Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия)

Код: 483 • Редакция: 3

1.1 Определение заболевания или состояния

Гомоцистинурия (ГЦУ) – гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, относящаяся к аминоацидопатиям, обусловленная нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Их общие проявления – повышение уровня общего гомоцистеина (tHcy), при том, что аминокислотный профиль при разных формах ГЦУ значительно отличается.

Выделяют несколько форм гомоцистинурии, из которых частой является классическая ГЦУ, которая обусловлена мутациями в гене CBS, и характеризуется признаками поражения соединительной ткани (астеническое телосложение, деформация грудной клетки, кифосколиоз, подвывих хрусталика, миопия, грыжи и др.), тромбозами, снижением интеллекта и психиатрической симптоматикой. Также известны другие формы гомоцистинурии, которые проявляются патологией нервной системы с вариабельным возрастом манифестации и/или других систем [1–4].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют несколько форм заболевания в зависимости от первичного биохимического и молекулярно-генетического дефекта.

Нарушение пути транссульфурации (классическая гомоцистинурия: В₆ –зависимая форма гомоцистинурии или В₆ –резистентная форма) или нарушения в процессе реметилирования метионина.

Гомоцистеин превращается в метионин в процессе, известном как реметилирование, при участии витамина B₁₂. Впоследствии метионин может расщепляться до S-аденозилметионина, который преобразовывается в гомоцистеин. В реакции, называемой транссульфурацией, гомоцистеин превращается в цистеин, катализируемый пиридоксаль-5'-фосфатом (PLP) и цистатион-β-синтазы. Повышение уровня tHcy предполагает нарушение одного из компонентов этой реакции.

Гомоцистинурия I или классическая форма заболевания вызвана дефицитом фермента цистатион-β-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно – рецессивный [4].

При классической ГЦУ вследствие недостаточности цистатион-β-синтазы нарушается цикл преобразования серосодержащей аминокислоты метионина.

Накопление tHcy приводит к активации фактора Хагемана, способствуя процессу тромбообразования. Также гипергомоцистеинемия является причиной эндотелиальной дисфункции из-за снижения биодоступности эндогенного вазодилататора -оксида азота и окислительного стресса. Эти изменения нарушают стабильность артериальной стенки и являются причиной интраартериальных тромбозов, продольных надрывов стенки артерий с проникновением крови из просвета артерии в её стенку с формированием в последней интрамуральной гематомы и артериопатии, повышая предрасположенность к возникновению инсультов [4–6].

Имеются также данные, свидетельствующие об изменении обмена соединительной ткани у пациентов с ГЦУ. Повышение концентрации гомоцистеина приводит к нарушению сшивания сульфгидрильных групп в белках, таких как эластин, что объясняет дислокацию хрусталика и скелетные аномалии [7,8].

Фермент цистатион-β-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В₆) зависимым ферментом, поэтому в классической ГЦУ выделяют В₆-чувствительную и В₆-резистентную формы заболевания. Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи – цистатионазы (Приложение А3.3),

Другие формы ГЦУ связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности метионин синтазы редуктазы, которая катализирует реметилирование гомоцистеина в метионин, некоторыми дефектами синтеза кобаламина и нарушением активности фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Указанные формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови [1].

Некоторые генетические нарушения внутриклеточного транспорта и процессинга кобаламина (cbl) (cblC, cblD, cblF и cblJ) вызывают недостаточный синтез не только метилкобаламина, но и аденозилкобаламина, кофактора метилмалонил-КоА мутазы. Эти комбинированные нарушения реметилирования связаны с повышенным содержанием tHcy и метилмалоновой кислоты (ММК) [9].

В данных клинических рекомендациях рассматривается подробно классическая гомоцистинурия, и вариант связанный с дефицитом MTHFR, а формы метилмалоновой ацидурии с гомоцистинурией, более подробно рассматриваются в клинических рекомендациях по метилмалоновой ацидурии, поскольку подходы к их терапии отличаются от ГЦУ.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Средняя частота классической ГЦУ по данным литературы составляет в среднем 1:100000-1:200000, варьируя от 1:1800 до 1:900000 в зависимости от этнической принадлежности [10]. Наиболее распространено данное заболевание в Катаре с частотой носительства примерно 2% [11,12].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Е72.1 – нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Выделяют следующие клинико-генетические формы гомоцистинурии:

• Гомоцистинурия, обуcловленная нарушением транссульфурации (классическая гомоцистинурия, подразделяющаяся на В₆-чувствительную и В₆-резистентную);

• Гомоцистинурия, обусловленная нарушением реметилирования.  

Современная классификация различных форм гомоцистинурии приведена в Приложении А3.4 [1,9].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина заболевания варьирует от легких до тяжелых форм, манифестирующих на первом году жизни. Выделяют В₆-чувствительную и В₆-резистентную формы [2,4,13–16].

При В₆-чувствительной форме пациенты имеют более мягкий фенотип с более поздним возрастом начала заболевания [14,17]. Наиболее легко заболевание протекает у пациентов, которые дают выраженную положительную динамику уже при применении низких доз #пиридоксина**. Большинство из них являются гомозиготами по замене p.I278T в гене CBS [18].

Манифестация заболевания при В₆-резистентной форме происходит раньше, и клинические проявления болезни тяжелее, чем при В₆-чувствительной форме.

При классической ГЦУ отмечаются поражения со стороны нервной, сосудистой, скелетной систем и органа зрения.

Поражение органа зрения

Типичным симптомом классической ГЦУ, который часто появляется на втором году жизни является миопия, которая предшествует развитию дислокации или эктопии хрусталика. При заболевании происходит деструкция богатых фибриллином микрофибрилл цилиарной связки и нарушением ее структуры и функции. Степень смещения хрусталика варьирует от незаметного подвывиха до полного вывиха.

Наиболее часто у пациентов с ГЦУ встречается подвывих хрусталика («ectopia lentis») (более 50% нелеченых пациентов, обычно проявляется к возрасту 8 лет). Иридодонис (дрожание радужки) - частый признак вывиха хрусталика. Миопия, связанная с ослаблением хрусталика, приводит к пассивной сферической деформации (сферофакии). Миопия становится заметной при подвывихе хрусталика. Подвывих хрусталика может быть первым признаком болезни, описан случай манифестации в возрасте 4 недель у одного пациента. Сроки появления этого признака широко варьируют, но примерно на 2 году жизни отмечают появление подвывиха хрусталика у многих пациентов. После этого возраста пациенты с B₆- резистентной формой, имеют более высокий уровень вывихов хрусталика, чем пациенты, отвечающие на терапию #пиридоксином** [7,8,19]. 

Частым осложнением эктопии хрусталика является острая глаукома, обусловленная смещением хрусталика в переднюю камеру глаза [20]. 

Тромбозы

Вторым по частоте при классической форме ГЦУ является поражение сосудов. При этом венозные тромбозы встречаются чаще, чем артериальные, и могут возникать в любом органе и системе, включая сосуды головного мозга, коронарные и легочные артерии. Тромбозы встречаются в любом возрасте. Почти у 50 % пациентов отмечаются сосудистые осложнения, представленные тромбозами, к возрасту 29 лет. В ряде случаев поражение сосудов может являться единственным симптомом заболевания, возникающим на 2-3 десятилетии жизни (особенно у пациентов с наиболее частой гомозиготной миссенс мутацией с.833Т>С в гене CBS) [21]. 

Поражения костной системы

Нарушения со стороны костной системы нередко представлены высоким ростом, долихостеномелией, арахнодактилией, сколиозом, деформацией грудной клетки по типу килевидной или воронкообразной, вальгусной деформацией конечностей, высоким сводом твердого неба, полой стопой, остеопорозом/остеопенией. Остеопороз наблюдается почти у половины пациентов ко второму десятилетию жизни [5,22] и является серьезным осложнением со стороны костной системы. У пациентов с В₆ резистентной формой заболевания остеопороз развивается в более раннем возрасте, чем при В₆ -зависимых чувствительных формах. 

Неврологические и психиатрические проявления

Наиболее частым клиническим проявлением поражения ЦНС является задержка психоречевого развития, умственная отсталость. Достаточно часто когнитивные нарушения могут являться первым симптомом заболевания.

Интеллектуальные способности пациентов могут достаточно сильно различаться в зависимости от возраста начала терапии. По данным международного опроса, показатели IQ варьировали от 10 до 138, при этом медиана составляла примерно 64. Пациенты с В₆-чувствительной формой при раннем начале терапии имеют более высокие показатели значения IQ (медиана 78) по сравнению с пациентами, резистентными к витамину В₆ (медиана, 56) [23].

На втором десятилетии жизни у пациентов часто возникают эпизоды депрессии, тревожность, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы. Характерными для классической ГЦУ являются различные нарушения поведения: агрессия, алкоголизм, наркомания. Психиатрические проблемы более часто встречаются среди пациентов с В₆ резистентной формой и при отказе пациентов от лечения и диетотерапии.

У отдельных пациентов психиатрические нарушения могут являться единственным симптомом заболевания.

Встречаются преимущественно 4 категории психиатрических нарушений: расстройства личности, нарушения поведения, транзиторные депрессии, и обсессивно-компульсивные расстройства. Существуют даже сообщения, что шизофрения более часто встречается у пациентов с дефицитом CBS [4,24,25].

В 21% случаев у нелеченных пациентов с классической ГЦУ наблюдаются эпилептические приступы в раннем младенческом возрасте, наиболее часто генерализованные тонико-клонические судороги. Другими неврологическими нарушениями являются различные экстрапирамидные нарушения, в частности, дистония и тремор. Очаговые неврологические нарушения соответствуют зоне поражения во время перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения [4] . 

Другие проявления классической гомоцистинурии

Описаны случаи классической ГЦУ, протекающей с острым панкреатитом [26–31] и хронической диареей, гипопигментацией кожи и волос, «румянцем» на лице.

Нарушения реметилирования

При нарушениях реметилирования не выявляют каких-либо особых симптомов, которые позволили бы на клиническом уровне предположить эту патологию.  Заболевания из этой группы являются мультисистемными, наиболее часто происходит поражение нервной и кроветворной системы, сосудов и почек. Именно сочетание неврологических и гематологических симптомов, часто сопровождающихся задержкой физического развития, должно вызывать подозрение на нарушение реметилирования. У большинства пациентов отмечаются нарушения психического, умственного и физического развития, полиневропатия, судороги, двигательные расстройства, нарушения мышечного тонуса, патология зрения.  Они могут сопровождаться макроцитарной анемией, атипичным гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) или гломерулопатией, которые в основном связанны с микроангиопатией. 

Гомоцистинурия, обусловленная тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)

Гомоцистинурия, обусловленная тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), манифестирует в неонатальном периоде   неврологическими нарушениями, сходными с органическими ацидуриями - угнетение сознания вплоть до сомноленции и комы, генерализованной мышечной гипотонией, приступами апноэ. Также отмечают проблемы со вскармливанием, плохую прибавку веса и микроцефалию.

Описана более поздняя форма заболевания, манифестирующая в детском и взрослом возрасте. Ее клиническая картина более вариабельна и представлена задержкой и регрессом психического развития, нарушениями поведения, психиатрическими симптомами, атаксией, полиневропатией, спастичностью. Из экстраневральных нарушений частыми являются тромбозы. Мегалобластная и/или макроцитарная анемия обычно отсутствует.

Среди 24 описанных в литературе подростков/взрослых пациентов с дефицитом MTHFR клинические проявления включали нарушение походки (96%, из моторного центрального или периферического происхождения), снижение когнитивных функций (74%), эпилептические синдромы (50%), энцефалопатию (30%), психотические симптомы (17%) и тромботические события (21%). У 41% было одно неврологическое проявление, которое могло оставаться изолированным в течение как минимум 3 лет, что отсрочило бы постановку диагноза. МРТ головного мозга выявила в 71% случаев изменения в основном перивентрикулярного белого вещества. Все пациенты стабилизировались или улучшились после метаболического лечения [32]. Несмотря на то, что дефицит MTHFR в подростковом/взрослом возрасте встречается редко, его следует включать в дифференциально диагностический поиск при различных необъяснимых нейропсихиатрических синдромах, эпилепсии и спастическом парапарезе, поскольку при дефиците MTHFR показан хороший эффект метаболической терапии.

Возраст проявления и клиническая картина дефицита MTHFR коррелируют с остаточной активностью фермента. В исследовании, включающем 33 пациента, показано, что средний возраст появления симптомов составлял 1,25 месяца (средний 21 год; диапазон от 0,1 до 216 месяцев). У 14 пациентов первые симптомы наблюдались в течение первого месяца жизни; и еще у 11 пациентов симптомы наблюдались к 6-му месяцу жизни. У остальных пяти пациентов симптомы проявились в возрасте 2, 5, 11, 13 и 18 лет [33].

Тяжелый дефицит MTHFR биохимически характеризуется гипергомоцистеинемией, гомоцистинурией, повышенным содержанием цистатионина и низким или низко-нормальным уровнем метионина в крови, в отличие от дефицита CBS, который проявляется повышенным уровнем метионина. В культивируемых фибробластах остаточная активность составляет менее 20% от среднего контрольного значения [34].

Клинические проявления комбинированных нарушений реметилирования (cblC, cblD-MMA / HC, cblF, cblJ)

При нарушениях реметилирования с метилмалоновой ацидурией  (cblC, cblD-MMA / HC, cblF, cblJ) часто встречаются задержка физического развития и  нарушения вскармливания в младенчестве. В большинстве случаев первые симптомы проявляются в неонатальном периоде или в раннем детстве. У новорожденных заболевание может дебютировать остро - нарушениями сознания (летаргия, кома), также характерны судороги и мышечная гипотония, при лабораторных исследованиях часто выявляют мегалобластную анемию, нейтропению или панцитопению. В 50% случаев отмечают нистагм, на фоне ретинопатии или атрофии зрительного нерва [35,36]. Микроангиопатическое заболевание почек или легких чаще всего проявляется на ранней стадии болезни, но может также присутствовать у детей старшего возраста и у взрослых [37,38].

У детей, подростков и взрослых отмечаются острые или хронические поведенческие или психические проявления, когнитивные нарушения, признаки периферической невропатии и атаксии [37,39,40]. Часто выявляют бледность зрительного нерва, но другие глазные проявления редко возникают при поздней  форме заболевания [36,41].

Клинические проявления комбинированных нарушений реметилирования (cblD-HC, cblE, cblG)

Клинические проявления дефицита cblE и cblG сходны. Заболевание обычно манифестирует в младенчестве, в основном с гематологическими нарушениями, мышечной гипотонией и остро возникающими неврологическими симптомами. У трети пациентов наблюдают нарушения сознания, судороги, у четверти - нарушения зрения. У детей старшего возраста и взрослых могут проявляться признаки, отражающие поражение спинного мозга (подострая дегенерация спинного мозга) или психиатрические симптомы [42]. Сообщалось об единичных случаях изолированной макроцитарной анемии без нейрокогнитивных нарушений [43].

Беременность при классической гомоцистинурии и гомоцистинурии, обусловленной тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)

При ГЦУ, как классической, так и обусловленной тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), выявляется высокий риск развития тромбозов и тромбоэмболических нарушений у матерей, как на протяжении всей беременности, так и в послеродовой период. К ним относятся множественные артериальные тромбозы, илеофеморальный тромбофлебит, тромбозы верхнего сагиттального синуса и кортикальных вен. Есть данные о развитии преэклампсии у матерей, с гомоцистинурией. Однако большинство беременностей у матерей с классической гомоцистинурией протекали без акушерских осложнений.

При дефиците MTHFR у матери возможны поражения нервной системы у ребенка [44]. 

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз при классической ГЦУ следует проводить в группе наследственных заболеваний соединительной ткани с синдромами Марфана, Билса (врожденная контрактурная арахнодактилия). При всех этих заболеваниях отмечается марфаноидный фенотип, долихостеномелия, арахнодактилия, кифосколиозы, деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана. Симптом, часто выявляемый при синдроме Марфана и гомоцистинурии – подвывих хрусталика.

При гомоцистинурии в отличие от синдрома Марфана рост может быть нормальным, отмечается депигментация кожи и волос, выраженный остеопороз и тромбозы. При синдроме Билса описана специфическая деформация ушных раковин, врожденные пороки сердца и контрактуры суставов, которые не встречаются при гомоцистинурии.

Дифференциальный диагноз также следует проводить с группой наследственных заболеваний, сопровождающихся инсультами: с болезнью Фабри, синдромом MELAS, врожденными нарушениями гликозилирования (болезнь Жакена), некоторыми органическими ацидуриями (метилмалоновая, пропионовая, изовалериновая, глутаровая ацидурия тип 1 и 2, аминоацидопатиями (нарушения цикла мочевины).

Есть и другие негенетические причины высокого уровня tHcy, но при этих состояниях уровень tHcy находится в диапазоне от 15-50 мкм/л, в то время как при наследственных формах ГЦУ он, как правило, более 50 мкм/л, к ним относятся:

• Дефицит витамина B₆ или B₁₂;

• Дефицит фолиевой кислоты;

• Гипотиреоз;

• Ожирение;

• Диабет;

• Прием некоторых лекарственных препаратов (например, карбамазепин**, аторвастатин**, фенофибрат**, метотрексат**, фенитоин** и никотиновая кислота).

2. Диагностика

Для классической ГЦУ критериями диагностики служат: tHcy и fHcy в крови и моче, повышение или нормальный уровень метионина в крови, а также выявление мутаций в гене CBS.

Для MTHFR критериями диагностики являются: высокий уровень tHcy и fHcy в крови и моче, сниженный или нормальный уровень метионина, нормальный уровень метилмалоновой кислоты в крови и выявление мутаций в гене MTHFR .

Алгоритм диагностики нарушений реметилирования представлен в Приложении Б2.

2.1 Жалобы и анамнез

Классическая форма гомоцистинурии, связанная с мутациями гена CBS

Тромбозы возникают преимущественно у пациентов подросткового и молодого возраста, являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта с формированием очаговой неврологической симптоматики. 

Тяжесть клинических проявлений болезни при В₆ -резистентной форме более выражена, чем при В₆-зависимой. Интеллект пациентов с классической ГЦУ чаще снижен: IQ (коэффициент интеллектуального развития) колеблется от 32 до 85 ед. (норма 85-115 ед.). У детей с В₆ – зависимой формой гомоцистинурии умственное развитие может быть нормальным.

Нервная система:

- Задержка психомоторного развития

- Умственная отсталость

- Парезы, параличи

- Нарушения походки (атаксия, шаткость)

- Инсульты

- Судороги

- Депрессия, психозы

Сердечно-сосудистая система:

- Тромбозы, тромбоэмболии

- Инфаркты, инсульты

- Пролапс митрального клапана

Костная система:

- Килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки

- Искривление позвоночника

- Остеопороз

- Переломы

Орган зрения:

- Миопия

- Глаукома

- Подвывих хрусталика

- Катаракта

- Отслойка сетчатки

- Атрофия зрительных нервов

Другие нарушения:

- Грыжи

- Панкреатит

Гомоцистинурия, обусловленная дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)

При ранней манифестации

- Летаргия, апноэ в неонатальном периоде

- Диффузная мышечная гипотония

- Отказ от еды, рвота, плохая прибавка в весе

- Задержка моторного и психоречевого развития

- Микроцефалия

- Судороги

- Нистагм

- Тромбоцитопения или панцитопения, мегалобластная анемия

- Гемолитико-уремический синдром

- Кардиомиопатия

При поздней манифестации

- Нарушение поведения

- Когнитивный дефицит

- Регресс психического развития

- Психиатрические симптомы

- Атаксия

- Спастический парапарез/тетрапарез

- Экстрапирамидные нарушения

- Очаговая симптоматика, как последствия инсульта

- Парестезии, онемение и покалывание в руках и ногах

- Недержание мочи

- Прогрессирующая слабость конечностей (ноги> руки)

- Гемолитико-уремический синдром

- Тромбоэмболические события

- Рецидивирующий венозный тромбоз

- Легочная тромбоэмболия

- Цереброваскулярные события

2.2 Физикальное обследование

Классическая форма ГЦУ, связанной с мутациями гена CBS

- Фенотипические особенности: мягкие слегка вьющиеся светло-русые волосы, нежный румянец на щеках, голубой цвет радужной оболочки

- Марфано-подобный фенотип (высокий рост, астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп)

- Вальгусная установка коленных суставов

- Кифосколиоз

- Воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки

- Подвывих хрусталика

- Катаракта

- Парезы, параличи

- Нарушения походки (атаксия, шаткость)

Гомоцистинурия, обусловленная дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)

При ранней манифестации

- Микроцефалия

- Нарушения вскармливания

- Бледность кожных покровов

- Плохая прибавка в весе

- Нарушение сознания

- Апноэ 

- Диффузная мышечная гипотония

- Задержка моторного и психоречевого развития

- Судороги

- Нистагм

При поздней манифестации

- Нарушение поведения

- Когнитивный дефицит

- Психиатрические нарушения

- Атаксия

- Спастический парапарез/тетрапарез

- Эксрапирамидные нарушения

- Очаговая симптоматика, как последствия инсульта

- Прогрессирующая слабость конечностей (ноги> руки)

- Парестезии, онемение и покалывание в руках и ногах

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется определение содержания метионина в крови всем новорожденным для формирования групп риска по ГЦУ [100,101]. Схема неонатального скрининга приведена в Приложении Б5.

Уровень убедительности рекомендации – C, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: для скринингового исследования направляется тест-бланк с сухими пятнами крови в установленные сроки в специализированную лабораторию неонатального скрининга конкретного региона. Метионин используется как первичный маркер в большинстве   программ неонатального скрининга. Данные из ретроспективных когорт показывают, что выявление гиперметионинемии в комбинации с повышенным уровнем гомоцистеина позволяет своевременно диагностировать классическую форму ГЦУ. Однако чувствительность и специфичность метионина, как биомаркера для скрининга, невысока (PPV 5–15%), возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Новорожденным с подозрением на гомоцистинурию, обусловленную недостаточностью цистатионин-β-синтазы (уровень метионина >80 мкмоль/л), должен быть проведен ретест. При положительном результате ретеста необходимо   определения уровня общего гомоцистеина (tHcy) в крови. Если концентрация tHcy превышает нормальное значение (>11 мкмоль/л), диагноз гомоцистинурии может быть подтвержден на биохимическом уровне. Следует вызвать семью для проведения медико-генетического консультирования, назначения терапии, осуществляется взятие образцов крови для проведения ДНК-диагностики в референс-центре.

Новорожденным с подозрением на гомоцистинурию, обусловленную недостаточностью метилентетрагидофолатредуктазы (уровень метионина меньше 7 мкмоль/л), должен быть проведен ретест. При положительном результате ретеста необходимо   определения уровня общего гомоцистеина (tHcy) в крови. Если концентрация tHcy превышает нормальное значение (>11 мкмоль/л), диагноз гомоцистинурии может быть подтвержден на биохимическом уровне, но требуется дополнительное подтверждение диагносза методами ДНК-анализа.

• Рекомендовано пациентам с подозрением на гомоцистинурию количественное определение метионина (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), общего и свободного гомоцистеина в крови и моче (Исследование уровня гомоцистеина в крови, Исследование аминокислот и метаболитов в моче/ Комплексное определение содержания органических кислот в моче/Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) для диагностики классической гомоцистинурии и дефицита MTHFR и дифференциальной диагностики с другими формами наследственных заболеваний, сопровождающихся гомоцистинурией [100].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: для классической ГЦУ характерны повышение уровня метионина в сыворотке крови и гомоцистеина в сыворотке крови и моче, снижение цистина в сыворотке крови и моче (Приложение А3.5). Важно, что концентрация гомоцистеина в крови (Исследование уровня гомоцистеина в крови) должна быть определена у пациента, не получающего #пиридоксин** (в том числе в составе поливитаминов) минимум в течение двух недель. Имеются данные о необходимости у некоторых пациентов более длительного периода исключения #пиридоксина**: 1-2 месяца.

Для MTHFR характерен высокий уровень гомоцистеина, сниженный или нормальный уровень метионина, нормальный уровень метилмалоновой кислоты. Уровень tHcy обычно составляет> 50, но в большинстве случаев> 100 мкмоль/ л у нелеченых пациентов с расстройствами реметилирования [47–50].

Обычно tHcy измеряют хроматографическими   или иммуноферментными методами. Хроматографические методы более специфичны, чем иммуноферментные, и обычно сочетаются с обнаружением тандемной масс-спектрометрии (МС / МС), что позволяет одновременно определять другие соединения, представляющие интерес для диагностики и наблюдения за этими заболеваниями, например Met, цистеин [51] или, возможно, цистатионин [52,53].

Для забора крови на tHcy подходят различные пробирки (ЭДTA, гепаринизировая, цитратная, пробирки для гелевого сепаратора). Однако образцы крови следует центрифугировать в течение 1 часа или хранить в холодном состоянии до центрифугирования (<6 часов). После удаления клеток крови tHcy остается стабильным в течение нескольких недель при +4 ° C и в течение нескольких лет после замораживания [51]. Свободный гомоцистин в плазме или моче, измеренный с помощью традиционной ионообменной хроматографии,  может оставаться неопределяемым даже при наличии значительно повышенного tHcy в плазме [54,55]. Также не следует измерять свободный гомоцистеин вместо общего гомоцистеина. 

• Рекомендовано всем пациентам с высоким уровнем tHcy в крови и моче (подозрение на гомоцистинурию) исследование уровня витамина В12 (цианокобаламина) в крови для дифференциальной диагностики [5,73].

 Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками классической ГЦУ проведение анализа гена CBS для подтверждения диагноза [56].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: подтверждающая диагностика может быть выполнена как с помощью прямого автоматического секвенирования, так и с помощью массового параллельного секвенирования (NGS).  Определение мутаций в гене CBS важно для подтверждения диагноза, эффективного медико-генетического консультирования и прогнозирования тяжести течения болезни.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками дефицита MTHFR  проведение анализа гена MTHFR для подтверждения диагноза [9].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: генетическое тестирование на дефицит MTFHR следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в этом гене существует множество вариантов, которые не связаны с ГЦУ. Так наиболее изученный термолабильный вариант c.677C> T в MTHFR, не ответственен за серьезные нарушения реметилирования, и только в комбинации с тяжелыми патогенными вариантами может приводить к легкой форме ГЦУ.

• Рекомендуется всем пациентам, у которых не подтвержден диагноз классической ГЦУ или  дефицита MTHFR  в случае выявления высокого уровня tHcy в крови исследовать уровень метилмалоновой кислоты в моче, ацилкарнитинов в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), (Исследование аминокислот и метаболитов в моче), Исследование уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови перед началом терапии с целью дифференциальной диагностики с другими формами гипергомоцистинемии [9] .

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Рекомендовано пациентам с подтвержденной классической ГЦУ и дефицитом MTHFR исследование уровня (витамина B9) фолиевой кислоты в сыворотке крови, а также исследование уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови с целью оценки наличия дефицита и определения показаний к назначению данных витаминов [5,9,57].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Рекомендуется пациентам с классической ГЦУ и дефицита MTHFR проведение Общего (клинического) анализа крови развернутого, анализа крови биохимического общетерапевтического (Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови; Исследование уровня альбумина в крови), Исследование уровня ферритина в крови для оценки нутритивного статуса [5,9] .

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: данных по дефициту различных микронутриентов при классической ГЦУ нет, однако считается, что они могут быть аналогичны пациентам с фенилкетонурией. По результатам проводится коррекция диеты.

• Рекомендовано пациентам с классической ГЦУ и дефицита MTHFR определение/исследование уровня общего кальция, ионизированного кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении в связи с повышенным риском остеопороза [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Рекомендовано исследование/определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (MHO) расчетным методом, активированного частичного тромбопластинового времени, исследование уровня фибриногена в крови, исследование/определение концентрации Д-димера в крови количественное для мониторинга скрининговых показателей гемостаза [58,59].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и лабораторными признаками ГЦУ проведение рентгенографии пораженной части костного скелета для выявления скелетных аномалий [4,13].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: наиболее часто исследуются трубчатые кости, коленные суставы, позвоночник  (Рентгенография верхней конечности, Рентгенография нижней конечности, Рентгенография коленного сустава, Рентгенография шейного отдела позвоночника, Рентгенография шейно-дорсального отдела позвоночника, Рентгенография грудного отдела позвоночника, Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника, Рентгенография поясничного отдела позвоночника, Рентгенография поясничного и крестцового отдела позвоночника, Рентгенография позвоночника, специальные исследования и проекции, Рентгенография позвоночника с функциональными пробами, Рентгенография позвоночника, вертикальная).

• Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической ГЦУ начиная с подросткового возраста (ранее – по показаниям, при наличии частых переломов костей) с целью своевременной диагностики снижения минеральной плотности костей и проведения коррекции терапии [5,22,60,61].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарий: исследование проводится в среднем один раз в 3-5 лет с подросткового возраста (обычно не чаще одного раза в 2 года).

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической гомоцистинурии и MTHFR при наличии неврологической симптоматики проведение Магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием и/или Компьютерной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием, Компьютерно-томографической ангиографии сосудов головного мозга и шеи для диагностики сосудистых аномалий, тромбозов, инсультов [5,59,63,64] .

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарий: в процессе динамического наблюдения исследование проводится по показаниям (при появлении неврологических симптомов).

При необходимости для проведения исследования применяется наркоз.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической ГЦУ с целью определения сердечно-сосудистых нарушений Регистрация электрокардиограммы и эхокардиографии [21].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: исследования необходимо проводить при диагностике и, при необходимости, в процессе динамического наблюдения, в т.ч. при развитии инсультов и инфарктов. Частота определяется индивидуально.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками ГЦУ проведение офтальмоскопии, измерения внутриглазного давления, прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога для диагностики эктопии, сублюксации (или люксации) хрусталика при классической ГЦУ и других нарушений функции зрения при дефиците MTHFR [9,67,68].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: в процессе динамического наблюдения – не реже 1 раза в год.

• Рекомендовано проведение электроэнцефалографии пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической ГЦУ и с дефицитом MTHFR при наличии или подозрении на наличие судорожного синдрома с целью диагностики и контроля противосудорожной терапии [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: в процессе динамического наблюдения – не реже 1 раза в год. По данным литературы лучше проводить электроэнцефалографию с видеомониторингом с включением сна.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической ГЦУ и MTHFR проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное) для выявления/исключения патологии печени и поджелудочной железы [69–71] .

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими признаками классической гомоцистинурии проведение ультразвукового исследования почек для выявления/исключения патологии [71,72].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4

2.5 Иные исследования

2.5.1 Диагностический тест с #пиридоксином**

• Рекомендовано проведение теста с #пиридоксином** (витамин В₆) пациентам с подтвержденным диагнозом классическая гомоцистинурия вследствие недостаточности фермента цистатион-β-синтазы [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: задача теста дифференцировать два фенотипических варианта классической гомоцистинурии: B₆-чувствительного и B₆-резистентного [73].

Тест не проводится в катаболическом состоянии. Перед началом теста на фоне обычной диеты без ограничения белка при отсутствии дефицита фолиевой кислоты и витамина В₁₂ двукратно определяют содержание гомоцистина, гомоцистеина и метионина в крови, затем пациенту дают 10мг/кг/сут. #пиридоксина** перорально (минимальная доза 100 мг/сут., максимальная – 500 мг/сут.) и через 1 неделю повторяют измерение концентрации указанных метаболитов гомоцистеина. Ответ считается положительным, если отмечается снижение уровня исследуемых маркеров гомоцистеина до уровня <50ммоль/л. Если ответ отрицательный, терапию продолжают, вновь проводится исследование уровня гомоцистеина через 2 недели, а при отрицательном ответе еще раз - через 6 недель. Если уровень гомоцистеина в крови снижается более, чем на 20%, но при этом сохраняется ˃50ммоль/л – необходимо рассмотреть дополнительное лечение (диета и/или специализированный продукт диетического лечебного питания с бетаином). Если уровень гомоцистеина в крови снижается менее, чем на 20%, пациент не отвечает на #пиридоксин** и форма заболевания считается В₆-резистентной [5].

У новорожденных детей, диагностированных с помощью неонатального скрининга, при проведении теста с #пиридоксином** лучше использовать относительно высокую дозу препарата (100 мг/сут.) в течение более короткого периода (2 недели) [5] однако имеются сообщения, что более предпочтительным является постепенное увеличение дозы: 10 мг/кг/сут. в первые 4 дня, 20 мг/кг/сут. в последующие 4 дня, максимально 40 мг/кг/сут. с 9  по 12 дни в связи с тем, что возможны проявления рабдомиолиза и респираторных нарушений [74].

Алгоритм определения чувствительности к #пиридоксину** представлен в Приложении Б3.

2.5.2 Консультации, ведение и наблюдение специалистов

• Рекомендуется для наблюдения пациентов с установленным диагнозом ГЦУ применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [5,21,63,75,76].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: показаны первичные и повторные прием (осмотр, консультация) врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-диетолога, врача-гематолога, врача-детского онколога-гематолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-нефролога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-психиатра, медицинского психолога, врача-акушера-гинеколога, а также врачей других специальностей пациентам с гомоцистинурией, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Антропометрию и измерение артериального давления на периферических артериях следует проводить на каждом приеме.

Оценка неврологического статуса – не реже 1 раза в год.

Оценка интеллектуального развития (например, тесты IQ) – минимум 1 раз в 5 лет на протяжении периода детства.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Стратегия лечения ГЦУ зависит от природы метаболического блока, вызвавшего заболевание.

Принципиальным моментом в лечение классической ГЦУ является определение чувствительности к #пиридоксину** (см. подраздел 2.5).

Алгоритм лечения новорожденных с ГЦУ представлен в Приложении Б4.

3.1.1 Терапия #пиридоксином**

• Рекомендована терапия #пиридоксином** (витамин В₆) всем пациентам с ГЦУ с чувствительностью к #пиридоксину** для нормализации метаболических процессов в дозе, обеспечивающей целевой уровень tHcy плазмы <50 мкмоль/л пожизненно. Обычно детям и взрослым препарат назначается в дозе до 10 мг/кг/сут., следует избегать доз выше 500 мг/сут. [5]. Дозы варьируют в зависимости от чувствительности к #пиридоксину**: стартовая доза составляет, в среднем, 100 мг/сут. с дальнейшим увеличением до 500-1000 мг/сут. Дозы, выше, чем 1000 мг/сут. не следует применять вследствие угрозы развития сенсорной нейропатии [90].  

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: для пациентов с В₆-чувствительными формами гомоцистинурии доза препарата равна тому минимальному количеству #пиридоксина**, которое производит максимальные биохимический эффект, т.е. способствует значительному снижению концентраций гомоцистеина в крови, что для большинства составляет порядка 200 мг/сутки, у пациентов с p.P49L, p.I278T – 10-40 мг. Пациентам с частичным ответом на #пиридоксин**. #Пиридоксин** назначается в более высоких дозах, кроме того, назначается дополнительная терапия (бетаин и/или диета). Следует иметь в виду, что прием повышенных доз #пиридоксина** может иметь побочное действие в виде периферической нейропатии, рабдомиолиза или апноэ, поэтому #пиридоксин** следует применять только под контролем врача.

Важно, что младенцы и дети дошкольного возраста не должны длительно получать более 300 мг #пиридоксина** в сутки во избежание побочных эффектов, например, дыхательных расстройств, которые исчезают после прекращения приема #пиридоксина**.

С особой осторожностью использовать у новорожденных дозы #пиридоксина** выше 200 мг/сут и рассчитывать дозу на вес тела, если это возможно [74].

#Пиридоксин** также может быть назначен пациентам с В6-резистентной формой, обычно в дозах 100-200 мг в день (есть данные о пациентах, получающих 500-1000 мг в день) [4].

3.1.2 Диетотерапия

• Рекомендована низкобелковая диета с исключением метионина всем пациентам с классической гомоцистинурией, связанной с дефектом CBS с неполным ответом на #пиридоксин**, а также большинству пациентов, не отвечающих на прием #пиридоксина** с целью нормализации метаболических процессов. Диета должна продолжаться пожизненно [5,73,77].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: диета может использоваться либо как единственное лечение, либо как дополнительная терапия вместе с #пиридоксином** и/или специализированным продуктом диетического лечебного питания с бетаином [46].

Диетическое лечение заключается в снижении потребления метионина за счет ограничения потребления белка натуральных продуктов. Для того, чтобы предотвратить белково-энергетическую недостаточность, назначаются специализированные продукты питания на основе синтетических аминокислот без метионина, но обогащенные аминокислотой цистеин, которая для пациентов с гомоцистинурией в условиях недостаточности фермента CbS становится незаменимой.

Количество пищевого метионина рассчитывается диетологом и обеспечивается за счет натуральных растительных продуктов и специальных низкобелковых продуктов, контролируется путем определения концентрации гомоцистеина и метионина в плазме.

При назначении диетотерапии пациентам с гомоцистинурией следует ориентироваться на поддержание нормальных уровней метионина и цистеина и обеспечении минимального уровня гомоцистеина в плазме крови. У пациентов, не отвечающих на #пиридоксин**, таргетный уровень общего гомоцистеина должен составлять не более 100 мкмоль/л, т.к. именно при таком значении риск развития жизнеугрожающих тромбозов минимален. Соответствующие референсные уровни содержания указанных аминокислот приведены в Приложении А3.6.

Источником метионина в диете пациентов - детей 1-го года жизни являются женское молоко и/или сухая адаптированная молочная смесь для вскармливания детей с рождения. С 6 месяцев в дополнение к этому - продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой (безмолочной) основе, у пациентов старше года – продукты обычного рациона (овощи, фрукты, в ограниченных количествах злаковые). Источником дополнительных количеств цистеина в рационе пациентов является специализированный продукт на основе смеси кристаллических L-аминокислот, не содержащий метионина. Этот же продукт является дополнительным источником общего белкового азота и незаменимых аминокислот. Дефицит энергетической ценности рациона может покрываться у пациентов старше года за счёт использования специализированных низкобелковых продуктов на основе крахмала, жиров и добавленного сахара.

При расчёте состава рациона пациентов следует учитывать ориентировочные потребности в цистеине и метионине у пациентов гомоцистинурией разных возрастов (Приложения А3.7, А3.8). Специализирванные продукты на основе аминокислот без метионина, зарегистрированные в Российской Федерации и их химический состав представлены в Приложении А3.7.

• Не рекомендуется  при дефиците MTHFR назначение диетотерапии вследствие отсутствия ее эффективности [9].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

3.1.3 Иное консервативное лечение

• Рекомендовано пациентам с классической ГЦУ при невозможности достичь целевого уровня гомоцистеина вследствие отсутствия/недостаточности ответа на #пиридоксин** назначение специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином как дополнение к диетотерапии, что обеспечивает альтернативный путь реметилирования и способствует преобразованию избытка гомоцистеина в метионин, что может помочь предотвратить развитие осложнений, особенно тромбоз [4,5,46,73,78,88].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: Бетаин (N, N, N-триметилглицин) образуется в организме из холина и в небольших количествах присутствует в обычном рационе. Бетаин также может действовать как химический шаперон и исправлять частичную неправильный фолдинг белка CBS. Бетаин снижает концентрацию плазменного гомоцистеина за счет его преобразования.  в метионин, но повышает концентрацию метионина в плазме. Специализированный продукт диетического лечебного питания с бетаином, как правило, назначают детям в начальной дозе 50 мг/кг 2 р/сут., и увеличивают на 50мг/кг в неделю. Повышение дозы до уровня более 150-200 мг/кг/сут. обычно нецелесообразно. У детей старше 3 лет и у взрослых применяется доза 3г х 2р/сут. У пациентов с В₆-резистентными формами гомоцистинурии отмечено снижение содержания гомоцистеина в плазме крови на фоне дополнительного назначения специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином. Одним из возможных побочных эффектов специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином является появление «рыбного запаха» от мочи и тела. При снижении дозы запах, как правило исчезает.

• Рекомендовано пациентам с дефицитом MTHFR раннее назначение специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином детям 100-250 мг/кг/сутки и 5-20 грамм в день для взрослых с целью профилактики неврологических проявлений [9,46,88].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: назначение специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином до появления неврологических симптомов позволяет улучшить исход заболевания и предотвратить тяжелые его проявления.

• Рекомендовано при классической форме ГЦУ назначение #фолиевой кислоты** перорально в дозе 5 мг в сутки,  с целью снижения уровня гомоцистеина и предотвращения тромбозов [5,73,89].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: #фолиевая кислота** способна также оптимизировать превращение гомоцистеина в метионин, помогая таким образом уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме.

• Рекомендовано при классической форме ГЦУ с низким уровнем витамина В₁₂ (цианокобаламина) в крови назначение препаратов группы «Витамин В₁₂ (цианокобаламин и его аналоги)» - концентрации витамина В₁₂ (цианокобаламина) с целью коррекции дефицитного состояния и оптимизации метаболизма гомоцистеина [5,73].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: препараты группы «Витамин В12 (цианокобаламин и его аналоги)» способны также оптимизировать превращение гомоцистеина в метионин, помогая таким образом уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме.

• Рекомендовано рассмотреть назначение антитромботической терапии пациентам с классической гомоцистинурией с недостаточным контролем заболевания или с сосудистыми осложнениями в анамнезе с целью вторичной профилактики данных состояний [5,59,63,99] .

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: в соответствии с рекомендациями по тромбофилии. Обычно назначаются препараты группы B01AC Антиагреганты кроме гепарина (салициловая кислота и ее производные, антиагреганты кроме гепарина, прямые ингибиторы фактора Ха, ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин) в комбинациях).

Пациентам, у которых в анамнезе отмечаются венозные тромбозы, могут быть рассмотрены антагонисты витамина К.

• Рекомендовано назначение терапии, направленной на коррекцию нарушений костной минерализации пациентам с классической гомоцистинурией при снижении минеральной плотности костей с лечебной целью [5,22,71,91].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: в соответствии с рекомендациями по остеопорозу и снижению минеральной плотности костей.

• Рекомендовано при присоединении интеркуррентных инфекций пациентам с классической гомоцистинурией продолжать назначенную по основному заболеванию лекарственную и диетическую терапию, а также избегать дегидратации и иммобилизации с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: пациентам, получающим диетотерапию при длительно текущих интеркуррентных заболеваниях, может потребоваться более частый контроль метаболических показателей.

Чаще от осложнений при интеркуррентных инфекциях страдают пациенты детского возраста.

• Не рекомендуется применение природных и полусинтетических эстрогенов (эстрогенсодержащих контрацептивов) пациенткам с классической ГЦУ с целью контрацепции в связи с повышением риска тромбозов при их применении [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: эта рекомендация сохраняется с 70-х гг 20 столетия, когда данная группа препаратов содержала более высокие концентрации эстрогенов. Безопасность современных лекарственных средств у пациентов с классической гомоцистинурией не изучалась.

3.1.4 Ведение беременности у пациенток с гомоцистинурией

Во время беременности, родов и особенно в послеродовой период повышается вероятность развития тромбозов у пациенток с классической гомоцистинурией и MTHFR.

Имеются данные об увеличении концентрации гомоцистеина в крови несмотря на проводимое лечение у пациенток с классической гомоцистинурией в послеродовом периоде во время инволюции матки.

Нет исследований по оптимальному сроку назначения и длительности антикоагулянтной терапии у пациенток с гомоцистинурией, в связи с чем применяются общие подходы для пациентов с тромбофилией.

• Рекомендована беременным пациенткам с классической гомоцистинурией и дефицитом MTHFR антикоагулянтная терапия начиная с третьего триместра (или рассмотреть назначение с начала беременности пациенткам с дополнительными факторами риска или тромбозами в анамнезе) и продолжать как минимум 6 недель после родов с целью лечения и профилактики тромбозов [4,5,44].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарий: в настоящее время нет исследований по оптимальному времени старта антитрокоагулянтной терапии или способу ее проведения, следует придерживаться общих рекомендаций по тромбофилии.

При классической гомоцистинурии обычно назначаются препараты группы гепарина (низкомолекулярные гепарины) или гепарин натрия**(5000 Ед х2р/дн. [92]) или препарат группы салициловая кислота и ее производные в низких дозах. В послеродовом периоде может назначаться варфарин** (в дозе до достижения полного антикоагулянтного эффекта с целью лечения и профилактики тромбозов) [4,5,92].

При MTHFR также назначаются препараты группы гепарина (низкомолекулярные гепарины) или препарат группы салициловая кислота и ее производные [44,79].

• Рекомендовано регулярное Исследование уровня фибриногена в крови беременным пациенткам с классической гомоцистинурией при недостаточном контроле заболевания с целью своевременной коррекции антикоагуляционной терапии и предотвращения тромботических осложнений [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: пациенткам с MTHFR также может потребоваться данной исследование в соответствии с рекомендациями по тромбофилии.

• Рекомендовано пациенткам с классической ГЦУ, получающим терапию #пиридоксином** во время беременности продолжать данное лечение с целью поддержания целевого уровня гомоцистеина в крови и, соответственно, предупреждения осложнений [4,5,92,93,94,95].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: дозы подбираются индивидуально и составляют, в среднем, 100-250 мг/сут.: по имеющимся сообщениям - от 50 мг/сут. до 200 мг х 3р/дн.

• Рекомендовано пациенткам с классической гомоцистинурией, и пациенткам с дефицитом MTHFR, получающим специализированный продукт диетического лечебного питания с бетаином, продолжить данную терапию во время беременности с целью поддержания целевого уровня гомоцистеина в крови и, соответственно, предупреждения осложнений [4,5,80].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарий: имеются данные о безопасности применения специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином во время беременности.

• Рекомендовано беременным пациенткам с классической ГЦУ, получающим рестриктивную диету, более частое проведение контроля мониторируемых на фоне данного лечения показателей в крови (см. раздел «Лабораторные диагностические исследования») с целью предупреждения нутритивной недостаточности и обеспечения полноценного развития плода [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Рекомендовано увеличение употребления метионина пациенткам с классической гомоцистинурией во время беременности на фоне тщательного контроля мониторируемых при гомоцистинурии и диетотерапии показателей в крови (см. раздел «Лабораторные диагностические исследования») с целью обеспечения полноценного развития плода, после родов возобновить рестриктивную диету в прежнем объеме [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: после родов потребление метионина следует снизить до уровня, не превышающего таковой до беременности. При этом следует обеспечить потребности в белке, рекомендуемые ВОЗ / ФАО / УООН (World Health Organization/Food and Agriculture) Organization of the United Nations/United Nations University) в период лактации: дополнительно 20 г белка в день, через 6 месяцев - дополнительно 12,5 г в день. Некоторые из них необходимо вводить в виде смесей, не содержащих метионин, под контролем биохимического мониторинга, проводимого при гомоцистинурии (см. раздел «Лабораторные диагностические исследования»).

• Рекомендовано всем беременным с классической ГЦУ и дефицитом MTHFR с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В12 прием фолиевой кислоты** (как минимум 400 мкг), при дефиците витамина В₁₂ - дополнительное введение препарата группы витамин B12 (цианокобаламин и его аналоги) с целью коррекции недостаточности данных витаминов (фолиевой кислоты – дополнительно с целью профилактики дефектов развития нервной трубки у плода) [5,80,96].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: у ряда беременных пациенток с классической гомоцистинурией может, кроме того, обнаруживаться дефицит других витаминов, а также цинка, селена [5,80].

3.2 Хирургическое лечение

Необходимость хирургического лечения (экстракция хрусталика одно- или двусторонняя) определяется врачом-офтальмологом.

При соблюдении соответствующих анестезиологических мер предосторожности и современных микрохирургических методов риски, связанные с хирургическим лечением глазных осложнений гомоцистинурии, снижаются. Следует рассмотреть возможность хирургического лечения, особенно в случаях повторного вывиха хрусталика в переднюю камеру или глаукомы из зрачкового блока. Если выбран консервативный, нехирургический подход, этих пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет повторных эпизодов вывиха хрусталика [19].

• Рекомендовано при офтальмологических операциях отдавать предпочтение использованию местной анестезии у пациентов без ментальных нарушений, учитывая оособенности анестезиологического пособия, обусловленные риском тромбоэмболических осложнений при общем наркозе. Пациентам с ментальными нарушениями или при других хирургических вмешательствах рекомендуется проведение общей анестезии (тотальная внутривенная анестезия, ингаляционный наркоз (например, севофлуран**) [4,5,59,81,97].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: применение региональных методов анестезии (эпидуральной, спинальной) сопровождается повышением риска тромбоэмболических осложнений, обусловленных симпатическим блоком, периферическим сосудистым стазом на уровне микроциркуляции.

Целями анестезиологического пособия должны быть:

• поддержание высокого сердечного выброса и адекватного времени циркуляции крови;

• предотвращение тромбоэмболии;

• снижение периферического сосудистого сопротивления и улучшение периферической перфузии;

• предотвращение дегидратации и гипогликемии;

• быстрое восстановление пациента и ранняя вертикализация.

В предоперационном периоде необходимо проводить:

1. Адекватное лечение и диетотерапию для поддержания низкого уровня метионина;

2. При планировании хирургических вмешательств обязательное измерение уровня уровня гомоцистина/гомоцистеина в сыворотке крови. Эти значения должны быть <45-50 мкмоль/л, так как при повышенных указанных показателях наркоз и оперативные вмешательства противопоказаны.

3. Пациент должен находиться под наблюдением врача-гематолога/врача-детского онколога-гематолога.

4. Мониторинг скрининговых показателей гемостаза: протромбиновое, тромбиновое, активированное частичное тромбопластиновое аремя, фибриноген, Д-димер, фибрин – мономер.

5. Адекватную предоперационную гидратацию (применение инфузионной терапии в объёме 1,5 физиологической потребности: 1:1 раствор декстрозы** 5% и раствор натрия хлорида** 0,9%) с мониторированием волемической нагрузки общепринятыми методами во избежание гипергидратации. Профилактику гиперкоагуляции назначением предпочтительно проводить препаратами группы гепарина (низкомолекулярные гепарины). Однако в настоящее время окончательных рекомендаций по применению данных лекарственных препаратов у пациентов с гомоцистинурией перед операцией нет. Необходимость в их применении следует определять индивидуально. Также с целью профилактики тромбозов следует назначать ношение компрессионных чулок.

В интраоперационном периоде целесообразно проводить следующие мероприятия:

1. Поддержание сердечной функции с высоким сердечным выбросом.

2. Применение эластичных бинтов или чулок для предупреждения периферического застоя крови.

3. Применение растворов декстрозы^** 5% пополам с раствором натрия хлорида** 0,9% до тех пор, пока пациент сможет принимать жидкость перорально с целью предупреждения гипогликемии (под контролем, во избежание гипергидратации).

4. Следует избегать применения динитрогена оксид**, так как при его использовании возможно повышение уровня гомоцистеина в крови за счет ингибирования фермента метионин-синтазы.

5. Противопоказано применение опиоидов (наркотических препаратов) и анестетиков, вызывающих угнетение дыхания.

В послеоперационном периоде следует проводить:

1. Мониторирование состояния пациента в течение 48-72 ч на предмет возможного развития тромбоэмболических осложнений;

2. Возможно подкожное введение препарата группы гепарина (низкомолекулярного гепарина) до того времени, когда пациент сможет вставать;

3. Мониторирование уровня глюкозы в крови с целью предупреждения гипогликемии;

4. Раннюю вертикализацию, при возможности;

5. Решение о необходимости продолжения применения антитромботических средств (антикоагулянтов и антиагрегантов) следует принимать совместно с хирургом и анестезиологом-реаниматологом на основании оценки риска развития кровотечения.

Возможные осложнения при хирургических вмешательствах:

• Спонтанная тромбоэмболия: клинические проявления в зависимости от пораженного органа. Серьезными осложнениями могут быть: атрофия зрительного нерва, гемипарез, артериальная гипертензия вследствие инфаркта почки, парциальные эпилептические припадки и тромбоэмболия легочной артерии.

• Гипогликемия – может развиться вследствие нарушения секреции инсулина у пациентов с высоким уровнем метионина в сыворотке крови. Данное осложнение может быть предотвращено дополнительным введением глюкозы в период, когда пациент не получает пищу.

Важно отметить, что в настоящее время отсутствуют официальные рекомендации, основанные на рандомизированных исследованиях, по проведению общей анестезии у пациентов с гомоцистинурией. Представленные выше рекомендации основаны на международном опыте отдельных экспертов по анестезиологии – реаниматологии в области орфанных болезней.

4. Реабилитация

Реабилитационные мероприятия направлены на коррекцию нарушений зрения, костных деформаций, кардиоваскулярных нарушений, двигательного и нервно-психического развития. Учитывая полиморфность клинических проявлений и осложнений заболевания, профиль и объем реабилитационных мероприятий должен зависеть от формы и степени нарушения функционирования и ограничений жизнедеятельности и здоровья сформулированных в соответствии с Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья детей и подростков [82,83] .

• Рекомендовано пациентам с гомоцистинурией после перенесенного инсульта проводить реабилитационные мероприятия согласно соответствующим руководствам по общим принципам [84] .

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: применяются методики с целью увеличения постуральной стабильности и симметричности движений, направленные на минимизацию деформаций суставов, содействие коммуникации, когнитивной и социальной адаптации.

• Рекомендована консультация и, при необходимости, занятия с медицинским психологом пациентам с классической ГЦУ и их родителям/законным представителям  с целью оказания помощи в принятии диагноза, поддержки приверженности к терапии, оказания помощи при психологических проблемах, характерных для заболевания [85].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и проведение пренатальной диагностики в информативных семьях (если известен генотип пробанда).

• Рекомендована консультация врача-генетика семьям с отягощенным анамнезом по ГЦУ с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [4,86,87].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования всех форм ГЦУ, для каждой беременности риск рождения ребенка с данным заболеванием составляет 25%. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови. Необходимо обследование родителей пациента с целью выявления гетерозиготного носительства с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной диагностики. Учитывая возможности терапии заболевания следует обсудить с семьей все риски при проведении пренатальной диагностики, разъяснить эффект от раннего начала терапии [5,9].

• Рекомендовано пациентам с ГЦУ, как одного из вариантов нарушения обмена аминокислот, проведение вакцинации всеми вакцинами согласно национальному календарю профилактических прививок с целью предотвращения вакциноуправляемых инфекций и их осложнений [98].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данных о наличии у пациентов с ГЦУ необычных реакций на вакцинацию нет.

5.2 Диспансерное наблюдение

При классической ГЦУ частота исследований зависит от тяжести течения болезни (например, наличие/отсутствие эффекта от терапии #пиридоксином**), проводимой терапии, приверженности пациента к назначениям врача, возраста и наличия осложнений в анамнезе (например, тромбозы).

• Рекомендовано в процессе комплексного лечения  пациентов с ГЦУ осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, Исследование уровня альбумина в крови, преальбумин, глюкозы, исследование уровня железа сыворотки крови (сывороточного железа), анализ крови биохимического общетерапевтического (оценка функции почек: Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови; оценка функции печени: Исследование уровня альбумина в крови), Исследование уровня ферритина в крови для оценки нутритивного статуса, функции печени и почек, количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), уровня гомоцистеина в крови для оценки нутритивного статуса, функции печени и почек [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется не реже 1 раза в год. Контролировать лабораторные показатели (гомоцистеин, метионин, в плазме крови) необходимо проводить не реже 1 раза в год, содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в плазме крови определяют по показаниям. Взрослым пациентам с полным ответом на #пиридоксин** уровень гомоцистеина в крови мониторируют обычно каждые 6 месяцев, детям на диетотерапии с резистентной формой (без ответа на #пиридоксин**) - исследования проводятся чаще. У пациентов с В₆-чувствительной формой ГЦУ, целевой уровень tHcy плазмы должен быть <50 мкмоль/л. Данные значения обычно не достигаются у пациентов с частичной чувствительностью к #пиридоксину** Имеющиеся публикации свидетельствуют о том, что пациентам с В₆-резистентной формой ГЦУ следует стремиться поддерживать уровень tHcy <100 мкмоль/л, так как это уменьшает риск тромбозов.

Уровни метионина, аминокислот в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям). Недостаточное потребление белка является причиной задержки физического развития и акродерматита. По результатам проводится коррекция диеты. Панкреатит является редким осложнением ГЦУ, поэтому Исследование активности альфа-амилазы панкреатической в крови, а также Исследование активности альфа-амилазы в моче нужно проводить по показаниям.

• Рекомендовано определение уровня общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови пациентам с ГЦУ – с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования проводятся ежегодно.

• Рекомендовано Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, Исследование уровня фолиевой кислоты, Исследование уровня ферритина в крови пациентам с ГЦУ с целью оценки нутритивного статуса – ежегодно [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ГЦУ исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня мочевой кислоты в крови, Исследование уровня цистатина С в крови, Исследование уровня кальция в моче, Исследование уровня фосфора в моче, Определение белка в моче, Определение альбумина в моче, Определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции – не реже 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее – при нарушении функции почек. Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) – при отклонениях от нормы вышеуказанных параметров [5,9] .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле (расчетная по формуле Шварца) – (услуга отсутствует в Номенклатуре медицинских услуг).

• Рекомендовано осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента с ГЦУ и его толерантности к белку [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей первого года жизни - не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года – 1 раз в 1-3 месяца.

• Рекомендовано пациентам с ГЦУ проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек) по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально.

• Рекомендовано пациентам с ГЦУ прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога при наличии подозрений на поражение органа. Пациенты с подозрением на глаукому или установленным диагнозом ставятся на диспансерный учет в поликлинике с частотой осмотров после хирургического лечения через 1 месяц, при стабильном течении – 1 раз в 3–6 месяцев. Очень важен регулярный контроль за внутриглазным давлением, размерами глаза, остротой зрения [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально, но не реже 1 раза в год.

• Рекомендовано наблюдение пациента с ГЦУ после выписки из стационара в амбулаторно-поликлинических условиях врачом-педиатром/врачом-терапевтом/врачом общей практики (семейным врачом), врачом-неврологом, врачом-диетологом, с целью своевременной коррекции терапии при необходимости [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендована консультация врача-генетика или врача диетолога пациентам с ГЦУ с целью назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за её соблюдением [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии. После установления диагноза для всех пациентов необходимо проводить мониторинг антропометрических показателей (1 раз в месяц в возрасте до 1 года, 1 раз в 3 месяцев от 1 до 3 лет, 1 раз в 6 месяцев от 3 до 7 лет и далее 1 раз в год), с такой же частотой проводится мониторинг и коррекция диетического лечения.

• Рекомендован мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с ГЦУ специалистами разных профилей (врачом-педиатром, врачом-терапевтом, врачом общей практики (семейным врачом), врачом-генетиком, врачом-неврологом, врачом-диетологом, врачом-травматологом-ортопедом, врачом-эндокринологом/врачом-детским эндокринологом, врачом-кардиологом/врачом-детским кардиологом, врачом-офтальмологом, врачом-сурдологом-оториноларингологом, врачом-стоматологом/врачом-детским стоматологом, врачом-гастроэнтерологом, врачом-аллергологом-иммунологом, врачом-гематологом, врачом-психиатром, врачом-реабилитологом, медицинским психологом, логопедом-дефектологом и другими) с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости [5,9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: консультации специалистов назначаются по показаниям. Родители и взрослые пациенты должны быть обучены правилам организации терапии.

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Мероприятия при возникновении неотложных состояний

Причиной неотложных ситуаций при гомоцистинурии, требующих экстренной медицинской помощи, обусловлены возникновением тромбоза вен или артерий, а также острыми психическими расстройствами.

Неотложная помощь в условиях стационара требуется в случаях развития острой тромбоэмболии, риск развития которой очень высок при различных хирургических вмешательствах и при уровне гомоцистеина в плазме более 50 мкмоль/л. При развитии тромбоэмболических осложнений (инфаркта инсульта и т.п.) медицинская помощь оказывается по соответствующим протоколам.

7. Дополнительная информация

Прогноз состояния и уровня психического развития пациентов зависит от многих факторов: формы заболевания (В₆ чувствительная или В₆ резистентная) и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности специализированного лечения; эффективности профилактики тромбоэмболии. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.