Язвенный колит (ЯК) – хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки с распространением поражения непрерывно от прямой кишки в проксимальном направлении.
Этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в том числе ЯК, не установлена: заболевание развивается в результате сочетания нескольких факторов, включающих генетическую предрасположенность, дефекты врожденного и приобретенного иммунитета, нарушение кишечной микрофлоры и различных факторов окружающей среды. Генетический фон предрасполагает к изменениям врожденного иммунного ответа, аутофагии, механизмов распознавания микроорганизмов, эндоплазматического ретикулоцитарного стресса, функций эпителиального барьера и адаптивного иммунного ответа. Ключевым дефектом иммунитета, приводящим к развитию ВЗК, является нарушение распознавания бактериальных молекулярных маркеров дендритными клетками, что приводит к гиперактивации сигнальных провоспалительных путей. Также при ВЗК отмечается снижение разнообразия кишечной микробиоты за счет снижения доли анаэробных бактерий, преимущественно Bacteroidetes и Firmicutes и увеличение агрессивных типов (Proteobacteria, Fusobacteria). К триггерным факторам относят нервный стресс, дефицит витамина D, антибиотикотерапия, курение, питание с пониженным содержанием пищевых волокон и повышенным содержанием животного белка, кишечные инфекции, особенно инфекция C.difficile [2].
Результатом взаимного влияния данных факторов риска является активация Th2-клеток, гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов, в первую очередь, фактора некроза опухоли-альфа и молекул клеточной адгезии. Недостаточность иммунной регуляции приводит к неконтролируемым ответам на повреждение ткани и развитию локального воспаления. Результатом этих реакций становится лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки с развитием характерных макроскопических изменений и симптомов ЯК.
При ЯК поражается только толстая кишка (за исключением ретроградного илеита), в процесс обязательно вовлекается прямая кишка, воспаление чаще всего ограничивается слизистой оболочкой (за исключением острого тяжелого колита) и носит диффузный характер.
Заболеваемость ЯК у детей колеблется от 1 до 4 случаев на 100 000 жителей в Северной Америке и Европе [3, 4, 5], что составляет приблизительно 15-20% от больных ЯК всех возрастов. Данные о распространенности ЯК в Российской Федерации ограничены. Распространенность ЯК выше в северных широтах и В Западной Европе. Заболеваемость и распространенность ЯК в Азии ниже, однако, увеличивается. Европеоиды страдают заболеванием чаще, чем представители негроидной и монголоидной рас. Пик заболеваемости отмечается между 20 и 30 годами жизни, а второй пик заболеваемости описан в возрасте 60-70 лет. Заболеваемость приблизительно одинакова у мужчин и женщин.
К51.0 – Язвенный (хронический) панколит
К51.2 – Язвенный (хронический) проктит
К51.3 – Язвенный (хронический) ректосигмоидит
K51.4 – Воспалительные полипы
K51.5 – Левосторонний колит
K51.8 – Другие язвенные колиты
K51.9 – Язвенный колит неуточненный
Для классификации ЯК по локализации поражения и фенотипическим вариантам течения заболевания рекомендуется использовать международную классификацию, принятую в 2010 г. в Париже (табл.1 [6]) и обновленные Порто-критерии ESPGHAN [7].
Таблица 1. Парижская классификация язвенного колита [6].
Критерий |
Градации |
Протяженность поражения (по данным колоноскопии) |
E1 – язвенный проктит E2 – левосторонний ЯК (ниже селезеночного изгиба) E3 – распространенный ЯК (ниже печеночного изгиба) E4 – панколит (выше печеночного изгиба) |
Тяжесть |
S0 – Отсутствие тяжелой атаки в анамнезе S1 – Наличие тяжелой атаки в анамнезе (PUCAI ³65) |
Сейчас выделяют также ВЗК с очень ранним началом (ОРН ВЗК) – до 6 лет, а также младенческие ВЗК – с началом в первые 2 года жизни [2, 8].
По характеру течения выделяют:
Острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания);
Хроническое непрерывное течение (отсутствие более чем 6-месячных периодов ремиссии на фоне адекватной терапии);
Хроническое рецидивирующее течение (наличие более чем 6-месячных периодов ремиссии).
В зависимости от ответа на гормональную терапию выделяют:
– стероидорезистентность (сохранение активности заболевания несмотря на пероральный прием адекватной дозы кортикостероидов системного действия в течение 7-14 дней).
– стероидозависимость (определяется при достижении клинической ремиссии на фоне терапии кортикостероидами системного действия и возобновлении симптомов при снижении дозы или в течение 3 месяцев после полной отмены, а также в случаях, если терапию кортикостероидами системного действия не удается прекратить в течение 14-16 недель).
Для определения тяжести текущего обострения (атаки) используют педиатрический индекс активности ЯК Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI). Выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую атаки ЯК (Приложение Г1) [9].
Фазы течения заболевания:
Клиническая ремиссия – отсутствие клинических симптомов заболевания и воспалительной активности по результатам лабораторных исследований крови (PUCAI <10 баллов).
Клинико-эндоскопическая (или полная) ремиссия – наличие клинической ремиссии и полное заживление слизистой оболочки по данным эндоскопии.
Обострение
Появление типичных симптомов заболевания у больных ЯК в стадии клинической ремиссии, спонтанной или медикаментозно поддерживаемой.
Фенотип заболевания и риск колэктомии определяются: протяженностью и топографией воспалительных изменений, тяжестью текущего обострения, наличием тяжелой атаки в анамнезе, развитием гормональной зависимости, резистентностью к лечению, наличием внекишечных проявлений и осложнений [10, 11, 12, 13].
Согласно обновленным Порто-критериям ESPGHAN [7], ЯК у детей может быть представлен типичным и атипичным фенотипами.
Типичный фенотип характеризуется непрерывным хроническим активным воспалением без гранулем, которое начинается в прямой кишке и может распространяться в проксимальном направлении до слепой кишки, не поражая тонкую кишку. В случае тотального колита (E4) с вовлечением в воспалительный процесс слепой кишки в структуре типичного ЯК может иметь место возвратный илеит (эритема и отек в дистальной части подвздошной кишки в отсутствии афт, эрозий и язв).
Атипичный ЯК может быть представлен 5 вариантами:
типичное поражение проксимальных отделов толстой кишки при отсутствии воспалительных изменений в прямой кишке;
воспалительные изменения могут быть фокальными при отсутствии морфологических признаков хронического воспаления (у детей с недавним дебютом симптомов);
левосторонний ЯК со скачкообразным поражением слепой кишки;
наличие диффузного или фокального гастрита (без линейных и серпигинозных язв);
тяжелый колит с трансмуральным воспалением или глубокими язвами [7].
Особым фенотипом является неклассифицированное ВЗК. Диагноз ставят в том случае, если при изолированном поражении толстой кишки на основании результатов обследования не представляется возможным дифференцировать ЯК и болезнь Крона [7, 14].
Кишечные проявления болезни: хроническая (≥4 недель) или рецидивирующая (≥2 эпизодов в течение 6 месяцев) диарея с кровью, преимущественно в ночное время (65% случаев); кровь в стуле; тенезмы, иногда в сочетании с запором (при дистальном поражении), не более, чем у 15% больных, только при остром начале у 86% детей ночной стул); боли в животе спастического характера;
Проявления токсемии и метаболические нарушения: лихорадка, общая слабость, потеря массы тела, задержка роста и/или пубертатного развития.
Внекишечные проявления: поражение кожи, слизистых, суставов, печени, глаз, и др.
Внекишечные проявления болезни (ВКП)
ВКП наблюдаются у 30% педиатрических пациентов с ЯК. При ВЗК возможны поражения любых органов, но наиболее часто встречаются поражения суставов, печени, глаз и кожи. Некоторые из ВКП четко связаны с активностью заболевания кишечника (узловатая эритема, периферические артриты), в то время как другие происходят независимо друг от друга (гангренозная пиодермия, увеит, анкилозирующий спондилит и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [15]. Данные 2-х детских реестров в США [16, 17] и Европе [15] показывают, что >1 ВКП присутствуют на момент постановки диагноза у 6%-17% педиатрических пациентов с ЯК, особенно у детей в возрасте старше 5 лет, с ростом почти на 50% с эволюцией болезни [18, 19, 20, 21]. ВКП более вероятны у больных с распространенным колитом [17].
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) в 3 раза чаще встречаются при ЯК, чем при БК [17], и ассоциируется с детьми более старшего возраста [17]. ПСХ может предшествовать появлению симптомов ВЗК на много лет, но может также развиваться у больных с ЯК после колэктомии. Кумулятивная частота ПСХ при ВЗК у детей увеличивается на 1,6% в течение 10 лет после установления диагноза [16]. Хотя внекишечные проявления язвенного колита, как правило, связаны с более тяжелым течением заболевания, это не верно для ПСХ [17]. В связи с тем, что ЭРХПГ трудно выполнить, особенно маленьким детям, магниторезонансная РХПГ может показать характерную картину нерегулярных желчных протоков, с зонами сужения и дилатации [22]. ПСХ может прогрессировать в цирроз печени, и, в конечном счете, потребовать пересадки печени. У пациентов с ПСХ и ЯК имеется больший риск развития злокачественных опухолей, таких как колоректальный рак и холангиокарцинома (8%-30% пациентов с ЯК и длительным течением ПСХ) [23, 24]. Пациенты, у которых диагноз ПСХ был установлен в детском возрасте, могут иметь более тяжелое течение болезни [24]. Сообщается, что у взрослых с ПСХ урсодезоксихолевая кислота** улучшает нарушенные функциональные пробы печени [25] и может улучшить исход. Исследования по лечению ПСХ у детей отсутствуют. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография является исследованием первой линии для ПСХ у детей, но интерпретация у маленьких детей может быть затруднена.
К кишечным осложнениям ЯК относят кишечное кровотечение, токсическую дилатацию и перфорацию толстой кишки, а также колоректальный рак.
Токсическая дилатация ободочной кишки (токсический мегаколон) является редким осложнением у детей и представляет собой не связанное с обструкцией расширение кишки (диаметр поперечно-ободочной кишки у подростков и взрослых – более 60мм, у детей младше 10 лет – более 40мм, старше 11 лет – более 55мм) на фоне симптомов интоксикации. К факторам риска развития токсической дилатации относятся гипокалиемия, гипомагниемия, прием противодиарейных, кишечных противовоспалительных и противомикробных препаратов (лоперамид**) и антихолинергических средств, опиоидов и антидепрессантов, а также цитомегаловирусная и клостридиальная инфекция [3,8]. О развитии токсической дилатации свидетельствует внезапное сокращение частоты стула на фоне имевшейся диареи, вздутие живота, а также внезапное уменьшение или исчезновение болевого синдрома и нарастание симптомов интоксикации (включая тахикардию и снижение артериального давления). Выполнение обзорной рентгенографии органов брюшной полости в вертикальном положении является достоверным подтверждением диагноза [90, 159].
О кишечном кровотечении косвенно свидетельствует прогрессирующее снижение уровня гемоглобина на фоне интенсивной терапии [112]. Объективными критериями (на фоне комплексного адекватного консервативного лечения) для решения вопроса в пользу экстренного хирургического лечения являются: склонность к гипотонии на фоне адекватной инфузионной терапии; явления гемической гипоксии; изменение показателей коагулограммы (признаки ДВС синдрома, нарастающая гипокоагуляция); прогрессирующая анемия, несмотря на заместительную терапию.
Перфорация толстой кишки в свободную брюшную полость при остром сверхтяжелом/тяжелом ЯК может быть первым проявлением заболевания и является наиболее опасным осложнением с почти 50% летальностью.
В клинической практике может встречаться так называемая «сверхтяжелая или крайне тяжелая атака» ЯК («острый тяжелый колит» в англоязычной литературе), характеризующаяся диареей более 10-15 раз в сутки, прогрессирующим снижением уровня гемоглобина, лихорадкой выше 38°С, тяжелой гипопротеинемией и электролитными сдвигами, высоким уровнем СРБ. Подходы к лечению такого колита отличаются от обычных [32].
Диагноз ЯК у детей должен устанавливаться на основании сочетания данных анамнеза, физикального осмотра и интестиноскопии и колоноскопии с множественной биопсией.
Единого критерия для установления диагноза ЯК не существует. Как правило, диагноз ЯК следует подозревать у ребенка с хронической (≥4 недель) или повторяющейся (≥2 эпизодов в течение 6 мес.) диареей с кровью, тенезмами, болями в животе после исключения инфекционных и других причин, а в тяжелых случаях – с потерей массы тела, общей слабостью и рвотой. Особенно настораживающими данными в отношении ВЗК у ребенка являются сопутствующая задержка роста и/или пубертатного развития, наличие ВЗК в семье, повышение маркеров воспаления или наличие анемии.
Язвенный колит, дебютирующий в детском возрасте, оказывается тотальным в 60-80% всех случаев, то есть в два раза чаще, чем у взрослых [26]. Поскольку доказано, что протяженность поражения коррелирует с большей активностью заболевания, в детском возрасте при первой атаке течение болезни становится более тяжелым, приводя к колэктомии у 30-40% детей в течение 10 лет, по сравнению с 20% у взрослых [26, 27].
Кроме того, при лечении детей приходится учитывать возрастные особенности, такие как рост, половое развитие, питание и прирост минеральной плотности костной ткани (МПК) в подростковом возрасте, возрастные ограничения к применению препаратов, а также особенности психосоциального поведения и развития [28, 29, 30].
Для формулирования диагноза и определения тактики лечения следует определять тяжесть текущего обострения (атаки), для чего применяют педиатрический индекс активности ЯК (PUCAI) (Приложение Г1). Выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую атаки ЯК [9].
При сборе жалоб и анамнеза следует оценить типичные клинические симптомы болезни: частота и характер стула, боли в животе, примеси крови в стуле (см. клиническую картину).
При физикальном осмотре могут быть обнаружены различные проявления ЯК, включая лихорадку, периферические отеки, дефицит питания, отставание в росте и половом развитии, наличие признаков перфорации или токсической дилатации толстой кишки, а также внекишечных проявлений.
При проведении физикального обследования следует провести осмотр перианальной области, пальцевое исследование прямой кишки (Трансректальное пальцевое исследование) [29, 30, 31].
Для уточнения локализации и объема поражения следует обратить внимание на следующую симптоматику:
1. О наличии проктита, проктосигмоидита свидетельствуют:
– стул ежедневный 1-2 раза в день, может быть нормальным оформленным или спастического характера, кровь располагается на каловых массах в виде ректального «плевка» или мазка, учащение ночных дефекаций, частые тенезмы;
– боли в животе локализуются в левой половине живота, предшествуют акту дефекации;
– дефицит массы тела развивается редко.
2. О наличии левостороннего колита, тотального колита свидетельствуют:
– стул учащенный до 20-50 раз в сутки, примесь крови в большом количестве и перемешана с каловыми массами;
– боли в животе локализуются по всему животу, предшествуют акту дефекации;
– ночные позывы;
– дефицит массы тела [29, 30, 31].
Всем пациентам при первичной диагностике и далее при динамическом наблюдении рекомендовано проводить общий (клинический) анализ крови развернутый (гематокрит, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)) с целью оценки воспалительной реакции, выявления анемии и/или контроля терапии [29, 30, 32, 33].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарии: По общему (клиническому) анализу крови могут быть диагностированы анемия (железодефицитная, анемии хронического заболевания), лейкоцитоз (на фоне хронического воспаления или на фоне стероидной терапии), тромбоцитоз.
Частота контроля исследований в динамическом наблюдении зависит от клинической необходимости, в среднем, не реже 1 раза в год, по показаниям – чаще (при иммуносупрессивной терапии – в среднем, каждые 3 месяца, при терапии тиопуринами
– каждые 1-2 нед. в первый месяц лечения, затем ежемесячно до 3 месяца терапии, далее – каждые 3 месяца)
Рекомендовано всем пациентам при первичной диагностике и далее при динамическом наблюдении исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, альбумин, печеночные пробы (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы в крови), электролиты (исследование уровня натрия, калия, хлоридов в крови)), с целью оценки воспалительной реакции, определения наличия электролитных нарушений [29, 30, 32, 33].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарии: Лабораторные проявления ЯК носят неспецифический характер. Анализ крови биохимический общетерапевтический позволяет выявить электролитные нарушения, гипопротеинемию (в частности, гипоальбуминемию), а также повышение активности щелочной фосфатазы, что является возможным проявлением ассоциированного с ЯК первичного склерозирующего холангита.
Уровень маркеров воспаления у детей с активным колитом может быть нормальным, особенно при низкой активности заболевания.
Частота контроля исследований в динамическом наблюдении зависит от клинической необходимости, в среднем, не реже 1-2 раза в год, по показаниям – чаще (на фоне иммуносупрессивной терапии, в среднем, каждые 3 месяца).
Исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови может контролироваться при госпитализации в комплексном контроле активности болезни.
Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза – исследование уровня фибриногена в крови) при первичной диагностике и далее в динамическом наблюдении для оценки риска нарушений коагуляции и в комплексной оценке активности воспаления [34].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарий: Частота контроля исследований в динамическом наблюдении зависит от клинической необходимости, в среднем, не реже 1-2 раза в год
Пациентам с ЯК при наличии анемии рекомендуется оценить обмен железа (Исследование уровня трансферрина сыворотки крови, Исследование уровня ферритина в крови) с целью оценки воспалительной реакции, дефицита железа [35].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарий: исследование проводится при первичной диагностике и далее в процессе динамического наблюдения по необходимости в зависимости от тяжести течения заболевания и клинических проявлений.
Пациентам с подозрением на ЯК рекомендовано использовать серологические маркеры (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) (Определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA)) для дифференциальной диагностики между ЯК, БК и другими заболеваниями. [30, 31]
(УУР – С УДД – 5)
Комментарии: отсутствие серологических маркеров, особенно у детей раннего возраста, не является основанием для исключения или пересмотра диагноза ЯК.
Серологические маркеры используются в качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики в сомнительных случаях.
При остром течении ЯК (как при первой атаке заболевания, так и в случае обострения) рекомендовано выполнить бактериологическое и микроскопическое исследование кала (Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудителя дизентерии (Shigella spp.) и/или Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий на возбудители брюшного тифа и паратифов (Salmonella typhi) и/или Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель иерсиниоза (Yersinia enterocolitica) и/или Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на патогенные кампилобактерии (Campylobacter jejuni/coli) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам) и/или Микроскопическое исследование кала на яйца и личинки гельминтов и/или Микроскопическое исследование кала на гельминты с применением методов обогащения, Микроскопическое исследование кала на простейшие (Strongyloides,)) (Amoeba (по эпид. показаниям)) и/или Молекулярно-биологическое исследование фекалий на власоглава (Trichuris trichiura) и/или Микроскопическое исследование кала на простейшие с применением методов обогащения и/или Исследование биологических объектов, обнаруженных в фекалиях, с целью определения их биологического вида) для исключения острой кишечной инфекции [32, 33, 160].
(УУР – С УДД – 5)
Как при дебюте заболевания, так и при обострениях, рекомендуется исследование кала на наличие токсина клостридии диффициле (Clostridium difficile), Иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на токсины A и B клостридии (Clostridium difficile). Наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает ПЦР (Молекулярно-биологическое исследование фекалий на возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile)/Определение ДНК возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий методом ПЦР) (особенно, при недавно проведенном курсе антибиотикотерапии или пребывании в стационаре). Данное исследование также рекомендуется выполнять при тяжелом течении и развитии резистентности к проводимой терапии [36].
(УУР – С УДД – 4)
Комментарии: Препаратом выбора для лечения колита, ассоциированного с C.difficile при язвенном колите является ванкомицин** (перорально) [32].
Лечение колита, вызванного другими возбудителями, проводят согласно соответствующим клиническим рекомендациям.
Рекомендовано исследование уровня кальпротектина в кале всем пациентам с подозрением на ЯК с целью дифференциальной диагностики колита с диареей невоспалительной природы и далее регулярно в динамическом наблюдении с целью неинвазивного динамического контроля воспаления. [30, 31, 32, 33].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарии: По некоторым данным, на момент дебюта концентрация маркеров воспаления оказывается выше при БК, чем при ЯК [37, 38]. При впервые выявленном ЯК у 54% пациентов с легкой атакой результаты анализа 4 наиболее часто используемых маркеров (гемоглобина, альбумина, тромбоцитов и СОЭ) могут находиться в пределах нормы, в то время как при легкой атаке БК доля нормальных результатов составляет 21% [37]. В международном консенсусе 2018 года по язвенному колиту у детей фекальному кальпротектину придается большее значение, чем в более ранних документах. При повышении уровня кальпротектина в кале (фекального кальпротектина) более чем в 5 раз (212 мг/г либо выше, в зависимости от возраста) ребенок должен быть направлен в гастроэнтерологическое отделение для углубленного обследования. Следует отметить, что у детей раннего возраста уровень кальпротектина всегда повышен и может в норме составлять до 2000мкг/г [39, 40].
Для повышения чувствительности фекального кальпротектина в мониторинге активности заболевания, рекомендовано также дополнительно исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови и клинического индекса активности ЯК PUCAI [41.
Пациентам с ЯК в активной фазе заболевания и при терапии кортикостероидами системного действия рекомендовано исследование уровня общего кальция, исследование уровня ионизированного кальция в крови и витамина D (Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови) с целью профилактики остеопороза и своевременной диагностики недостаточности витамина D и кальция [35].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарий: диагностика, динамическое наблюдение и терапия остеопороза осуществляется в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.
Рекомендовано пациентам с ЯК проведение исследований уровней В12 (Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови), Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Исследование уровня цинка в крови, витаминов А, Е в крови при подозрении на витаминодефицитные состояния и/или дефицит цинка с целью своевременного выявления отклонений и назначения соответствующих препаратов для коррекции [197, 197, 198]
(УУР – С УДД – 5).
Комментарии: показания и частота исследований устанавливаются индивидуально. Исследования уровня витаминов А, Е – редко и при возможности.
Диагностика ЯК преимущественно основана на инструментальных методах исследования. Для подтверждения диагноза необходимы следующие мероприятия.
Рекомендовано проведение колоноскопии и интестиноскопии. Данные исследования являются обязательной процедурой для установления диагноза ЯК, а также для решения вопроса о колэктомии. Для интерпретации результатов исследования применяются эндоскопический индекс активности язвенного колита (UCEIS) (Приложение Г2) [42] и эндоскопический индекс активности язвенного колита Mayo ES (с оценкой состояния слизистой оболочки по Schroeder) (Приложение Г3) [43]. Интестиноскопия рекомендована для исключения болезни Крона (БК), особенно у пациентов с нетипичной клинической симптоматикой [29, 30, 31, 32, 33].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарии: эндоскопическое исследование толстой кишки является основным методом диагностики ЯК, однако, специфичные эндоскопические признаки отсутствуют. Наиболее характерными являются непрерывное воспаление, ограниченное слизистой оболочкой, начинающееся в прямой кишке и распространяющееся проксимальнее, с четкой границей воспаления. Эндоскопическую активность ЯК наилучшим образом отражают наличие или отсутствие эрозий и язв, контактная ранимость (выделение крови при контакте с эндоскопом), отсутствие сосудистого рисунка.
Эндоскопическую оценку следует проводить для постановки диагноза, при существенных изменениях схемы лечения и затруднениях в оценке клинических симптомов. Эндоскопическое исследование у детей не следует проводить рутинно при нетяжелых обострениях или в период ремиссии, при отсутствии подозрений на развитие колоректального рака [44]. Во время нетяжелых рецидивов проведение колоноскопии и интестиноскопии обычно не показано, исследование проводят при высоком уровне кальпротектина (более 250 мг/г).
У пациентов с острым тяжелым колитом, диагностическая сигмоскопия может использоваться в качестве первого исследования для оценки состояния, однако, в дальнейшем следует провести контрольную колоноскопию.
Рекомендовано пациентам с подозрением на ЯК проведение эзофагогастродуоденоскопии,интестиноскопии и колоноскопии для проведения дифференциальной диагностики с болезнью Крона [30, 45, 46].
(УУР – С УДД –5)
Комментарий: Поскольку различные обнаруживаемые проявления в отдельности могут не соответствовать ЯК, при диагностике ВЗК у детей важно выполнить интестиноскопию, колоноскопию и эзофагогастродуоденоскопию с серийной биопсией (биопсия пищевода с помощью эндоскопии и/или биопсия желудка с помощью эндоскопии, и/или биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии, и/или биопсия тонкой кишки эндоскопическая, и/или биопсия ободочной кишки эндоскопическая, и/или биопсия сигмовидной кишки с помощью видеоэндоскопических технологий, и/или биопсия прямой кишки с помощью видеоэндоскопических технологий).
Рекомендовано проводить ректосигмоидоскопию при левостороннем колите для контроля эффективности проводимой терапии [30, 31].
(УУР – С; УДД – 5)
-
Пациентам рекомендуется выполнение биопсии ободочной кишки эндоскопическая, биопсии сигмовидной кишки с помощью видеоэндоскопических технологий, биопсии толстой кишки при лапароскопии:
при первичной постановке диагноза
для оценки динамики состояния на фоне терапии
при сомнениях в правильности ранее выставленного диагноза
-
при длительном анамнезе язвенного колита (более 7-10 лет) для исключения дисплазии эпителия
[28, 30, 47].
(УУР – С; УДД – 5)
Рекомендовано при проведении биопсии (Биопсия тонкой кишки эндоскопическая, Биопсия ободочной кишки эндоскопическая, Биопсия сигмовидной кишки с помощью видеоэндоскопических технологий, Биопсия прямой кишки с помощью видеоэндоскопических технологий) при постановке диагноза язвенного колита взятие биоптатов слизистой оболочки прямой кишки и не менее чем из 4 других участков толстой кишки, а также слизистой оболочки подвздошной кишки с гистологическим исследованием биоптатов (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тонкой кишки, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала толстой кишки, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки) [7, 31]
(УУР – C; УДД – 5)
Комментарии:
Биоптаты нужно брать, как из измененных, так и из эндоскопически не измененных участков, размещая биоптаты в отдельные контейнеры с соответствующей маркировкой [48].
Патолого-анатомическая (гистологическая) диагностика язвенного колита состоит из следующих этапов [45, 49, 50]:
Подтверждение наличия воспалительного заболевания кишечника: выявление признаков хронического воспаления (базальный плазмоцитоз и нарушение архитектоники крипт (разветвленность и разнонаправленность крипт, появление крипт разного диаметра, диффузная атрофия крипт), наличие клеток Панета в левых отделах толстой кишки).
Дифференциальный диагноз с болезнью Крона: для язвенного колита характерно наличие однотипных изменений в биоптатах, взятых из разных участков толстой кишки с эндоскопическими признаками воспаления, неровная поверхность слизистой, уменьшение числа бокаловидных клеток и муцина, отсутствие гранулем.
Оценка активности воспаления: наличие криптитов (внедрение нейтрофилов в эпителий крипт) и крипт-абсцессов (скопление нейтрофилов в просвете крипт). Для острых инфекционных колитов характерно наличие активности воспаления при отсутствии признаков хронического воспаления.
Согласно клиническим рекомендациям при ЯК для взрослых – при длительном анамнезе ЯК (более 7-10 лет) целесообразна хромоскопия, контрастное исследование органов желудочно-кишечного тракта с прицельной биопсией или ступенчатая биопсия (из каждого отдела толстой кишки) для исключения дисплазии эпителия.
[32].
Рекомендовано провести ректосигмоидоскопию с гистологическим, иммуногистохимическим и/или молекулярно-биологическим исследованием биоптата слизистой оболочки (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала толстой кишки, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки) для исключения/подтверждения цитомегаловирусной этиологии колита детям, не отвечающим на терапию внутривенными кортикостероидами системного действия в течение 3 дней и при обострении язвенного колита [32].
(УУР – C; УДД – 5)
Комментарии: исследование биоптата проводится с помощью окраски гематоксилин-эозином (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала толстой кишки, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки), иммуногистохимического исследования (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала толстой кишки с применением иммуногистохимических методов, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки с применением иммуногистохимических методов).
Положительный результат ПЦР-тестирования (Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в биоптатах и пунктатах из очагов поражения органов и тканей методом ПЦР, качественное исследование, Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в биоптатах и пунктатах из очагов поражения органов и тканей методом ПЦР, количественное исследование) в отсутствие включений или позитивного мазка не является информативным.
Рекомендовано при длительном анамнезе ЯК (более 7-10 лет) проведение хромоскопии, контрастного исследования органов желудочно-кишечного тракта с прицельной биопсией или ступенчатой биопсии (из каждого отдела толстой кишки) (биопсия пищевода с помощью эндоскопии и/или биопсия желудка с помощью эндоскопии, и/или биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии, и/или биопсия тонкой кишки эндоскопическая, и/или биопсия ободочной кишки эндоскопическая, и/или биопсия сигмовидной кишки с помощью видеоэндоскопических технологий, и/или биопсия прямой кишки с помощью видеоэндоскопических технологий) для исключения дисплазии эпителия [7, 51].
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарий: интактность прямой кишки (ректальный спаринг), очаговые макроскопические изменения, а также нормальная или минимально измененная архитектоника крипт на момент дебюта заболевания чаще встречается у детей младшего возраста [52, 53]. Подобные особенности характерны для детей в возрасте 10 лет и младше [54]. Легкий неэрозивный илеит при наличии тяжелого панколита может быть следствием ретроградного илеита, ассоциированного с ЯК, и микроскопически может проявляться атрофией ворсинок, повышением содержания мононуклеарных клеток и несгруппированными крипт-абсцессами [55]. У 1 из 13 пациентов с колитом, диагноз БК может быть установлен на основании изменений, найденных при эндоскопии верхних отделов ЖКТ [53].
При обнаружении стойкого сужения кишки на фоне ЯК рекомендовано обязательно исключить колоректальный рак с целью своевременной его диагностики и старта терапии [51, 56].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: колоректальный рак крайне редко обнаруживается у детей с ЯК, т.к. требует длительного анамнеза заболевания. Однако следует соблюдать настороженность в плане колоректального рака, особенно у детей с ОРН ВЗК [161]: Частота КРР/дисплазии при дебюте ЯК в детском возрасте составляет 2.8 случая на 1,000 человек-лет.
Рекомендовано проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного), забрюшинного пространства, органов малого таза (комплексного) с целью уточнения диагноза, скрининга на наличие свищей и/или абсцессов, при постановке диагноза и далее при динамическом наблюдении [30, 31, 47].
(УУР – С; УДД – 5)
Рекомендовано проведение обзорной рентгенографии органов брюшной полости (при тяжелой атаке) при наличии показаний для исключения токсической дилатации и перфорации толстой кишки [31].
(УУР – С УДД – 5)
Комментарии: Критерии, при наличии которых может предполагаться токсический мегаколон [57]:
Критерии, при наличии которых может предполагаться токсический мегаколон [57]:
А) Диаметр поперечной ободочной кишки (по данным обзорной рентгенографии) более 40 мм у детей младше 10 лет, более 56 мм у детей старше 10 лет, более 60 мм у подростков и взрослых
+ Б) симптомы интоксикации (температура тела >38,8 С, тахикардия (ЧСС >2 стандартных отклонений по возрасту), обезвоживание, электролитные расстройства, нарушение сознания или кома, гипотония или шок.
При необходимости дифференциальной диагностики или при невозможности проведения полноценной интестиноскопии и колоноскопи (илеоколоноскопии) рекомендовано проведение уточняющих методов визуализации:
– Магнитно-резонансная томография тонкой кишки с контрастированием, Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (предпочтительно) или
– Компьютерная томография тонкой кишки с контрастированием, Компьютерная томография толстой кишки с двойным контрастированием, Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием [30, 31, 47].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: по показаниям проводится Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение).
При невозможности выполнения МРТ (Магнитно-резонансная томография тонкой кишки с контрастированием) или КТ (Компьютерная томография тонкой кишки с контрастированием) рекомендовано проведение ирригоскопии с двойным контрастированием (для оценки протяженности поражения в толстой кишке, уточнения наличия образований, стриктур и др.) [162].
(УУР – C; УДД – 5)
При неясности клинической картины рекомендовано селективное проведение дополнительных исследований [30, 31, 47].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: в зависимости от клинической картины и лабораторно-инструментальных данных могут проводиться:
o Ультразвуковое исследование тонкой кишки
o Ультразвуковое исследование толстой кишки, ультразвуковое исследование сигмовидной и прямой кишки (Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование тонко ободочной кишки и сигмовидной кишки) с целью оценки активности процесса и динамического наблюдения;
o Ультразвуковое исследование прямой кишки трансректальное с целью оценки активности процесса и обнаружения/исключения параректальных абсцессов;
o Эзофагогастродуоденоскопия с целью выявления изменений верхних отделов пищеварительного тракта;
o Видеокапсульная эндоскопия (Тонкокишечная эндоскопия видеокапсульная, Толстокишечная эндоскопия видеокапсульная) (при отсутствии стриктур кишечника) и/или интестиноскопия или интестиноскопия двухбаллонная с целью постановки альтернативного диагноза, если язвенный колит исключен или мало вероятен;
При сверхтяжелом ЯК, возникающем как первая атака или как рецидив заболевания на фоне поддерживающей терапии, рекомендовано проведение следующих диагностических мероприятий: обзорной рентгенографии органов брюшной полости (для исключения токсической дилатации или перфорации толстой кишки); эндоскопического исследования дистального отдела толстой кишки (Ректосигмоидоскопия (при отсутствии стриктур кишечника)) (с целью оценки объема необходимого консервативного лечения) [31, 46].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: понятие «сверхтяжелая или крайне тяжелая атака» ЯК см. в разделе «Клиническая картина»
Дополнительные инструментальные и лабораторные исследования выполняются преимущественно с целью проведения дифференциальной диагностики с рядом заболеваний. Это инфекционные, сосудистые, медикаментозные, токсические и радиационные поражения, а также дивертикулит и др. На следующем этапе дифференциальной диагностики проводится верификация клинических диагнозов ЯК и БК, относящихся к группе ВЗК. Таким образом, дифференциальный диагноз ЯК проводится с болезнью Крона толстой кишки, острыми кишечными инфекциями (дизентерия, сальмонеллез, кампилобактериоз, иерсиниоз, амебиаз), паразитозами, антибиотико-ассоциированными поражениями кишечника (псевдомембранозный колит, вызываемый C. difficile) [59], туберкулезом кишечника, системными васкулитами, раком толстой кишки, дивертикулитом, микроскопическими колитами (коллагеновым и лимфоцитарным) [60], радиационным проктитом. В приложении А3.2 указаны основные заболевания, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику ЯК у детей.
С целью оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ), особенно у детей, длительно получающих глюкокортикоиды и с недостаточностью питания, рекомендовано провести двуэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДЭРА) поясничного отдела позвоночника (Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника) [193,194]
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: дети с ЯК могут подвергаться повышенному риску переломов, в особенности переломов позвоночника [195]. К факторам риска низкой МПКТ при ЯК у педиатрических пациентов относят нарушение роста или низкую массу тела для соответствующего возраста, при первичной диагностике заболевания, при этом более высокая кумулятивная доза глюкокортикоидов является фактором риска при последующем наблюдении после верификации диагноза [196]. ДЭРА следует выполнять при недавно диагностированном ЯК, особенно у детей и подростков с нарушениями роста.
-
С целью дифференциальной диагностики и подбора терапии при внекишечных проявлениях ЯК и сопутствующих состояниях рекомендовано провести, при необходимости, консультации::
врача-психотерапевта (прием, осмотр, консультация врача-психотерапевта первичный) и/или медицинского психолога (прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный) (невроз, планируемая операция с наличием стомы и т.п.);
прием врача-эндокринолога/врача детского эндокринолога первичный (стероидный сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность у больных на длительной гормональной терапии);
прием врача-дерматовенеролога первичный (дифференциальный диагноз узловатой эритемы, пиодермии, псориаза и т.п.);
прием врача-ревматолога первичный (артропатии и т.п.) [30, 31].
(УУР – С; УДД – 5)
У детей младше 2 лет при клинических признаках ЯК рекомендовано селективное проведение консультации врача-аллерголога-иммунолога, иммунологического исследования в целях исключения колита, связанного с первичным иммунодефицитом [30, 32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: иммунологическое исследование включает исследование популяций лимфоцитов (Иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные), Иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (малые)), исследование уровня иммуноглобулинов A, M, G, в крови, исследование уровня общего иммуноглобулина E в крови, а также, при необходимости, функциональные анализы ответа лимфоцитов на антигены/митогены и нейтрофилы, включая анализ на хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) (Определение активности системы пероксидаза-пероксид водорода нейтрофилов периферической крови, Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)) и другие, в зависимости от клинической ситуации.
При клинических признаках ЯК у детей младше 2 лет рекомендовано аллергологическое обследование для исключения/подтверждения колита аллергической этиологии [163].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: Воспаление толстой кишки у детей до 2лет (особенно младше 1 года) может являться проявлением аллергического колита или иммунодефицита, даже если это единственный симптом. В данном случае для исключения/подтверждения диагноза аллергического колита ребенку следует провести аллергологическое обследование (Исследование уровня общего иммуноглобулина Е в крови, Исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения в крови (выбор антигенов и объем исследования – по клинической ситуации;. у маленьких детей проявления колита часто ассоциированы с аллергией к белкам коровьего молока) и/или диагностическая элиминационная диета (исключение определенных продуктов питания) [61]. При развитии симптоматики в раннем детском возрасте, следует исключить классические или скрытые иммунодефицитные состояния [62, 63, 64].
Лечебные мероприятия при ЯК включают в себя назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетические рекомендации.
Выбор вида консервативного или хирургического лечения определяется тяжестью атаки, протяженностью поражения толстой кишки, наличием внекишечных проявлений, длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений ЯК [65, 66].
Целью терапии является достижение клинической, эндоскопической и (в идеале) гистологической ремиссии [50, 67]. При достижении ремиссии неоперированный пациент должен оставаться на постоянной поддерживающей (противорецидивной) терапии.
3.1. Консервативное лечение
3.1.1 Диетотерапия
Нутритивный статус и рост детей с ЯК рекомендуется регулярно оценивать; при необходимости рекомендовано применять нутритивную поддержку с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: частота оценки роста и веса детей с ЯК – проводится при каждом поступлении в стационар или при каждом амбулаторном приеме
Рекомендован у пациентов с ЯК прием обычной пищи, при невозможности – отдавать предпочтение энтеральному питанию (питательные смеси или жидкости). Парентеральное питание применять при полной невозможности энтерального питания [30, 35].
(УУР – С; УДД – 5)
Специальная диета или биологически активные добавки неэффективны и не рекомендованы к использованию для индукции и поддержания ремиссии при ЯК у детей, а в некоторых случаях могут способствовать дефициту питательных веществ [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Рекомендовано назначение препаратов витамина D и его аналогов и препаратов кальция при гипокальциемии в рамках ВЗК (кальция глюконат** таблетки – согласно инструкции, противопоказан до 3 лет, кальция глицерофосфат – согласно инструкции, противопоказан до 2 лет или комбинированные препараты, например, кальция карбонат+колекальциферол – согласно инструкции, противопоказан до 2 лет) пациентам в активной фазе болезни и получающим глюкокортикоиды на основании результатов исследования уровня 25-ОН витамина Д в крови с целью коррекции дефицита витамина D и кальция [35, 68, 69, 70, 164].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: Возможны различные стратегии назначения препаратов витамина D и аналогов, например, ежедневный прием (>2000 МЕ/день) или 50 000 МЕ колекальциферола** капли для приема внутрь (показан к применению у детей с 4-х недель жизни) перорально один раз в неделю на протяжении 2-3 месяцев. Для профилактики и лечения дефицита витамина D/Определение суточной потребности ребенка в витамине D и способа его применения должны устанавливаться врачом индивидуально и каждый раз подвергаться коррекции во время периодических обследований, особенно в первые месяцы жизни. Необходимо контролировать концентрацию кальция в крови и моче. Имеется публикация об эффективности и безопасности применения однократной высокой дозы #колекальциферола** 300 000-500 000 МЕ [33].
Терапия остеопении и остеопороза осуществляется согласно соответствующим клиническим рекомендациям
3.1.2 Медикаментозная терапия
3.1.2.1 Терапия пероральными и ректальными препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами (5-АСК))
Рекомендовано применение препаратов группы аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (употребляемые наименования: аминосалицилаты, 5-АСК) в качестве терапии первой линии для индукции и поддержания ремиссии у детей при легкой и среднетяжелой активности язвенного колита [8, 71].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: месалазин** – в таблетках по инструкции – детям с 3 лет: начальная доза 30-50 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов, максимальная доза – 75 мг/кг/сут. Суммарная суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. Для профилактики рецидивов доза подбирается индивидуально. Начальная доза составляет 15-30 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов. Суммарная суточная доза не должна превышать рекомендованную суточную дозу для взрослых. Общая рекомендация состоит в том, что до 40 кг массы тела применяется ½ суточной дозы для взрослых, более 40 кг массы тела – суточная доза для взрослых,
– в гранулах – по инструкции – детям с 6 лет в острый период доза подбирается индивидуально: начальная доза составляет 30-50 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов, максимальная доза – 75 мг/кг/сут (не >4г). Поддерживающая доза подбирается индивидуально: 15-30 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов. Максимальная суточная доза – не >2г. Детям с массой тела <40 кг – начинают с ½ дозы взрослых, детям с массой тела >40 кг – дозировки для взрослых.
Детям любого возраста пероральный #месалазин** может назначаться в дозе от 60 до 75 мг/кг (не более 4 г/сутки) и, при необходимости, >75 до 80 мг/кг в сутки (не более 4,8 г/сутки) в 2 приема [8].
Для усиления эффективности терапии при поражении дистальных отделов толстого кишечника применяются ректальные формы #месалазина** в дозе 25 мг/кг 1 раз в сутки [8].
Сульфасалазин** применяется в доступной в РФ форме.
Cульфасалазин** – в таблетках по инструкции: детям в возрасте от 16 до 18 лет: в 1-й день по 500 мг 4 раза в сутки, во 2-й день по 1 г 4 раза в сутки, в 3-й и последующие дни по 1,5-2 г 4 раза в сутки. После достижения ремиссии детям в возрасте от 16 до 18 лет и/или с массой тела более 65 кг назначают поддерживающую дозу по 500 мг 3-4 раза в сутки в течение нескольких месяцев. Детям в возрасте от 10 до 16 лет и/или с массой тела от 35 кг до 50 кг: по 500 мг 4 раза в сутки. Поддерживающая терапия для детей до 16 лет и/или с массой тела менее 65 кг не рекомендуется. Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 10 до 16 лет – 2 г.
При необходимости применения в более младшем возрасте (до 10 лет) #сульфасалазин**, как правило, назначают в начальной дозе 25 мг/кг/день, разделенной на два или три приема, и в течение одной недели увеличивают дозу до 40-80 мг/кг/день, разделенной на два или три приема (до максимальной дозы 4 г в день). У более крупных детей доза #сульфасалазина** может титроваться до 4-6 г/день, разделенные на три-четыре приема.
Всем пациентам, принимающим #сульфасалазин**, следует назначать дополнительно #фолиевую кислоту** (1 мг/день) [8,68].
Максимальная доза пероральных и ректальных препаратов (#месалазин** и #сульфасалазин**) обычно не превосходит стандартную дозу для перорального приема более чем на 50% или 6,4 г/сутки у взрослых. Постепенное увеличение дозы #сульфасалазина** в течение 7-14 дней может снизить риск дозозависимых нежелательных явлений, таких как головные боли, расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепато-панкреатотоксичности и миелосупрессии.
Возможен однократный прием препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, о чем сообщается в ряде исследований, свидетельствующих о равной эффективности однократного и двукратного применения дозы.
Острая непереносимость препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов может имитировать картину обострения колита. Улучшение состояния после их отмены и появление симптомов после повторного назначения позволяет верифицировать причину состояния и является противопоказанием к назначению любых препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов.
Рекомендовано комбинированное назначение пероральных и местных (ректальных) препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК) пациентам без противопоказаний, так как данная стратегия более эффективна, чем применение каждого препарата отдельно [30, 32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: ректальные препараты аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (#месалазин**) назначаются в дозе 25 мг/кг (до 1 г/сутки) [8].
Рекомендовано отдавать предпочтение ректальному назначению препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (#месалазин**) пациентам с легким течением ЯК по сравнению с ректальным назначением глюкокортикоидов в связи с большей эффективностью [71, 8].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: детям следует попытаться назначить ректальную терапию, однако не нужно на ней настаивать. Однократное введение ректальных форм может улучшить приверженность к лечению, не снижая клинической эффективности терапии.
Для эффективного местного лечения необходимо обеспечить оптимальную приверженность к лечению, что требует поддержки ребенка и родителей, их обучения, убеждения и разъяснения тревожащих их вопросов.
#Месалазин** форме суппозиториев ректальных по инструкции противопоказан детям до 18 лет, в форме пены ректальной противопоказание для детей до 18 лет, назначение детям – вне показаний, обозначенных в инструкции – в дозе 25 мг/кг (до 1 г/сутки) [8].
Суппозитории ректальные полезны при ограниченном проктите (0,5 г/сут в течение 3-6 недель), при этом пенные и жидкие клизмы с #месалазином** эффективны и при левостороннем колите [8].
Пациентам с легким течением ЯК при условии хорошей переносимости поддерживающую терапию препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК) рекомендовано проводить неограниченно долго. Поддерживающая доза должна равняться дозе, использованной для индукции ремиссии, хотя возможно применение меньшей дозы (месалазин** таблетки, гранулы – согласно инструкции, противопоказаны до 6 лет – не менее 40 мг/кг или 2,4 г/сутки; минимальная эффективная доза у взрослых составляет 1,2 г/сутки) после достижения устойчивой ремиссии [30, 47, 73, 75].
(УУР – С; УДД – 5)
При отсутствии ответа на пероральный прием месалазина** (таблетки, гранулы – согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) в течение 2 недель рекомендовано назначение альтернативного лечения, например, подключение местной терапии (если еще не проводится) или назначение кортикостероидов системного действия (пероральные формы) [30, 47, 73].
(УУР – С; УДД – 5)
3.1.2.2 Кортикостероиды системного действия
Кортикостероиды системного действия (перорально) рекомендовано использовать для индукции ремиссии, но не для ее поддержания при язвенном колите у детей [30, 71].
(УУР – С; УДД – 5)
Кортикостероиды системного действия рекомендовано применять при среднетяжелой атаке с системными проявлениями и у отдельных пациентов детского возраста с тяжелой атакой без системных проявлений или у пациентов, не достигших ремиссии на фоне терапии оптимальной дозой препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами (5-АСК). При тяжелой атаке проводится внутривенная стероидная терапия [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Доза преднизолона** (таблетки – согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) составляет 1 мг/кг и превышать ее не рекомендовано; у большинства детей она составляет 40 мг в сутки однократно или в 3 приема [30]
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: с целью уменьшения потенциального риска подавления роста рекомендуется однократный прием всей дозы утром. Ориентировочная схема применения кортикостероидов системного действия у детей представлена в Таблице 1.
Таблица 1 – Схема снижения дозы преднизолона** детям с язвенным колитом (в мг/сутки)
Неделя 1 |
Неделя 2 |
Неделя 3 |
Неделя 4 |
Неделя 5 |
Неделя 6 |
Неделя 7 |
Неделя 8 |
Неделя 9 |
Неделя 10 |
Неделя 11 |
60* |
50 |
40 |
35 |
30 |
25 |
20 |
15 |
10 |
5 |
0 |
50* |
40 |
40 |
35 |
30 |
25 |
20 |
15 |
10 |
5 |
0 |
45* |
40 |
40 |
35 |
30 |
25 |
20 |
15 |
10 |
5 |
0 |
40 |
40 |
30 |
30 |
25 |
25 |
20 |
15 |
10 |
5 |
0 |
35 |
35 |
30 |
30 |
25 |
20 |
15 |
15 |
10 |
5 |
0 |
30 |
30 |
30 |
25 |
20 |
15 |
15 |
10 |
10 |
5 |
0 |
25 |
25 |
25 |
20 |
20 |
15 |
15 |
10 |
5 |
5 |
0 |
20 |
20 |
20 |
15 |
15 |
12.5 |
10 |
7.5 |
5 |
2.5 |
0 |
15 |
15 |
15 |
12.5 |
10 |
10 |
7.5 |
7.5 |
5 |
2.5 |
0 |
Первые 2-3 недели: начало терапии преднизолоном** (таблетки – согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) в дозе 1 мг/кг (до 60 мг) однократно в сутки (*для купирования атаки тяжелого язвенного колита может применяться доза до 60 мг/сутки перорально, а также внутривенно до 3-5 мг/кг). При отсутствии значимого клинического улучшения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым колитом (снижение PUCAI на <20 баллов) после 7-14 дней терапии или при увеличении PUCAI на ≥20 баллов на любом этапе лечения следует рассмотреть возможность усиления терапии после исключения других причин стероидорезистентного течения болезни.
После первых 2-3 недель терапии: при PUCAI от 15 до 30 продолжить прием преднизолона** в таблетках (согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) в той же дозе (увеличение общей продолжительности приема на 1 неделю); PUCAI >35: увеличение дозы до использовавшейся на 1-2 этапах лечения, в течение недели, затем начать снижение дозы с меньшей скоростью; PUCAI >60 или повышение PUCAI не менее чем на 20 баллов на любом этапе лечения: рассмотреть возможность усиления терапии. В любой ситуации следует избегать гормональной зависимости путем усиления поддерживающей терапии.
Риск обострения меньше при использовании дозы преднизолона** в таблетках (согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) >20 мг, однако, частота нежелательных явлений при использовании высокой дозы увеличивается. Снижение дозы в связи с этим следует начать как можно раньше и в начале курса кортикостероидов системного действия снижать дозу более интенсивно, замедлив скорость уменьшения дозы в дальнейшем. В некоторых случаях возможно сокращение каждого этапа терапии с 7 до 5 дней. По достижению малой дозы для снижения риска нежелательных явлений возможен прием препарата через день. Следует помнить о возможности надпочечниковой недостаточности даже спустя много месяцев после отмены кортикостероидов системного действия.
Заживление слизистой оболочки на фоне приема стероидов при ЯК достигается чаще, чем при БК, однако отстает от клинического улучшения [44]. У детей особенно важно оценить ответ на максимально раннем этапе для быстрого начала снижения дозы и уменьшения продолжительности лечения. Обязательным является сокращение необоснованного приема кортикостероидов системного действия для минимизации задержки роста и других, связанных с приемом кортикостероидов системного действия, нежелательных явлений. Гормональная терапия может снижать концентрацию кальпротектина по мере ослабления активности заболевания, однако нормализация его уровня отмечается нечасто [74]. Повышенный уровень кальпротектина не требует продолжения гормональной терапии, если пациент находится в состоянии клинической ремиссии.
Разделение суточной дозы на несколько приемов по эффективности не превышает однократный прием [75]. У детей, страдающих ЯК, по сравнению с взрослыми, частота осложнений стероидной терапии, включая остеопороз, глаукому и катаракту, может быть выше даже при назначении дозы, рассчитанной по массе тела [76]. В большинстве случаев, при отсутствии клинической симптоматики применение антацидов не требуется. Их следует назначить при поражении верхних отделов ЖКТ или при приеме нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов.
Способы профилактики гормональной зависимости включают оптимизацию дозы препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК), сопутствующую терапию клизмами и усиление базисной терапии с подключением ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и тиопуринов или инфликсимаба** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) или иных лекарственных препаратов. Следует убедиться в соблюдении медицинских назначений, особенно подростками. При невозможности преодолеть гормональную зависимость консервативными средствами следует рассмотреть возможность колэктомии (см. раздел 3.2).
3.1.2.3 Адъювантная терапия
Антибактериальные препараты системного действия при ЯК у детей не рекомендованы к применению для индукции или поддержания ремиссии в амбулаторной практике в связи с неэффективностью [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: антибактериальная терапия применяется в случае развития осложнений или в качестве дополнения к стандартной терапии в острый период.
3.1.2.4 Иммунодепрессанты и антиметаболиты (азатиоприн**, #меркаптопурин** и #циклоспорин**, #такролимус**)
Иммунодепрессант (азатиоприн**) или антиметаболит (#меркаптопурин**) (традиционное наименование – тиопурины (по АТХ-классификации – другие иммунодепрессанты/аналоги пурина)) рекомендовано назначать для поддержания ремиссии у детей с непереносимостью препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов или у пациентов с часто рецидивирующим течением (2-3 обострения в год) или развитием гормонозависимой формы заболевания на фоне проведения терапии препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами в максимальных дозах [30, 32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: терапевтический эффект тиопуринов достигается через 10-14 недель от начала лечения. Доза может корректироваться приблизительно до 2,5 мг/кг для азатиоприна** или 1-1,5 мг/кг для #меркаптопурина** и приниматься однократно [30].
Азатиоприн** превосходит плацебо для поддержания ремиссии ЯК [30], обладая приблизительно 60% эффективностью [77, 78]. Ретроспективные исследования у детей подтвердили эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии и преодолении стероидной зависимости [79, 80, 81]. Средний период времени до достижения стабильного уровня тиопуринов в сыворотке крови составляет 55 сут [82].
С учетом эффективности и безопасности препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов для поддержания ремиссии, применение тиопуринов ограничивается следующими показаниями: непереносимость препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов и тяжелая атака ЯК у детей, т.е. в случае повышенного риска агрессивного течения заболевания. Учитывая хороший профиль безопасности и высокую эффективность препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, в т.ч. и для профилактики колоректального рака, нельзя исключить целесообразность сочетанного применения препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов с тиопуринами. В то же время увеличение числа принимаемых таблеток может снизить приверженность детей к лечению.
Не зависящие от дозы побочные эффекты тиопуринов включают лихорадку, панкреатит, артралгию, тошноту, рвоту и диарею, дозозависимые токсические реакции (лейкопению, тромбоцитопению, инфекции и гепатит) [83]. Панкреатит – наиболее часто обнаруживаемая реакция гиперчувствительности, отмечаемая у 3-4% пациентов и практически всегда развивающаяся в течение первых нескольких недель лечения. Наибольший риск для детей, принимающих иммунодепрессанты (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), представляют инфекции [84, 85], хотя тяжелые инфекции развиваются редко.
Тиопурины (#меркаптопурин** (в дозе от 1 до 1,5 мг/кг один раз в сутки) или азатиоприн**) рекомендуются для поддерживающей терапии при остром тяжелом колите после индукции ремиссии при помощи кортикостероидов системного действия [30, 8].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: назначаются, как правило, со 2-й недели лечения кортикостероидами системного действия.
Терапию тиопуринами необходимо прекратить при клинически значимой миелосупрессии или панкреатите. Назначать тиопурины повторно после лейкопении следует в меньшей дозе, после тщательной оценки риска и пользы от лечения. Переход с азатиоприна** на #меркаптопурин** (1-1,5 мг/кг/день, максимальная доза для детей от 1 года – 2,5 мг/кг/день) и наоборот [166, 8] может быть эффективен при острых гриппоподобных и желудочно-кишечных побочных эффектах.
Продолжение терапии 5-АСК после назначения тиопуринов может иметь ряд преимуществ.
Также тиопурины могут одновременно применяться с кортикостероидами системного действия [165].
Терапию #циклоспорином**, назначенную при острой тяжелой атаке язвенного колита рекомендовано прекратить спустя 4 месяца с переходом на прием тиопуринов [29].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: обычно назначается в стартовой дозе 2 мг/кг/сут [32] (или 2-4 мг/сут) [8, 87] (в виде продолжительной внутривенной инфузии) Целевая концентрация уровня #циклоспорина** в крови во время индукции – 150-300 нг/мл и 100-200 нг/мл при достижении ремиссии [32].
Из тиопуринов используются #меркаптопурин** (в дозе от 1 до 1,5 мг/кг один раз в сутки) или азатиоприн** [8].
Рекомендовано детям с обострением ЯК при рефрактерности к кортикостероидам системного действия или селективно применять при амбулаторном лечении детей с ЯК в качестве альтернативы кортикостероидам системного действия для перехода к тиопуринам или #ведолизумабу** (учитывая более длительное время до начала действия) селективное применение #такролимуса** в стартовой дозе 0,1 мг/кг перорально два раза в день, далее доза может быть увеличена, под контролем (при возможности) уровня #такролимуса** в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови): первоначально желательные целевые значения 10-15 нг/мл, далее, после достижения ремиссии, - 5-7 нг/мл сообщалось о более длительном лечении с использованием более низких уровней от 2 до 5 нг/мл [87, 8].
Комментарии: пациентам, получающим кортикостероиды системного применения и ингибиторы кальциневрина – необходимо проведение профилактики пневмоцистной пневмонии.
Также необходим контроль креатинина (Исследование уровня креатинина в крови), глюкозы (Исследование уровня глюкозы в крови), электролитов (включая магний) (Исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови), уровни липидов (Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический), артериальное давление, при возможности, уровней ингибиторов кальциневрина (Исследование уровня циклоспорина А, Исследование уровня лекарственных препаратов в крови).
Рутинное применение #метотрексата** при ЯК у детей в настоящее время не рекомендуется, препарат назначается только в случае непереносимости тиопуринов при невозможности проведения альтернативного лечения [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: дозы #метотрексата** у детей с язвенным колитом изучались только в когортных исследованиях. Препарат может применяться в дозе 15 мг/м2 поверхности тела [88]. Применение #метотрексата** должно сопровождаться приемом #фолиевой кислоты** 1 мг/сут. или 5 мг/неделю [89].
3.1.2.5 #Инфликсимаб**, адалимумаб**, #голимумаб**, #ведолизумаб**, #тофацитиниб**, #упадацитиниб**
У пациентов с хроническим непрерывным или гормонозависимым течением ЯК, не контролируемым препаратами группы «Аминосалициловая кислота и аналогичные препараты» (5-АСК)) и тиопуринами или при тяжелой атаке ЯК (в качестве второй линии терапии) рекомендовано селективное применение #инфликсимаба** [33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: у детей с ЯК в настоящее время рекомендовано назначать Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (#Инфликсимаб**) в качестве препарата первой линии биологической терапии в дозе 5 мг/кг (3 индукционных на 0, 2 и 6 неделях с последующим введением по 5 мг/кг каждые 8 недель в качестве поддерживающей терапии). Может потребоваться индивидуальный подбор дозы. Препарат по инструкции разрешен детям с 6 лет, при необходимости назначют в более младшем возрасте (с 3 лет в дозе 5 мг/кг 0-2-6 и далее каждые 8 нед (режим дозирования соответствует режиму применения у детей с 6 лет – по инструкции); отсутствуют данные о применении до 3 лет) [166, 167].
Отсутствуют надежные данные о необходимости комбинации Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (#инфликсимаба**) с тиопуринами (другие иммунодепрессанты) у детей с ЯК, не ответивших на терапию только тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Возможно, однако, применение биологических препаратов (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) в сочетании с тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) в течение 4-8 месяцев терапии, даже если ребенок не ответил на ранее проводившуюся терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Необходима при комбинированном лечении дальнейшая тщательная оценка соотношения польза/риск.
Учитывая потенциальное благоприятное действие (включая возможную профилактику колоректального рака) и высокую безопасность аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, представляется рациональным проведение их комбинированного лечения с биологическими препаратами (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)).
Показано, что инфликсимаб** эффективен в индукции клинической ремиссии, обеспечивает заживление слизистой оболочки и снижает потребность в проведении колэктомии у больных с активным ЯК, не ответивших на стандартную терапию [90, 91]. Согласно данным рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований АСТ-1 и АСТ-2, инфликсимаб** эффективен для индукции и поддержания ремиссии у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК [92]. Сопоставимые результаты были получены и в ходе проведенного у детей РКИ Т-72: через 8 недель лечения инфликсимабом** (5 мг/кг внутривенно на 0-й, 2-й и 6-й нед) 73% пациентов ответили и 40% достигли клинической ремиссии; у 68% пациентов отмечалось заживление слизистой оболочки по данным эндоскопического исследования. При продолжении терапии в течение года в режиме регулярных инфузий по 5 мг/кг каждые 8 недель стойкая клиническая ремиссия без применения ГК наблюдалась практически у 40% пациентов [93, 94, 95]. Имеются результаты и других педиатрических исследований, подтверждающие целесообразность применения инфликсимаба** у детей с ЯК. Мета-анализ показал, что накопленная долгосрочная эффективность инфликсимаба** при остром тяжелом колите составляет 64% [90]. Избежать колэктомии в течение 2 лет удалось у 61% больных.
Инфликсимаб** (по инструкции разрешен детям с 6 лет) рекомендовано назначить при гормонорезистетной форме заболевания (устойчивости как к пероральному, так и внутривенному введению). Если инфликсимаб** был назначен при острой атаке у пациента, ранее не получавшего тиопурины, биологическая терапия может использоваться как вспомогательная для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае, терапию инфликсимабом** можно прекратить через 4-8 месяцев [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: В исследовании SUCCESS [96], проведенном у взрослых пациентов с ЯК, установлено, что комбинация инфликсимаба** с азатиоприном** превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов по отдельности. Назначение комбинированной терапии следует проводить с учетом риска развития возможных нежелательных явлений, включая риск лимфомы, а также принимая во внимание тот факт, что эффективность комбинации препаратов при неэффективности тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) пока надежно не доказана. Несмотря на то, что тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) снижают частоту инфузионных реакций и иммуногенность инфликсимаба**, они не влияют на клинический исход терапии и его фармакокинетику [97]. Аналогичные результаты, свидетельствующие об отсутствии преимущества в проведении комбинированной терапии, были получены и в ходе исследования эффективности инфликсимаба** у детей (Т-72) [93]. Вероятность колэктомии при долгосрочном наблюдении 52 детей с ЯК, получавших инфликсимаб**, не различалась в группах монотерапии и комбинированного лечения [95]. У детей с гормональной резистентностью, ранее не получавших тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), инфликсимаб** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) может быть использован для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае комбинированная терапия обычно продолжается в течение 4-8 мес. [29].
Пациентам с потерей ответа во время поддерживающего лечения может потребоваться оптимизация дозы (увеличение дозы #инфликсимаба** до 10 мг/кг или сокращение интервалов между введениями до 4-6 нед – согласно инструкции, у детей старше 6 лет) [93, 98]. По данным большинства клинических исследований, наиболее существенным является риск инфузионных и аллергических реакций, тогда как вероятность развития других побочных эффектов невелика.
Адалимумаб** (разрешен по инструкции пациентам с ЯК с 5 лет) рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа на инфликсимаб** или с непереносимостью инфликсимаба** [32, 33, 99].
(УУР – В; УДД – 2)
Комментарии: терапию адалимумабом** показано проводить по схеме: индукционная доза на 0 и 2 неделе 160 мг и 80 мг при массе тела ≥40 кг или 80 мг и 40 мг при массе тела <40 кг, затем поддерживающая терапия для пациентов с массой тела ≥40 кг 80 мг 1 р. в 2 недели или 40 мг 1 р. в неделю, для детей с массой тела <40 кг 40 мг 1 р. в 2 недели или 20 мг 1 р. в неделю [100]. Препарат вводится подкожно. Может потребоваться индивидуальный подбор дозы.
Еще одним препаратом данной фармакотерапевтической группы ГИБП (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) является #голимумаб**, однако его назначение детям после проведенной неэффективной терапии инфликсимабом** и адалимумабом** нецелесообразно.
Рекомендовано (при возможности) измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) и антител к данным препаратам после периода, достаточного для индукции ремиссии (например, на 14 неделе от начала для инфликсимаба** и на 8-10 неделе для адалимумаба**) у пациентов с недостаточным эффектом от проводимой терапии с целью оптимизации лечения [33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: Как правило, ответ на лечение Ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) может проявляться уже через 1-4 недели и достигает пика к 12-16 неделе лечения.
Во время индукции минимальный уровень >15 мкг/мл на 6 неделе лучше всего предсказывал вероятность в ближайшее время заживления слизистой оболочки.
Рекомендуемые оптимальные уровни во время поддерживающей терапии для улучшения клинических исходов до настоящего времени дискутируются: например, в ряде исследований для инфликсимаба** >4 мкг/мл, для адалимумаба** >5 мкг/мл. Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует использовать пороговые значения >5 мкг/мл для инфликсимаба** и >7,5 мкг/мл для адалимумаба**.
Измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) рекомендовано селективно применять (при возможности) у пациентов с неудовлетворительным ответом на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) для решения вопроса о повышении дозы или переходе на другой биологический препарат [33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: К факторам, являющимся предикторами более низких уровней препарата (и, таким образом, возможно, диктующим более высокую дозировку) относятся более высокий индекс массы тела, низкая масса тела <30 кг, мужской пол, высокая воспалительная нагрузка (степень и тяжесть заболевания), гипоальбуминемия, наличие антител против лекарств и отсутствие терапии иммунодепрессантами.
Сохраняющиеся симптомы, несмотря на адекватные уровни лекарств, указывают на необходимость переключения терапии на другой класс биологических препаратов. Высокий титр антител указывает на неэффективность увеличения дозы.
#Ведолизумаб** рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа или непереносимостью препаратов Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаба**, адалимумаба**) (дозы – см. в Комментарии) [73, 101, 102, 168, 169, 170].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: дозы #ведолизумаба** у детей окончательно не определены, лечение проводится по схеме: в начальной дозе 5 мг/кг (далее обычно используются дозы 6-10 мг/кг) [32, 87, 168, 169, 170], до 300 мг на 0, 2, 6 неделе, затем каждые 8 недель (более короткие интервалы (4 недели) могут понадобиться при неполном эффекте) (детям <30 кг требуются более высокие дозы – из расчета 10 мг/кг на введение).
Может быть более предпочтителен расчет на площадь поверхности тела – 177 мг/м2 [8, 32, 103].
применение #ведолизумаба** у детей с ЯК – off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний.
Рекомендовано селективное применение #тофацитиниба** детям с ЯК при отсутствии эффекта от одного или более из следующих препаратов: инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба** с целью достижения и поддержания ремиссии [171, 172, 173]
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарии: с возраста 6 лет, в начальной дозе 5 мг х 2р/дн или 10мг х 2р/дн с переходом на поддерживающую дозу 5 мг х 2р/дн по достижении ремиссии (в среднем, через 8-16 недель) или, при отсутствии эффекта, поддерживающая доза может оставаться 10 мг х 2р/дн [171, 172]. Согласно опубликованным данным – продолжительность наблюдения составляла от 24 месяцев [171, 172].
#Тофацитиниб** также возможно применение в составе «двойной терапии», в дополнение к инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба** [172].
При применении #тофацитиниба** проводится контроль лабораторных показателей согласно Инструкции.
Рекомендовано селективное применение #упадацитиниба** детям с ЯК при отсутствии эффекта от одного или более из следующих препаратов: инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба**, #тофацитиниба** с целью достижения и поддержания ремиссии [174, 175, 176].
Комментарий: с возраста 8 лет детям с рефрактерными к терапии вариантами ЯК в начальной дозе 45 мг/сут 8-12 недель, далее – поддерживающая доза 15 мг в день [174, 175] или – после начальной дозы 45 мг/кг в течение 12 недель – далее применять по 30 мг/сут, при нормализации уровня кальпротектина – перейти на поддерживающую дозу 15 мг в день [175, 176].
3.1.2.5.1 Немедицинское переключение
В настоящее время зарегистрированы биоаналоги (биосимиляры) Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) анти-ФНО препаратов, которые эквивалентны им по строению, часть из которых в клинических испытаниях показали схожую с оригинальными препаратами эффективность [104], однако не для всех биоаналогов проведены такие исследования.
Специфические меры реабилитации пациентов с ЯК отсутствуют. Меры медицинской реабилитации направлены на профилактику осложнений консервативной терапии
Рекомендуется проведение психосоциальной поддержки (консультации медицинского психолога (Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный), мероприятия, способствующие повышению приверженности к терапии) с целью повышения качества жизни, облегчения адаптации к заболеванию и профилактики депрессии [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
У детей и подростков, особенно при нестабильном течении заболевания, рекомендовано учитывать возможное несоблюдение медицинских предписаний [139].
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарии: Отсутствие приверженности терапии ВЗК является важной и частой проблемой, и отмечается у 50%-66% детей [139, 140], особенно в подростковом возрасте. Отсутствие приверженности связано с повышенной активностью заболевания у подростков [140]. Индивидуальные исследования среди подростков с ВЗК сообщили о наличие проблем, идентичные тем, которые существуют среди взрослых, а также собственно педиатрических конкретных проблем: страх побочных эффектов лекарств, убеждение, что болезнь является неактивной, убеждение, что лечение не работает, >1 ежедневного лекарства [139]), забывчивость, вмешательство других видов деятельности, трудности при глотании таблеток [141], отсутствие мотивации, а также конфликты между родителями и ребенком [142].
Приверженность может быть оценена с помощью интервью подростка и родителей, мониторинга лекарственных средств (например, Исследование уровня лекарственных препаратов и их метаболитов в моче (тиопурина)).
Приверженность к терапии может быть улучшена путем предоставления всеобъемлющей информации, касающейся предписанных лекарств, сохранения лекарственной нагрузки как можно ниже, а также однократного приема, когда это возможно, суточной дозы препаратов.
5.1. Профилактика
Язвенный колит характеризуется хроническим рецидивирующим течением. Целью диспансерного наблюдения является, в первую очередь, раннее выявление рецидивов заболевания, а также профилактика колоректального рака. Следует учитывать особенности наблюдения за пациентами, получающими различные иммуносупрессивную и биологическую терапию (см. раздел 5.3). Пациенту следует разъяснить необходимость постоянного приема лекарственных препаратов, поскольку соблюдение предписаний по терапии существенно (в 2-2,5) раза снижает частоту обострений, а сама терапия является методом химиопрофилактики колоректального рака.
5.2. Вакцинация
Воспалительные заболевания кишечника – состояния, которые характеризуются повышенным риском присоединения и/или реактивации различных инфекций, особенно подвержены риску пациенты на иммуносупрессивной терапии, а также имеющие хронические заболевания (например, диабет, хроническая болезнь почек, ВИЧ-инфекция, первичный иммунодефицит), а также нарушения нутритивного статуса.
Стратегиями по нивелированию рисков для пациента признаны своевременная диагностика инфекций и вакцинация [187, 188, 189].
Рекомендовано пациентам с язвенным колитом, при диагностике заболевания оценить вакцинальный статус, риск заражения и последствия перенесённой инфекции с целью определения необходимости и вида вакцинации [143, 187].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: также следует уточнить, переносил ли пациент ранее вакцинопредотвратимые инфекции (например, корь, краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит и др.). В дальнейшем в ходе наблюдения и лечения следует регулярно мониторировать вакцинальный статус пациента.
Рекомендовано пациентам с язвенным колитом проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем профилактических прививок с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций, с учетом периода заболевания и получаемой терапии [187, 188, 189].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: пациентам, не получающим иммуносупрессивную терапию (таблица 1), могут применяться любые вакцины в соответствии инструкцией (инактивированные и живые). Пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, не назначаются вакцины (живые).
В настоящее время нет однозначных данных об оптимальном интервале до возможности применения вакцин (живых) после завершения иммуносупрессивной терапии.
Согласно [Методическим указаниям МУ 3.3.1.1095—02. «Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок»], дозой кортикостероидов системного действия, вызывающей иммуносупрессию, является для преднизолона** 2 мг/кг/сут, принимаемой в течение 14 дней и более; введение вакцин (живых) этим пациентам допускается через 1 месяц и более после окончания терапии. Использование такой дозы в течение менее 2 недель или меньших доз в течение более длительного периода не ведет к развитию выраженной иммуносупрессии, так что введение живых вакцин возможно сразу по окончании курса лечения. Использование поддерживающих доз глюкокортикоидов, а также ингаляционное, местное или внутрисуставное их применение не является противопоказанием к введению любых вакцин».
Вакцины (живые) могут быть назначены не ранее, чем через 1-3 мес. после завершения иммуносупрессивной терапии [187, 188, 190]. В случае применения высоких доз глюкокортикоидов – интервал после окончания лечения и возможностью введения вакцин (живых) может составлять до 6 месяцев в зависимости от инструкции к препарату [187].
Необходимую иммунизацию с использованием вакцин (живых) следует, при возможности, проводить до старта иммуносупрессивной терапии. В ином случае, иммунизация может быть продолжена при установлении контроля над заболеванием, при необходимости его поддержания – на фоне назначения базисной терапии, строгого соблюдения диетологических и других рекомендаций врача-гастроэнтеролога. Иммуносупрессивное лечение может быть начато не ранее, чем через 3-4 недели после введения вакцин (живых) [187, 188].
У ряда пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника сохраняется риск недостаточного иммунного ответа после проведения стандартной схемы вакцинации, в связи с чем возможно селективное проведение выборочного контроля напряженности иммунитета не ранее, чем через 1 месяц после завершенной вакцинации (например, после вакцины для профилактики вирусного гепатита B** – Определение антител к поверхностному антигену (anti-HBs) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови, количественное исследование) с последующим введением бустерной дозы вакцины при отсутствии защитных титров антител [187].
Таблица 1
Перечень лекарственных препаратов, применяемых в терапии ВЗК, в зависимости от наличия иммуносупрессивного действия
Обладающие иммуносупрессивным действием |
Глюкокортикоиды (преднизолон**, метилпреднизолон**, будесонид**) |
Азатиоприн** |
#Меркаптопурин** |
#Такролимус** |
#Циклоспорин** |
Инфликсимаб** (включая биосимиляры) |
Адалимумаб** (включая биосимиляры) |
#Голимумаб** |
Устекинумаб** |
#Тофацитиниб** |
#Упадацитиниб |
Не обладающие иммуносупрессивным действием |
Аминосалициловая кислота** |
Сульфасалазин** |
#Ведолизумаб**1 |
Примечание: 1 Ведолизумаб не включен в список препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, поскольку обладает селективным действием на кишечник, тем не менее, согласно инструкции, в очень редких случаях могут возникать инфекционные осложнения
Особо высок у пациентов с ВЗК риск тяжелого течения инфекций, вызванных пневмококком, вирусами гриппа, гепатита В, кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы.
Вакцинацию против пневмококковой инфекции пациентам с язвенным колитом с профилактической целью рекомендовано проводить последовательно, начиная с однократной дозы Вакцины для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная – ПКВ13 наиболее широкой валентности с последующим введением Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций – ППВ23 с минимальным интервалом 8 недель. Повторная вакцинация предусмотрена с применением пневмококковой полисахаридной 23-валентной вакцины через 5 лет [188].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано пациентам с язвенным колитом проведение ежегодной вакцинации против гриппа при подготовке к сезону гриппа с применением вакцин (инактивированных) с профилактической целью [187, 188].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано пациентам с язвенным колитом перед назначением иммуносупрессивной терапии при отсутствии подтверждения перенесенной инфекции или выполненной вакцинации против гепатита В, ветряной оспы, кори, краснухи и эпидемического паротита проведение соответствующей вакцинации [187, 188]. .
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: вакцинация проводится в соответствии с инструкциями
Рекомендована с осторожностью пациентам с язвенным колитом вакцинация от COVID-19 вакцинами для профилактики COVID-19**/(с до 12 лет) пациентам с болезнью Крона с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций, с учетом периода заболевания и получаемой терапии [191].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Кратность вакцинации определяется нормативными документами Минздрава России.
Есть данные, что пациенты с ВЗК вырабатывают иммунитет, но он может быть ниже особенно у получающих иммуносупрессивную терапию [192]
Нет данных об ухудшении течения основного заболевания на фоне вакцинации [192].
5.3. Диспансерное наблюдение
В связи с прогрессирующим характером заболевания пациенты, страдающие ЯК, должны получать постоянную (пожизненную) терапию и проходить регулярный (пожизненный) мониторинг активности заболевания. Контроль активности заболевания позволяют мониторировать не только инструментальные методы исследования, но и лабораторные методы анализа маркеров воспаления, в первую очередь, уровня фекального кальпротектина, концентрация которого в стуле коррелирует со степенью активности воспалительного процесса в кишечнике.
Периодичность и объем диспансерного наблюдения определяется индивидуально, но у большинства пациентов целесообразно придерживаться следующего:
Рекомендовано для детей с ЯК, в среднем, каждые 3 месяца – осмотр врачом-гастроэнтерологом (или врачом-педиатром с соответствующей специализацией) с полным объективным исследованием, включая перианальную область, оценка физического и полового развития, общий (клинический) анализ крови развернутый, исследование уровня СРБ, определение уровня фекального кальпротектина [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: если ребенок наблюдается в стационаре – осмотры и исследования не дублируются.
Не рекомендовано детям с ЯК рутинное (ежегодное) эндоскопическое исследование при отсутствии клинических показаний (сомнений в диагнозе, необходимости исключения сопутствующих состояний, нарастания клинических проявлений, подозрений на осложнения, необходимости контроля после оперативного лечения) в большинстве случаев не проводится [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
При ухудшении состояния, нарастании уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка, фекального кальпротектина) детям с ЯК рекомендовано выполнять (илео)колоноскопию для оценки активности заболевания [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводится в стационарных условиях (см. раздел 2).
Необходимо полное обследование, включая эндоскопическое, патолого-анатомическое (гистологическое), лабораторное, при переходе подростка с ЯК во взрослую сеть для дальнейшего наблюдения [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводится в стационарных условиях
5.4. Мониторинг пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.
При назначении иммуносупрессивной и биологической терапии рекомендовано предварительное обследование на туберкулезную инфекцию (Внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном, Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови, Компьютерная томография органов грудной полости), строгое соблюдение доз и графика введения препарата и регулярный контроль [31].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии:
1. Перед началом биологической терапии консультация врача-фтизиатра (Прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный) – скрининг на туберкулез (см. соответствующие рекомендации);
2. Биологическая терапия требует строгого соблюдения доз и графика введения (нерегулярное введение повышает риск инфузионных реакций и неэффективности);
3. На фоне иммуносупрессивной терапии обязательным является контроль уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина (общий (клинический) анализ крови развернутый ежемесячно), анализ крови биохимический общетерапевтический (печеночные пробы (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови), Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня панкреатической амилазы в крови, Исследование уровня липазы в крови), скрининг на туберкулез (см. соответствующие рекомендации).
С целью уменьшения рисков, связанных с назначением кортикостероидов системного действия, рекомендовано строгое соблюдение принципов гормональной терапии при ВЗК [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: кортикостероиды системного действия не могут применяться в качестве поддерживающей терапии. При назначении гормональной терапии необходимо учитывать следующее:
1. Постепенное снижение дозы кортикостероидов системного действия до полной отмены – строго обязательно;
2. Суммарная продолжительность гормональной терапии не должна превышать 12 недель;
3. Обязательным является сопутствующий прием препаратов кальция, витамина D и его аналогов, ингибиторов протонного насоса;
4. В период лечения необходим регулярный исследование уровня глюкозы в крови.
Пациентам с язвенным колитом, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.
Диагностику и динамическое наблюдение с подбором и коррекцией терапии осуществляет врач-гастроэнтеролог (врач-педиатр с опытом оказания медицинской помощи таким пациентам), также на всех этапах может быть необходимо участие врача-педиатра, врача общей практики (семейного врача), врача-инфекциониста, врача-ревматолога, врача-аллерголога-иммунолога, медицинского психолога и других (по клинической необходимости)
Показания для экстренной или неотложной госпитализации в медицинскую организацию:
1) наличие осложнений язвенного колита, требующих оказания пациенту специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме.
2) наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, биологическая терапия, гормональная и цитостатическая терапия и т.д.) язвенного колита.
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;
2) наличие показаний к специализированному лечению язвенного колита (хирургическое вмешательство, гормональная и цитостатическая терапия, биологическая и таргетная терапия), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) завершение курса лечения, или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей лечение язвенного колита при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
3) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.
Риск тяжелого обострения ЯК в течение жизни составляет 15%, при этом вероятность тяжелой атаки выше у больных с тотальным поражением толстой кишки. При проведении адекватной противорецидивной терапии в течение 5 лет обострений удается избежать у половины пациентов, а в течение 10 лет – у 20% больных. В течение первого года после постановки диагноза вероятность колэктомии составляет 4-9% (при тяжелой атаке – около 50%), в дальнейшем с каждым годом заболевания риск колэктомии увеличивается на 1%. Факторами риска агрессивного течения ЯК являются детский и подростковый возраст на момент начала заболевания, прогрессирование поражения от дистального (проктита) к тотальному и первичный склерозирующий холангит.
К хроническим кишечным осложнениям ЯК относят дисплазию эпителия высокой степени и колоректальный рак. У больных с длительным анамнезом ЯК существенно повышен риск колоректального рака, что обусловливает необходимость регулярного обследования для выявления дисплазии эпителия толстой кишки. На вероятность развития рака влияют следующие факторы:
1) длительность анамнеза ЯК: риск колоректального рака составляет 2% при 10-летнем, 8% – при 20-летнем и 18% – при 30-летнем анамнезе [126];
2) начало заболевания в детском и подростковом возрасте, хотя этот фактор может лишь отражать длительность анамнеза и не являться независимым предиктором колоректального рака [145];
3) наличие первичного склерозирующего холангита [146],
4) семейный анамнез колоректального рака,
5) тяжелые обострения ЯК в анамнезе или непрерывное течение ЯК. Последствием высокой активности ЯК может являться «воспалительный полипоз», также являющийся фактором риска развития колоректального рака [147].
Послеоперационные осложнения
В послеоперационном периоде возможны как общехирургические осложнения – гнойно-септические инфекции, спаечная кишечная непроходимость [148], так и осложнения, связанные с особенностью течения иммунного заболевания – резервуарит и каффит [149, 150]. В послеоперационном периоде возможны осложнения, обусловленные техникой формирования резервуара – несостоятельность резервуарно-анального анастомоза или резервуара, либо формирование стриктур или свищей, а также бесплодие у женщин, как результат спаечного процесса в малом тазу [151].
К факторам высокого риска послеоперационных осложнений, обусловливающих выбор объема операции, относится лечение кортикостероидами системного действия в высоких дозах, острый тяжелый колит, тяжелый дефицит веса и недифференцированный колит, не позволяющий исключить болезнь Крона толстой кишки [132]. Отмечено влияние лекарственной терапии на частоту осложнений хирургических вмешательств. Так, прием преднизолона** в дозе более 20 мг в течение более чем 6 недель повышает риск хирургических осложнений [152]. Предоперационный прием азатиоприна** не ухудшает исход хирургического лечения [153, 154], в то время как введение инфликсимаба** (разрешен детям с 6 лет) и #циклоспорина** незадолго до операции может увеличивать частоту послеоперационных осложнений, хотя данные по инфликсимабу** остаются противоречивыми [155, 156]. Гипоальбуминемия, потеря веса в предоперационном периоде, так же, как и терапия кортикостероидами системного действия, увеличивают риск послеоперационных осложнений [157, 158].
