восстановлением или без нее.

• опухолевый тромбоз нижней полой вены или почечной вены (при левостороннем поражении), проксимальная граница которого может достигать до правых отделов сердца. У пациентов без отдаленных метастазов показана прямая тромбэктомия из магистральных вен; возможность тромбэктомии следует рассматривать также у пациентов с отдаленными метастазами в виду отсутствия эффективных способов консервативного лечения и высокого риска летальных осложнений течения болезни, в первую очередь ТЭЛА и опухолевой эмболии ветвей легочной артерии. Прямая тромбэктомия из магистральных вен (A16.12.035) или предсердия выполняется как с искусственным кровообращением, так и без него, в зависимости от уровня тромбоза. Необходимо предпринять меры по профилактике эмболии легочной артерии опухолевыми массами. Необходимость восстановления нижней полой вены сосудистим протезом после тромбэктомии, часто сопровождаемой ее резекцией (резекция сосуда), в том числе циркулярной, определяется в зависимости от степени нарушения кровотока по ней и развития коллатерального кровотока, на основании предоперационной оценки;

• Нарушение капсулы опухоли значительно повышает риск местного рецидива или диссеминации АКР. Прецизионность манипуляций при удалении опухоли является одной из ключевых задач хирурга, так как нарушение целостности капсулы приводит к местной опухолевой диссеминации даже после выполнения формально «R0» резекции [8, 73, 74].

• При АКР показано удаление регионарных лимфоузлов в случае их метастатического поражения или при подозрении на поражение по клинико-инструментальным данным [43, 75]. Преимущества лимфодиссекции при АКР продемонстрированы в исследовании J. Reibetanz и соавт. [76], где на достаточно большой выборке пациентов доказано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости и АКР-ассоциированной смертности у пациентов с R0-резекцией. В качестве дополнительного довода приводится факт, что в группе с лимфодиссекцией средний размер опухоли был достоверно больше и комбинированные резекции выполнялись чаще, однако, несмотря на это, достигнуты лучшие результаты. В исследовании Gaujoux S. и соавт. [69] указывается, что вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс у пациентов с АКР, без стратификации по стадиям, составляет 20%, что является, по мнению авторов, показанием к более широкому выполнению лимфодиссекции. Границы превентивной лимфодиссекции не точно определены, по имеющимся данным подлежат удалению лимфоузлы ворот почки, паракавальные справа и парааортальные слева.

• При отсутствии явных признаков инвазии опухоли надпочечника в паренхиму почки или структуры ворота почки, необходимости в “превентивном” удалении почки (нефрадреналэктомии), для повышения радикальности резекции, нет. Достаточна резекция жировой капсулы почки до уровня ее ворот.

• 3.1.3. Взрослым пациентам с клиническим диагнозом АКР может рекомендоваться выполнение эндоскопической (лапароскопической, ретроперитонеоскопической) адреналэктомии при обязательном сочетании всех следующих факторов: размер опухоли менее 6 см, I и II стадия заболевания по ENSAT (отсутствие признаков инвазии опухоли в окружающие структуры), достаточный опыт у врача-хирурга и лечебного учреждения по лечению больных с АКР и видеоэндоскопических вмешательств. При большей распространенности процесса эндоскопическая операция противопоказана, так как возможность выполнения лимфаденэктомии и адекватной ревизии и резекции соседних органов ограничена, радикальность вмешательства сомнительна [8 ,13 ,77 ,78]. Пациентам детского возраста 0- 18 лет при подозрении на АКР предпочтительнее выполнять открытые операции, так как эндоскопические операции связаны с высоким риском разрыва капсулы опухоли и перитонеального канцероматоза [230, 231, 238, 244].

 Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В связи с широким распространением эндоскопических операций увеличивается количество больных с АКР, прооперированных лапароскопическим доступом, в том числе в учреждениях, не специализирующихся на лечении АКР. Основная проблема эндоскопической адреналэктомии – высокая частота диссеминации опухоли по брюшине после операции, вследствие интраоперационного повреждения капсулы опухоли. Большая часть экспертов придерживается мнения, что при размере опухоли более 5 см и/или подозрении на злокачественность опухоли по результатам предоперационного обследования – вероятность диссеминации опухоли при нарушении капсулы значительно выше, чем при открытом вмешательстве [8, 43, 68, 70, 73, 77].

Недискутабельным пунктом данной рекомендации является специализированный характер учреждения и опыт врача-хирурга.

• 3.1.4. Рекомендуется пациентам с резектабельными формах местного рецидива или при солитарных/единичных метастазах, возникших после операции, выполнить повторную R0-резекцию как наиболее эффективный и предпочтительный вариант лечения, обеспечивающий наиболее длительный безрецидивный период или продолжительность жизни (см. также Приложение Б Рис.1). Безрецидивный период более 1 года после первой операции является благоприятным прогностическим фактором при хирургическом лечении рецидивов или метастазов АКР. Больные с ранним рецидивом (менее 6 мес.) после R0 операций как правило не являются кандидатами на повторную операцию. Целесообразность повторных операций при рецидивах или метастазах определяется индивидуально, мультидисциплинарным консилиумом, с учетом распространённости процесса, возможности достижения полной циторедукции, биологических особенностей опухоли и возможности консервативного лечения [70, 80, 81, 82]. Лапароскопические операции не применимы также при рецидивном АКР. Хирургическое лечение при метастатическом АКР редко приводит к излечению, но может быть ассоциировано с увеличением продолжительности жизни.  При метастатическом АКР для выбора больных на хирургическое лечение необходимо учитывать прогностические факторы: количество метастатических локализаций и высокий митотический индекс [8].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Частота прогрессирования АКР после хирургического лечения в течение 5 лет при III стадии заболевания составляет от 40% до 80–85%. Единственным методом, обеспечивающим длительное выживание при рецидивах или метастазах остается повторная «радикальная», то есть R0- резекция. Ее возможность следует рассматривать у каждого пациента с учетом распространенности процесса, особенностей предыдущего хирургического лечения, биологических особенностей опухоли, таких как степень злокачественности и темп роста.

Возможность хирургического лечения при рецидивах и метастазах АКР изучена в классической работе из противоракового центра Sloan-Kettering, США [80]. Повторные резекции выполнены у 47 больных с местным рецидивом или отдаленными метастазами АКР, из которых четверо оперированы 5 и 6 раз, один больной перенес 7 вмешательств. В 62 случаях операция была радикальной, в 21 – паллиативной. Среди радикальных операций 43 (69%) выполнено по поводу отдаленного метастаза, 14 (23%) – по поводу местного рецидива, 5 (8%) – по поводу и рецидива и метастаза. Среди локализаций отдаленных метастазов самыми частыми были печень (28), легкие (17), брюшина (8). Медиана жизни больных, подвергшихся повторной радикальной резекции, составила 74 месяцев, 5-летняя выживаемость – 57%; у больных после паллиативной повторной резекции – 16мес. и 0% соответственно, различия были статистически значимы. В этом исследовании впервые проведен мультфакторный анализ выживаемости у подобной группы больных и было показано, что стадия болезни и радикальность первой операции являются независимыми факторами прогноза.

Немецкая группа по изучению АКР сравнила результаты лечения 101 больного, прооперированного повторно и 99 больных, получавших лекарственное лечение при рецидивах АКР. Многофакторный анализ показал, что два фактора имели достоверное прогностическое значение, как для общей выживаемости, так и для выживаемости без прогрессирования: время до первого рецидива более 12 месяцев и радикальность первой операции. Медиана ВБП у пациентов 2 двумя благоприятными факторами составила 24 месяца, общей выживаемости – 60 месяцев. Медиана ВБП у пациентов оперированных повторно в объеме R0 составила 19 мес., после R2 операций – 6 мес, паллиативных резекций (debulking) – 5 мес., у не оперированных пациентов – 4 мес. Медиана общей выживаемости у пациентов оперированных повторно в объеме R0 составила 88 мес., после R2 операций – 30 мес, паллиативных резекций (debulking) – 22 мес., у не оперированных пациентов – 16 мес. [69]. 

В Туринском университете [81] ретроспективно анализировали сравнительный опыт лечения рецидивов АКР: группа А – 22 пациентов оперированы, 17 – в объеме удаления рецидива, 5 – удаление отдаленного метастаза (средний балл Weiss – 6, среднее время до прогрессирования – 22 мес, средний Ki-67 – 18%). Группа B – 17 пациентов получили химиотерапию по схеме #доксорубицин**, #этопозид**, #цисплатин** и митотан** (средний балл Weiss – 7, среднее время до прогрессирования – 9,5 мес, средний Ki-67 – 28%). В группе А у 5 пациентов рецидива не наблюдалось, у 17 возник рецидив в среднем через 23 мес, 8 пациентов повторно оперированы; средняя общая выживаемость составила 86 мес. В группе В 88% пациентов за время наблюдения умерли от прогрессирования; средняя общая выживаемость составила 33,5 мес – достоверно меньше.

Повторное хирургическое вмешательство приводит к увеличению продолжительности жизни, если выполнено в объеме R0.

Индивидуализация показаний к повторным операциям является нерешенной задачей и требует дальнейших исследований с учетом также биологических особенностей опухоли [82]. В случае АКР серьезное влияние на тактику может оказать гормональная активность опухоли. Также следует иметь в виду, что повторные операции приводят к уменьшению симптоматики у многих пациентов [82].

• 3.1.5. Не рекомендуется рутинное выполнение паллиативной R2 адреналэктомии (A16.22.004.001 Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов) (таблица 18, Приложение Г5) при метастатическом АКР. При гормонально-активной опухоли, сопровождающейся тяжелыми соматическими проявлениями гиперкортицизма, может быть оправдана тактика, направленная на максимальную циторедукцию [8,9].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Выживаемость без прогрессирования у больных метастатическим АКР не подвергшихся хирургическому лечению и прооперированных в паллиативном (R2) объеме одинаковая. Однако паллиативная адреналэктомия может быть рассмотрена как опция у больных с массивной или симптомной/гормонально –активной опухолью. 

• 3.1.6.Всем пациентам с АКР и гиперкортицизмом (манифестным или субклиническим) рекомендуется проведение заместительной терапии надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде [13, 18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Манифестный гиперкортицизм и функционально автономная гиперпродукция кортизола, как правило, приводят к развитию надпочечниковой недостаточности после адреналэктомии с опухолью. В связи с этим всем пациентам с АКР и верифицированным/высоковероятным гиперкортицизмом показано проведение2заместительной терапии надпочечниковой недостаточности интраоперационно и в послеоперационном периоде в соответствии с клиническими рекомендациями [9].

3.2 Лекарственное лечение.

• 3.2.1 Не рекомендуется проведение адъювантной терапии пациентам с адренокортикальной опухолью неопределенного злокачественного потенциала [8, 83-86].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

• 3.2.2. Не рекомендуется проведение адъювантной терапии митотаном** взрослым пациентам с низким риском рецидива (T1-2N0 и Ki-67 ≤10%) после R0-резекции, согласно результатам рандомизированного исследования ADIUVO и детям в возрасте 0-18 лет с I-II стадии по COG согласно протоколу ARAR0332 группы COG [87, 231, 240, 244].

Для взрослых пациентов Уровень убедительности рекомендаций – B, уровень достоверности доказательств – 2.

Для детей Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 ≤10%) после R0-резекции по поводу I-III стадии АКР [87]. В исследование включен 91 пациент, которые были рандомизированы в 2 группы 1:1 - наблюдение и митотан**. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N=6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N=5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 ≤10%.

 Согласно проспективному интервенционному исследованию ARAR0332 были изучены результаты терапии пациентов детского возраста с I – IV стадией по COG. В ходе анализа были продемонстрированы высокие показатели 5-летней ОВ у пациентов при при I стадии по COG (95,2%), и II стадии по COG (78,8%) [231]. Тем не менее 5-летняя БСВ у пациентов со стадией II составляет лишь 53,3%. Целесообразность назначения митотана** детям с II стадии по COG изучена недостаточно, и данная подгруппа пациентов требует индивидуального обсуждения каждого случая со специалистами федеральных центров [231, 240, 244].

• 3.2.3 Рекомендуется взрослым пациентам назначение адъювантной терапии митотаном** при уровне Ki-67 >10% в течение 2-5 лет [8, 87, 91-94, 213] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 2.

Комментарий. В феврале 2018г. митотан** впервые зарегистрирован в России и разрешен к применению. Препарат включен в реестр жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [88]. 

Терапия митотаном** должна быть начата в кратчайшие сроки после хирургического лечения. Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мкг/мл. Доза митотана**, необходимая для достижения и/или поддержания его концентрации в крови в терапевтическом диапазоне, индивидуальна, и, как правило, составляет 4 – 8 г/сут. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до 5 лет (см. также Приложение А3). Проспективных исследований, сравнивающих различную длительность адъювантной терапии митотаном**, нет. В небольшом ретроспективном анализе, включившем 154 пациента, получивших адъювантную терапию митотаном** после R0-резекции по поводу АКР, было показано отсутствие достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости при продолжении адъювантной терапии митотаном** более 2 лет [89]. Однако, следует отметить, что большая часть пациентов, включенных в этот анализ, относилась к низкой группе риска рецидива (Т1-2N0- 80%, Ki-67 ≤10%- 60%) и эти данные могут не быть воспроизведены в группе пациентов с высоким риском рецидива.

В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I-III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана** [90]. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67>10%. По данным многофакторного анализа, назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67>10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В мультицентровом исследовании и мета-анализе немецко-итальянского регистра пациентов с АКР  проанализированы результаты лечения 177 пациентов и продемонстрировано увеличение безрецидивного периода при проведении адъювантной терапии – 42 мес против 10 и 25 мес в двух контрольных группах и снижение частоты рецидива до 49% против 73% и 91% соответственно [91].

Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан** обладает адренолитическим

эффектом, повреждая внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижая интенсивность надпочечникового стероидогенеза [92,93]. В связи с блокированием стероидогенеза пациенты, получающие митотан**, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами. Уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитической активностью митотана**, но и с индукцией им печеночного клиренса стероидов [94], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии ухудшает переносимость митотана** и утяжеляет его побочные эффекты.

• 3.2.4 Рекомендуется взрослым пациентам рассмотреть проведение адъювантной терапии митотаном, продолжительностью 2 года при промежуточном риске рецидива/прогрессирования (Т3-4 при уровне Ki-67 ≤ 10%) [8, 87, 90, 214] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I-III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана**. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67>10% [90]. По данным многофакторного анализа назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67>10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO, изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 ≤10%) после R0-резекции по поводу I-III стадии АКР [87]. Всего 91 пациент были рандомизированы на 2 группы- наблюдение и митотан** 1:1. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N=6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N=5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 ≤10%.

• 3.2.5 Рекомендуется всем пациентам, которым показана терапия #митотаном**, начинать лечение с небольших доз с постепенной эскалацией, под контролем состояния пациента, переносимости лечения, концентрации митотана** в плазме крови (см. также Приложение А3) [8, 87, 95-100, 215].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Существуют разные схемы терапии митотаном**, ни одна из них не обладает доказанным преимуществом на сегодняшний день. Наиболее широко используется схема, предполагающая старт терапии с дозы 2 г/сут с постепенной эскалацией дозы на 0.5-1 г/сут каждые 3 – 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут [87].  Согласно результатам исследования ADIUVO начальная доза #митотана** 1 г в сутки с постепенным повышением дозы на 0.5-1 г/сут каждые 3 – 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут обеспечивает достижение терапевтической концентрации у 56% пациентов и может быть использована в рутинной клинической практике [87].

Международные эксперты детям и подросткам с АКР рекомендуют начинать терапию #митотаном** в дозе 50 мг/кг/сутки или 1500 мг/м2/сутки с постепенной эскалацией дозы на 20 мг/кг/сутки или на 500 мг/м2 каждые 1-2 недели до суммарной дозы 4000 мг/м2/сутки под контролем концентрации митотана** в сыворотке крови (норма 14-20 мкг/мл) [240].

Коррекция дозы митотана** проводится в соответствии с его концентрацией в крови (необходимо определение через 4 недели от момента выхода на дозу 4 или 6 г/сут; на фоне высокодозного режима контроль концентрации митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) должен проводиться каждые 2-3 недели) и переносимостью [95-97]. Митотан** имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой – переносимостью препарата. Интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастает с проявлениями кумулятивного эффекта, проявления исчезают с отменой препарата (Табл. 11) [98].

 Достижение целевой концентрации митотана** в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана** в крови и постоянной коррекции дозы [99, 100]. В сравнительном фармакокинетическом исследовании режим с высокими дозами на старте терапии позволил достичь терапевического диапазона выше 14 мкг/мл у большего количества пациентов. Однако, эти результаты не были статистически значимыми из-за недостаточной мощности исследования. Помимо этих двух режимов, существует множество других вариаций; выбор зависит от опыта врача, особенностей клинического течения АКР и состояния пациента. Рекомендации по применению митотана** в качестве адъювантной терапии см. также в Приложении А3.

Митотан** является липофильным лекарственным средством и, как предполагается, лучше всасывается из кишечника при совместном потреблении с жиросодержащими продуктами, например, с молоком или шоколадом. В случае ограниченной желудочно-кишечной толерантности должно быть предложено симптоматическое лечение тошноты/рвоты и/или диареи.

У всех пациентов, получающих терапию митотаном**, необходимо проверять его лекарственные взаимодействия с другими препаратами (в частности, из-за индукции цитохрома CYP3A4 под влиянием митотана**). Все сопутствующие лекарства должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно. Молекулярные механизмы эффектов митотана** до сих пор изучены недостаточно. Тем не менее, известно, что митотан** повышает экспрессию печеночной монооксигеназы CYP3A4, метаболизирующей ряд лекарственных веществ. В связи с этим, все препараты, которые назначаются пациенту одновременно с приемом митотана** и/или на фоне присутствия его концентрации в крови, должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно [85].

Назначение митотана** требует гормонзаместительной терапии гидрокортизоном** или преднизолоном** у большинства пациентов и, как правило, она начинается с первого дня терапии и продолжается после завершения его приема [101]. В небольшом наблюдательном исследовании было показано, что у 78,3% (18/23) гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система полностью восстанавливается после отмены митотана**, у 13% (3/23) не удалось отказаться от глюкокортикостероидов (АТХ H02AB Глюкокортикоиды) при нормальном значении гормональных тестов и у 8,7% (2/23) функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не восстановилась. Медиана до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы составила 2,5 года, что следует помнить при завершении адъювантной терапии митотаном**.

 Таблица 11. Побочные эффекты митотана**

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 to <1/10), нечасто (≥1/1000 to <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко rare (<1/10 000), не известно (не может быть определено на основании имеющихся на сегодняшний день результатов исследований).

• 3.2.6 Рекомендуется рассмотреть проведение комбинации платиносодержащей химиотерапии (EDP, EP или ЕС) в комбинации с #митотаном** в адъювантном режиме у взрослых пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Ki-67 ≥20% и Т3-4, см. также Приложение Б Рис.1) и у пациентов 0-18 лет с III-IV  стадией по COG [85, 102-104, 231, 244] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Назначение адъювантной ХТ при раке коры надпочечника остается предметом дискуссий и не рекомендовано к использованию в рутинной клинической практике. Проспективные исследования по изучению эффективности адъювантной терапии после радикальной резекции АКР I-III стадий не проводились. Тем не менее, большинство экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT одобряют индивидуальное решение вопроса о возможности проведения полихимотерапии АКР в адъювантном режиме у пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Т3-4 и Ki-67 ≥20%) [103].

В небольшом ретроспективном исследовании «случай-контроль» изучалась эффективность назначения 2-8 курсов платиносодержащей химиотерапии после хирургического лечения по поводу АКР I-IV стадий [104]. В исследование включено 62 пациента, из них 64,5% с III-IV стадией, у 6,5% и 13% пациентов выполнена R1 и Rx-резекция, 75% имели уровень Ki-67 ≥20%. Большая часть пациентов- 77,4% получили химиотерапию по схеме #этопозид** +# цисплатин**/#карбоплатин**. Назначение адъювантной химиотерапии в этой выборке пациентов с очень высоким риском рецидива было связано с достоверным улучшением медианы безрецидивной выживаемости с 7,3 до 17,7 месяцев (р=0,021) и общей выживаемости (р=0,01).

Таким образом, при очень высоком риске рецидива (Ki 67≥20% и III-IV стадия) в индивидуальном порядке следует рассмотреть добавление к митотану** комбинированной химиотерапии с включением #этопозида** и #цисплатина**/#карбоплатина** в количестве 4-6 курсов. [104].

Всем пациентам от 0-18 лет с морфологически верифицированным АКР III и IV стадии по СOG c целью улучшения показателей выживаемости показано назначение адьювантной химиотерапии по схеме #этопозид**+#цисплатин**+#доксорубицин** с добавлением #митотана** [231, 240]. Количество курсов химиотерапии зависит от индивидиульной переносимости пациента и может составлять от 6 до 8 курсов химиотерапии. Согласно протоколу ARAR0332 длительность приема #митотана** cоставляет 8 месяцев [231, 240].  Однако в настоящее время длительность терапии #митотаном** в педиатрической популяции с АКР дискутабельна. В одном из исследований было показано, что продолжительность терапии #митотаном** менее 9 месяцев, низкая концентрация митотана** (ниже 14 мг/л) статистически значимо оказывали негативное влияние на показатели выживаемости [241]. Учитывая, что достижение терапевтической концентрации митотана** может занимать несколько месяцев, авторами международных исследовании предложено увеличить длительность приема #митотана** у детей и подростков с АКР от 2 до 5 лет [240]. Таким образом, длительность терапии #митотана** у пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с АКР может быть обсуждена в индивидуальном порядке конкретного случая со специалистами федеральных центров.

• 3.2.7 Рекомендуется взрослым пациентам рассматривать все случаи с R2-резекцией как распространенный АКР (см разд. 5.3.1 и Приложение Б Pис.2) [8].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств –5.

Таблица 12. Режимы адъювантной терапии АКР

 Системная терапия метастатического и неоперабельного АКР

• 3.2.8 Рекомендуется взрослым пациентам с небольшой распространенностью и медленной прогрессией заболевания, низким уровнем Ki-67 (<10%) рассмотреть вопрос о монотерапии митотаном** в комбинации с возможными циторедуктивными вмешательствами или другими методами местного воздействия (например радиологическими или интервенционными) в качестве первичного лечения (см. также Приложение Б Рис.2) [85, 102, 105-108].

Уровень убедительности рекомендаций –

4. Реабилитация

• Рекомендуется провдить реабилитацию (B05.027.001 Услуги по медицинской реабилитации пациента, перенесшего операцию по поводу онкологического заболевания B05.027.002 Услуги по медицинской реабилитации пациента, перенесшего химиотерапию, B05.027.003 Услуги по медицинской реабилитации пациента, перенесшего лучевую терапию, B05.058.001 Услуги по медицинской реабилитации пациента с заболеваниями эндокринных желез)  пациентов с АКР, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии. Реабилитация пациентов, оперированных по поводу гормонально-активной опухоли, должна включать профилактику надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде [221-223].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

5. Профилактика

5.1 Профилактика АКР

Первичная профилактика АКР отсутствуют.

Вторичная профилактика прогрессирования АКР заключается в надлежащем лечении и регулярном обследовании пациентов в полном объеме (см. разд. 3 и 5.2).

5.2 Послеоперационное наблюдение пациентов с АКР

• 5.2.1 Всем пациентам с АКР рекомендуется регулярное обследование, включающее (1) визуализирующие исследования органов брюшной полости, малого таза, грудной клетки, (2) лабораторные исследования гормональной опухолевой секреции. В течение первых 2-х лет от момента постановки диагноза после радикального хирургического лечения обследование проводят не реже 1 раза в 2-3 месяца, далее – не реже 1 раза в 3 – 6 месяцев в течение последующих 3х лет. После 5-ти лет безрецидивного течения АКР интервалы могут быть увеличены до 6-12 месяцев. В случае распространенного/прогрессирующего АКР решение об оптимальной периодичности обследования принимается индивидуально; как правило, оно проводится не реже 1 раза в 2-3 месяца [1, 8, 9] (см также Приложение Б Рис 1. И Рис. 2).

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Регулярное стадирование опухолевого процесса в динамике необходимо для своевременной коррекции лечебной тактики и прогнозирования течения заболевания. Определение распространенности опухолевого процесса – выявления локо-регионарного рецидива или отдаленного метастазирования – проводится на основании КТ грудной клетки (A06.09.005.002) и компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.003) или 18ФДГ-ПЭТ/КТ (A07.30.043 Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП). До настоящего времени нет опубликованных исследований, посвященных оптимальной периодичности обследования при АКР. В связи с этим рекомендации основаны на мнении экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT.

Всем пациентам с АКР показано регулярное проведение лабораторных тестов для определения гормональной опухолевой секреции, что способствует раннему выявлению рецидива/прогрессирования заболевания. Очевидно, что биохимической оценке, в первую очередь, подлежат стероидные гормоны и/или метаболиты, которые присутствовали во время диагностики исходной опухоли [9].

•  5.2.2 Всем пациентам с АКР, получающим терапию митотаном**, рекомендуется регулярное определение концентрации митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) в крови. Целевой диапазон концентрации митотана** в крови составляет 14 – 20 мкг/мл [8, 126, 131, 132, 215] (см. также Приложение А3).

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Узкий терапевтический диапазон митотана** обусловливает необходимость регулярного мониторирования его концентрации в плазме крови.  Определение уровня митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) в плазме оптимально проводить в утренние часы через, по крайней мере, 12 часов от момента последнего его приема.

На старте или при возобновлении терапии митотаном**, до тех пор, пока его концентрация не достигла целевого уровня > 14 мкг/мл, следует проводить мониторирование не реже 1 раза в 3-4 недели; в дальнейшем после достижения и стабильного сохранения терапевтической концентрации в крови достаточно определять уровень митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) в плазме каждые 4–12 недель.

На старте или при возобновлении терапии митотаном**, до тех пор, пока его концентрация <14 мкг/мл, целесообразно проводить постепенную эскалацию суточной дозы при нормальной переносимости до достижения терапевтического диапазона. При подборе оптимальной дозы митотана** необходимо учитывать особенности его фармакокинетики, в частности, высокую липофильность, обусловливающую депонирование в жировой ткани и медленное высвобождение в кровь в дальнейшем.

Большинство пациентов отмечает те или иные побочные эффекты митотана**, выраженность которых коррелирует, как правило, с его концентрацией в крови (см. также разд. 3.2.2 и табл. 9). Тем не менее, некоторые желудочно-кишечные побочные эффекты (такие как диарея), по-видимому, в большей степени коррелируют с пероральной дозировкой, чем с уровнем в плазме, и встречаются чаще в начале лечения [8, 126, 131, 132]. Нежелательные явления неврологического характера чаще возникают при превышении концентрации 20 мкг/мл [134-135]. Поэтому многие эксперты рекомендуют поддерживать концентрацию в плазме ниже 20 мкг/мл. Однако есть данные о том, что более высокие уровни митотана** в плазме также могут быть связаны с более высокой эффективностью. Кроме того, некоторые пациенты не испытывают соответствующих нежелательных явлений даже при уровнях в плазме значительно выше 20 мкг/мл.

• 5.2.3 Всем пациентам с АКР, получающим терапию митотаном**, рекомендуется регулярное обследование на предмет нежелательных явлений, и своевременное их лечение [36, 133-135].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Помимо надпочечниковой недостаточности лечение митотаном** может сопровождаться множеством потенциальных нежелательных явлений (см также разд. 3.2.2 и табл. 11). Всем пациентам с АКР, получающим терапию митотаном** необходимо проводить регулярное обследование на предмет нежелательных явлений (Табл. 15). Важность своевременного их выявления и купирования очевидна [9].

 Таблица 15. Объем регулярного обследования на фоне терапии митотаном**

 Желудочно-кишечные побочные эффекты нередки, особенно в первые месяцы терапии митотаном**. Поддерживающая терапия должна включать противорвотные (A04A) и противодиарейные препараты (A07X), если необходимо (215, 227). Следует помнить, что тошнота/рвота также могут быть признаками надпочечниковой недостаточности, которая требует незамедлительного лечения. Важно отметить, что ключевым фактором, влияющим на достижения терапевтического диапазона митотана** в плазме, является именно переносимость терапии.

В случае развития умеренных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы или ЖКТ дозу митотана** следует снизить на 0.5–1 г/сут и провести соответствующее симптоматическое лечение. В случае серьезных, но не жизнеугорожающих побочных эффектов со стороны ЦНС или любых жизнеугрожающих побочных эффектов и / или повышения уровня ферментов печени > в 5 раз, кроме ГГТП, необходимо временно прекратить прием митотана** и провести соответствующее симптоматическое лечение. Возобновление приема митотана** в редуцированной дозе (50–75% от последней дозы) возможно после купирования побочных эффектов под строгим контролем состояния пациента.

На фоне приема митотана** возможно развитие клинической картины гипотиреоза, как правило центрального генеза (в связи с чем повышение ТТГ не обязательный симптом) в связи с чем необходимо регулярное определение ТТГ, Т4 св. и проведение заместительной терапии левотироксином натрия** по показаниям (224).

Оценка уровней тестостерона и ГСПГ в динамике, а также при развитии клинической картины гипогонадизма, является оправданной у мужчин, получающих терапию митотаном**. В случае симптоматики гипогонадизма в сочетании со снижением тестостерона необходимо рассмотреть вопрос заместительной терапии.

Яичниковый стероидогенез, как и женская репродуктивная функция, в целом, менее подвержены влиянию митотана**. Однако у женщин репродуктивного возраста, получающих митотан**, могут наблюдаться множественные кисты яичников.

Гиперхолестеринемия и/или дислипидемия являются частыми нежелательными явлениями терапии митотаном**. Гиполипидемическая терапия с ипользованием статинов (C10AA) НЕ метаболизируемых CYP3A4 (правастатин, розувастатин и другие не метоболизирующиеся через CYP3A4 препараты), показана пациентам, получающим митотан**, с учетом прогноза, кардиоваскулярных рисков и т.п. (при индексе атерогенности выше 3,5).

Рекомендации по заместительной терапии см. также в Приложении А3.

5.3 Прогноз

• 5.3.1 Для оценки прогноза и определения оптимального лечебного алгоритма на момент постановки диагноза рекомендуется учитывать следующие факторы: стадия заболевания, резекционный статус, индекс Ki-67, автономная секреция кортизола и общее состояние пациента [136-143].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Прогноз АКР, в основном, зависит от стадии заболевания по ENSAT, так как она отражает распространенность опухолевого процесса: 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 70-80%, при II стадии – 60-70%, при III – 20-40%, при IV – 0-10% соответственно. Общая, неранжированная по стадиям, пятилетняя выживаемость колеблется от 16 до 38%. Медиана общей выживаемости при IV стадии – менее 12 месяцев. [144-146].

По результатам ряда исследований [136-141], резекционный статус и пролиферативный индекс Ki-67 были отнесены к важным прогностическим факторам. При распространенных формах заболевания (более 40% пациентов на момент первичной диагностики) значительное отрицательное влияние на сроки выживания оказывает синдром гиперкортицизма. Наконец, общее состояние пациента является очевидным прогностическим фактором, особенно в пожилом возрасте [141].

В 2015г. группой ENSAT проведен ретроспективный анализ прогностической значимости индекса Ki-67 при АКР [142]. Отдельно анализировали немецкую группу от остальной как более гомогенную. Критические значения индекса Ki-67 были приняты от 5 до 10%, 10-20% и более 20%. Как общая, так и безрецидивная выживаемость достоверно отличались как в германской, так и в общей группе при проведении однофакторного и многофакторного анализа. В этом исследовании другими достоверными прогностическими факторами оказались размер опухоли и инвазия венозных структур. На основании чего были сформированы группы риска: с индексом Ki67 больше 10% и больше 20%, наличие венозной инвазии или размер опухоли 15-20см приравнялись к третьей группе риска.

Международное исследование индекса Ki-67 в 101 случае АКР с помощью традиционного метода подсчета, в том числе – пересмотр несколькими специалистами, а также с применением метода цифрового анализа изображений, показало, что имеется разброс результатов, и они зависят от метода. Авторы пришли к выводу, что при подсчете индекса Ki-67 с применением цифрового анализа изображений, группы пациентов со значением индекса как 0-10-20%, так и 0-15-30% достоверно отличались по прогнозу, когда анализировали общую выживаемость [143].

При распространенном АКР (IV стадия по ENSAT, определяемая по наличию отдаленных метастазов, и/или рецидив заболевания, не подлежащий хирургическому лечению в объеме R0, и/или R2-резекционный статус) основными прогностическими факторами, связанными с худшим прогнозом, являются распространенность опухоли, высокий пролиферативный индекс Ki-67 и плохо контролируемая опухолевая симптоматика.

В исследовании СOG в период с 2006 года 2013 года было включено 78 детей и подростков с АКР. При анализе данных было показано, что 5-летняя бессобытийная выживаемость у пациентов с  I (n=24), II (n=15), III (n=24) и IV (n=14) стадии по COG составили 86,2%, 53,3%, 81% и 7,1%, соответственно; в то время когда 5-летняя общая выживаемость составила 95,2% при I стадии по COG, 78,8% II стадии по COG, 94,7% III стадии по COG и 15,6% при IV стадии по COG, соответственно. При однофакторном анализе было показано, что старший возраст, распространенная стадия, наличие вирилизации, синдром гиперкортицизма, артериальная гипертензия, мутация в гене TP53, наличие соматической мутации ATRX были связаны с худшими показателями выживаемости [231].

• 5.3.2 В ходе динамического наблюдения рекомендуется пересматривать прогноз при каждом контрольном визите для определения оптимальной тактики лечения. [1, 8, 9]

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

После проведения радикального хирургического лечения главным прогностическим фактором является факт рецидива опухоли. В случае его возникновения прогностическую роль играют время до прогрессирования, распространенность опухолевого процесса и резектабельность.

При метастатическом АКР, спектр прогностических факторов включает пролиферативный индекс Ki-67, распространенность опухолевого процесса, общее состояние пациента, динамику прогрессирования, ответ на лечение.

Важно отметить, что оценка этих факторов в совокупности позволяет сделать лишь предварительные выводы; прогностические многофакторные системы до настоящего времени не разработаны.   

5.4 АКР и беременность

• 5.4.1 При выявлении опухоли с высоким злокачественным потенциалом во время беременности, рекомендуется проведение хирургического лечения в кратчайшие сроки, вне зависимости от триместра беременности [147, 148].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Учитывая важность быстрого и радикального хирургического лечения для дальнейшего прогноза при АКР, оперативное лечение необходимо провести в кратчайшие сроки от постановки диагноза и независимо от срока беременности. При этом преждевременные роды (особенно в третьем триместре) и потеря беременности являются очевидными хирургическими рисками. Очевидно, что решение об оптимальной тактике лечения беременной пациентки с высоковероятным диагнозом АКР должно быть коллегиальным, с участием мультидисциплинарной команды. Оно должно учитывать прогноз заболевания и риск для матери и плода в связи с основным заболеванием и интервенционными процедурами. Пациентка должна быть информирована о возможных рисках и преимуществах хирургического лечения во время беременности и должна принять участие в информированном обсуждении.

На сегодняшний день нет убедительных данных относительно безопасности и оптимальных сроков наступления беременности при АКР. Важно отметить, что основной проблемой является в целом неблагоприятный прогноз при АКР, а также вероятность того, что беременность может увеличить риск рецидива. Имеются ограниченные данные о том, что АКР, выявленный во время беременности или в послеродовом периоде, имеет худший прогноз, чем у небеременных женщин [149]. Была выдвинута гипотеза о том, что беременность может способствовать развитию более агрессивного варианта АКР. В то же время Pauline de Corbière и соавт. [147, 148, 150-153] не выявили негативного влияния беременности на клиническое течение и прогноз АКР у пациенток, предварительно получивших надлежащее лечение АКР. Ограничениями исследования являются малый объем выборки (17 пациенток, 21 беременность) и ретроспективный дизайн, не позволяющий обеспечить достаточную достоверность.

В связи с крайним дефицитом доказательной базы по проблеме беременности и АКР необходимо информировать пациенток о значительном риске рецидива АКР болезни в первые годы после постановки диагноза, а также о возможном прогрессировании АКР на фоне беременности. 

• 5.4.2 Наступление беременности на фоне терапии митотаном**не рекомендуется [9, 225].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Проблема применения митотана** во время беременности связана с потенциальными тератогенными эффектами, которые могут быть обусловлены его проникновением через плаценту и адренолитическим эффектом на плод. На сегодняшний день опубликованы единичные сообщения о случаях беременности при приеме митотана**. Фактическое отсутствие доказательной базы не позволяет сделать окончательные выводы о безопасности лечения митотаном** во время беременности или связанных с ним рисках. Пациентка, получающая митотан**, должна быть проинформирована об этих рисках и обеспечить эффективную контрацепцию.

Рассмотрение вопроса о планировании беременности возможно только после прекращения терапии митотаном** и снижения его концентрации в крови до неопределяемых значений (это может занять 3–12 месяцев).

В случае наступления беременности во время терапии митотаном** пациентка должна быть информирована о возможных рисках для плода, связанных с приемом митотана**, и возможных рисках прогрессирования АКР на фоне отмены митотана**. В случае, если пациентка желает сохранить беременность, лечение митотаном** следует прекратить [9].

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований в случае подозрения на онкологическое заболевание не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

Диагноз онкологического заболевания устанавливается врачом-онкологом, а при злокачественных новообразованиях лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, входящих в рубрики МКБ-10 С81-С96, также врачом-гематологом.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти (далее – федеральная медицинская организация), для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При онкологических заболеваниях, входящих в рубрики С37, C38, C40–C41, C45–C49, С58, D39, C62, C69–C70, С72, C74 МКБ-10, а также соответствующих кодам международной классификации болезней – онкология (МКБ-О), 3 издания 8936, 906-909, 8247/3, 8013/3, 8240/3, 8244/3, 8246/3, 8249/3 врач-онколог онкологического диспансера (онкологической больницы) или иной медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения лечебной тактики организует проведение консультации или консилиума врачей, в том числе с применением телемедицинских технологий, в федеральных государственных бюджетных учреждениях, подведомственных Министерству здравоохранения Российской Федерации, оказывающих медицинскую помощь (далее в целях настоящего Порядка – национальные медицинские исследовательские центры).

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врач-онколог организует направление:

цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр) путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических, и молекулярно-генетических исследований: в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно-генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачей-онкологов, врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее – онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Диспансерное наблюдение врача-онколога за пациентом с выявленным онкологическим заболеванием устанавливается и осуществляется в соответствии с порядком диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями.

С целью учета информация о впервые выявленном случае онкологического заболевания направляется в течение 3 рабочих дней врачом-онкологом медицинской организации, в которой установлен соответствующий диагноз, в онкологический диспансер или организацию субъекта Российской Федерации, исполняющую функцию регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в том числе с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь взрослому населению при онкологических заболеваниях, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным положением об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Специализированная, за исключением высокотехнологичной, медицинская помощь в медицинских организациях, подведомственных федеральным органам исполнительной власти, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным пунктом 5 порядка направления пациентов в медицинские организации и иные организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, для оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи, предусмотренного в приложении к положению об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Сроки ожидания оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний для проведения медицинской реабилитации врач-онколог организует ее проведение в соответствии с порядком организации медицинской реабилитации взрослых.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к санаторно-курортному лечению врач-онколог организует его в соответствии порядком организации санаторно-курортного лечения.

Паллиативная медицинская помощь пациенту с онкологическими заболеваниями оказывается в соответствии с положением об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья.

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1. наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2. наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1. необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2. наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1. завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2. отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

3. в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4. необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация

Факторы, влияющие на течение и исход АКР, включают следующие:

1. Распространенность опухолевого процесса;

2. Локализация метастатических очагов;

3. Биологические особенности опухоли;

4. Развитие нежелательных явлений при приеме препаратов для противоопухолевой терапии.