Целиакия

Код: 404 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Целиакия – иммуноопосредованное системное заболевание, которое возникает в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов генетически предрасположенными индивидуумами и характеризуется наличием широкой комбинации глютен-зависимых клинических проявлений, повышением в сыворотке концентрации специфических антител (антител к тканевой трансглютаминазе (anti-tTG), антител к эндомизию (EMA), антител к деамидированым пептидам глиадина (anti-DGP)), наличием HLA-DQ2 или HLA-DQ8 гаплотипов и энтеропатии [1,2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основным этиологическим фактором развития целиакии является глютен (синоним - клейковина) - белковый компонент некоторых злаковых культур. Токсичными для больных являются растворимые в этаноле белки эндосперма зерна пшеницы (глиадины), ржи (секалины) и ячменя (хордеины), которые объединены в медицинской литературе общим названием «глютен».

Глиадины представляют собой полипептидные цепи с высоким содержанием глютамина и пролина, что определяет их устойчивость к воздействию всех желудочных, панкреатических и кишечных протеиназ; их гомологи присутствуют во всех зерновых, токсичных при целиакии, и отсутствуют в нетоксичных злаках [3].

В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание. Среди ближайших родственников больных частота целиакии составляет 20 %, а конкордантность среди монозиготных близнецов достигает 86 % [4]. Доказана ассоциация целиакии с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA), расположенными на 6р21 хромосоме. Гаплотип HLA-DQ2 выявляется у 90-95 % пациентов, HLA-DQ8 - у остальных 5-10 %. Отсутствие в генотипе типичных для целиакии аллелей делает развитие заболевание крайне маловероятным [5,6].

Центральным событием патогенеза целиакии является презентация пептидов глиадина в составе молекул HLA-DQ2/DQ8 глютен-специфическим CD4+ Т-лимфоцитам с последующим развитием иммуновоспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК). Важную роль в модификации пептидов глиадина играет тканевая трансглютаминаза-2 (TG), фермент, катализирующий реакцию деамидирования аминокислот с заменой глутамина на глутаминовую кислоту. Под действием TG в молекуле глиадина формируются отрицательно заряженные эпитопы, что повышает аффинность (сродство) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8 и способствует прочному соединению HLA молекулы с рецепторами Т-лимфоцитов (рис. 1).

Рис. 1. Презентация пептидов глиадина Т-лимфоцитам в составе молекул HLA (адаптировано из [7]) 

Активированные CD4 клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IFNγ, IL10, IL15, IL21), повреждающие энтероциты, а также стимулируют В-лимфоциты к продукции антител к глиадину (AGA), тканевой трансглютаминазе (anti-TG) и структурам СОТК (эндомизию, EMA), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования (рис. 2) [7,8].

Рис. 2. Иммунопатологический ответ при целиакии (адаптировано из [9]) 

Провоспалительные цитокины с током крови могут распространяться далеко за пределы кишечника, в то же время и образующиеся иммунные комплексы могут быть выявлены как в СОТК, так и в других органах и тканях, включая печень, головной мозг и периферические нервы, лимфатические узлы, почки, кожу, что в совокупности определяет многообразие (системность) клинических проявлений целиакии.

Целиакию можно считать мультифакториальным заболеванием, где наряду с генетической предрасположенностью и токсическим действием глютена, определенное значение имеют средовые факторы, роль которых в развитии заболевания продолжает изучаться.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Скрининговые сплошные эпидемиологические исследования, проведенные за последние 35 лет с использованием высокочувствительных серологических методов, свидетельствуют о том, что частота целиакии в странах Европы и Северной Америки достигает 1 % (1:100), при этом соотношение между диагностированными и не-диагностированными случаями составляет 1:5 – 1:13 [10]. Об увеличении частоты заболевания свидетельствуют исследования, проведенные в cтранах Ближнего Востока, Северной Африки, Южной Америки, Индии, Австралии и Новой Зеландии. Согласно систематическому обзору (2018 г.), средняя мировая частота выявления специфичных для целиакии антител (антител к тканевой трансглютаминазе и эндомизию) составляет 1,4 %, при этом, у 0,7 % населения мира заболевание подтверждено гистологически. В таблице 1 показана распространенность целиакии на разных континентах [11].

Таблица 1.Частота выявления специфических антител и гистологически подтвержденной целиакии в мире [11]

В нашей стране сплошных эпидемиологических исследований до настоящего времени не проводилось. Предполагаемая частота заболевания в России может составлять 1:100 - 1:250.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

K90.0  Целиакия

K90.4 Нарушения всасывания, обусловленные непереносимостью, не классифицированные в других рубриках¹ 

Примечание:

¹ – код может использоваться до установления диагноза

1.5 Классификация заболевания или состояния

В соответствии с клинической картиной и результатами лабораторных исследований ранее было принято выделять следующие формы заболевания:

Типичную целиакию, характеризующуюся наличием в клинической картине симптомов мальабсорбции: хронической диареи, недостаточности питания, «дефицитных» состояний, как следствие нарушения всасывания минеральных веществ и витаминов;

Атипичную целиакию, при которой гастроинтестинальные симптомы отсутствуют или слабо выражены, в то время как в клинической картине на первое место выходят внекишечные проявления, такие как остеопороз, анемия, бесплодие, неврологические симптомы и др.

При типичной и атипичной форме заболевания патолого-анатомическая (гистологическая) картина характеризуется наличием атрофической энтеропатии, а в сыворотке крови определяется повышенный уровень специфических антител.

Комментарий. В настоящее время разделение целиакии на «типичную» и «атипичную» не может считаться оправданным, так как «атипичные» формы заболевания встречаются значительно чаще «типичных». Говоря о клинической картине целиакии, в настоящее время целесообразнее выделять симптомные (с гастроэнтерологическими симптомами и/или внекишечными проявлениями) и бессимптомные формы заболевания. У пациентов с бессимптомной (скрытой) формой целиакии отсутствуют какие-либо проявления заболевания. Диагноз в этом случае устанавливается в ходе скрининговых исследований или при обследовании родственников/пациентов из групп риска.

В случае выявления у ребенка повышенного уровня специфических аутоантител, в сочетании с наличием в генотипе аллелей HLA – DQ2/DQ8, но при отсутствии (в соответствии с патолого – анатомической классификацией стадий энтеропатии предложенной M.N.Marsh и модифицированной Oberhuber G (см. ниже в этом разделе) - Marsh 0)) или минимальных (Marsh 1) изменениях со стороны СОТК, принято говорить о потенциальной целиакии [12]. O потенциальной целиакии возможно судить только при исследовании достаточного количества биоптатов СОТК. Тактика ведения пациентов с потенциальной целиакией продолжает обсуждаться. В соответствии с протоколом, предложенным итальянскими авторами в 2019 году [12], при наличии симптомов заболевания, пациентам с потенциальной целиакией однозначно показано соблюдение безглютеновой диеты. При бессимптомном течении потенциальной целиакии возможно продолжить наблюдение за ребенком на фоне обычного рациона питания с обязательным контролем клинической картины, исследования уровня антител в динамике и проведением повторной эндоскопии с забором биопсии в случае сохранения повышенного уровня специфических аутоантител.

Рефрактерная целиакия характеризуется отсутствием ответа (клинического, серологического, морфологического) на безглютеновую диету. Рефрактерная форма целиакии (при безусловном исключении нарушений безглютеновой диеты) совершенно не характерна для детей и требует продолжения диагностического поиска.

Комментарий. Следует отметить, что выделение «первичной» и «вторичной» целиакии, а также «синдрома целиакии» категорически невозможно. Целиакия – всегда первичное заболевание, на сегодняшний день не поддающееся радикальному излечению. Вышеперечисленные термины путают врача и пациента, оставляя возможность излечения от целиакии и, как следствие, могут стать причиной отмены безглютеновой диеты.

Выделяют периоды заболевания: латентный, клинической манифестации (активный), ремиссии.  

Латентный период продолжается от момента введения глютена до начала клинических проявлений заболевания и может продолжаться от нескольких дней до многих лет. Чаще не диагностируется, может быть выявлен при целенаправленном диагностическом поиске в группах риска.

Активный период (период клинической манифестации).  (см. раздел 1.6)

Период неполной ремиссии (начальная ремиссия) наступает, как правило, спустя 3 – 6 месяцев после назначения строгой безглютеновой диеты; отмечается уменьшение выраженности основных симптомов, снижение титров специфических антител, при наличии определенных признаков атрофической энтеропатии в СОТК;

Период полной ремиссии (клинико-серологическая, морфологическая ремиссия) возможен не ранее чем через 1 – 1,5 года от начала строгой безглютеновой диеты и характеризуется отсутствием специфических антител и нормализацией морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки.

При несоблюдении безглютеновой диеты заболевание вновь переходит в активный период [8].

Патолого-анатомическая (патоморфологическая, гистологическая) классификация стадий энтеропатии

Для патоморфологической диагностики целиакии ранее использовалась классификация стадий энтеропатии по M.N. Marsh (1992) [51], в соответствии с которой выделяют 3 типа повреждений СОТК: 1 тип (Marsh 1) - «инфильтративный», 2 тип (Marsh 2) - «гиперпластический» и 3 тип (Marsh 3) - «деструктивный» или «атрофический» (рис. 4).

Рис. 4. Типы повреждения слизистой по классификации Marsh M. [51]

Oberhuber G. предложил модификацию классификации Marsh M.N., указав на необходимость определения количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в пересчете на 100 эпителиальных клеток, а также выделения 3 степеней (A, B, C) атрофических изменений [52].

Чаще всего для патоморфологической диагностики в настоящее время используется классификация Marsh-Oberhuber которая включает в себя следующие типы повреждений СОТК (рис. 5).

Рис. 5. Патолого-анатомическая классификация целиакии по Marsh-Oberhuber [52]

Наряду с классификацией Marsh-Oberhuber для гистологической оценки энтеропатии могут быть использованы классификации Corazza-Villanacci [53,54] и Q-гистологическая классификация [55], при использовании которых реже встречаются расхождения между специалистами (врачами-патологоанатомами) [56].

Атрофия слизистой 12-перстной кишки (Marsh 3) не является патогномоничным признаком целиакии и может иметь место при ряде других заболеваний: постэнтеритном синдроме; аутоиммунной энтеропатии; иммунодефицитных состояниях (включая СПИД-энтеропатию, общий вариабельный иммунодефицит); тропической спру; радиационном энтерите; употреблении некоторых медикаментов (олмесартан); лямблиозе; болезни Крона, эозинофильном гастроэнтерите; избыточном бактерильном росте тонкой кишки; синдроме Золлингера-Эллисона; реакции трансплантат против хозяина; дефиците питания; болезни Уиппла; кишечном туберкулезе; у детей раннего возраста при энтеропатии, вызванной аллергией к белкам коровьего молока и сои; энтероколите, индуцированном пищевыми белками (FPIES) [57,58].

Увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) является самым ранним гистологическим маркером целиакии. Морфологические изменения слизистой 12-перстной кишки начинаются с инфильтрации эпителия межэпителиальными лимфоцитами, в результате чего происходит гибель энтероцитов. В начальной стадии (Marsh 1 и 2) утрата энтероцитов компенсируется гиперплазией крипт (где происходит появление новых энтероцитов), но в процессе прогрессирования заболевания (когда репарационный потенциал крипт исчерпан) происходит укорочение ворсин (Marsh 3a, 3b, 3c). В результате многцентраового исследования с использованием ROC-анализа количества МЭЛ в более, чем 400 биоптатах слизистой 12-перстной кишки, было установлено, что диагностически значимым является количество МЭЛ > 25 на 100 энтероцитов [59]. Использование иммуногистохимических (ИГХ) методов (антитела к CD3/CD8) с целью подсчета количества МЭЛ не является обязательным, но может быть полезно в следующих случаях:

1) у пациента с высоким уровнем anti-tTG гистологическая картина соответствует Marsh 0;

2) имеет место пограничное количество МЭЛ;

3) есть подозрение на наличие лимфопролиферативного заболевания или на крайне редко встречающуюся у детей рефрактерную целиакию 1 или 2 типов [56,60].

Увеличение количества МЭЛ может отмечаться при различных патологических состояниях, в частности: при вирусных, бактериальных и грибковых кишечных инфекциях, лямблиозе, инфекции Helicobacter pylori, аутоиммунном энтерите, болезни Крона, тропической спру, общем вариабельном иммунодефиците, лимфоме и др., приеме некоторых препаратов (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, олмесартан медоксомил, гормональные контрацептивы для системного применения и др.) [56].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Наиболее яркие симптомы заболевания, как правило, отмечаются у детей первых лет жизни, при этом в клинической картине чаще доминируют гастроинтестинальные проявления (табл. 2). 

Таблица 2. Клинические проявления целиакии у детей раннего возраста

У детей раннего возраста целиакия манифестирует обычно через 1,5 – 2 месяца после введения в рацион питания ребенка глютенсодержащих продуктов (сухарики, хлеб, сушки, баранки, манная (пшеничная) каша, мультизлаковая каша). Иногда манифестация целиакии у детей происходит после перенесенных инфекционных заболеваний (кишечных или респираторных инфекций), однако часто заболевание начинается без видимой причины.

Клинические симптомы появляются, в большинстве случаев, постепенно. Появляется свойственный для целиакии обильный пенистый, жирный, зловонный стул, нарушение аппетита (отказ от еды или, наоборот, повышение аппетита), беспричинная рвота, потеря массы тела. Родители обращают внимание на нарушения поведения – появляется раздражительность, негативизм, апатия, нарушается сон, исчезает интерес к окружающему; ребенок может перестать ходить.

Старшие дети жалуются на боли в животе, которые чаще имеют непостоянный, «тупой» характер и локализуются преимущественно в околопупочной области. У подростков и взрослых пациентов клиническая картина чаще характеризуется сочетанием кишечных и внекишечных проявлений, при этом последние могут доминировать [13,14,15,16] (табл. 3).

Таблица 3. Основные клинические проявления целиакии у детей старшего возраста

Комментарий. В клинической картине целиакии не имеется ни одного симптома, который бы встречался у 100 % больных, что часто приводит к диагностическим ошибкам.

При подозрении на целиакию необходимо помнить о высокой частоте ее ассоциации с рядом аутоиммунных и генетических заболеваний (табл. 4).

Таблица 4. Ассоциированные с целиакией заболевания

Комментарий. Неоднократно описаны случи коморбидности целиакии с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), ревматоидным артритом, псориазом, рассеянным склерозом, синдромом Шегрена, хотя не все авторы признают их ассоциированными с целиакией.

Пациенты с аутоиммунными и эндокринологическими заболеваниями, некоторыми хромосомными аномалиями и родственники первой степени родства пациентов с целиакией должны быть отнесены в группу риска по развитию целиакии и нуждаются в проведении скрининговых серологических исследований [1,2,13,17].

С учетом опубликованных данных, указывающих на высокую частоту целиакии среди пациентов с муковисцидозом, следует рассмотреть возможность проведения скрининга на целиакию у данной категории больных. Особенно следует уделить внимание пациентам с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ), пациентам со снижением МПКТ при отсутствии других факторов риска и/или трудно поддающихся лечению дефицита витамина D, а также пациентам со  стойкими  желудочно-кишечными расстройствами [18,19,20,21].

Комментарий: возникновение целиакии невозможно у детей, никогда не получавших глютен-содержащие продукты.

Возникновение целиакии невозможно у детей, получающих только грудное молоко и безглютеновые продукты прикорма, даже если кормящая мать употребляет в пищу глютен-содержащие продукты.

Своевременное выявление целиакии и назначение безглютеновой диеты у пациентов из групп риска может предотвратить как прогрессирование основного заболевания, так и развитие тяжелых необратимых осложнений целиакии, включая Т-клеточную лимфому и другие виды злокачественных новообразований (аденокарцинома желудка и кишечника, сквамозный рак пищевода).В этой связи следует считать оправданным проведение селективного скрининга у детей в указанных группах риска.

Дифференциальная диагностика целиакии представлена в Приложении А3.2.

2. Диагностика

Разнообразие клинической картины целиакии (от тяжелой мальабсорбции до внекишечных, малосимптомных и бессимптомных форм) делает невозможным постановку диагноза только по клиническим проявлениям.

Важным является выполнение скринингового обследования на целиакию не только среди пациентов с характерными гастроинтестинальными проявлениями, но и при наличии менее ярких внекишечных симптомов, и также среди бессимптомных лиц, поскольку даже бессимптомная целиакия может иметь негативные последствия на состояние здоровья ребенка в будущем. Обследованию на целиакию подлежат:

• Пациенты с необъяснимыми причинами хронической или рецидивирующей диареи, задержки роста, потери веса, отставания в половом развитии, аменореи, железодефицитной анемии, тошноты или рвоты, упорных болей в животе, метеоризма, стойких запоров, рецидивирующих афтозных стоматитов, высыпаний, синдрома хронической усталости, переломов при несущественных травмах / остеопении / остеопороза, повышения трансаминаз в биохимическом анализе крови;

• Асимптоматичные пациенты из группы риска по развитию целиакии, в частности, пациенты с сахарным диабетом 1 типа, аутоиммунным тиреоидитом, аутоиммунными заболеваниями печени, селективным дефицитом IgA, синдромом Дауна и Шерешевского-Тернера, синдромом Вильямса, родственники первой линии родства с пациентами с целиакией.

Принимая во внимание высокую чувствительность и специфичность современных диагностических методов, следует иметь в виду, что на настоящий момент не существует ни одного исследования, которое могло бы со 100 % достоверностью подтвердить наличие у пациента целиакии. Диагностика заболевания должна быть комплексной и основываться на совокупной оценке клинических данных, результатов серологического, патолого-анатомического (морфологического) и, при необходимости, молекулярно-генетического исследований. Алгоритмы действий врача представлены в Приложении Б.

В 2012 году рабочей группой ESPGHAN был разработан новый протокол диагностики целиакии у детей [1], согласно которому диагноз целиакии может быть установлен без проведения биопсии СОТК детям с наличием характерных симптомов заболевания, в случае повышения концентрации антител к тканевой трансглютаминазе более чем в 10 раз превышающую верхнюю границу нормы, положительном титре антител к эндомизию и наличии у пациента характерных генетических маркеров.

Комментарии: нормативные значения концентрации антител могут различаться у различных производителей диагностических наборов.

В 2019 г., на основании крупного многоцентрового исследования, проведенного с целью оценки эффективности применения протокола ESPGHAN 2012 года на практике [22], исходный диагностический алгоритм был модифицирован в плане отказа от обязательного проведения генетического исследования при постановке диагноза целиакии без биопсии слизистой оболочки тонкой кишки [17].

Критерии установления заболевания: В соответствии с рекомендациями ESPGHAN 2019 [17] диагноз целиакии может быть точно установлен специалистом (!) с- или без проведения биопсии при соблюдении соответствующих рекомендаций (алгоритмы в Приложении Б1 Алгоритм действий врача при подозрении на целиакию в соответствии с критериями ESPGHAN 2019 и Приложении Б2 Алгоритм обследования пациента из группы риска по целиакии, в соответствии с критериями ESPGHAN 2019 ).

2.1 Жалобы и анамнез

Пациенты с целиакией могут иметь различные кишечные и внекишечные проявления заболевания, в ряде случаев целиакия протекает бессимптомно.

• Рекомендовано пациентов с основными жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, стойкие запоры, боли в животе, увеличение живота в объеме, метеоризм, тошнота, рвота, потеря массы тела, изменение поведения ребенка (апатия, усталость, слабость, негативизм) и с дополнительными жалобами: дефицит массы тела и/или отставание в росте и/или задержка полового развития и/или стойкое сохранение анемии и/или высыпания на коже и/или витилиго и/или алопеция и/или дефекты эмали зубов и множественный кариес и/или боли в костях и суставах и/или рецидивирующий афтозный стоматит и/или раздражительность и/или повышенная утомляемость и/или нарушения менструального цикла направлять на обследование с целью исключения целиакии (отбор пациентов проводится в рамках приема (осмотра, консультации) врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача) и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога первичных и повторных) [1,13,16,23,24,25,26,27].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: у пациентов с указанными жалобами необходимо заподозрить целиакию, при отсутствии иной установленной причины их возникновения. Решение по отбору пациентов принимает врач.

• Рекомендуется селективно направлять на обследование на предмет целиакии следующим пациентам из групп риска с диагностической/дифференциально-диагностической целью:

  1) аутоиммунные заболевания (например аутоиммунный тиреодит, аутоиммунное заболевание печени);

  2) эндокринологические заболеваниями (сахарный диабет 1 типа);

  3) некоторые хромосомные аномалии (синдром Дауна, синдром Тернера, синдром Вильямса);

  4) селективный иммунодефицит IgA;

  5) повышение активности аминотрансфераз по данным анализа крови биохимического общетерапевтического, который нельзя объяснить какими -либо иными причинами;

  6) члены семьи первой степени родства с больными целиакией, даже в отсутствии характерных жалоб, с целью повышения эффективности терапии ассоциированных заболеваний и предотвращения формирования осложнений целиакии (отбор пациентов проводится в рамках приема (осмотра, консультации) врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача) и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога первичных и повторных) [1,13,16,23,24,25,26,27].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: решение по отбору пациентов принимает врач.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендовано всем пациентам с подозрением на целиакию с диагностической целью и при динамическом/диспансерном наблюдении проведение комплексного обследования, включающего в себя оценку:

  o антропометрических показателей (Измерение роста, Измерение массы тела, при необходимости - Измерение окружности головы) (возможные отклонения: недостаточность питания, отставание в росте, микроцефалия);

  o соматического статуса (Визуальный осмотр терапевтический, Пальпация терапевтическая, Аускультация терапевтическая, Перкуссия терапевтическая);

  o неврологического статуса (при необходимости);

  (проводятся в рамках приема (осмотра, консультации) врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача) и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога первичных и повторных), при необходимости – приема (осмотра, консультации) врача-невролога первичного и повторных) [13].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

2.3 Лабораторные исследования

Серологическая диагностика

Целиакия характеризуется появлением в сыворотке специфичных антител, к которым относятся антитела к тканевой трансглютаминазе (anti-tTG), антитела к эндомизию (EMA), антитела к деамидированным пептидам глиадина (anti-DPG). Диагностически значимым является выявление антител класса IgА, образующихся в слизистой оболочке кишечника.

• Рекомендуется определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулина класса А (IgA) пациентам с подозрением на целиакию и исследование уровня иммуноглобулина А в крови при первичном серологическом обследовании пациентов с симптомами целиакии с целью скрининга заболевания [13,16,23].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: антитела к тканевой трансглютаминазе (anti-tTG) определяют иммуноферментными методом. Метод характеризуется высокой чувствительностью (98 %), что позволяет использовать его в качестве первичного серологического скрининга с целью отбора серопозитивных пациентов для дальнейшего проведения эндоскопического исследования. Специфичность метода также весьма высока, однако иногда наблюдается незначительное повышение титра антител к тканевой трансглютаминазе у пациентов с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, патологией печени и сердечно-сосудистой системы, у детей с персистирующей герпетической инфекцией, распространенным атопическим дерматитом, буллезным эпидермолизом, что определяет необходимость оценки результатов серологического исследования в контексте с клинической ситуацией. Изолированное повышение антител к тканевой трансглютаминазе IgG у пациента с нормальной концентрацией IgA в сыворотке не является специфическим маркером целиакии и определяет необходимость более углубленного диагностического поиска [16,23,28].

Исследование уровня иммуноглобулина А проводят с целью исключения ложноотрицательных результатов серологического исследования у пациентов с селективным дефицитом IgA [16,23].

Для экспресс-диагностики целиакии в настоящее время разработаны быстрые тесты (POC tests) (тканевая трансглутаминаза антитела ИВД, набор, иммунохроматографический анализ, экспресс-анализ), позволяющие в течение 10 минут оценить уровень антител к тканевой трансглютаминазе в капиллярной крови пациентов. В качестве субстрата для определения антител данный метод использует собственную трансглютаминазу, находящуюся в эритроцитах крови. Быстрые тесты могут использоваться в амбулаторных условиях для скринингового исследования и отбора пациентов для дальнейшего обследования при подозрении на целиакию, а также в группах риска.

Для достижения оптимальных результатов в качестве инструмента скрининга POC tests должен иметь высокое отрицательное прогностическое значение, чтобы избежать пропуска случаев. Показано, что быстрые тесты последнего поколения, определяющие суммарные антитела к тканевой трансглютаминазе классов IgA, IgG, IgМ, обладают высокими чувствительностью и специфичностью, сравнимыми с традиционными методами определения (ИФА) [29].

Систематический обзор и метаанализ заключает, что совокупная чувствительность и специфичность современных POC tests в диагностике целиакии очень высоки. Эти характеристики позволяют использовать POC tests в качестве инструмента скрининга целиакии, особенно в районах с ограниченным доступом к лабораторным исследованиям [11].

Тем не менее, положительный результат быстрых тестов требует подтверждения путем выполнения стандартного алгоритма диагностики целиакии, сам по себе не является основанием для постановки диагноза Целиакии или перевода ребенка на безглютеновую диету.

• Рекомендуется определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулинов класса G (IgG)) и антител к деамидированным пептидам глиадина (IgG - anti-DPG) в крови (Определение антител к глиадину и его фрагментам в крови методом иммуноферментного анализа) у пациентов с подтвержденным низким уровнем общего IgA (при селективной недостаточности иммуноглобулина А) с диагностической целью [16,23,30,31].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

Комментарии: критерии диагностики селективной недостаточности иммуноглобулина А – согласно клиническим рекомендациям «Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител».

• Рекомендуется с целью исключения ложноотрицательных результатов пациентам с подозрением на целиакию и с низким уровнем антител к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) (<, чем трехкратное повышение относительно верхней границы нормы) и с нормальными показателями антител к эндомизию в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) выполнить определение содержания антител IgA к тканевой транглютаминазе в крови на фоне глютенсодержащей диеты. Интервал проведения исследований 1 - 3 - 6 месяцев [13,16,32].

Уровень достоверности доказательств С (уровень убедительности рекомендации 5)

Комментарии: исследование можно провести в более ранние сроки при появлении у ребенка гастроинтестинальных симптомов, таких, как боли в животе, тошнота, рвота, диарея, изменении поведения и самочувствия.[32]. Повышение антител к трансглутаминазе в динамике и/или появление симптомов является показанием к проведению эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия тонкой кишки эндоскопическая), прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации (см. подраздел 2.4).

• Рекомендуется пациентам с симптомами, характерными для целиакии, при выявлении значительного повышения содержания антител к тканевой трансглютаминазе IgA (более, чем в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы) дополнительное определение содержания антител к эндомизию в крови (класса А (IgA) с диагностической целью [16,28,32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: в такой ситуации проведение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия тонкой кишки эндоскопическая) в большинстве случаев не требуется. Возможно ее проведение  в индивидуальном порядке по согласованию врача и законных представителей и ребенка старше 15 лет [16,23,28].

Антитела к эндомизию (EMA) в качестве своего субстрата также имеют тканевую трансглютаминазу, расположенную в межклеточном веществе, окружающем гладкомышечные элементы собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. EMA определяются методом непрямой иммунофлуоресценции. Метод полуколичественный, имеет высокую чувствительность и специфичность, однако требует специального оборудования, а оценка результатов исследования является субъективной и зависит от квалификации специалистов.

• Рекомендуется рассмотреть определение содержания антител к эндомизию в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) в качестве дополнительного серологического маркера пациентам с подозрением на целиакию при низких уровнях антител к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) (<, чем трехкратное повышение относительно верхней границы нормы) с диагностической целью и с целью избежания неоправданного проведения биопсии [13,16,23,28].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: в случае позитивного результата ребенка следует направить на эзофагогастродуоденоскопию с забором биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (биопсия тонкой кишки эндоскопическая) с прижизненным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации (см. подраздел 2.4).

Следует отметить, что в реальной клинической практике определение содержания антител к эндомизию в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) малодоступно, кроме того, к результатам исследования следует подходить с осторожностью, т.к. оценка его является субъективной и зависит от квалификации специалистов, что может привести к гиподиагностике целиакии.

• Не рекомендуется определение содержания антител к глиадину в крови (нативному глиадину (AGA)) для диагностики целиакии с учетом их низкой чувствительности и специфичности [2,16,23,28].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: в настоящее время показано, что антитела к глиадину могут определяться у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, различными вариантами пищевой аллергии и даже у части здоровых людей [14,15,16,17,23].

Более специфичным маркером целиакии, по сравнению с АGА, могут быть антитела к деамидированным пептидам глиадина (anti-DPG). Антитела к деамидированным пептидам глиадина по чувствительности и специфичности не превосходят anti-tTG и EMA. Anti-DPG (IgG), могут дополнить ценность серологической диагностики, особенно у детей младше 2 лет в случае дефицита общего IgA и отрицательном результате теста на anti-tTG (IgA) [22,23,28].

У пациентов с иммунодефицитными состояниями целиакия может протекать без повышения уровня специфических антител, в т.ч. класса IgG. При выполнении соответствующего диагностического алгоритма, тщательном анализе клинических данных, результатов морфологической и генетической диагностики может быть выставлен диагноз серонегативной целиакии [33,34].

2.4 Инструментальные исследования

Золотым стандартом в диагностике целиакии у детей является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с одновременным проведением биопсии двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки.

В большинстве случаев эндоскопическая картина двенадцатиперстной кишки у детей с целиакией не имеет каких-либо типичных признаков. Заподозрить целиакию при проведении ЭГДС можно на основании таких макроскопических признаков, как уплощение или исчезновение циркулярных складок слизистой двенадцатиперстной кишки, появление поперечной исчерченности складок, ячеистого рисунка или микронодулярной структуры слизистой [35,36] (рис. 3). При этом важно учитывать, что эти признаки могут наблюдаться и при других заболеваниях.

Рис. 3.  Эндоскопические признаки целиакии

Макроскопическая картина слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки может оставаться нормальной у 43 % детей с целиакией, что не позволяет использовать эндоскопическое исследование в качестве основного диагностического метода [37]. Повысить диагностическую ценность эндоскопии у пациентов с целиакией стало возможным с использованием современных эндоскопических технологий имеющих высокую разрешающую способность (NBI, zoom, имерсионная техника) [38,39,41].

Биопсия (биопсия двенадцатиперстной кишки эндоскопическая) при проведении эндоскопии с последующим патолого-анатомическим исследованием является, в большинстве случаев, обязательной для подтверждения диагноза целиакии. Забор достаточного количества биоптатов в процессе эндоскопического исследования является необходимым для качественной морфологической диагностики целиакии в связи с тем, что при заболевании может наблюдаться очаговая атрофия слизистой тонкой кишки, в подобном случае единственный биоптат, взятый из двенадцатиперстной кишки, может не выявить наличие характерных для целиакии гистологических изменений [41,42,43].

С учетом имеющихся данных о наличии изолированной атрофии слизистой луковицы двенадцатиперстной кишки у пациентов с целиакией, забор биоптата из этой зоны является необходимым в процессе эндоскопического исследования [44].

Учитывая очаговость атрофических изменений, следует брать не менее 4 биоптатов из дистальной части 12-перстной кишки и 1-2 биоптата из луковицы 12-перстой кишки [45]. Взятие биоптата из луковицы 12-перстной кишки позволяет диагностировать целиакию у 9,3 - 13 % больных, у которых в дистальной части 12-перстной кишки характерные гистологические изменения отсутствуют [46,47].

В реальной клинической практике количество биоптатов редко достигает рекомендуемых 5-6 [14].

Согласно данным исследований, при отсутствии возможности проведения анестезии и/или удовлетворительном качестве биоптата и/или использовании микроскопии высокого разрешения, рассматривается проведение биопсии из меньшего количества точек (2-4) [48,49] с последующим контрольным исследованием при необходимости. Следует хотя бы один из биоптатов брать из луковицы двенадцатиперстной кишки, т.к. имеются наблюдения, что у 9–13 % пациентов атрофия ворсин наблюдалась только в данном отделе [50].

Комплекс морфологических изменений слизистой тонкой кишки, свойственных целиакии, включает: увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), различную степень атрофии ворсинок и гиперплазию крипт.

Для патолого-анатомической (патоморфологической, гистологической) диагностики используется модифицированная шкала Marsh [52] (см. раздел 1.5).

Для диагностики целиакии необходимо междисциплинарное взаимодействие. Для правильной интерпретации патолого-анатомической (гистологической) картины врач-патологоанатом должен располагать анамнестическими, клиническими, эндоскопическими и лабораторными данными [56,58,61].

Направление биоптата на патолого-анатомическое исследование должно включать следующую информацию:

- места взятия биопсии и количество биоптатов;

- точное время фиксации биоптатов;

- является ли биопсия диагностической или исследование проводится с целью динамического наблюдения (например, после назначения безглютеновой диеты);

- проводилась ли ориентация биоптатов в эндоскопическом кабинете;

- краткие данные анамнеза (включая информацию о том, находился ли пациент на глютен-содержащей или безглютеновой диете);

- краткие клинические данные, включая результаты серологического исследования;

- вопросы патологоанатому.

Для правильной интерпретации данных патолого-анатомического заключения и постановки окончательного диагноза гистологический протокол должен содержать следующую информацию:

- патолого-анатомическое описание должно быть сделано отдельно для биоптатов из дистальной части и луковицы 12-перстной кишки;

- ориентация биоптатов;

- форма и высота ворсин;

- соотношение высоты ворсин и глубины крипт;

- количество МЭЛ на 100 энтероцитов;

- гистологическая оценка по классификации Marsh-Oberhuber или др.;

- заключение, содержащее выводы о наиболее вероятном диагнозе или спектре диагнозов и, при необходимости, рекомендации проведения дополнительных исследований.

В том случае, если после проведения гистологического исследования диагноз остается не ясным, целесообразна организация междисциплинарного обсуждения при участии врача-гастроэнтеролога и врача-патологоанатома [56].

Выявление при микроскопическом исследовании 2, 3A-C типов повреждения, является достаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов, даже при отсутствии у них клинических проявлений заболевания.

Выявление при световой микроскопии повышенного количества межэпителиальных лимфоцитов (стадия 1 по Marsh-Oberhuber) не может служить основанием для диагностики целиакии и требует проведения дополнительных исследований, результаты которых должны расцениваться в совокупности с клинической картиной заболевания, данными серологических тестов и, при необходимости, HLA-типирования.

• Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки) (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) пациентам с повышением концентрации специфических антител в сыворотке (антитела к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулин класса А (IgA или IgG)); антитела к эндомизию в крови (иммуноглобулин класса А (IgA); антитела к деамидированным пептидам глиадина (IgG - anti-DPG)) (Определение антител к глиадину и его фрагментам в крови методом иммуноферментного анализа) для патолого-анатомической верификации диагноза целиакии [13,16,23,32,36,62].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Не рекомендовано детям с клиническими признаками целиакии при уровне антител к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулин класса А (IgA) в 10 раз выше верхней границы нормы при постановке диагноза рутинно проводить выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации). Для диагностики таким пациентам проводится исследование определения содержания антител к эндомизию в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) с целью установления диагноза (см. раздел 2.3) [16,23,36].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: диагноз в дальнейшем подтверждается снижением уровня антител и клиническим ответом на безглютеновую диету.

• Рекомендуется с целью установления диагноза пациентам с сильным подозрением на целиакию, но с нормальной концентрацией специфических антител в сыворотке - выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) [16,17,23,33].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется селективное выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) для подтверждения диагноза у асимптоматических пациентов с подозрением на целиакию, но серопозитивных в низких титрах (<, чем трехкратное повышение относительно верхней границы нормы) после повторного (спустя 3-6 мес.) серологического тестирования на фоне глютенсодержащей диеты [13,16,23,32,41,42,43].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: в последние годы подходы к проведению биопсии двенадцатиперстной кишки эндоскопической у бессимптомных пациентов с положительным титром антител к тканевой трансглутаминазе и отсутствием симптомов целиакии претерпели некоторые изменения.

Во избежание ненужной биопсии у пациентов, имеющих низкий уровень специфических антител (т.е. < 3 раз ULN) к тканевой трансглутаминазе, рекомендуется провести исследование антител к эндомизию (см. подраздел 2.3). При положительном результате ребенка следует направить на эндоскопическое исследование (ЭГДС) с последующей биопсией двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки. Если количество антител к эдндомизию не превышает нормы, рекомендуется повторное серологическое тестирование (см. раздел 2.3) на глютенсодержащей диете с интервалом в 1 - 3-6 месяцев [16].

Последние исследования показывают, что отказ от проведения биопсии двенадцатиперстной кишки эндоскопической при диагностике целиакии может применяться и у бессимптомных детей с высоким уровнем специфических антител к тканевой трансглутаминазе. При этом следует учитывать, что положительный предсказательный уровень при специфических антителах anti-tTG (иммуноглобулин класса A) > 10 ULN может быть ниже, чем у симптоматических детей.

В целом у асимптоматических пациентов возможности диагностирования целиакии без биопсии аналогичны пациентам с клиническими проявлениями заболевания [32].

Выявление при микроскопическом исследовании 2, 3A-C типов повреждения, является достаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов, даже при отсутствии у них клинических проявлений заболевания.

Выявление при световой микроскопии повышенного количества межэпителиальных лимфоцитов (стадия 1 по Marsh-Oberhuber) не может служить основанием для диагностики целиакии и требует проведения дополнительных исследований, результаты которых должны расцениваться в совокупности с клинической картиной заболевания, данными серологических тестов и HLA-типирования.

• Рекомендуется проведение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки эндоскопическая) и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) для подтверждения диагноза целиакии пациентам с появившимися клиническими признаками целиакии и/или повышением антител к тканевой трансглутаминазе спустя 3-6 месяцев от начала проведения глютенсодержащей диеты [13,23,32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: считается, что 3-6 месяцев нагрузки глютеном достаточно для индукции изменений, в тощей кишке, характерных для целиакции. Исключение же глютена из рациона, напротив, может привести к восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки, что сделает морфологическое подтверждение целиакии затруднительным, а иногда и невозможным [32].

• Рекомендуется: для патолого-анатомической (морфологической) диагностики целиакии использовать следующие ключевые патолого-анатомические критерии – соотношение высоты ворсин и глубины крипт < 2:1 и/или количество МЭЛ более 25 на 100 энтероцитов с целью верификации диагноза [58].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: в норме в слизистой 12-перстной кишки соотношение высоты ворсин к глубине крипт – более 3/1, а количество МЭЛ < 25 на 100 энтероцитов; в собственной пластинке может быть слабо выраженная мононуклеарная инфильтрация (лимфоциты, плазматические клетки, гистиоциты, тучные клетки) и эозинофилы (до 5 в поле зрения при большом увеличении) [61].

Объективная оценка соотношения высоты ворсин и глубины крипт возможна только при правильной ориентации биоптата (информация об ориентации должна содержаться в гистологическом протоколе) [23,56]. При косом и тангеннцильном срезах, а также при «загибе» ворсин может создаться ложное впечатление о наличии атрофии в нормальной слизистой [56]. Необходимо учитывать, что в норме высота ворсин меньше над лимфоидными фолликулами и бруннеровыми железами, которые располагаются в собственной пластинке 12-перстной кишки (особенно в луковице). В связи с этим, не следует оценивать соотношение высоты ворсин и глубины крипт, расположенных над лимфоидными фолликулами и бруннеровыми железами [58].

• Не рекомендуется рутинное проведение повторного эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) пациентам с диагностированной целиакией, находящихся на безглютеновой диете: исследование может проводиться в случае клинической необходимости, например, при возникновении сомнений в правильности установки диагноза или при появлении новых симптомов, нуждающихся в дополнительной диагностике [32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

2.5 Иные исследования

Генетическая диагностика

Молекулярно-генетическое исследование предполагает выявление наличия у пациента характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8 (таблица 5). 

Таблица 5. Варианты HLA-DQ2/DQ8 генотипа у пациентов с целиакией

Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию. При этом стоит отметить, что для корректной интерпретации результатов генетического исследования необходимо помнить о потенциальной роли редких комбинаций аллелей (к которым, например, относится гетеродимер HLA-DQ7, кодируемый аллелями DQA1*0501-DQB1*0301), которые также могут определять риск развития заболевания у ряда пациентов [63,64].

Необходимо отметить, что формирование фенотипа целиакии, в том числе, формирование осложнений и ответа на терапию зависит как от влияния генов семейства НLA, так и не HLA-зависимых генетических вариантов. В исследованиях российских ученых показана вовлеченность в патогенез аутоиммунного воспаления ряда генов цитокинов. Полиморфные варианты генов семейства IL1 (TDT=5,823; p=0,016), IL4 (TDT=12,000; p=0,001), IL4RA (OR=7,42, р=0,006) ассоциированы с целиакией. Установлена ассоциация аллеля G полиморфизма rs2243291 гена IL4 (TDT=12,00; p=0,001) с типичной формой заболевания, задержкой физического развития (TDT=8,491; p=0,004), снижением минеральной плотности костной ткани (ТDT=12,023; p=0,001). Обнаружена связь гена IL1RN со снижением минеральной плотности костной ткани (TDT=4,225; p=0,040), а IL1В с задержкой физического развития (TDT=3,841; p=0,050) [65,66,67].

Ценность генетического исследования определяется тем, что его результаты не зависят от того, находится ли пациент в момент исследования на безглютеновой диете или нет.

Выявление при генетическом исследовании аллелей предрасположенности к целиакии не свидетельствует о наличии заболевания, а лишь относит пациента в группу генетического риска, где диагностика должна проводиться в соответствии с вышеуказанными принципами. В то же время, отсутствие в генотипе пациента аллелей HLA-DQ2/DQ8 позволяет исключить диагноз целиакия в 98-99 % случаях. В сомнительных ситуациях – следует направить пациента в учреждение экспертного уровня.

• Не рекомендуется использовать молекулярно-генетическое исследование (определение генов HLA-DQ2/DQ8) в качестве скринингового метода диагностики целиакии, в связи с наличием данных гаплотипов у 30 % здорового населения [16,23].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Не рекомендуется использовать молекулярно-генетическое исследование (определение генов HLA-DQ2/DQ8) у пациентов с положительным титром антител к тканевой трансглутаминазе IgA, и подтвержденной с помощью биопсии целиакии или пациентам с высоким (> (10 ULN) уровнем антител к тканевой трансглутаминазе и наличием антител к эндомизию в связи с отсутствием клинической необходимости [23].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется выполнение молекулярно-генетического исследования (определение генов HLA-DQ2/DQ8) пациентам с неуточненным диагнозом:

  - при результате патолого-анатомического исследования 1-2 стадии Marsh у серонегативных пациентов;

  - при обследовании пациентов, находящихся на безглютеновой диете без выполненного протокола диагностики целиакии;

  - при расхождении результатов серологического и патолого-анатомического (гистологического) исследований (в т.ч., при выявлении характерных для целиакии морфологических изменений при патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки в отсутствие повышения уровня специфических антител в сыворотке) с целью исключения/подтверждения диагноза [16,23].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: отсутствие генов HLA-DQ2/DQ8 у данных пациентов в 98-99 % случаев свидетельствует об отсутствии у ребенка целиакии (в т.ч. серонегативной) и определяет необходимость продолжения диагностического поиска.

• Рекомендуется рассмотреть с целью исключения диагноза целиакии выполнение молекулярно - генетического исследования - определение гаплотипов HLA-DQ2/DQ8 (Определение HLA-антигенов) пациентам с подозрением на целиакию, но с маловероятным диагнозом - перед принятием решения о необходимости проведения глютеновой нагрузки [16,23].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: отсутствие гаплотипов HLA DQ2/DQ8 делают, в 98-99 % случаев, невозможным развитие целиакии и позволяет вернуть в рацион ребенка глютен-содержащие продукты. В случае появления симптоматики на фоне нагрузки глютеном можно думать о других формах глютен-зависимых состояний (не ассоциированная с целиакией чувствительность к глютену (Non celiac gluten sensitivity) или пищевая аллергия на пшеницу).

• Рекомендуется, при наличии возможности, проведение молекулярно - генетического исследования (определение генов HLA-DQ2/DQ8) родственникам первой линии родства пациента с целиакией (сибсы, родители - дети) с целью своевременной диагностики бессимптомных форм заболевания [4,16,23].

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендации C)

Комментарии: в случае выявления аллелей предрасположенности к целиакии у родственников рекомендовано проведение соответствующих лабораторных диагностических исследований по общим принципам (см. п.2.3). В случае выявления повышенного уровня специфических антител - выполнение комплексного обследования в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе 2. 

Прочие методы диагностики

• Рекомендуется пациента с симптомами, характерными для целиакии, повышением уровня антител к тканевой трансглютаминазе IgA более, чем в 10 раз превышающим верхнюю границу нормы, диагностическом титре антител к эндомизию направить к врачу-гастроэнтерологу имеющему опыт диагностики и ведения пациентов с целиакией (Прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторные) с целью постановки диагноза [23].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: в случае повышения уровня anti-tTG в 10 и более раз и положительном титре EMA диагноз целиакии может быть подтвержден специалистом без проведения морфологического исследования даже в отсутствии характерных симптомов заболевания. При меньшем повышении уровня антител к тканевой трансглутаминазе диагностика целиакии требует обязательного выполнения эндоскопического и гистологического исследования (см. подраздел «Инструментальные методы диагностики») согласно алгоритму 1 (см. Приложение Б).

• Рекомендуется пациентам с подтвержденным диагнозом целиакии в ходе первичного обследования проводить комплекс лабораторно-инструментальных исследований, с целью выявления дефицитных состояний, исключения часто ассоциированных с целиакией аутоиммунных и эндокринных заболеваний:

  • Клинический осмотр и антропометрические исследования (измерение роста, массы тела);

  • Общий (клинический) анализ крови развернутый;

  • Анализ крови биохимический общетерапевтический: Исследование уровня общего белка в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня ионизированного кальция в крови, Исследование уровня неорганического фосфора в крови, Исследование уровня железа сыворотки крови, Исследование уровня ферритина в крови, Исследование уровня 25-OH витамина Д в крови, Исследования уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Определения уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови, Исследование уровня триглицеридов в крови, Исследование уровня холестерина в крови, Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности при выявлении повышения концентрации холестерина. Исследование уровня глюкозы в крови;

  • Исследование гормонов тиреоидного профиля: Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, Исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови, Определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови, Исследование уровня тиреоглобулина в крови Определение содержания антител к тироглобулину в сыворотке крови);

  • Копрологическое исследование;

  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное);

  • Ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез;

  • Ультразвуковое исследование матки и придатков трансабдоминальное (УЗИ органов малого таза) у девочек старше 12 лет;

  • Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника (1 раз в 2 года);

  • Консультация специалистов по показаниям: прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный и повторный, прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского первичный и повторный, прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и повторный, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный и проч. [13,16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется селективное проведение нагрузки глютеном пациентам с неподтвержденным диагнозом целиакии, находящимся на безглютеновой диете, когда есть сомнения в первоначальном диагнозе, а также пациентам, у которых до начала безглютеновой диеты не было обнаружено антител, специфичных для целиакии с целью окончательной верификации диагноза [16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

Комментарии: от пробы следует воздержаться в периоды интенсивного роста ребенка [32].

В процессе проведения нагрузки глютеном целесообразно не включать в рацион ребенка хлеб (печенье, выпечку), так как, в случае подтверждения диагноза целиакии, повторно запретить употребление этих продуктов ребенку будет очень трудно.

Провокационный тест (нагрузка глютеном)

Современные протоколы диагностики целиакии не включают в себя проведение повторных патолого-анатомических исследований, а также выполнение нагрузки глютеном. Однако на практике приходится сталкиваться с пациентами, которым безглютеновая диета была начата при отсутствии серологического и морфологического подтверждения заболевания или результаты первичного обследования позволяют усомниться в правильности диагноза. В таком случае нагрузка глютеном является единственным методом, позволяющим подтвердить диагноз.

Уточнение диагноза у пациентов с наличием аллелей HLA-DQ2 и/или DQ8 позволяет после введения глютена/глютенсодержащих продуктов в рацион оценить симптомы, исследовать уровень специфических аутоантител и провести патолого-анатомическое (гистологическое) исследование.

Глютеновая проба должна проводиться строго под наблюдением врача-гастроэнтеролога [32].

Ежедневная доза при проведении провокации должна быть не менее 10 г глютена [32], что соответствует 150 г муки или 200 г пшеничного хлеба. В настоящее время считается, что прием глютена в количестве 10-15 г/день в течение 3-6 месяцев может вызвать изменения тонкого кишечника у большинства детей с целиакией [32].

Порошок глютена в российских условиях малодоступен. Поэтому практически в наших условиях следует давать пациенту ежедневно 1 порцию (примерно 250 г) манной каши или пшеничных макарон/вермишели.

• С целью избежать ненужного воздействия глютена у детей с ранней реакцией на провокационный тест рекомендуется Определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (IgA) проводить через 1 месяц после начала лечения, и далее – каждые три месяца во время ежедневного приема глютена в течение 12 месяцев [32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

• Рекомендовано при появлении симптомов, указывающих на вероятное наличие целиакии у детей с подозрением на целиакию во время проведения провокационного теста (нагрузки глютеном), обследование провести в более ранние сроки. В дальнейшем по показаниям проводится биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки с целью своевременной диагностики и во избежание подвергания пациентов излишнему дискомфорту [32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

• Рекомендовано у детей с подозрением на целиакию во время проведения провокационного теста (нагрузки глютеном), в случае отрицательных результатов серологического и патолого-анатомического обследования, проведенных через 6 месяцев глютеновой нагрузки, перевести на общий стол. Однако, необходимо продолжить динамическое наблюдение за ребенком, получающим глютен-содержащие продукты, в течение 2 лет в связи с тем, что патолого-анатомические и клинические проявления целиакии могут проявиться гораздо позже – с целью исключения/подтверждения диагоза [32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

• Рекомендовано детям с подозрением на целиакию при отсутствии симптомов и/или специфических для целиакии аутоантител после 1 года приема глютена, разрешить нормальную глютенсодержащую диету. В дальнейшем, контрольные обследования с измерением специфических аутоантител (определение антител к тканевой трансглютаминазе) проводить ежегодно или раз в два года. При наличии симптомов, наводящих на мысль о наличии у пациента целиакии, рекомендуется более раннее обследование. С целью избежания неоправданных диетологических вмешательств и, с другой стороны, чтобы не упустить заболевание [32].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Диетотерапия

3.1.1.1 Безглютеновая диета

Единственным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений в настоящее время является строгая пожизненная безглютеновая диета [8,13,16,69,70].

Состав рациона пациента с целиакией зависит от возраста, тяжести состояния и периода заболевания и строится на основании общих принципов: углеводный компонент составляют за счет переносимых круп, картофеля, бобовых, овощей, фруктов, ягод; белковый и жировой – за счет мяса, яиц, рыбы, молочных продуктов, растительного и сливочного масел.

• Рекомендуется строгое пожизненное соблюдение безглютеновой диеты при подтвержденном диагнозе целиакии пациентам с наличием симптомов заболевания с целью купирования проявлений заболевания и предотвращения развития осложнений целиакии [13,71,72,73].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется строгое пожизненное соблюдение безглютеновой диеты при подтвержденном диагнозе целиакии пациентам в отсутствии симптомов заболевания с целью предотвращения развития аутоиммунных и онкологических осложенений [13,74,75].

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: в основе элиминационной диетотерапии лежит полное исключение из рациона питания продуктов, содержащих глютен или его следы. Принципиально важным является отказ от употребления не только тех продуктов, которые содержат «явный» глютен (хлеб, хлебобулочные и кондитерские изделия, макаронные изделия, пшеничная/манная, ячневая/перловая крупы, булгур, кус-кус, полба, спельта, тритикале, камут) (табл. 6), но и тех, которые содержат «скрытый» глютен, который используется в качестве пищевой добавки в процессе производства.

Таблица 6. Глютен-содержащие продукты и блюда, которые строго исключаются из рациона питания при целиакии

«Скрытый» глютен могут содержать (зависит от рецептуры производителя): 

• вареные колбасы, сосиски, полуфабрикаты из измельченного мяса и рыбы;

• многие мясные, рыбные консервы, в особенности в томатном соусе;

• многие овощные и фруктовые консервы, в т.ч. томатные пасты, кетчупы, баклажанная и кабачковая икра;

• мороженое, йогурты, творожки, творожные сырки и пасты, мягкие и плавленые сыры

• солодовый  уксус, некоторые виды салатных соусов, майонезов;

• сухие приправы и пряности;

• концентрированные сухие супы, бульонные кубики, картофельное пюре быстрого приготовления;

• картофельные и кукурузные чипсы;

• замороженный картофель – «фри», некоторые виды замороженных овощей с готовыми специями;

• некоторые виды чая, кофе- и какао-смеси для быстрого приготовления (быстрорастворимые);

• кукурузные хлопья, гранола, готовые завтраки при использовании ячменного солода;

• имитации морепродуктов - «крабовые палочки», «крабовое мясо»;

• салаты из морской капусты с соусами;

• карамель, соевые и шоколадные конфеты с начинкой, восточные сладости, повидло промышленного производства;

Нетоксичными злаками при целиакии являются рис, гречиха, кукуруза, пшено, амарант, киноа, монтина, чумиза, саго, сорго, тэфф, при условии отсутствия загрязнения (контаминации) их глютеном в процессе сбора урожая, транспортировки, складирования и переработки. Безопасными являются мука и крахмалы, приготовленные из корнеплодов: картофеля, маниоки, тапиоки, батата, бобовых: бобов, фасоли, гороха, сои, различных орехов.

Вопрос о токсичности овса для больных целиакией остается открытым. Наиболее распространено мнение, что авенины овса не токсичны, однако овсяная крупа часто контаминирована примесями других злаков, особенно пшеницы.

• Рекомендуется рассмотреть исключение овса из диеты пациентов с целиакией, за исключением специального безглютенового овса, выращенного и обработанного в специальных условиях, исключающих контаминацию глютеном с целью предотвращения попадания следов глютена в рацион питания пациента [70].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: возможно пробное включение специализированного (безглютенового) овса в рацион больных целиакией под строгим контролем со стороны клинической картины и динамики уровня специфических антител к сыворотке с целью обогащения рациона питания пациента [76].

Небольшой процент больных целиакией может быть чувствителен к овсу и при его употреблении развивать симптоматику и даже повреждение СОТК [76].

Комментарии: при составлении рациона питания пациенты с целиакией могут использовать специализированные безглютеновые продукты-заменители хлебобулочных, макаронных и кондитерских изделий. В данных продуктах, маркированных как «безглютеновые» или «не содержащие глютен» допустимая примесь глютена не должна превышать 20 ppm* (20 мг/кг готового продукта) [77].

При составлении рациона питания ребенка с целиакией необходимо учитывать наличие вторичных нарушений со стороны органов и систем и дефицитных состояний, которые могут потребовать специализированного питания. Для течения активного периода целиакии в раннем детском возрасте характерны выраженные диспепcические расстройства и тяжелые нарушения нутритивного статуса, вплоть до тяжелой белково-энергетической недостаточности (так называемый «целиакийный криз»). Проведение диетотерапии у таких больных осложняет частое развитие множественной пищевой непереносимости. Наиболее часто это – вторичная лактазная недостаточность (75 %), сенсибилизация к белкам коровьего молока (72 %), нередко – сенсибилизация к другим пищевым протеинам – рису, банану, белкам куриного яйца и пр. Приблизительно у 2/3 детей раннего возраста с целиакией в активном периоде наряду с глютеном требуется исключение молочных продуктов и смесей. Заменой молочным продуктам могут служить специализированные смеси на основе высоко гидролизованных белков, обогащенные среднецепочечными триглицеридами, или смесей на основе аминокислот. Однако использование указанных продуктов может быть ограниченно у больных со сниженным аппетитом, вследствие их специфических органолептических свойств [69]. При тяжелой недостаточности питания необходимо учитывать такие факторы, как резкая анорексия, сниженная толерантность к пищевым нагрузкам. Питание в активную стадию заболевания проводится согласно принципам диетотерапии детей с белково-энергетической недостаточностью [78].

Распространено мнение, что ряд непищевых продуктов, которые могут попадать в организм человека, могут также содержать глютен. К таким продуктам относят клей на почтовых марках и конвертах, некоторые сорта косметики, в т.ч. губной помады, некоторые сорта зубной пасты и др.

Гигиенические и косметические продукты, даже содержащие глютен, не представляют опасности для пациентов с целиакией и герпетиформным дерматитом, так как глютен вызывает у них нежелательные реакции только попадая в кишечник, и безопасен в случае контакта с кожей и слизистой рта. Зубные пасты и губная помада также безопасны для больных целиакией, учитывая крайне малое их количество, которое может быть проглочено и оказаться в кишечнике [79].

Лекарственные препараты также могут содержать глютен, в т.ч. таблетки, покрытые оболочкой.

Некоторые лекарственные средства в составе вспомогательных веществ могут содержать пшеничный крахмал. Европейская Фармакопея лимитирует содержание белка в пшеничном крахмале 0,3 % (3000 ppm), что соответствует содержанию глютена не более 100 ppm [80]. Учитывая крайне незначительную массу лекарственного препарата, которую может употребить в сутки пациент, все медикаменты, зарегистрированные на Европейском рынке, могут считаться безопасными и употребляться больными целиакией, за исключением случаев индивидуальной гиперчувствительности [79].

Некоторые пищевые ингредиенты, произведенные на основе глютен-содержащих злаков, но очищенные в процессе производства от глютена, считаются безглютеновыми:

Сиропы глюкозы, произведенные из пшеницы или ячменя, включая декстрозу;

Мальтодекстрины из пшеницы;

Дистилляты из глютен-содержащих злаков, например, крепкие алкогольные напитки [81].

Пациенты нуждаются в наблюдении диетологом, имеющим опыт работы с целиакией, с целью с целью контроля строгости соблюдения диеты и сбалансированности безглютенового рациона. 

Пацентам без целиакии безглютеновая диета не показана!!

3.1.1.1 Коррекция нутритивной недостаточности

• Рекомендовано рассмотреть проведение энтерального (а в случае невозможности – парентерального) питания детям с целиакией при нутритивной недостаточности, которую не удается скорректировать с помощью коррекции рациона питания и безглютеновой диеты с целью достижения оптимального нутритивного статуса у пациента с целиакией (подробнее – см. клинические рекомендации «Белково-энетргетическая недостаточность (недостаточность питания) удетей старше 1 года») [82].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

Комментарии: возможно применение специализированных смесей как в качестве сипинга, так и для питания через зонд или гастростому в зависимости от тяжести состояния пациентов, наличия или отсутствия коморбидной патологии, а также функционального состояния желудочно-кишечного тракта на фоне целиакии (табл. 7).

Таблица 7. Специализированные смеси для детей с недостаточностью питания на фоне целиакии

Примечание: ****Включена в Распоряжение Правительства Российской Федерации от 11 декабря 2023 г. № 3551-р «Об утверждении перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов» (ред. от 01.11.2025 г.).

• Рекомендуется в тяжелых случаях («целиакийный криз», вторичная экссудативная энтеропатия) нарушений белкового, водно-электролитного обмена проведение посиндромной парентеральной терапии с целью коррекции нарушений (введение электролитов в комбинации с углеводами, раствора альбумина человека** (20 %)); при стойкой анорексии рассмотреть назначение кратковременного курса парентерального питания (аминокислоты для парентерального питания, растворы аминокислот, липидные эмульсии, раствор декстрозы**, витамины для парентерального введения) [16,69,78].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: выбор препаратов индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

3.1.2 Медикаментозное лечение

Медикаментозная терапия при целиакии носит вспомогательный характер, но в ряде случаев может быть жизненно необходимой. В основном она направлена на коррекцию дефицитных состояний, метаболических нарушений, развившихся на фоне синдрома мальабсорбции.

• Рекомендовано: в процессе динамического наблюдения за пациентами с целиакией проведение Исследования уровня 25-OH витамина Д в крови, опционно, по показаниям: Исследования уровня железа сыворотки крови, Исследования уровня общего кальция в крови, Исследования уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Определения уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови, и их коррекция в случае выявления дефицита с целью предотвращения развития осложнений дефицитных состояний [2,16,83,84,85].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется использование кишечных адсорбентов пациентам с целиакией на фоне выраженной диареи с целью уменьшения патологических потерь со стулом [13].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Не рекомендуется использование лоперамида** для коррекции диареи при целиакии в связи с риском развития пареза кишечника [13].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется: применение кортикостероидов системного действия (например, преднизолон** в дозе 1 мг/кг в сутки на 10-14 дней с постепенной отменой) в случае тяжелого течения заболевания с выраженной недостаточностью питания (белково-энергетической недостаточностью), а также в качестве заместительной терапии для коррекции надпочечниковой недостаточности [13,16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарий: показания определяются, в том числе, врачом-детским эндокринологом.

• Рекомендуется пациентам с развернутыми клиническими проявлениями целиакии прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный/повторный с целью профилактики дефицита йода и формирования йододефицитного зоба, а также исключения/подтверждения иной патологии щитовидной железы (например, аутоиммунный тиреоидит) [13,16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: в период развернутых клинических проявлений целиакии может развиться и дефицит йода с формированием йоддефицитного зоба. Назначение и коррекция дозы препаратов йода, определение сроков контроля гормонов тиреоидного профиля, а также показаний для заместительной терапии  при выявленном заболевании щитовидной железы входит в компетенции врача-эндокринолога. 

3.2 Хирургическое лечение

Не требуется.

3.3 Иное лечение

Школа для пациентов

Обучение в «Школе управления целиакией» приводит к увеличению информированности пациентов, снижению уровня аутоантител и компенсации заболевания в более короткие сроки [89,90,91].

4. Реабилитация

• Рекомендуется селективное (при возможности) проведение приема (тестирования, консультации) медицинского психолога первичный, повторный для ребенка с целиакией и членов его семьи, с целью повышения комплаентности к соблюдению строгой пожизненной безглютеновой диеты [16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

5. Профилактика

Профилактика целиакии не разработана.

Комментарии: существовавшие до последнего времени представления, что продолжительное грудное вскармливание, введение глютен-содержащего прикорма в малых дозах на фоне грудного вскармливания в возрасте «окна толерантности» (4-6 месяцев) или отсроченное введение глютена снижают частоту возникновения целиакии, опровергнуто в ходе ряда многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [92,93].

5.1 Вакцинация пациентов с целиакией 

Профилактические прививки проводятся в период ремиссии, целиакия не является противопоказанием для вакцинации.

Пациенты с целиакией имеют повышенный риск инфекций и повторной госпитализации, в т.ч. по причине неполноценного питания, повышенной проницаемости кишечника, гипоспленизма [94], соответственно, проведению вакцинопрофилактики больных целиакией требуется уделять особое внимание.

На сегодняшний день отсутствуют убедительные доказательства о связи вакцинации с последующим развитием целиакии [95]. 

Противопоказания к вакцинации у пациентов с целиакией не отличаются от противопоказаний в здоровой популяции [95]. В соответствии с нормативными документами, определяющими порядок проведения отбора к вакцинации, любое хроническое заболевание является лишь временным противопоказанием к иммунизации на период обострения [96]. Во время проведения вакцинации пациентам с целиакией следует соблюдать безглютеновую диету.

• Рекомендовано проведение профилактической вакцинации пациентам с целиакией в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок с целью профилактики вакциноуправляемых инфекций/осложнений [95].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: имеющиеся данные указывают на то, что иммунный ответ на большинство вакцин у детей с целиакией не отличается от такового в популяции в целом, а титры антител достаточно высоки, чтобы обеспечить долгосрочную защиту [94].

Так, например, иммунный ответ на вакцинацию против полиомиелита, дифтерии, столбняка, кори, эпидемического паротита, краснухи, коклюша, гемофильной инфекции, гриппа A (H1N1)09 у детей с целиакией сравним с таковым у детей контрольной группы, соответствующих по возрасту и полу [97,98,99]. Убедительные доказательства в пользу необходимости регулярной проверки концентрации специфических антител к указанным возбудителям у вакцинированных пациентов при последующем наблюдении отсутствуют [32].

Противоречивые данные имеются в настоящее время в отношении эффективности вакцинации пациентов с целиакией против вируса гепатита А (HAV). Ряд исследований подтверждает, что у педиатрической популяции пациентов с целиакией иммунный ответ на вакцину против гепатит А HAV аналогичен таковому у детей контрольной [100]. В то же время, в другом исследовании был определен более низкий иммунный ответ у пациентов с целиакией, вакцинированных против гепатита А [101]. Полученные данные необходимо принимать во внимание при наблюдении за пациентами с целиакией, особенно проживающими в эндемичных по гепатиту А регионах.

В связи с тем, что дикий штамм ротавирусной инфекции был идентифицирован как потенциальный фактор риска развития целиакии [102,103], существует гипотеза, что специфическая профилактика этой вирусной инфекции, затрагивающей желудочно-кишечный тракт, может сыграть положительную роль в профилактике развития целиакии в группах риска. В исследованиях отмечена тенденция к снижению заболеваемости целиакией в когорте вакцинированных лиц в течение 4-6 лет наблюдения после вакцинации [104]. Более длительный период наблюдения (11-14 лет) подтвердил факт значительного снижения риска развития целиакии в детском и подростковом возрасте у получивших специфическую профилактику от ротавирусной инфекции [105].

• Рекомендовано провести оценку уровня антител на введенную ранее вакцину для профилактики вирусного гепатита В** (Определение антител к поверхностному антигену (anti-HBs) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, качественное исследование ) у пациентов, независимо от возраста на момент постановки диагноза целиакии с целью оценки наличия иммунного ответа к данной инфекции и коррекции индивидуального плана вакцинации [32,94,106].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: многочисленными исследованиями подтверждено значительное снижение иммунного ответа к поверхностному рекомбинантному антигену гепатита В у пациентов с целиакией после проведенной иммунизации [107,108,109,110,111]. Связано ли это с генетической невосприимчивостью организма или с другими факторами, например, употреблением в пищу глютена, пока не выяснено [108].

На сегодняшний день нет прямых указаний на то, что уровень антител к HBsAg требует постоянного мониторинга при дальнейшем наблюдении за пациентом, однако, при сниженном количестве специфических антител (в соответствии с международными стандартами - титр антител < 10 МЕ/л), необходимо проведение ревакцинации [32,94]. Ревакцинация вакциной для профилактики вирусного гепатита В** эффективно вызывает адекватную выработку защитных антител у детей с целиакией [94,107,112,113].

• Рекомендовано в дальнейшем ревакцинация против вирусного гепатита В пациентам с целиакией каждые 10 лет, независимо от степени “невосприимчивости” к вакцине с целью профилактики данной инфекции [95].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Поскольку целиакия является самым частым заболеванием, связанным с функциональным гипоспленизмом, пациентам рекомендовано проведение вакцинации против пневмококковой инфекции с профилактической целью [13,16,95].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: глобальные практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации демонстрируют важность выполнения профилактической вакцинации не только в соответствии с универсальным графиком прививок, но и указывают на необходимость проведения вакцинации против пневмококковой, а также менингококковой инфекции и Haemophilus influenzae b [114]. 

5.2 Диспансерное наблюдение при установленном диагнозе целиакии

За пациентами с целиакией устанавливается пожизненное диспансерное наблюдение.

• Рекомендуется: наблюдение пациента врачом-педиатром (Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра) и/или врачом-гастроэнтерологом (прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторные) и, при возможности, врачом-диетологом (прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторные), имеющим опыт работы с пациентами с целиакией с целью контроля состояния, своевременной коррекции терапии, в т.ч. диетотерапии, определения показаний и назначения обследования [13,16,116].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: наблюдение осуществляется до перевода пациента во взрослую сеть, далее – пожизненно «взрослыми» специалистами.

• Рекомендуется следующая кратность проведения диспансерных осмотров ребенка (прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога и/или Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра) с установленным диагнозом целиакии:

  o после установления диагноза в течение первого года после диагностики, как правило, – 1 раз в 3-6 мес.,

  o далее, при нормализации клинических симптомов и серологических показателей – в среднем, – 1 раз в год с целью контроля состояния, своевременной коррекции терапии, в т.ч. диетотерапии, определения показаний и назначения обследования [13].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

Комментарии: при необходимости (сохранении симптомов, недостаточности питания, дефицитных состояниях, отсутствие положительной динамики серологических исследований и т.п.) – чаще.

С учетом высокой чувствительности и специфичности современной серологической диагностики, а также доказанной корреляции уровня антител со степенью энтеропатии, ведущее значение в процессе наблюдения за пациентами с установленным диагнозом играет динамическое определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови [1,17].

• Рекомендуется: Определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (исследование уровня anti-tTG IgA или anti-tTG IgG при подтвержденном дефиците общего уровня IgA) в течение первого года после установления диагноза дважды - через 3 (6) и 12 месяцев с целью серологического контроля активности заболевания [13].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется: ежегодное Определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови (anti-tTG IgA или anti-tTG IgG при подтвержденном дефиците общего уровня IgA) после нормализации уровня антител с целью объективного контроля за соблюдением БГД [16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Не рекомендуется проведение контрольного эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) при нормализации уровня антител к тканевой трансглютаминазе в течение года после установления диагноза и четкой положительной клинической динамике (исчезновение кишечных и внекишечных проявлений целиакии, нормализация параметров физического развития) с целью исключения ненужных инвазивных дорогостоящих вмешательств [1].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации С)

• Рекомендуется проведение контрольного эндоскопического исследования эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) в случае стойкого сохранения повышенного уровня антител к тканевой трансглютаминазе и эндомизию или персистенции симптоматики, несмотря на проводимую диетотерапию с целью оценки степени повреждения слизистой оболочки кишки [13,16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

Комментарий: проводится в компетентной медицинской организации.

• Рекомендуется на каждом этапе диспансерного наблюдения проводить комплекс клинико-лабораторных исследований с целью контроля состояния, своевременной коррекции терапии, в т.ч. диетотерапии, определения показаний и назначения более углубленного обследования:

  o Клинический осмотр и антропометрические исследования (измерение роста, массы тела) – всем пациентам, в среднем - 1 р./год;

  o Исследования общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам, в среднем, - 1 р./год;

  o Анализ крови биохимический общетерапевтический: Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Исследование уровня ферритина в крови - в среднем, ежегодно, Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня ионизированного кальция в крови, Исследование уровня неорганического фосфора в крови, Исследование уровня железа сыворотки крови, Исследования уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Определения уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови, Исследование уровня триглицеридов в крови, Исследование уровня холестерина в крови – опционно, по показаниям;

  o Исследование уровня 25-OH витамина Д в крови - в среднем, ежегодно;

  o Исследование гормонов тиреоидного профиля: Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, Исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови, Определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови – в среднем, ежегодно, Исследование уровня тиреоглобулина в крови, Определение содержания антител к тироглобулину в сыворотке крови – по показаниям;

  o Копрологическое исследование – в среднем, ежегодно;

  o Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) – по показаниям;

  o Ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез – в среднем, 1 р./год;

  o Ультразвуковое исследование матки и придатков трансабдоминальное (УЗИ органов малого таза) у девочек старше 12 лет - по показаниям, в среднем 1р./год;

  o Рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника (1 раз в 2 года) – по показаниям;

  o Консультацию специалистов по показаниям: Прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный и повторный (в т.ч., с целью оценки необходимости скрининговых исследований на предмет дебюта сахарного диабета), Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского первичный и повторный, Прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и повторный, Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный и проч. [13,16].

Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендации C)

6. Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с целиакией, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гастроэнтерологом, врачом-диетологом, врачом-педиатром и иными врачами-специалистами.

Диагностика целиакии может проводиться в амбулаторных условиях:

- пациентам с моносимптомным/бессимптомным течением целиакии при наличии диагностических возможностей (проведение ЭГДС, серологическая диагностика, HLA-типирование);

- когда диагноз можно установить без проведения патолого-анатомического (гистологического) исследования согласно протоколам ESPGHAN 2012-2019 гг. Однако окончательное заключение по диагнозу должен вынести специалист, обладающий опытом ведения пациентов с этой патологией.

Показаниями для госпитализации пациентов с целиакией или подозрением на нее являются:

- необходимость выполнения сложных инвазивных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

- необходимость проведения диагностики, лечения, реабилитации в стационарных условиях;

- при наличии помимо симптомов целиакии сопутствующей патологии или осложнений и др., требующих стационарного обследования [13].

Детям со среднетяжелым и легким течением целиакии при необходимости проведения диагностической программы с комплексом терапии и оценкой эффективности безглютеновой диеты медицинская помощь может быть оказана в условиях дневного стационара. Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную медицинскую помощь при целиакии и подозрении на нее определяются врачом-гастроэнтерологом, а при его отсутствии, врачом-диетологом, врачом-педиатром (врачом общей практики (семейным врачом). 

Показаниями к госпитализации для оказания экстренной и неотложной медицинской помощи являются:

- тяжелый синдром нарушенного всасывания (нарушение водно – электролитного баланса, тяжелая недостаточность питания);

- другие осложнения целиакии, в том числе при наличии сопутствующих заболеваний, тяжелого течения, жизнеугрожающие состояния.

Организация диетического питания пациентов при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с Приложением 3 приказа Минздрава России от 23.09.2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием».

Показанием к выписке пациента из медицинской организации является:

1. завершение курса лечения, или одного из этапов оказания специализированной медицинской (в т.ч. установление диагноза) в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2. отказ пациента или его законного представителя от специализированной медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара;

3. необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам или телемедицинской консультации и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация

Исходы и прогноз

Противорецидивное лечение: строгая пожизненная безглютеновая диета является залогом нормализации строения и функций тонкой кишки, устранения обменных нарушений, обеспечения нормальных темпов физического, психического и полового развития ребенка. Дополнительное медикаментозное лечение проводится по индивидуальным показаниям. 

Поздняя диагностика значительно увеличивает риск развития серьезных осложнений, таких как бесплодие, остеопороз, неврологические нарушения и онкологические заболевания (в частности, Т-клеточной лимфомы тонкой кишки. При строгом пожизненном соблюдении безглютеновой диеты прогноз благоприятный.

При строгом соблюдении безглютеновой диеты более 5 лет риск онкологических заболеваний приближается к популяционному. Риск возникновения аутоиммунных заболеваний (в особенности аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа) и остеопороза остается повышенным, что необходимо учитывать при диспансерном наблюдении.