Галактоземия (ГАЛ) – группа наследственных нарушений обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов, что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений. Тип наследования всех форм галактоземии - аутосомно-рецессивный.
Галактоза (от греческого слова galaktos - молоко) - моносахарид из группы гексоз, изомер глюкозы. Несмотря на большое сходство молекул глюкозы и галактозы, превращение последней в глюкозу требует нескольких ферментативных реакций, которые протекают в цитоплазме клетки (рис. 1). Галактоза имеет важнейшее значение для роста и развития организма и является компонентом грудного молока.
Галактоза не только является значимым источником энергии для клетки, она играет важную пребиотическую роль, служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов и других сложных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, процессов миелинизации нейронов и др. Нарушение метаболизма галактозы, наблюдаемое при галактоземии, неизбежно приводит к расстройству функционирования многих органов и систем организма.
Большое количество потребляемых в течение дня пищевых продуктов (в первую очередь молочные продукты) содержат лактозу, из которой в кишечнике в результате гидролиза образуется галактоза; некоторые продукты питания содержат галактозу в чистом виде. У человека галактоза может образовываться эндогенным путем, подавляющее ее количество синтезируется в процессе ферментативных реакций между уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой) и УДФ-галактозой, а также в процессе обмена гликопротеинов и гликолипидов.
Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного обмена и объединяет несколько генетических форм заболеваний. Галактоземия тип I (ГАЛ I) обусловлена мутациями в гене GALT, картированном на 9p13.3, что приводит к дефициту галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ). Галактоземия тип II (ГАЛ II) обусловлена мутациями в гене GALK1, картированном на 17q25.1, что приводит к дефициту галактокиназы (ГАЛК). Галактоземия тип III (ГАЛ III) обусловлена мутациями в гене GALE, картированном на 1р36.11, что приводит к дефициту уридин-дифосфат (УДФ)-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (рис 1).
В результате недостаточности любого из трех ферментов – ГАЛТ, ГАЛК или ГАЛЭ – в крови повышается концентрация галактозы. При снижении активности ферментов ГАЛТ и ГАЛЭ, помимо избытка галактозы, в организме пациента накапливается также избыточное количество галактозо-1-фосфата, что на сегодняшний день считается основным патогенетическим фактором, обусловливающим большинство клинических проявлений ГАЛ и формирование отсроченных осложнений. Избыток галактозы в организме может метаболизироваться в других биохимических путях: она может превращаться в галактитол. Накопление галактитола в крови и тканях и повышение его экскреции с мочой наблюдается при всех формах ГАЛ; в хрусталике глаза избыток галактитола способствует формированию катаракты. Имеются сведения о том, что высокое содержание галактитола в тканях мозга способствует набуханию нервных клеток и формированию псевдоопухоли мозга у отдельных пациентов.
Патологические процессы при ГАЛ обусловлены не только токсическим действием указанных продуктов, но и их тормозящим влиянием на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), следствием чего является гипогликемический синдром. Предполагается также, что предрасположенность к сепсису у новорожденных с ГАЛ тип I обусловлена ингибированием бактерицидной активности лейкоцитов.
Наиболее частой формой ГАЛ является ГАЛ I. Ген GALT состоит из 11 экзонов, охватывающих 4,3 т.п.н. хромосомы 9p13. В базе данных по мутациям человека Human Genetic Mutaton Database (HGMD Professional, Version 2020.3) описано 346 патогенных вариантов в гене GALT [47]. К наиболее распространенным патогенным вариантам относятся: c.563A>G (p.Q188R) и c.855G>T (p.K285N), обуславливающие развитие ГАЛ I. Среди пациентов европейского происхождения наиболее частым патогенным вариантом является c.563A> G (p.Q188R), составляющий 64% всех наблюдаемых патогенных вариантов. Вариант c.404C> T (p.S135L) связан с «мягким» фенотипом ГАЛ I и встречается почти исключительно у пациентов африканского происхождения. Другие распространенные патогенные варианты включают: c.855G> T (p.K285N), c.626A> G (p.Y209C), c.413C> T (p.T138M), c.584T> C (p.L195P) и IVS2-2А> G. У евреев-ашкенази часто встречается делеция размером около 5,5 kb. Все эти варианты связаны с почти или полной потерей активности фермента.
Вариант галактоземия-Дуарте (GD2) является результатом сложной гетерозиготности по патогенному варианту GALT (G) и второму аллелю, известному как p.N314D, Duarte 2 (D2). D2 встречается примерно у 11% населения в европейско-американских популяциях. В настоящее время известно, что он включает гаплотип из пяти вариантов: три интронных варианта (- c.378-27G>C, c.508-24G>A и c.507+62G>A), делецию 4 п.н. в промоторе гена и замену c.940A> G (p.N314D). Аллель D2 снижает активность ГАЛТ примерно на 50%, так что, когда он присутствует в транс-положении с классическим аллелем галактоземии, то активность фермента может составлять ~ 25% от нормы. Текущие данные подтверждают гипотезу о том, что делеция 4 п.н. ответственна за снижение активности фермента. Второй вариант, Duarte 1 (D1, также известный как вариант Лос-Анджелеса или LA), не связан со сниженной активностью ГАЛТ. Аллель D1 содержит c.940A> G (p.N314D), а также синонимичное изменение нуклеотида в экзоне 7, c.652C> T (p.L218 =), но не делецию промотора 4 п.н. Аллель варианта D1 также считается доброкачественным и ассоциируется с нормальной или слегка повышенной активностью фермента ГАЛТ эритроцитов [16].
Галактоземии II типа (ГАЛ II) обусловлена вариантами в гене GALK1, картированном на 17q25.1. Описано около 50 патогенных вариантов, частых среди них не описано. Один вариант, p.P28T, чаще встречается у цыган [17].
Галактоземия тип III (ГАЛ III) обусловлена патогенными вариантами в гене GALE, картированном на 1р36.11. Одна из самых редких форм ГАЛ. Известно около 30 каузативных вариантов, частых среди них не описано.
Рисунок 1. Метаболизм галактозы
ГАЛТ – фермент галактозо-1-фосфатуридилтраснфераза;
ГАЛК – фермент галактокиназа;
ГАЛЭ – фермент УДФ-галактозо-4-эпимераза (Эпимераза).
Частота ГАЛ по данным массового обследования новорожденных в России составляет 1: 20 000. Это значение не является истинной частотой ГАЛ I в РФ, так как включат и клинические варианты ГАЛ I и варианты галактоземия-Дуарте. Данных о частоте ГАЛ II, III нет, так как подтверждающая диагностика ГАЛ в большинстве случаев в РФ не проводится.
ГАЛ I встречается у 1: 53 554 новорожденных в Соединенных Штатах [18]. Частота DG-галактоземии примерно в 10 раз выше, истинная частота неизвестна из-за различий в скрининге.
Частота ГАЛ II колеблется от 1: 2 200 000 до 1: 50 000 живых новорожденных, причем самая высокая наблюдается у цыганского населения Болгарии и Боснии [19].
Частота дефицита ГАЛЭ, выявляемого при скрининге новорожденных, в основном, это бессимптомный (доброкачественный изолированный или промежуточный вариант), составляет 1:70 000 у младенцев европейского происхождения и 1: 6700 у афроамериканцев [20].
E74.2 — Нарушения обмена галактозы (Недостаточность галактокиназы. Галактоземия)
В основу современной классификации ГАЛ положен этиологический принцип.
В зависимости от дефекта одного из трех основных ферментов, участвующих в обмене галактозы выделяют три типа ГАЛ:
I. Классический - галактоземия I типа, обусловленная дефицитом фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ) и наличием гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене GALT (G/G). Отдельно выделяют вариант Дуарте (D/D) и галактоземию- Дуарте (G/D), при которых полиморфный вариант находится в гомозиготном состоянии или компаунд-гетерозиготном состоянии с патогенной мутацией.
II. Недостаточность галактокиназы (ГАЛК) (галактоземия II типа).
III. Дефицит уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ или эпимеразы) – галактоземия III типа [25].
ГАЛ I (OMIM 230400) проявляется в неонатальном периоде. На фоне вскармливания молоком или молочной смесью, содержащей лактозу и галактозу у новорожденного появляется рвота, диарея, мышечная гипотония, сонливость, вялость. Отсутствует прибавка в массе тела, наблюдаются вялое сосание, отказ от груди матери, появляются и нарастают признаки поражения печени, часто сопровождающиеся гепатомегалией/ гепатоспленомегалией, желтухой, гипогликемией, нередко отмечается кровоточивость из мест инъекций.
Наиболее тяжелым проявлением ГАЛ I у новорожденных является сепсис, который имеет фатальное течение и чаще всего обусловлен грамотрицательными микроорганизмами, в 90% случаев - Escherichia coli. Как осложнения сепсиса, возможно развитие менингита, остеомиелита. У одного пациента возникла гангрена пальцев стоп и задней поверхности одной ноги [21].
Заболевание обычно манифестирует в первые дни - недели жизни, быстро прогрессирует и в отсутствии лечения носит жизнеугрожающий характер. С первых месяцев жизни у многих детей формируется двояковыпуклая катаракта.
У некоторых пациентов может отмечаться синдром внутричерепной гипертензии, клинически проявляющиеся выбуханием и напряжением большого родничка. При КТ/МРТ головного мозга определяются признаки внутричерепной гипертензии [22].
Младенцы с G/D, получающие грудное молоко или смеси с высоким содержанием галактозы (молочные смеси), обычно не имеют клинических симптомов. Есть исследования, показывающее отсутствие различий между группами детей с галактоземией G/D, получавших и не получавших лечебное питание. Недостаточность функции яичников, которая часто встречается при классической ГАЛ I, не наблюдалась у девочек или женщин с G/D [23].
Клиническая симптоматика при ГАЛ II (MIM 230200) у многих больных может быть ограничена только формированием катаракты. Такие симптомы заболевания как отставание роста и массы тела, диспептические расстройства и др., незначительно выражены, хотя и могут наблюдаться у детей грудного возраста. Также предполагается, что в зависимости от потребления молока в более позднем возрасте, существует предрасположенность к пресенильной катаракте, развивающейся в возрасте 20-50 лет [24, 25].
Галактоземия III типа (MIM 230350) встречается исключительно редко, частота ее точно неизвестна. Выделяют 2 клинические формы ГАЛ III, связанные с недостаточностью ГАЛЭ: доброкачественную (изолированную) и тяжелую (генерализованную). Клинические проявления при доброкачественной форме могут отсутствовать, и заболевание выявляется случайно при обнаружении повышенного уровня галактозы в крови (при проведении скрининга новорожденных, биохимическом анализе крови и др.). Однако катамнестические наблюдения показывают, что у части детей в последующем имеются нарушения моторных функций и речевого развития. При тяжелой форме заболевания начальные симптомы имеют сходство с классической галактоземией, включая желтуху, гепатомегалию, рвоту, мышечную гипотонию, задержку физического/психомоторного развития. В последующем наблюдается спленомегалия. Несмотря на раннее распознавание заболевания и включения диетического лечения, через 2-3 года нередко обнаруживаются отчетливая задержка психомоторного развития и нейросенсорная тугоухость. Некоторые пациенты составляют группу риска по развитию катаракты. Дети с изолированной формой обычно остаются клинически здоровыми даже на обычной молочной диете и могут быть выявлены только при массовом скрининге новорожденных [20].
Описан один семейный случай тяжелой тромбоцитопении, ассоциированный с патогенными вариантами в гене GALE [26].
Критериями установления диагноза ГАЛ являются повышение уровня галактозы в крови, снижение активности фермента ГАЛТ (для галактоземии 1 типа), выявление патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном/гомозиготном состоянии в генах GALT (1 тип), GALK1 (2 тип) или GALE (3 тип).
В Российской Федерации проводиться неонатальный скрининг на галактоземию и многие случаи заболевания могут быть выявлены на доклинической стадии.
При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:
В любом возрасте
отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер);
близкородственный брак.
Младенцы первых месяцев жизни:
вялое сосание, отказ от груди;
плохая прибавка в весе;
рвота;
диарея;
желтуха;
увеличение размеров печени;
геморрагический синдром (кровоточивость из мест инъекций, ЖКТ кровотечения и другие);
сонливость;
вялость;
повышенная возбудимость;
выбухание большого родничка.
Жалобы и анамнез также описаны в разделе 1.6 «клиническая картина».
В первые 7 дней жизни у пациентов с ГАЛ I, выявленных при проведении массового скрининга, клинические симптомы могут отсутствовать. Однако встречаются фульминатные формы заболевания и первые симптомы могут появиться на 3-4 сутки жизни, еще до получения результатов тестирования.
При физикальном обследовании могут быть выявлены:
снижение массы тела;
иктеричность (реже бледность) кожных покровов;
увеличение объема живота;
гепато- или гепатоспленомегалия;
геморрагический синдром;
неврологическая симптоматика - синдром угнетения, реже возбуждения, признаки внутричерепной гипертензии.
В тех случаях, когда проведение скринингового исследования по каким-либо причинам оказалось невозможным или результаты не были получены, необходимо исключать ГАЛ, если у пациента есть следующие клинические проявления:
сочетание желтухи и геморрагического синдрома в первые 2 недели жизни;
признаки печеночно-клеточной недостаточности
появление катаракты в раннем возрасте, особенно на первом году жизни;
сепсис у доношенного новорожденного, вызванный E.coli;
сочетание задержки прибавки в массе тела, увеличения размеров печени, мышечной гипотонии, задержки моторного развития и катаракты у детей раннего возраста.
Лабораторная диагностика при неонатальном скрининге включает определение в сухом пятне крови концентрации общей галактозы, при положительном результате – определение активности фермента ГАЛТ и мутаций в гене GALT («исследование уровня галактозы в крови», «комплекс исследований для диагностики галактоземии»). Если диагностика проводится у пациента с уже выявленными клиническими симптомами, на фоне диетотерапии, инфузионной терапии, тактика лабораторного исследования может включать определение активности фермента ГАЛТ или только проведение ДНК-диагностики. После исключения ГАЛ I у пациентов с высоким уровнем галактозы следует проводить исследования для исключения других форм ГАЛ.
Исследование активности ГАЛТ не следует проводить в течение 1 месяца после переливания эритроцитарной массы т.к. исследование фермента осуществляется в эритроцитах.
Рекомендуется проведение неонатального скрининга на наследственные заболевания всем новорожденным для выявления наследственных нарушений метаболизма галактозы [1-7].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: в соответствии с приказом Минздрава России № 274н от 21.04.2022 года «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями», в Российской Федерации массовый неонатальный скрининг на галактоземию производят через 3 часа после кормления в возрасте 24-48 часов жизни у доношенного и на 7-е сутки (144-168 часов) жизни у недоношенного. Образец крови (несколько капель) берут из пятки новорожденного на специальный фильтровальный тест-бланк. При помощи флуоресцентного метода в пятнах высушенной крови проводят определение уровня тотальной галактозы (03.Е04.01.005.000 Исследование галактозы в сухом пятне крови), который представляет собой сумму концентрации галактозы и галактозо-1-фосфата. Оценка результатов неонатального скрининга на ГАЛ представлены в Приложении Г1.
Рекомендуется исследование уровня галактозы в крови (при неонатальном скрининге и/или при установлении диагноза, и/или при диспансерном наблюдении) всем новорожденным и/или пациентам с клиническими признаками и/или подтвержденным диагнозом ГАЛ для диагностики наследственных нарушений метаболизма галактозы/ контроля состояния и лечения при подтвержденном диагнозе [1-11, 27, 28].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется комплекс исследований для диагностики галактоземии (при установлении диагноза и/или при снижении активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы) всем пациентам при выявлении уровня тотальной галактозы выше уровня отрезной точки (cut-off) [8, 9, 10, 11, 27, 28].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: подтверждающая диагностика на первом этапе включает определение активности фермента ГАЛТ [8, 9, 10, 11, 27, 28]. Отрезные точки при определении уровня тотальной галактозы в разных странах варьируют от 7 до 20 мг/дл. В РФ нет документа, регламентирующего критические значения этого показателя. Каждая лаборатория должна установить свой собственный рабочий диапазон и пороговый уровень этого показателя. Определение активности фермента ГАЛТ проводится в эритроцитах, полученных из гепаринизированной цельной крови или в пятнах высушенной крови. У пациентов с ГАЛ I, которым было проведено переливание эритроцитарной массы, активность ГАЛТ сохраняется течение 4 месяцев после переливания, что является причиной ложноотрицательных результатов. Референсные значения определяются набором производителя [27].
Фермент ГАЛТ стабилен в цельной крови, хранящейся в холодильнике (+4 ° C) или при комнатной температуре в течение 2 недель; однако существуют определенные нуклеотидные варианты, в том числе и вариант Дуарте (p.N314D), при наличии которых образуется более термолабильный белок по сравнению с нормой, что может приводить к ложноположительным результатам тестирования [28].
Снижение активности ГАЛТ на ≤10% от нормы обычно является диагностическим признаком классической галактоземии (Приложение Г1). Активность ГАЛТ пациентов с галактоземией Дуарте (G/D) составляет примерно 25% от контроля, в то время как активность гетерозигот для классической ГАЛ (G/N), гомозигот по варианту Дуарте (D2/D2) или ГАЛ с вариантом LA (D1/G) составляет примерно 50% от нормальной активности. Гетерозиготы по аллелю Дуарте (D2) обычно обладают 75% нормальной ферментативной активности и не всегда могут отличаться от нормальных контролей или носителей исключительно на основе активности фермента. Носители варианта Лос-Анджелес, LA (D1) обладают ферментативной активностью от нормальной до сверхнормальной.
Для определения активности ферментов ГАЛК и ГАЛЭ диагностические тест-системы не зарегистрированы, их измерение возможно в условиях научно-диагностических лабораторий.
В случае крайне высоких значений галактозы не следует дожидаться ретеста или подтверждающей диагностики и сразу отменить молочные продукты (см. раздел «Лечение»)
Рекомендуется определение мутаций в гене GALT в крови/ сухом пятне крови методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и/или определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру (поиск патогенных вариантов в генах GALT, GALK1, GALE) всем пациентам со сниженной активностью фермента и/или с высоким уровнем галактозы с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза ГАЛ [7, 15].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: подтверждающая ДНК-диагностика классической ГАЛ включает два этапа: 1) скрининг на наиболее частые мутации в гене GALT и вариант Дуарте; 2) полный анализ гена методом прямого автоматического секвенирования для выявления более редких мутаций. На первом этапе наиболее целесообразно проведение поиска следующих мутаций в гене GALT: р.Gln188Arg, p.Lys285Asn, IVS3-2a->c, p.Met142Lys, p.Leu358Pro, составляющие в совокупности 82,1% мутантных аллелей в российской популяции, и p.Asn314Asp (N314D, вариант Дуарте). Алгоритм диагностики ГАЛ I представлен в Приложении Г 1.
При наличии у ребенка клинических проявлений ГАЛ I с высоким уровнем галактозы в крови и нормальной активностью фермента ГАЛТ проводится поиск мутаций в гене GALE, кодирующем фермент уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразу (ГАЛЭ), для исключения галактоземии III типа и гена GALК, для исключения ГАЛ II.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на галактоземию и в процессе динамического наблюдения проводить общий (клинический) анализ крови развернутый с целью контроля показателей [1, 7, 31, 32, 33].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: несмотря на отсутствие специфических изменений, Общий (клинический) анализ крови развернутый проводится пациентам с галактоземией при диагностике и в процессе динамического наблюдения в связи с повышенной частотой инфекционных осложнений. Частота контроля в динамике определяется индивидуально, не реже 1 раза в год.
Рекомендуется всем пациентам с клинической картиной галактоземии общий (клинический) анализ мочи, исследование уровня кальция в моче, исследование уровня натрия в моче, исследование уровня цитратов, оксалатов в моче, определение концентрации водородных ионов (рН) мочи, определение удельного веса (относительной плотности) мочи с целью оценки функционального состояния почек и своевременной диагностики формирования конкрементов [30, 31, 48].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: у ряда пациентов, получающих диетотерапию смесями на основе сои, наблюдается нарушение работы почек, повышение содержания солей оксалатов в моче.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями ГАЛ для оценки функционального состояния внутренних органов и нутритивного статуса пациента анализ крови биохимический общетерапевтический при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения [6, 7, 15, 29-35].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: необходимые показатели биохимического анализа крови: исследование уровня глюкозы, общего белка, белковых фракций (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового отношения), общего, свободного и связанного билирубина креатинина, мочевины, кальция общего и ионизированного, натрия, калия, неорганического фосфора, ферритина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы в крови,.
В связи с тем, что при поражении печени нарушается обмен липидов проводятся также исследования уровней холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови) [50].
Рекомендуется контроль коагулограммы (ориентировочного исследование системы гемостаза) пациентам с клиническими проявлениями ГАЛ для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [6, 15, 29].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: необходимые показатели коагулограммы: АЧТВ, МНО, протромбиновое время, фибриноген.
Рекомендуется определение С-реактивного белка в сыворотке крови, прокальцитонина, кислотно-основного состояния и газов крови пациентам с клиническими проявлениями ГАЛ с целью диагностики септических состояний [39, 40, 41].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: сепсис, обусловленный E.coli является одним из частых и серьезных осложнений при галактоземии.
Рекомендуется пациентам с клинической картиной галактоземии для дифференциальной диагностики ГАЛ определение активности альфа-1-антитрипсина в крови для исключения дефицита альфа-1-антитрипсина и для исключения заболеваний, сопровождающихся пролиферацией желчных протоков; исследование аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии для исключения нарушений обмена аминокислот, органических кислот и нарушений ß-окисления жирных кислот; исследование уровня аммиака в крови для исключения нарушений цикла мочевины [2, 41, 42, 51].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: к заболеваниям, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику относятся:
- дефицит альфа-1-антитрипсина (для исключения определяется альфа-1-антитрипсин в крови)
- заболевания из группы нарушения цикла мочевины, цитрулинемии 2 типа и нарушения в-окисления жирных кислот и др. (для исключения определяется спектр аминокислот и ацилкарнитинов, а также уровня аммиака в крови). Следует с осторожностью относится к интерпретации результатов анализа аминокислот, поскольку повышение уровня фенилаланина, тирозина и метионина часто наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся тяжелым поражением печени.
- тирозинемия тип 1 (для исключения проводится 03.Е04.01.003.032 исследование аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии и/ или 03.Е04.01.006.032 исследование сукцинилацетона в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии);
- врожденные нарушения синтеза желчных кислот;
- митохондриальные гепатопатии (для исключения проводится исследование кислотно-основного состояния и газов крови, уровень молочной кислоты в крови);
- пероксисомные болезни (для исключения определяются очень длинноцепочечные жирные кислоты в крови);
- TORCH инфекции и вирусные гепатиты (для исключения проводится обследование на TORCH инфекции и маркеры вирусных гепатитов);
- пороки и/или аномалии развития желчной системы (для исключения проводится УЗИ желчного пузыря натощак и других органов брюшной полости);
- врожденные аномалии портальной системы (для исключения проводится доплерография портальной системы);
- наследственные заболевания, проявляющиеся холестазом (для исключения проводят молекулярно-генетическое исследование по генетическим панелям).
Выбор исследований и их объем определяется клинической ситуацией в индивидуальном порядке.
Рекомендуется проведение ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников всем пациентам с клиническими признаками ГАЛ или с установленным диагнозом ГАЛ при массовом скрининге для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1, 2, 15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для оценки кровотока в рамках ультразвукового исследования проводятся также допплерография сосудов печени, селезенки, почек (Дуплексное сканирование сосудов печени, Дуплексное сканирование сосудов селезенки, Дуплексное сканирование нижней полой и почечных вен, Дуплексное сканирование артерий почек)
Рекомендуется проведение офтальмоскопии с использованием щелевой лампы всем пациентам с установленным диагнозом ГАЛ для выявления катаракты и/или другой патологии зрительного анализатора [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: катаракта появляется у пациентов, не получающих диетотерапию в первые недели жизни, как правило, она может быть обнаружена только при осмотре с помощью щелевой лампы.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза) всем пациентам с предполагаемым диагнозом ГАЛ с целью дифференциальной диагностики, определения тактики молекулярно-генетического обследования [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с предполагаемым и/ или подтвержденным диагнозом ГАЛ с целью проведения дифференциальной диагностики, интерпретации результатов молекулярно-генетической диагностики, назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за адекватностью ее выполнения, медико-генетического консультирования [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: консультация по вопросам питания проводится врачом-диетологом при доступности данного специалиста. Также в случаях клинических и лабораторных данных, указывающих на заболевание и/или после получения результатов массового скрининга, свидетельствующих о галактоземии, назначить диетотерапию должен врач-неонатолог или врач-педиатр/врач общей практики (семейный врач).
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с установленным диагнозом ГАЛ и при наличии клинических симптомов, указывающих на ГАЛ, с целью выявления нарушений зрения и катаракты [7].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный с целью выявления нарушения функций нервной системы пациентам с установленным диагнозом ГАЛ и при наличии клинических симптомов, указывающих на ГАЛ, а также коррекции и контроля терапии [7].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный пациентам с установленным диагнозом ГАЛ с целью оценки общего состояния, нутритивного статуса и диагностики/терапии осложнений, в т.ч. инфекционных, пациентам с установленным диагнозом ГАЛ и при наличии клинических симптомов, указывающих на ГАЛ [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный пациентам с установленным диагнозом ГАЛ и при наличии клинических симптомов, указывающих на ГАЛ, с целью выявления нарушения функций желудочно-кишечного тракта [43, 44].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный пациентам с установленным диагнозом ГАЛ или с клиническими признаками ГАЛ для назначения и коррекции диетотерапии [15, 29].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в случае отсутствия врача-диетолога, может быть проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный. Также в случаях клинических и лабораторных данных, указывающих на заболевание и/или после получения результатов массового скрининга, свидетельствующих о галактоземии, назначить диетотерапию должен врач-неонатолог или врач-педиатр.
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-неонатолога первичный и повторный, при наличии показаний, пациентам с установленным диагнозом ГАЛ или с клиническими признаками ГАЛ для контроля состония [15, 29, 53].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в случаях клинических и лабораторных данных, указывающих на заболевание и/или после получения результатов массового скрининга, свидетельствующих о галактоземии, назначить диетотерапию должен врач-неонатолог или врач-педиатр. В некоторых случаях может потребоваться ежедневный осмотр врачом-неонатологом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара.
Рекомендуется участие в диагностике и ведении пациентов с галактоземией мультидисциплинарной команды специалистов в связи с наличием разнообразных клинических проявлений галактоземии [45].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: могут быть необходимы прием (осмотр, консультация) врача-нефролога/врача-уролога/врача-детского уролога-андролога первичный и повторные при образовании оксалатных мочевых конкрементов с целью терапии данного состояния, врача-инфекциониста, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача- клинического фармаколога при наличии инфекционных, в т.ч., септических осложнений, врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога/врача-акушера-гинеколога при нарушении функционирования женской репродуктивной системы, медицинского психолога, логопеда и др. в зависимости от клинической ситуации.
2.6 Дифференциальная диагностика
Рекомендовано пациентам с клиническими симптомами ГАЛ проведение дифференциальной диагностики с заболеваниями, имеющими схожую симптоматику с целью установления диагноза и назначения соответствующей терапии [41].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: дифференциальная диагностика проводится с:
- болезнями, сопровождающимися холестазом и/или увеличением печени (гепатит, синдром Алажилля; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 4-х типов, неонатальный гемохроматоз, нарушения цикла мочевины, митохондриальные гепатопатии, неонатальная волчанка, врожденные нарушения гликозилирования, дефицит α1–антитрипсина, тирозинемия тип Ι, болезнь Нимана-Пика тип С, болезнью Вольмана, дефицитом цитрина, печеночная гемангиоэндотелиома и др.);
- врожденными пороками и аномалиями желчевыводящей системы (билиарная атрезия, киста холедоха и др)
- врожденными аномалиями портальной системы (открытый аранциев проток, портокавальный шунт - между воротной веной и нижней полой веной, гипоплазия внутрипеченочной портальной вены)
- транзиторной гипергалактоземией, которая отмечается при позднем закрытии венозного протока (Ductus venosus) и исчезает в течение 2-3-5 месяцев после его закрытия, а также у гетерозиготных носителей мажорных мутаций в генах GALT и GALE.
3.1 Консервативное лечение
Рекомендуется назначение сухой специализированной смеси без лактозы или специализированного продукта детского диетического лечебного питания для детей раннего возраста, смеси специализированной сухой безлактозной (мелкий сухой порошок) детям до 7 лет, при классической галактоземии 1 и 2 типа с целью снижения образования токсических метаболитов [1, 3, 4, 7, 13, 46].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется немедленное назначение диеты с исключением галактозы и лактозы при подозрении на ГАЛ у младенца на основании клинической картины или данных неонатального скрининга, не дожидаясь подтверждения диагноза, с целью снижения образования токсических метаболитов [1, 7, 13].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: диета может быть, например, на основе сои, гидролизата казеина или элементной смеси на основе аминокислот; приложение А3.1 – перечень специализированных продуктов детского диетического лечебного питания для детей раннего возраста при галактоземии, включенных в Распоряжение Правительства РФ от 11.12.2023 N 3551-р «Об утверждении перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов».
Рекомендуется назначение элиминационной диеты, предусматривающей пожизненное исключение из рациона продуктов и лекарственных препаратов, содержащих галактозу и лактозу, всем пациентам с подтвержденным диагнозом классическая ГАЛ I и ГАЛ II всех возрастов, с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 13, 46].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: необходимо полностью исключить из рациона пациента любой вид молока (в том числе женское, коровье, козье, детские молочные смеси и др.) и все молочные и кисломолочные продукты, а также немолочные продукты в состав которых входит молоко (хлеб, выпечка, сосиски, колбасы, карамель, сладости, маргарины и т.п.). Запрещается также использование низколактозных и безлактозеных сывороткопредоминантных смесей, а также низколактозных и безлактозных неадаптированных молочных продуктов (могут сохранять галактозу). Ряд продуктов растительного происхождения (бобовые, соя (но не изолят соевого белка), какао, шоколад, орехи, шпинат) содержит олигосахариды - галактозиды (раффинозу, стахиозу), животного происхождения (субпродукты) - гликопротеины, которые являются потенциальными источниками галактозы (см. Приложение Г5.), поэтому они исключаются из питания пациентов детского возраста и ограничиваются в питании взрослых пациентов.
В настоящее время диета с максимально строгим исключением галактозы/лактозы — это единственный способ сократить накопление токсичного компонента - галактозо-1-фосфата в тканях пациента с классической галактоземией и галактитола у пациентов с дефицитом галактокиназы. При легком течении галактоземии, обусловленной дефицитом УДФ-Э, возможно использование низкогалактозной диеты в соответствии с допустимыми количествами галактозы в рационе под контролем ее уровня в сыворотке крови.
При составлении лечебных рационов для пациентов с галактоземией количество основных пищевых веществ и энергии должно соответствовать рекомендуемым физиологическим нормам потребления. В питании детей первого года жизни материнское молоко и/или детские молочные смеси должны быть заменены адаптированными по составу формулами. Для лечения пациентов с ГАЛ используются специализированные смеси на основе изолята соевого белка или высокогидролизованных молочных белков. Также используются смеси на основе синтетических аминокислот и безлактозные казеинпредоминантные молочные смеси.
Необходимо лечить пациентов с ГАЛ I, II, с помощью пожизненной диеты с ограничением содержания галактозы, которая исключает только источники лактозы и галактозы из молочных продуктов, но позволяет получать галактозу из немолочных источников, которые содержат минимальное количество галактозы в рационе. В рамках этого определения мы принимаем, что небольшое количество галактозы присутствует в определенных зрелых сырах и казеинатах. В настоящее время нет достаточных доказательств, подтверждающих конкретную возрастную рекомендацию относительно количества галактозы, разрешенного в рационе.
Перечень продуктов, содержащих галактозиды и богатые гликопротеидами – в Приложении А3.2
Рекомендуется использовать смеси на основе изолята соевого белка пациентам с ГАЛ без риска аллергических реакций, в качестве лечебного продукта с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 3, 4].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: при использовании соевых смесей в питании грудных детей возможно появление аллергических реакций на белок сои.
В таких случаях целесообразно назначать смеси на основе высокогидролизованных молочных белков. В зависимости от состояния ребенка возможно сочетанное применение соевой смеси и смеси на основе гидролизата казеина в соотношении 1:1. В случае сочетанной аллергии к сое и белку коровьего молока, рекомендовано применение смесей на основе аминокислот. Возможно применение казеинпредоминантных безлактозных молочных смесей.
Не рекомендуется применять безлактозные молочные смеси с преобладанием сывороточных белков (60% и более) пациентам с ГАЛ, с целью предотвращения поступления галактозы в организм [1, 3, 4].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: указанные смеси могут содержать следовые количества галактозы.
Рекомендуется строго безлактозные продукты прикорма и пожизненная безлактозная диета пациентам с классической ГАЛ I, с целью предотвращения поступления галактозы в организм [1, 3, 4, 13].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: первый прикорм вводится в период, начиная от 4 до 6 месяцев жизни. В питании используются только безмолочные продукты и блюда прикорма: безмолочные каши, желток, а также овощное, мясное и фруктовое пюре. Все молочные продукты, включая цельное коровье молоко, кисломолочные продукты, творог, запрещаются к использованию у пациентов с ГАЛ.
Вид первого прикорма определяется состоянием желудочно-кишечного тракта и нутритивным статусом ребенка. Это может быть овощное пюре для детского питания без добавления молока (и не имеющих в составе бобовых) или безмолочные каши на основе кукурузной, рисовой или гречневой муки, для разведения которых необходимо использовать ту специализированную смесь, которую получает ребенок. Мясной прикорм вводят в питание с 6 месяцев. Преимущество отдают специализированным детским мясным консервам промышленного выпуска, не содержащим молока и его производных, и субпродуктов (на основе мяса кролика, цыпленка, индейки и др.) Примерные сроки введения прикорма детям первого года жизни с ГАЛ приведены в Приложении Г4.
У пациентов с GD активность ГАЛТ составляет 15-25% от нормальной и обычно протекает бессимптомно. Младенцы с GD, соблюдающие галактозосодержащую диету (например, грудное молоко или обычную смесь), имеют повышенные уровни Gal-1-P в эритроцитах. Эти биохимические нарушения нормализуются на диете с ограничением лактозы; однако даже при неограниченном питании уровни обычно нормализуются в течение первого года жизни. Несмотря на биохимические отклонения, пациенты не получавшие элиминационную диетотерапию с GD- не продемонстрировали неблагоприятных клинических исходов во всех исследованиях, проведенных на сегодняшний день. Последние клинические рекомендации по ведению пациентов с ГАЛ не рекомендуют лечение пациентов с вариантом GD, однако при появлении клинических симптомов, указывающих на поражение печени или при высоких уровнях тотальной галактозы превышающие 20 мг/% можно рассмотреть вопрос об ограничении поступления лактозы с пищей.
Примерные сроки введения и продукты прикорма пациентам с галактоземией представлены в Приложении А3.3
Не рекомендуется применение лекарственных препаратов, содержащих лактозу/галактозу, а также гомеопатических препаратов, настоек и спиртовых лекарственных форм пациентам любого возраста, с целью предотвращения накопления галактозы и ее метаболитов [1, 3, 4].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: лактоза нередко используется в качестве вспомогательного вещества в гомеопатических лекарственных средствах. Этанол** тормозит элиминацию галактозы из печени.
Рекомендуется включать в рацион при ГАЛ I любое количество и вид фруктов, овощей, бобовых, неферментированных продуктов на основе сои, зрелых сыров (с содержанием галактозы <25 мг/100 г) и пищевых добавок с содержанием казеината натрия или кальция [1,3,4,13].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: хотя все продукты на основе ферментированной сои содержат больше галактозы, они могут быть разрешены в небольших количествах, в рационе у детей старше 1 года.
Рекомендуется назначение диеты с ограничением галактозы/лактозы пациентам с генерализованной формой ГАЛ III с целью предотвращения поступления галактозы в организм, за исключением пациентов с промежуточной (доброкачественной) формой болезни [20].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: пациентам с этой формой ГАЛ требуются поступление следовых количеств галактозы с пищей: младенцев следует кормить смесью (например, соевой смесью), которая содержит небольшое количество галактозы или лактозы. В то время как необходимо диетическое ограничение молочных продуктов с высоким содержанием галактозы, не следует ограничивать немолочные источники галактозы (бобовые, некоторые фрукты и овощи, субпродукты). Рекомендуется постоянное диетическое ограничение молочных продуктов у детей старшего возраста.
Рекомендуется инфузионная терапия пациентам, находящимся в состоянии метаболического криза, с целью коррекции водно-электролитного баланса, поддержания нормального уровня глюкозы в крови, лечения гемостазиологических нарушений, восстановления функций печени и почек [1, 3, 4, 29].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: показанием к инфузионной терапии являются гипогликемия, гиповолемия, гипокоагуляция, лабораторные признаки печеночной и почечной недостаточности, недостаточность питания.
Рекомендуется антибактериальная терапия в соответствии с данными по чувствительности/резистентности микроорганизмов и/или чувствительностью выделенной микрофлоры пациентам, имеющим очаги инфекции с целью предотвращения распространения инфекции и развития сепсиса [1, 3, 7].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: согласно рекомендациям по сепсису
Рекомендуется прием в возрастных дозировках препаратов кальция и Колекальциферола** (код АТХ А11СС, применяется у детей старше 4 недель), не содержащих лактозу, пациентам с ГАЛ старше 1 года, с целью профилактики дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью [1, 14].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: у пациентов с ГАЛ наблюдается снижение минерализации костной ткани при отсутствии приема препаратов кальция и колекальциферола** (код АТХ А11СС), что часто приводит к развитию раннего остеопороза и повышенному риску переломов костей. Препараты кальция (кальция глицерофосфат, кальция глюконат** (код АТХ А12АА)), и колекальциферола** (также могут назначаться комбинированные препараты (Кальция карбонат+Колекальциферол)) назначаются пациентам при гипокальциемии после 1 года жизни (или детям старше 2 лет по инструкции), на фоне элиминации смесей, являющихся основным источникам кальция и витамина D.
Рекомендуется проведение заместительной гормональной терапии препаратами группы G03F Гестагены в комбинации с эстрогенами, содержащими естественные эстрогены, пациентам женского пола с галактоземией при необходимости, согласно общим принципам заместительной терапии при первичном гипергонадотропном гипогонадизме с лечебной целью (согласно клиническим рекомендациям по задержке полового развития и гипогонадизму) [7, 15, 38, 52].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: принципы инициации пубертата и проведения заместительной гормональной терапии у девочек с ГАЛ не отличаются от общих принципов заместительной терапии при первичном гипергонадотропном гипогнадизме. Имеются сведения о возможности криоконсервации ткани яичника в допубертатном возрасте, в связи с чем девочкам показана прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога (специалиста по репродукции) [38]. Все препараты в виде таблеток содержат небольшое количество лактозы, но общая доза очень мала по сравнению с эндогенным производством.
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется хирургическое лечение катаракты пациентам по показаниям, особенно при поздней диагностике заболевания с целью восстановления зрительной функции [1, 15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: катаракты у пациентов с галактоземией характеризуются как малые, транзиторные или неонатальные и проходят на фоне безлактозной/безгалактозной диеты; однако, в отдельных поздно диагностированных случаях требуется применение хирургического лечения (согласно клиническим рекомендациям по катаракте).
3.3 Иное лечение
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога девочкам с целью своевременной диагностики и лечения гипергонадотропного гипогонадизма [7, 15, 38, 52].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в случае выявленного гипергонадотропного гипогонадизма у девочек с отсутствием вторичных половых признаков необходима инициация пубертата. Возраст инициации пубертата зависит от многих факторов. В первую очередь необходимо диагностировать гипергонадотропный гипогонадизм на основании отсутствия вторичных половых признаков в сочетании с повышением уровня фолликулостимулирующего гормона в крови. Во-вторых, сроки начала терапии эстрогенами зависят от соотношения роста, пропорций тела и костного возраста. Средний возраст инициации терапии составляет 11-13 лет. Инициация пубертата проводится врачами-эндокринологами и/или врачами-акушерами-гинекологами по схеме, изложенной в клинических рекомендациях по задержке полового развития и гипогонадизму.
Рекомендуется прием (консультация) медицинского психолога первичный и повторный, прием (консультация) медицинского логопеда первичный и повторный пациентам с ГАЛ при наличии показаний с целью диагностики и лечения проявлений сопутствующей патологии и/или осложнений [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводится разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации. У некоторых пациентов с ГАЛ сохраняется риск формирования отсроченных осложнений – задержки физического развития (Z-Score рост/возраст <-2), нарушения развития речи («вербальной диспраксии»), моторных функций (атаксия), остеопороза (при отсутствии дополнительного введения препаратов кальция).
Задержка психического развития, выявляющаяся у некоторых пациентов с ГАЛ, получающих диетическое лечение, не тяжелая; она может обнаруживаться в раннем возрасте, но чаще становится очевидной в школьные годы, когда у ребенка возникают трудности с чтением или усвоением математики. У части пациентов возможно умеренное снижение интеллектуального развития или легкая умственная отсталость. У некоторых отмечаются двигательные нарушения в виде атаксии, неловкости мелкой моторики, расстройств равновесия и координации; мышечной дистонии, возможно наличие тремора при выполнении целенаправленных действий. Задержка речевого развития у пациентов с ГАЛ в раннем возрасте может проявляться затруднением артикуляции, обедненным словарным запасом.
Рекомендуются реабилитационные мероприятия пациентам с неврологическими нарушениями по типу детского церебрального паралича вследствие билирубиновой энцефалопатии или поражения зрительного анализатора вследствие кровоизлияния в сетчатку глаза, частичной атрофии зрительного нерва [20].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
5.1 Профилактика
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости) всем семьям после установления диагноза ГАЛ с целью разъяснений генетического риска в семье [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: В семье, где есть пациент с ГАЛ, имеется 25% риск повторного рождения ребенка с ГАЛ при каждой последующей беременности. У родственников из группы риска также возможно носительство мутаций, если они были идентифицированы в данной семье. Дородовая диагностика ГАЛ возможна методами ДНК-анализа на материале ворсин хориона. Вопрос о проведении пренатальной диагностики ГАЛ должен быть обсужден с родителями прежде, чем принять окончательное решение, так как заболевание поддается лечению.
Рекомендуется пациентам с ГАЛ проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок после установления диагноза и инициации лечения с целью формирования эффективного иммунного ответа от инфекций [54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями.
5.2 Диспансерное наблюдение
С целью предупреждения интеллектуальных, когнитивных, речевых, познавательных нарушений, гармоничного физического развития диспансерное наблюдение включает в себя контроль за лабораторными показателями и за клинико-инструментальными показателями, отражающими эффективность терапии
Контроль за адекватностью лечения
Рекомендуется контролировать адекватность проводимой терапии с помощью исследования уровня галактозы в крови в крови всем пациентам с ГАЛ с целью своевременной коррекции диеты [20].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: частота контроля содержания галактозы в сыворотке крови составляет не реже 1 раз в 3 месяца на первом году жизни, далее не реже 1 раза в год пожизненно, также возможно проводить дополнительное исследование в случаях повышения потребления галактозы и/или при подозрении на развитие интоксикации.
Рекомендуется девочкам с ГАЛ в период минипубертата исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови и исследование уровня антимюллерова гормона в крови для оценки овариального резерва и необходимости консультации врача-акушера-гинеколога (специалиста по репродукции) [36, 37].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется девочкам с ГАЛ при эндокринологическом обследовании в период пубертата проведение антропометрического исследования, исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови и исследование уровня антимюллерова гормона в крови для диагностики гипергонадотропного гипогонадизма, определения сроков начала заместительной гормональной терапии и необходимости прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога (специалиста по репродукции) [36, 37].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: требуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога. Важна оценка полового развития и костный возраст. У девочек с ГАЛ формируется первичная недостаточность яичников, которая может развиваться как в допубертатный период и потребовать назначение терапии эстрогенами для инициации пубертата, так и после старта пубертата, что потребует заместительной гормональной терапии [36, 37]. Снижение фолликулярного пула возможно уже в раннем возрасте, в связи с чем, показана ранняя консультация врача-акушера-гинеколога (специалиста по репродукции), в то же время описаны спонтанные беременности у пациенток с ГАЛ.
Рекомендуется ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное) 1 раз в год девочкам с ГАЛ с 12-летнего возраста для оценки состояния яичников и соответствия их размеров возрастным нормам [36, 37].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется исследование минеральной плотности костной ткани (рентгеноденситометрия) у пациентов с ГАЛ I старше 5 лет для диагностики степени остеопении, выявления группы риска по остеопорозу и принятия профилактических мер [1-4, 15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: частота исследований - по показаниям не чаще 1 раза в год, не реже 1 раз в 5 лет.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога и врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога первичный и повторный, назначение заместительной гормональной терапии, девочкам с ГАЛ с 12-летнего возраста при выявлении первичной аменореи, с целью коррекции гормонального статуса [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано пациентам с ГАЛ проведение биохимического анализа крови общетерапевтического с целью оценки состояния печени, почек и выявления, отклонений важных биохимических показателей и их дальнейшей коррекции не реже 1 раза в год [6, 7, 29 - 35].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие диспротеинемии, нарушения минерального обмена и дефицита важных микроэлементов. Целесообразно определение содержания глюкозы, общего белка, белковых фракций, общего билирубина, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), кальция общего и ионизированного, натрия, калия, неорганического фосфора, железа, ферритина, уровня основного метаболита витамина D в крови (исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови с целью оценки баланса важнейших нутриентов при диетотерапии, оценки кальциево-фосфорного обмена, оценки состояния почек, печени с периодичностью 1 раз в год.
Рекомендуется пациентам с ГАЛ, получающих диетотерапию исследование общего, биохимического анализа мочи (общий (клинический) анализ мочи), исследование уровня кальция в моче, исследование уровня натрия в моче, исследование уровня цитратов, оксалатов в моче, определение концентрации водородных ионов (рН) мочи, определение удельного веса (относительной плотности) мочи с целью оценки функционального состояния почек и оценки риска/своевременной диагностики формирования конкрементов [30, 31, 48].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: частота исследований определяется индивидуально
Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) и ультразвуковое исследование почек и надпочечников не реже 1 раза в год пациентам с ГАЛ для выявления дисметаболических нефропатий, нефрокальциноза, изменений со стороны печени и поджелудочной железы [1,2, 15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: УЗИ органов брюшной полости и почек проводится не реже 1 раза в год. у детей первого года рекомендовано более частое исследование для контроля состояния, особенно при декомпенсации.
Рекомендуется обучить родителей пациентов с ГАЛ правилам организации диетотерапии и контроля за адекватностью ее проведения с целью повышения эффективности лечения [1, 3,4].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика с целью оценки динамики развития пациентов с ГАЛ для своевременного выявления нарушений и при необходимости направления к соответствующему специалисту для наблюдения и коррекции лечения [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: согласно мнению рабочей группы российских экспертов, целесообразно проводить консультации:
- в возрасте до 6 мес - не реже 1 раз в 2 мес, с 6 мес до 1 года – не реже 1 раза в 3месяца
- с 1 года до 12 лет – не реже 1 раза в 6 месяцев
- старше 12 лет не реже 1 раза в год
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный пациентам с установленным диагнозом ГАЛ для оценки нутритивного статуса, оценки эффективности диетотерапии и ее коррекции при необходимости [15,29].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: патогенетическим методом лечения ГАЛ является диетотерапия. Частота посещения врача-диетолога - по показаниям. Согласно мнению рабочей группы российских экспертов, целесообразно проводить консультации:
- в возрасте до 6 мес- не реже 1 раз в 2 мес, с 6 мес до 1 года – не реже 1 раза в 3месяца
- с 1 года до 12 лет – не реже 1 раза в 6 месяцев
- старше 12 лет - не реже 1 раза в год
Классификация нарушения нутритивного статуса ВОЗ представлена в Приложении А3.4.
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный пациентам с ГАЛ для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев. Обычно каждые 3 месяца на первом году жизни, каждые 4 месяца на втором году жизни, каждые 6 месяцев до 14 лет, далее – ежегодно. В подростковом возрасте в связи с необходимостью мониторирования полового развития – могут понадобиться более частые осмотры [29].
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный для пациента старше 18 лет с установленным диагнозом ГАЛ для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: не реже 1 раза в год.
Рекомендуется ежедневный осмотр врачом-педиатром с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара или ежедневный осмотр врачом-терапевтом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара пациентам с ГАЛ при госпитализации в стационар для мониторинга состояния и контроля лечения [15].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный пациентам с установленным диагнозом ГАЛ при наличии показаний для своевременного выявления и/или мониторинга гастроэнтерологической патологии [43,44].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторный пациентам с ГАЛ по показаниям для оценки выявленных кардиологических изменений и решения вопроса о терапии [45, 20].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендована прием (смотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный пациентам с ГАЛ по показаниям для своевременного выявления и/или мониторинга неврологических изменений [7].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: в среднем, с возраста 2-3 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев и не реже 1 раза в год для взрослых пациентов. При выявлении неврологических нарушений – необходим дальнейший мониторинг данных проявлений [7].
Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с ГАЛ не реже 1 раза в 3 года с целью выявления глазной патологии [7].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется консультация врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога девочкам с ГАЛ в период минипубертата (6-12 мес) и по достижении нижней границы пубертатного возраста (8-10 лет) с целью диагностики гипергонадотропного гипогонадизма [36, 37].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендована прием (консультация) медицинского психолога первичный и повторный пациентам с ГАЛ при наличии показаний для оценки и коррекции психологического состояния и психолого-педагогического сопровождения семьи не реже 1 раза в год [15,45].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для оценки интеллекта и других видов психической деятельности пациентов с ГАЛ используют соответствующие программы и тесты. Во время переходного периода подросткам особенно необходима психологическая помощь по вопросам коммуникации в семье и обществе, профессиональной ориентации; для женщин с ГАЛ акцент следует делать акцент на вопросах, связанных с беременностью.
Рекомендовано прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре пациентам с ГАЛ с целью составления плана реабилитации при наличии показаний [15, 45, 20].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: также в оказании услуги по медицинской реабилитации пациентам с расстройствами питания, нарушениями обмена веществ может участвовать врач физической и реабилитационной медицины, а также другие специалисты по медицинской реабилитации, имеющие соответствующий опыт.
Рекомендуется участие в ведении пациентов с галактоземией мультидисциплинарной команды специалистов в связи с наличием разнообразных клинических проявлений галактоземии [45].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: могут быть необходимы первичные и повторные консультации врача-нефролога/врача-уролога/врача-уролога-андролога детского, врача-инфекциониста, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача- клинического фармаколога, врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога, врача-акушера-гинеколога, медицинского психолога, логопеда и др. в зависимости от клинической ситуации.
Рекомендуется пациентам с ГАЛ при отсутствии сопутствующих заболеваний проводить профилактическую вакцинацию с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций по графику [49] .
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при наличии сопутствующих заболеваний разрешение на проведение прививок дается соответствующим специалистом. Данные рекомендации основаны на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов с в РФ.
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).
Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.
стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);
необходимость перевода больного в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения.
На исход и течение заболевания влияют сроки установления диагноза своевременно и адекватно назначенная диетотерапия и мероприятия неотложной помощи (переливание крови, компонентов крови, инфузионная терапия).
Прогноз заболевания неблагоприятный при поздно диагностированной тяжелой форме галактоземии (в связи с отсутствием проведения скрининга). При раннем назначении диетического лечения дети могут развиваться нормально.
