Рак молочной железы

Код: 379 • Редакция: 4

1.1 Определение заболевания или состояния

Рак молочной железы (РМЖ) – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия ткани молочной железы.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Не существует единого этиологического фактора развития рака молочной железы. У 3–10 % пациентов с РМЖ развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах рака молочной железы (breast cancer gene) (BRCA)1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер.

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ. В 2018 году зарегистрировано 70 682 новых случая, что составляет 20,9 % в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,5 года. Среднегодовой темп прироста заболеваемости (стандартизованный показатель) составил 1,97 % за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ в 2018 году составил 5,87 % при продолжительности жизни 74 года. В последние годы увеличивается количество пациентов, у которых заболевание диагностировано в I–II стадиях. Так, в 2018 году этот показатель составил 71,2 %, тогда как 10 лет назад равнялся 62,7 %. Стандартизованный показатель смертности снизился с 2008 по 2018 гг. с 17,05 до 14,02 соответственно. Риск умереть от рака молочной железы у женщин в 2018 г. составил 1,6 %. Доля женщин, состоящих на учете 5 и более лет, составляет 59,8 %.

В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, составляя 16,2 %.

РМЖ у мужчин составляет менее 1 % опухолей этой локализации, занимая 0,3 % в структуре заболеваемости. Принципы диагностики и лечения РМЖ у мужчин не отличаются от таковых у женщин [2].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Карцинома in situ молочной железы (D05):

D05.0 – Дольковая карцинома in situ.

D05.1 – Внутрипротоковая карцинома in situ.

D05.7 – Другая карцинома in situ молочной железы.

D05.9 – Карцинома in situ молочной железы неуточненная.

Злокачественное новообразование молочной железы (С50):

C50.0 – соска и ареолы.

C50.1 – центральной части молочной железы.

C50.2 – верхневнутреннего квадранта молочной железы.

C50.3 – нижневнутреннего квадранта молочной железы.

C50.4 – верхненаружного квадранта молочной железы.

C50.5 – нижненаружного квадранта молочной железы.

C50.6 – подмышечной задней части молочной железы.

C50.8 – поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

C50.9 – молочной железы неуточненной части.

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.5.1. Международная гистологическая классификация

В настоящее время используется международная гистологическая классификация РМЖ Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 2019 года [3] согласно которой выделяют:

1.5.2. Стадирование

Для стадирования РМЖ следует использовать TNM-8 классификацию  Союза по международному противораковому контролю (Union for International Cancer Control, UICC) [4]. Выделяют клиническую и патоморфологическую стадии РМЖ, которые могут существенно различаться. Клиническое стадирование осуществляют на основании результатов клинического обследования, патоморфологическое – на основании заключения морфолога после операции.

Т – первичная опухоль;

Т_х – недостаточно данных для оценки опухоли;

T₀ – нет признаков первичной опухоли;

Т_is (DCIS) – протоковый рак in situ;

Т_is (Paget) – рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру);

Т_1mic – микроинвазия[1] ≤0,1 см в наибольшем измерении.

Примечание:

Т_1а – опухоль >1 мм, но ≤5 мм в наибольшем измерении;

Т_1б – опухоль >5 мм, но ≤10 мм в наибольшем измерении;

Т_1с – опухоль >10 мм, но ≤20 мм в наибольшем измерении;

Т₂ – опухоль >20 мм, но ≤50 мм в наибольшем измерении;

Т_З – опухоль >50 мм в наибольшем измерении;

Т₄ – опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку[2] и/или кожу;

Т_4а – прорастание грудной стенки, исключая инвазию только в грудные мышцы;

Т_4б – отек (включая «апельсиновую корочку») или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы;

Т_4с – признаки, перечисленные в пунктахТ_4а и Т_4б;

Т_4d – воспалительный (отечный) рак[3];

N – регионарные лимфатические узлы[4];

N_х – недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов;

N₀ – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;

N₁ – метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (на стороне поражения);

N₂ – метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N_2а – метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные;

N_2b – клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N₃ – метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутренних маммарных лимфатических узлов);

N_3а – метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

N_3b – метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;

N_3c – метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.

М – отдаленные метастазы;

М₀ – нет признаков отдаленных метастазов;

М₁ – имеются отдаленные метастазы[5].

Патологоанатомическая классификация

рТ – первичная опухоль:

 – для патологоанатомической классификации необходимо исследование первичной опухоли; по краю производимой резекции не должно быть опухолевой ткани;

 – если по краю резекции имеется лишь микроскопическое распространение опухолевой ткани, то случай может классифицироваться как рТ;

 – при классификации рТ обязательно измеряют инвазивный компонент;

рN – регионарные лимфатические узлы.

Для определения патологоанатомической классификации необходимо выполнение подмышечной лимфаденэктомии (уровень I). В подобном эксцизионном материале обычно около 6 лимфатических узлов. Для уточнения патоморфологической классификации исследуют один или несколько сторожевых лимфатических узлов. Если классификация основывается только на данных биопсии сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ) без дополнительного исследования подмышечных лимфатических узлов, то она кодируется (sn), например, рN₁(sn);

рNх – недостаточно данных (не найдено лимфатических узлов, не удалены);

рN₀ – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании, дополнительные методы определения изолированных опухолевых клеток не проводились;

рN₀ (I-) – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом и иммуногистохимических (ИГХ) исследованиях;

рN₀ (I+) – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании;

рN₁ – микрометастазы или метастазы в 1–3 подмышечных лимфатических узлах и/или микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) «сторожевых» лимфатических узлов;

рN_1miс – микрометастазы (более 0,2 мм, но менее 2,0 мм);

рN_1а – метастазы в 1–3 подмышечных лимфатических узлах, один из которых более 2 мм в наибольшем измерении;

рN_1b – микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) «сторожевых» лимфатических узлов;

рN_1с – метастазы в 1–3 подмышечных лимфатических узлах и микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) «сторожевых» лимфатических узлов;

рN₂ – метастазы в 4–9 подмышечных лимфатических узлах или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

рN_2а – метастазы в 4–9 подмышечных лимфатических узлах (как минимум одно скопление ≥2 мм);

рN_2b – клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;

рN₃ – метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах или подключичных лимфатических узлах, или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных лимфатических узлов, или поражение 4 и более подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, либо поражение надключичных лимфатических узлов;

рN_3а – метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах (>2 мм) или в подключичных лимфатических узлах;

рN_3b – клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных лимфатических узлов, или поражение более 3 подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов;

рN_3с – метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;

рМ – отдаленные метастазы;

рМ – категории, соответствующие категории М;

G – степень дифференцировки ткани опухоли;

Gх – степень дифференцировки нельзя установить;

G₁ – высокая степень дифференцировки ткани, 3–5 баллов по шкале SBR[6];

G₂ – умеренная степень дифференцировки ткани, 6–7 баллов по шкале SBR;

G₃ – низкая степень дифференцировки ткани, 8–9 баллов по шкале SBR;

G₄ – недифференцированная опухоль;

ypT – состояние первичной опухоли после лекарственного лечения;

ypN – состояние регионарных лимфатических узлов после лекарственного лечения;

ypN – после лечения должно быть оценено так же, как и до лечения (клинически N).

Обозначение (sn) используют в том случае, если оценка «сторожевого» узла была проведена после лечения. Если обозначение (sn) отсутствует, то предполагают, что оценка подмышечных узлов была выполнена после их диссекции.

Рубрикацию Х (ypN_Х) нужно использовать, если не была выполнена оценка ypN после лечения (sn) или диссекции подмышечных лимфатических узлов.

Категория N аналогична тем, которые используют для рN.

Клиническое (анатомическое) стадирование РМЖ представлено в таблице 1.

Таблица 1. Группировка рака молочной железы по стадиям

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Различают несколько клинических форм РМЖ: узловую, диффузную (отечно-инфильтративную, рожистоподобную, маститоподобную и панцирную), а также рак Педжета соска.

Основным клиническим проявлением узловой формы является наличие узлового образования в ткани молочной железы, хотя клиническая картина чрезвычайно многообразна и, в первую очередь, зависит от стадии заболевания. Условно симптомы узловой формы РМЖ можно разделить на характерные для ранних и поздних стадий заболевания.

К клиническим симптомам ранних форм относятся следующие:

• наличие опухолевого узла в ткани молочной железы;
• плотная консистенция опухоли (опухоль может быть деревянистой или даже каменистой плотности);
• ограниченная подвижность либо полное ее отсутствие; как правило, безболезненность опухоли, наличие симптома «умбиликации» – втяжения кожи над опухолью, определяемого при сдвигании кожи;
• наличие одиночного плотного подвижного лимфатического узла в подмышечной области на стороне опухоли, либо нескольких аналогичных лимфоузлов, не спаянных между собой;
• возможны кровянистые выделения из соска, которые встречаются лишь при внутрипротоковом раке и внутрипротоковой папилломе.

К симптомам, характерным для более распространенных форм опухоли, относятся:

• заметная на глаз деформация кожи молочной железы над определяемой опухолью (особенно при осмотре с поднятыми вверх руками);
• выраженный симптом «умбиликации» (втяжения) кожи над опухолью;
• явления лимфостаза – симптом «лимонной корочки» над опухолью или за ее пределами;
• прорастание кожи опухолью и/или изъязвление опухоли;
• выраженное утолщение соска и складки ареолы (симптом Краузе);
• втяжение и фиксация соска;
• деформация молочной железы, уменьшение или увеличение ее размеров, подтягивание ее вверх, фиксация к грудной стенке;
• множественные плотные малоподвижные или неподвижные лимфатические узлы в подмышечной области на стороне опухоли, иногда сливающиеся в конгломераты;
• плотные надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.

Диффузные формы характеризуются диффузным уплотнением всей ткани молочной железы, обусловленным опухолевой инфильтрацией, увеличением ее размеров, гиперемией кожи молочной железы и местной гипертермией (при маститоподобных и рожистоподобных формах возможна общая температурная реакция), выраженным симптомом «лимонной корки» по всей поверхности молочной железы, резким утолщением соска и складки ареолы, втяжением и прочной фиксацией соска, в подавляющем большинстве случаев имеются пораженные подмышечные лимфатические узлы. В ряде случаев необходим дифференциальный диагноз с маститом и рожистым воспалением кожи. Различают первичные диффузные формы рака, когда опухолевый узел в железе не определяется, и вторичные – с наличием опухоли, чаще больших размеров, при которых отек и инфильтрация ткани железы и кожи обусловлены блоком отводящей лимфосистемы за счет массивного поражения регионарных лимфатических коллекторов.

Рак Педжета начинается с появления сухих или мокнущих корок в области соска, покраснения и утолщения соска. Процесс может распространяться на ареолу. Постепенно сосок уплощается, может возникнуть изъязвление, процесс распространяется на кожу молочной железы за пределы ареолы. Одновременно процесс может распространяться по крупным млечным протокам вглубь молочной железы с формированием в ее ткани опухолевого узла. Позже появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза или состояния:

1. данные анамнеза;
2. данные физикального обследования и в ряде случаев инструментальных исследований (рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах);
3. данные морфологического исследования.

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется сбор у пациента врачом-онкологом жалоб и анамнеза с целью выявления клинико-анамнестических особенностей заболевания и факторов, которые могут повлиять на тактику дальнейшего обследования и лечения [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у 3–10 % пациентов с РМЖ развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK и других.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется пациентам с подозрением на рак молочной железы выполнять физикальный осмотр в объеме общего осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации внутренних органов, пальпации молочных желез и зон регионарного метастазирования (подмышечных, над-, подключичных) с целью оценки общего состояния пациента и определения клинической стадии заболевания [6].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на симметрию молочных желез, состояние сосково-ареолярного комплекса, наличие отека кожи, других кожных симптомов. При пальпации необходимо обратить внимание на наличие узловых образований, уплотнений, определить их подвижность, наличие инфильтрации окружающих тканей, размер и консистенцию лимфоузлов.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется выполнять всем пациентам на этапе установления диагноза общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический, включая показатели функции печени (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ)), исследование свертывающей системы крови (коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)), общий (клинический) анализ мочи для оценки функции внутренних органов [7–12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при гормонозависимом РМЖ у пациенток моложе 60 лет с отсутствием менструаций для оценки функции яичников и планирования гормонотерапии (ГТ) проводится исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и уровня общего эстрадиола в крови (подробно см. в разделе 3.2.4.4).

• Рекомендуется всем пациентам выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов для определения биологических характеристик опухоли, патоморфологической стадии РМЖ, степени лечебного патоморфоза [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при исследовании биопсийного материала в заключении должны быть указаны гистологический вариант, степень дифференцировки и результат определения рецепторов эстрогенов (РЭ)/ рецепторов прогестерона (РП), 2-го рецептора эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2) (HER2) и антигена, определяющегося в делящихся клетках (Ki67).

При исследовании операционного материала в заключении должны быть указаны:

• расстояние до ближайшего края резекции;
• состояние краев резекции;
• размеры опухоли в трех взаимно-перпендикулярных измерениях;
• гистологическое строение опухоли;
• степень дифференцировки опухоли;
• рТ;
• рN (с указанием общего количества исследованных и пораженных лимфоузлов);
• наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);
• при наличии предшествующего комбинированного лечения степень патоморфологического ответа опухоли предпочтительно определять по шкале RCB (бесплатный онлайн калькулятор доступен на сайте http://www.mdanderson.org/education-and-research/resources-for-professionals/clinical-tools- and-resources/clinical-calculators/calculators-cellularity-guide.pdf) (см. приложение Г2).

Определение в опухоли и/или в пораженных опухолью лимфатических узлах уровня экспрессии РЭ и РП является обязательным; предпочтение отдают ИГХ методу [13]. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании РЭ+ и РП+ клеток и интенсивности окрашивания. Одновременно ИГХ методом должны быть определены уровни экспрессии HER2 и Ki67, которые также учитываются при планировании терапии. Определение HER2 рекомендуется проводить только в инвазивном компоненте опухоли. При спорном результате ИГХ анализа HER2 следует провести определение амплификации гена HER2/neu методом in situ гибридизации (FISH или CISH) [14].

У пациентов с метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, целесообразно определение с помощью теста SP142 уровня экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсийного материала из метастатического очага) для определения возможности назначения «паклитаксела + альбумин» в комбинации с #атезолизумабом**(режим дозирования представелен в разделе по лечению) [15].

У пациентов с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным раком молочной железы целесообразно определение в образце ткани первичной опухоли или метастатического очага мутаций в гене PIK3CA для решения вопроса о назначении комбинации алпелисиба с фулвестрантом** (режим дозирования представлен в разделе по лечению) [16].

• Рекомендуется выполнять всем пациентам цитологическое исследование микропрепарата тканей молочной железы и цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла для уточнения стадии заболевания [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: показания к выполнению пункции см. в разделе 2.5. В случаях подозрения на рак Педжета рекомендуется выполнять соскоб изменений в области соска и сосково-ареолярного комплекса с последующим цитологическим исследованием.

• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии оценивать функцию яичников перед началом ГТ (см. критерии менопаузы) [17–21].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется выполнить всем пациентам билатеральную маммографию для оценки местного распространения РМЖ [5, 22].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется выполнить всем пациентам ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов для оценки местного распространения РМЖ [5, 22].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется при наличии показаний выполнить магниторезонансную томографию (МРТ) молочных желез для оценки местного распространения РМЖ [22].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: показания к выполнению МРТ молочных желез:

• возраст до 30 лет;
• наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2;
• высокая рентгенологическая плотность молочных желез;
• наличие имплантатов молочных желез при невозможности выполнения качественного маммографического исследования;
• наличие долькового рака in situ

• Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства [5, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ малого таза (комплексное) для уточнения степени распространенности РМЖ [25].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) или МРТ органов брюшной полости с внутривенным (в/в) контрастированием в том случае, если результаты УЗИ органов брюшной полости неоднозначны или мало информативны [26].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется выполнить всем пациентам рентгенографию грудной клетки в двух проекциях либо КТ органов грудной клетки для исключения отдаленного метастазирования [5, 23].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: КТ органов грудной клетки и является стандартом уточняющей диагностики при РМЖ в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легких, лимфоузлах средостения. В рутинной практике данное исследование может быть заменено рентгенологическим исследованием у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.

• Рекомендуется выполнить сцинтиграфию костей всего тела при подозрении на метастатическое поражение костей скелета для оценки степени распространенности РМЖ [5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при операбельном РМЖ сцинтиграфия костей всего тела выполняется в случае наличия болей в костях либо повышенном уровне ЩФ. При местно-распространенном и метастатическом РМЖ выполнение данного исследования показано всем пациентам.

• Рекомендуется выполнить всем пациентам прицельную пункционную биопсию новообразования молочной железы (желательно под навигационным контролем рентгенографическим или ультразвуковуковым) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения [27].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется выполнить всем пациентам патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения [28–30].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: патоморфологический диагноз устанавливают с помощью исследования биопсийного материала, который должен быть получен до всех видов лечебных воздействий. Трепанобиопсия выполняется с использованием автоматической или полуавтоматической системы с диаметром иглы 14-18 G либо вакуум-ассистированной системой с диаметром иглы 8-12 G. Должно быть получено не менее трех столбиков ткани. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и TNM после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование; трепанбиопсию опухоли желательно выполнять, даже если на первом этапе планируется оперативное лечение.

• Рекомендуется выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (пункцию) опухоли (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата в случае невозможности выполнения трепанобиопсии опухоли для морфологического подтверждения диагноза [5, 27, 31–33].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется в случае начала лечения с неоадъювантной лекарственной терапии для правильного стадирования по системе TNM выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (пункции) регионарных лимфатических узлов (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата для исключения (или подтверждения) их метастатического поражении при наличии клинических подозрений [5, 34].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется для уточнения степени распространения РМЖ выполнить биопсию очагов в органах и тканях под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастатический характер, в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется выполнить биопсию и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала первичной опухоли и/или метастатических очагов в органах и тканях (во всех возможных случаях при прогрессировании после первичного лечения раннего и местно-распространенного РМЖ) с применением иммуногистохимических методов  (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67), определение амплификации гена HER2 методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ – при необходимости [5, 36–38]; определение экспрессии белка PD-L1 иммуногистохимическим методом – при метастатическом тройном негативном фенотипе РМЖ [15], а также определение мутаций в гене PIK3CA у пациентов с метастатическим гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ [16, 39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными РФП (с или без контрастирования) (ПЭТ-КТ) для оценки степени распространения РМЖ в случаях, когда стандартные методы стадирующих обследований неоднозначны, особенно при местно-распространенном процессе, когда обнаружение метастазов принципиально меняет тактику лечения [40].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения при подозрении на наличие метастазов в головном мозге [40].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется выполнить всем пациентам электрокардиографию (ЭКГ) для исключения патологии сердечно-сосудистой системы [41].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется определение методом ПЦР в лимфоцитах крови наиболее частых герминальных мутаций в генах BRCA1/2 и консультация врача-генетика для определения тактики лечения в следующих случаях:

• у женщин с подтвержденным РМЖ при отягощенном семейном анамнезе (наличие РМЖ у близких родственников в возрасте ≤50 лет, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы, РМЖ у мужчины, метастатического рака предстательной железы);
• у женщин с подтвержденным РМЖ в возрасте <45 лет;
• у женщин < 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ;
• при первично-множественном РМЖ (включая, но не ограничиваясь установленным диагнозом рака контрлатеральной молочной железы, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы);
• при РМЖ у мужчин [1].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациенток, имеющих личный/наследственный анамнез, у которых не выявлены частые наследственные мутации, следует направлять на расширенное исследование герминальных и/или соматических мутаций с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS).

• Рекомендуется с целью предотвращения нежелательной беременности информировать пациенток детородного возраста о необходимости использовать надежные средства контрацепции в период противоопухолевой лекарственной терапии и в ближайшее время после нее [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется с целью сохранения репродуктивной функции на этапе обследования информировать пациенток о возможном негативном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность [42-44].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется до начала лечения по поводу РМЖ провести консультацию врача акушера-гинеколога/репродуктолога для обсуждения возможных вариантов вспомогательных репродуктивных технологий при желании пациентки в будущем иметь детей [42, 45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется при выявлении РМЖ у беременной женщины при желании сохранения ею беременности направить пациентку в онкологическое учреждение, имеющее опыт лечения подобных пациенток. Тактика лечения должна обсуждаться на консилиуме с участием врача-акушера-гинеколога [42].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению пациенток с сопутствующими заболеваниями с целью оценки функционального состояния внутренних органов по показаниям проводить дополнительное обследование [47]:

• эхокардиография (ЭхоКГ);
• холтеровское мониторирование сердечного ритма;
• исследование функции внешнего дыхания;

– дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока;

• ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов (артерий и вен) нижних конечностей;
• консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и врачей других специальностей по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется для оптимального локального и системного контроля над заболеванием перед началом неоадъювантной лекарственной терапии провести полноценное клинико-лабораторное обследование (см. раздел 2 «Диагностика»), в том числе биопсию опухоли (выполняется врачом-хирургом или врачом-онкологом) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов  (выполняется врачом-патологоанатомом) [36].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам гормонозависимым РМЖ, получающим длительно ингибиторы ароматазы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза, контроль минеральной плотности костей (рентгеноденситометрия) 1 раз в год [48].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

3. Лечение

3.1. Общие принципы лечения

Целесообразно составлять план лечения на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта. При необходимости рекомендуется привлекать врачей иных специальностей (врача-патологоанатома, врача-анестезиолога-реаниматолога и др.) Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при РМЖ представлен на рис. 1.

При невозможности проведения (наличие противопоказаний) рекомендованных методов лечения необходимо составить индивидуальный план лечения. Общие противопоказания: случаи тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, когда риск возможных осложнений для жизни в процессе лечения выше риска прогрессирования РМЖ. Выбор варианта операции определяется необходимостью соблюдения принципов абластики, с учетом возможного проведения лучевой терапии (ЛТ) и лекарственной терапии, а также желания пациентки.

Целесообразно консилиуму с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта план системной (лекарственной) терапии составлять с учетом степени распространенности заболевания (стадии) и принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов (см. разделы 3.2 и 3.4) [49].

• Рекомендуется у пациентов раком молочной железы проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии (коллектив авторов: Трякин А. А., Бесова Н. С., Волков Н. М., Гладков С. А., Карасева В. В., Сакаева Д. Д. Практические рекомендации по общим принципам проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10). 01. DOI: 10.18027 / 2224‑5057‑2020‑10‑3s2–01).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется для полноценного локального контроля проводить высокотехнологичную 3D конформную дистанционную ЛТ после выполнения предлучевой подготовки на компьютерном томографе или рентгеновском симуляторе с КТ-приставкой. При объемном 3D планировании рекомендуется оконтуривание лечебных объемов и органов риска [50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: расчет дозы в заданной мишени целесообразно проводить с учетом толерантности нормальных тканей [52]. Доза для сердца, контрлатеральной молочной железы, легких и других нормальных тканей должна быть сведена к минимуму. Колебания уровня доз в запланированном лечебном объеме не должны превышать 7 %, а 95 % запланированного лечебного объема должны получить не менее 95 % запланированной дозы согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ)-50, 62 и 83. Объем ткани молочной железы, получающий более 105 % от предписанной дозы, должен быть минимизирован [53].

Для полноценного локального контроля 3D конформную целесообразно ЛТ проводить на линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы фотонами 6 или 18 МэВ, электронами различных энергий или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка 70-230 МэВ. Целесообразно регулярно проводить верификацию укладок пациенток и лечебных программ на аппарате для проведения ЛТ [53].

При отсутствии линейных ускорителей электронов для полноценного локального контроля проводить дистанционную ЛТ на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах [53].

• Рекомендуется для точного воспроизведения укладки пациентов на протяжении всего курса ЛТ использовать специальные фиксирующие приспособления – позиборды, подголовники, подставки под колени [53].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется проводить ЛТ 5 дней в неделю [54 ,55].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: не рекомендуется начинать ЛТ в пятницу, а заканчивать в понедельник, т.к. это снижает эффективность проводимой терапии.

Клинические группы РМЖ:

• первично операбельный (резектабельный) РМЖ (0, I, IIA, IIB, IIIA (T3N1M0) стадии);
• местно-распространенный (первично не операбельный/не резектабельный) РМЖ (IIIA (кроме T3N1M0), IIIВ, IIIС стадии);
• метастатический РМЖ или рецидив болезни.

Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при различных стадиях и клинических группах РМЖ представлен на рис. 1, 2.

3.2. Первично операбельный рак молочной железы (0, I, IIA, IIB, IIIA стадии)

3.2.1. Стадия 0 (ТisN0М0), протоковый рак in situ

• Рекомендуется пациентам для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [55].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции.

• При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции с целью обеспечения локального контроля над заболеванием [56, 57].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: «чистым» считается отсутствие неинвазивного рака на расстоянии >2 мм от края резекции [56, 57].

• Рекомендуется пациентам при необходимости выполнение с эстетической целью симметризирующей операции на контралатеральной молочной железе [57].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [58].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

• Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и достижения удовлетворительного косметического эффекта выполнение мастэктомии с первичной реконструкцией молочной железы, одномоментной/отсроченной реконструкцией молочной железы или без нее [59 ,60].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при выполнении подкожной мастэктомии обязателен гистологический контроль состояния протоков железы, пересеченных за соском. Обнаружение элементов опухоли в этой зоне является показанием к удалению сосково-ареолярного комплекса. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.

• Рекомендуется в случае обнаружения инвазивного компонента при плановом гистологическом исследовании выполнение БСЛУ для определения степени распространения РМЖ [61].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• При технической невозможности выполнения БСЛУ рекомендовано выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I уровня) для обеспечения оптимального локального контроля [61].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при подозрении на наличие инвазивного компонента в опухоли молочной железы целесообразно выполнять БСЛУ.

• Не рекомендуется в случаях обнаружения микрометастаза в «сторожевом» лимфатическом узле выполнение пациентам лимфаденэктомии [61–63].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Не рекомендуется после мастэктомии проводить ЛТ [64] .

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется всем пациентам, которым выполнена органосохраняющая операция, проведение адъювантной ЛТ для снижения риска местного рецидива [65].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: для обеспечения оптимального локального контроля после органосохраняющей операции определять показания к ЛТ на консилиуме с участием врача-хирурга и врача-радиотерапевта, исходя из индивидуального риска прогрессирования опухолевого процесса. Адъювантная ЛТ не влияет на выживаемость. Вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46-50 Гр за 23-25 фракций или 40-42,5 Гр за 15-16 фракций. Лечение проводится 5 раз в неделю.

• Рекомендуется всем пациентам начать послеоперационный курс дистанционной ЛТ в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны [66].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется при положительных РЭ и РП для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе рассмотреть для пациентов в пре- и постменопаузе назначение ГТ тамоксифеном** (табл. 7) [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: при адъювантной терапии рака in situ (протоковом или дольковом) химиотерапия и овариальная супрессия не показаны.

• Рекомендуется при положительных РЭ и РП для пациентов в постменопаузе рассмотреть назначение ГТ ингибиторами ароматазы (см. раздел 3.2.4.4) для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе [68 ,69].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при адъювантной терапии рака in situ (протоковом или дольковом) химиотерапия и овариальная супрессия не показаны.

3.2.2. Стадии I (Т1N0М0) и IIА (Т2N0М0) (локальная терапия)

• Рекомендуется для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [54, 55].  

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции.

• Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство в сочетании с БСЛУ [70].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции [70–73].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [58, 60].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

• Рекомендуется при невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения сторожевого лимфатического узела (СЛУ) выполнить подмышечную лимфаденэктомию (I-II уровни) [70].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: при необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.

• Рекомендуется пациентам выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией (метод реконструкции определяет врач-хирург) с БСЛУ для достижения оптимального локального контроля над болезнью и удовлетворительных косметических результатов [70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется пациентам выполнение мастэктомии с БСЛУ. При невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I-II уровни) для достижения оптимального локального контроля над болезнью [70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург или врач-онколог в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. Объем подмышечной лимфаденэктомии: предпочтительным является БСЛУ. В случаях обнаружения микрометастазов в 1–2 сторожевых лимфатических узлах выполнение лимфаденэктомии не обязательно [74]. В случаях обнаружения метастаза при плановом гистологическом исследовании в одном из исследованных сторожевых лимфатических узлов проведение лучевой терапии на аксиллярную зону в дозе 50 Гр может служить альтернативой подмышечной лимфаденэктомии [56].

• Рекомендуется проводить ЛТ после мастэктомии в случае наличия опухолевых клеток по краю резекции или на расстоянии менее 1 мм от края резекции для достижения оптимального локального контроля над болезнью [75].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: передняя грудная стенка + зоны лимфооттока на стороне поражения должны получить дозу 46–50Гр за 23–25 фракций, лечение проводится 5 дней в неделю. При наличии показаний показано подведение «буста» (дополнительное локальное лучевое воздействие) на область послеоперационного рубца в дозе 2 Гр за фракцию до дозы 60 Гр за весь курс ЛТ (электронным или фотонным пучком) [54,76, 77]. При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки 12 недель от даты операции при при условии полного заживления операционной раны.

• Рекомендуется проводить курс послеоперационной дистанционной ЛТ после выполнения органосохраняющих операций для достижения оптимального локального контроля над болезнью [78–80].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46–50 Гр за 23–25 фракций или 40-42,5 Гр за 15-16 фракций [54].

При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки до 16 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны.

При назначении адъювантной ПХТ лучевую терапию рекомендовано начать по завершении всей запланированной полихимиотерапии после восстановления нормальных показателей крови (обычно через 3–4 недели) (вне зависимости от длительности курса ХТ).

Следует рассмотреть целесообразность лучевой терапии на зоны лимфооттока на стороне поражения у пациентов с непораженными лимфатическими узлами с центральной/медиальной локализацией опухоли или размером опухоли более 2 см при наличии факторов высокого риска развития рецидива (молодой возраст, сосудистая инвазия, трижды негативный подтип опухоли).

Не рекомендуется проводить ускоренную частичную ЛТ отдельно отобранным пациентам после органосохраняющих операций вне рамок крупных исследовательских протоколов.

• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью подводить («буст» на ложе удаленной опухоли молочной железы у пациенток с высоким риском локального рецидива (молодой возраст, в возрасте старше 50 лет с G3, при опухолевых клетках в краях резекции) [81 ,82].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

• Комментарии: «буст» может быть проведен методом дистанционной ЛТ электронным или фотонным излучением дозой 10-16 Гр за 4-8 фракций, лечение 5 дней в неделю, интраоперационно на ускорителях электронов или фотонов, либо при помощи низкоэнергетического рентгеновского излучения разовой очаговой дозой (РОД) 5-12 Гр, либо методом внутритканевой ЛТ в дозе 15 Гр, особенно в случаях, когда первичная опухоль располагалась в молочной железе глубже 28 мм от кожи [81, 83].
• Рекомендуется при назначении ГТ и/или анти-HER2 терапии ЛТ проводить одновременно с ГТ и/или анти-НER2 терапией [54, 80, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: у пациентов РМЖ старше 70 лет с T1N0M0 и положительном по рецепторам эстрогенов статусом опухоли при отсутствии других факторов риска возможно рассмотреть отказ от проведения лучевой терапии на оставшуюся часть молочной железы после органосохраняющей операции при условии проведения в дальнейшем длительной гормонотерапии [54 ,86].

3.2.3. Стадии IIА (Т1N1М0), IIВ (Т2N1М0, Т3N0М0), IIIA (Т3N1М0) (локальная терапия)

• Рекомендуется пациентам выполнение резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [72, 87–89].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: возможно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатоического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции.

• Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [60].

Уровень убедительности рекомендаций – 4 (уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии: использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.

• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью при невозможности органосохраняющей операции выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет врач-хирург или врач-онколог). При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе [78].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется при невозможности выполнения органосохраняющей операции либо подкожной мастэктомии выполнение мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [78, 87].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется при стадии T3N0 выполнение БСЛУ для уточнения степени распространения РМЖ [61].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• При выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии для достижения оптимального локального контроля над болезнью [90].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: объем хирургического вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. При лимфаденэктомии на усмотрение врача-хирурга удаляют лимфатические узлы I-II или I-III уровней.

• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после мастэктомии [54, 76, 77, 87, 91].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: ЛТ после мастэктомии проводится в дозе 46–50 Гр за 23–25 фракций в соответствии со следующими показаниями:

• при поражении 1-3 лимфоузлов – на мягкие ткани передней грудной стенки +/- «буст» на область послеоперационного рубца в дозе 10 Гр за 5 фракций, над-/подключичную зону, ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы, любую часть подмышечной области (как зону риска) (ЛТ можно не проводить пациенткам с 1 пораженным лимфатическим узлом при отсутствии факторов высокого риска рецидива опухоли);
• при рN₀, размере опухоли >5 см – на мягкие ткани передней грудной стенки + зоны лимфооттока;
• при рN₀, размере опухоли <5 см и наличии опухолевых клеток на расстоянии <1 мм от края резекции – рассмотреть проведение ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки + зоны лимфооттока [54, 64, 70].

• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после органосохраняющих операций [54, 80, 87].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: ЛТ после органосохраняющих операций проводится в соответствии со следующими принципами:

• при отсутствии пораженных лимфатических узлов (N₀) только на оставшуюся часть молочной железы дозой 46-50 Гр за 23-25 фракций или 40-42,5 Гр за 15-16 фракций + «буст» на ложе удаленной опухоли (10-16 Гр за 5-8 фракций) по показаниям (см. выше);
•  при N0 рассмотреть целесообразность облучения оперированной молочной железы и надподключичной и парастернальной зон у пациентов при медиальной /центральной локализации опухоли или размере опухоли >2см в сочетании с факторами неблагоприятного прогноза (молодой возраст, лимфоваскулярная инвазия, РОД 2 Гр, СОД 46–50 Гр;
• при поражении 1-3 лимфатических узлов (N₁) проводить ЛТ на оперированную молочную железу, над-/подключичную, ипсилатеральную парастернальную и часть подмышечной зоны (как зону особого риска) РОД 2 Гр, СОД 45-50 Гр;
• послеоперационный курс дистанционной ЛТ при отсутствии в плане лечения адъювантной ХТ рекомендовано начать в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны;
• послеоперационный курс дистанционной ЛТ в случае проведения адъювантной ХТ рекомендовано начать после окончания ХТ при восстановлении  показателей анализа крови (в среднем через 3-4 недели) ЛТ  возможно проводить одновременно с ГТ и анти-HER2 терапией [54, 90].

При планировании подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациентку до операции должен проконсультировать врач-радиотерапевт. При наличии показаний к ЛТ рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивную операцию после завершения курса ЛТ для снижения частоты возможных осложнений [80, 87].

3.2.4. Лекарственная терапия (адъювантная/неоадъювантная)

• Рекомендуется для снижения риска рецидива и смерти проводить лекарственную (адъювантную/неоадъювантную) терапию [37].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется для назначения оптимальной адъювантной лекарственной терапии учитывать прогноз заболевания, ожидаемую пользу и возможные побочные эффекты адъювантной лекарственной терапии, сопутствующую патологию, а также предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии [37].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при опухолях небольших размеров (< 5 мм) в сочетании c N₀, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью. Назначение адъювантной гормонотерапии (при гормонозависимых опухолях) в такой ситуации имеет целью профилактику вторых (контралатеральных) гормонозависимых опухолей.

При проведении адъювантной лекарственной терапии соблюдать следующие принципы:

• план адъювантной лекарственной терапии основывать на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов (табл. 2, 3) [37];
• адъювантную лекарственную терапию начинать с ХТ, если таковая показана; ХТ таксанами рекомендуется проводить одновременно с анти-HER2-терапией, если таковая показана [37];
• адъювантную ГТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с анти-HER2-терапией и ЛТ, если таковые показаны;
• адъювантную ЛТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с ГТ и анти-HER2-терапией, если таковые показаны [37];
• при проведении ХТ использовать стандартные режимы с соблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности и избегать необоснованной (в отсутствие токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами [36];
• при проведении ХТ использовать последовательное (а не одновременное!) введение антрациклинов и родственных соединений и таксанов; при назначении паклитаксела** предпочтительно еженедельное введение, особенно при тройном негативном варианте РМЖ [92].

Последовательность различных методов адъювантной терапии представлена на рис. 3 [37].

Таблица 2. Суррогатное определение молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы [36, 37]

Примечания:

¹значение Ki67 следует оценивать, исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20 %, то значение этого показателя, равное ≤10 %, следует расценивать как однозначно низкое, а ≥30 % − как однозначно высокое; при уровне Ki67 от 20 до 30 % при решении вопроса о тактике лечения следует учитывать другие, клинико-морфологические факторы прогноза (стадию, степень злокачественности, морфологический вариант и др.) [93];

²пороговым значением при определении РП считается 20 %[94].

Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм назначения адъювантной системной терапии в зависимости от молекулярно-биологического подтипа и стадии рака молочной железы [38, 95–97]

• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии при HER2-отрицательном РМЖ применять режимы адъювантной ХТ на основе антрациклинов и родственных соединений и таксанов [38, 92, 95–107], см. табл. 4.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии пациентам РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от выраженности патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе) или при инвазивной резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов) использовать #капецитабин** в дозе 2000 мг/м² внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес [54, 108, 109], см. табл. 4.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 4. Рекомендуемые режимы адъювантной химиотерапии HER2-отрицательного рака молочной железы [38, 92, 95–97, 108, 110–114]

4. Реабилитация

• Рекомендуется всем пациентам использовать психосоциальные методы реабилитации в рамках трех категорий:

• психообразовательные мероприятия [244, 245];
• когнитивно-поведенческая психотерапия [246];

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• поддерживающая психотерапия [247].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется всем пациентам начинать раннее выполнение комплекса лечебной физической культуры (ЛФК) с целью увеличения объема движений, уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни после операции на молочной железе и аксиллярной зоне [248].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется с целью увеличения объема движений, уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни после операции на молочной железе и аксиллярной зоне применять низкоинтенсивное лазерное облучение на область операции, подмышечную область (при наличии возможности) [249].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется для профилактики лимфедемы верхней конечности проведение следующих мероприятий [250, 251]:

• дренажный медицинский массаж верхней конечности в послеоперационном периоде;
• раннее начало выполнения комплекса ЛФК;
• контроль веса, профилактика ожирения;
• профилактика рожистого воспаления, уход за кожными покровами.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется при возникновении лимфедемы верхней конечности (см. приложение Г1) с целью уменьшения её проявлений использовать:

• • противоотечную терапию, включающая в себя мануальный лимфодренаж;
  • ношение компрессионного трикотажа;
  • выполнение комплекса ЛФК;
  • уход за кожей [252];
  • перемежающуюся дозированную пневмокомпрессию верхней конечности в сочетании с полной противоотечной терапией [253].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется при возникновении лимфедемы верхней конечности (см. приложение Г1) с целью уменьшения его проявлений проводить следующие мероприятия:
  • низкоинтенсивная лазеротерапия в сочетании с противоотечной терапией [254, 255];
  • электротерапия в сочетании с противоотечной терапией [256];
  • глубокая осцилляция (в сочетании с противоотечной терапией, медицинским массажем) [257];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• • низкочастотная магнитотерапия в сочетании с противоотечной терапией [258];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендовано обратить внимание пациента на необходимость снижения веса [259].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

5. Профилактика

• Рекомендуется у пациентов с РМЖ с целью профилактики развития рака контралатеральной молочной железы и рака яичников при выявлении с помощью ПЦР клинически значимых патогенных мутаций BRCA1 и BRCA2 обсуждение рисков развития вторых опухолей и возможности выполнения профилактических и скрининговых мероприятий:

• тщательный динамический контроль;
• хирургическая профилактика (профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией и профилактическая тубовариэктомия) [54, 93, 174].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: решение вопроса о выполнении профилактической мастэктомии и тубовариэктомии должно осуществляться на консилиуме с участием врача медицинского генетика, врача-хируга/пластического хирурга, врача онколога и медицинского психолога; проведение процедур хирургической профилактики наследственного РМЖ и яичников должно осуществляться в специализированном онкологическом учреждении, имещего опыт проведения подобных вмешательств. При отказе пациентки от реконструкции после консультации медицинского психолога возможно провдение простой мастэктомии.

• Рекомендуется с целью максимально раннего выявления местных рецидивов и рака контралатеральной молочной железы и их радикального лечения осуществлять диспансерное наблюдение пациентов с соблюдением следующего регламента:

• осмотр от 1 до 4 раз в год (в зависимости от конкретной клинической ситуации) в течение первых 5 лет, далее – ежегодно [38, 54, 260];
• ежегодное выполнение двухсторонней (в случае органосохраняющей операции) или контралатеральной маммографии (врачами-радиологами) в сочетании с УЗИ регионарных зон и области послеоперационного рубца (врачами ультразвуковой диагностики [38, 54, 260].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется при отсутствии жалоб и симптомов, подозрительных в отношении прогрессирования болезни, рутинное лабораторное и/или инструментальное обследование (рентгенологическое, УЗИ, радиоизотопное, в т.ч. КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, а также определение опухолевых маркеров СА 15.3, СА 125, РЭА) [38, 54, 260].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется ежегодно проводить осмотр врачом-гинекологом женщин с не удаленной маткой, получающих адъювантно тамоксифен**, с целью выявления рака эндометрия [38, 54, 260].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: любые патологические состояния, подозрительные в отношении рака эндометрия, требуют своевременной диагностики. Рутинное выполнение УЗИ органов малого таза и биопсии эндометрия (диагностическое выскабливание) в отсутствие жалоб не рекомендуется.

• Рекомендуется обращать особое внимание на отдаленные нежелательные эффекты, в частности остеопороз, особенно у женщин, длительно получающих ингибиторы ароматазы, а также достигших ранней менопаузы в результате противоопухолевой терапии либо при проведении овариальной супрессии. Этой категории пациенток рекомендуется ежегодное выполнение денситометрии и профилактическое назначение препаратов кальция (1200-1500 мг/сутки) и витамина D (400-800 МЕ/сутки), а также препаратов, влияющих на структуру и минеральизацию костей (бисфосфонаты, деносумаб), по показаниям [38, 54, 261].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется информировать пациенток о пользе здорового образа жизни, включающего рациональную диету, достижение и поддержание идеальной массы тела, ведение активного образа жизни [36–38, 262].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований полости рта, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования полости рта или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования полости рта (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология», определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1) наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2) наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

3) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация

В данном разделе нет информации.