Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и цитоплазмы с развитием иммуновоспалительного повреждения внутренних органов [1].

СКВ рассматривают как мультифакториальное полигенное заболевание, при котором генетические факторы в большей степени связаны с определенными клинико-иммунологическими вариантами, чем с заболеванием в целом. Обсуждается роль генетической предрасположенности, эпигенетических нарушений, этнических факторов, нарушений иммунорегуляции, гормональных нарушений и факторов внешней среды [1,2].

К этиологическим факторам СКВ относятся ультрафиолетовое облучение, курение, инфекции (особенно вирус Эпштейна-Барра), диетические факторы, нарушение микрофлоры кишечника (микробиом), гиперпродукция эстрогенов и воздействие лекарственных средств, психологический стресс, однако прямых доказательств участия какого-либо определенного фактора до сих пор не получено. О роли генетических факторов свидетельствует существенное (в 10 раз) увеличение риска развития СКВ у кровных родственников пациентов с СКВ по сравнению с популяцией. Конкордантность в отношении риска развития СКВ у монозиготных близнецов колеблется от 24 до 56%, а у дизиготных около 5%. В процессе широкомасштабного скрининга генома было идентифицировано более 100 локусов, ассоциирующихся с увеличением риска развития СКВ, в том числе связанных с сигнализацией цитокинов, синтезом интерферона (ИФН), клиренсом иммунных комплексов, апоптозом и метилированием ДНК [1–3].

Патогенетические механизмы развития СКВ определяются сложным нарушением врожденного и приобретенного иммунитета, приводящим к нарушению толерантности к собственным аутоантигенам, которое связано с ослаблением синтеза интерлейкина-2 (ИЛ-2) и поляризацией иммунного ответа по Th17 (Т-лимфоциты «хелперы»-17) типу в сочетании с дефектом Т регуляторных лимфоцитов и избыточной активацией аутореактивных В-лимфоцитов, развивающейся на фоне В-клеточной лимфопении. Особое значение имеет В-клеточный активирующий фактор (B cell-activating factor - BAFF), известный также как В-лимфоцитарный стимулятор (В lymphocyte stimulator - BLyS), который является важнейшим компонентом цитокиновой регуляции функции, пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов. Сигнализация, индуцированная взаимодействием BAFF/BLyS и соответствующих клеточных рецепторов, регулирует гомеостаз пре-иммунных В-клеток, приводит к увеличению «выживаемости» аутоантитело-продуцирующих B-лимфоцитов за счет предотвращения их селекции и апоптоза. Эти данные, послужили теоретическим обоснованием для разработки моноклональных антител к BAFF/BLyS для лечения СКВ [1–4].

Важное значение в иммунопатогенезе СКВ придают системе врожденного иммунитета, проявляющееся в активации Толл–рецепторов (Toll-Like Receptors-TLR) TLR7 и TLR9 плазмацитоидных дендритных клеток, которые синтезируют ИФН типа I при стимуляции нуклеиновыми кислотами и иммунными комплексами, содержащими нуклеиновые кислоты. Основными источниками нуклеиновых кислот являются клетки, подвергнутые апоптозу и нетозу, в первую очередь кератиноциты, которые под действием ультрафиолетового излучения высвобождают «апоптотические» пузырьки, содержащие ядерные аутоантигены (Ro, La, Sm, рибонуклеопротеиды (РНП)). Избыточное образование и нарушение клиренса (дефицит C1q компонента комплемента, фермента ДНКазы - 1) этого ядерного материала ассоциируется с развитием воспаления и синтезом антиядерных/антинуклеарных антител (АНА). Многие клинические проявления СКВ связаны с отложением иммунных комплексов, содержащих нуклеиновые кислоты, которые с одной стороны индуцируют активацию системы комплемента в микрососудах, а с другой вызывают активацию плазмацитоидных дендритных клеток, которые синтезируют ИФН типа I и другие «провоспалительные» медиаторы. Кроме того, ИФН типа I индуцирует активацию миелоидных дендритных клеток, которые, в свою очередь, индуцируют активацию Т-лимфоцитов, дифференцировку В-лимфоцитов, в направлении гиперпродукции патогенных аутоантител. ИФН типа 1 поддерживает синтез В клеточного активирующего фактора (BAFF/BLyS), усиливающего выживаемость и дифференцировку В-клеток. Активированные Т-лимфоциты, экспрессирующие CD154 (CD40 лиганд), синтезируют ИЛ-21, который индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие аутоантитела. Дополнительное патогенное действие оказывают реактивные кислородные радикалы и «провоспалительные» цитокины, которые синтезируются моноцитами и макрофагами и, стимулируя клетки сосудистого эндотелия, приводят к нарушению репарации и склерозу. Весь этот процесс вновь повторяется в виде замкнутого круга, обеспечивая хронический характер заболевания [1–4].

В последние 40 лет отмечается увеличение заболеваемости СКВ, что может быть связано с совершенствованием диагностики, она колеблется в пределах от 0,3 до 31,5 случая на 100 тыс. человек в год. Распространенность во всем мире приблизилась к 50–100 случаям среди 100 тыс. взрослого населения. В Российской Федерации распространенность СКВ составляет 9,0–20,6 случаев на 100 тыс. населения в зависимости от региона, а заболеваемость – 0,3–1,66 на 100 тыс. населения. Преобладают женщины молодого и среднего возраста, соотношение к мужскому полу составляет 10:1, инвалидизация пациентов с СКВ сохраняется на уровне 50-75%, 10-летняя выживаемость зависит от характера течения, своевременного назначения патогенетической терапии, мониторинга активности и в среднем составляет 93% [5]. Бремя СКВ уменьшает общую продолжительность жизни пациентов в среднем на 24 года по сравнению с общей популяцией [6].

Системная красная волчанка (M32)

M32.0 Лекарственная системная красная волчанка

M32.1 Системная красная волчанка с поражением других органов или систем

M32.8 Другие формы системной красной волчанки

M32.9 Системная красная волчанка неуточненная

1.5.1 Клиническая классификация СКВ

Основной диагноз:

Системная красная волчанка
Системная красная волчанка неуточненная
Лекарственная волчанка

В клинической практике для диагностики заболевания используют классификационные критерии СКВ: SLICC 2012 г. (см. Приложение А3.1) и EULAR/ACR 2019 г. (см. Приложение А3.2) [7–9]. Диагноз СКВ устанавливается согласно критериям SLICC 2012 г. при наличии 4-х критериев, из которых 1 должен быть клиническим и 1 иммунологическим (любой из следующих лабораторных показателей: а-ДНК, АНФ, анти-Sm, АФЛ, C3, C4- гипокомплементемия). Согласно критериям EULAR/ACR 2019 г. классифицировать заболевание как СКВ необходимо при значении суммы баллов дополнительных критериев 10 или более, при обязательном наличии позитивного (≥1/80) основного классификационного критерия (АНФ).

При наличии менее 4-х критериев (SLICC 2012 г.) или менее 10 баллов при обязательном присутствии позитивного (≥1/80) АНФ (EULAR/ACR 2019 г.) устанавливается диагноз «СКВ неуточненная (вероятная, неполная)» [10,11].

Лекарственная волчанка - аутоиммунный феномен, хронологически связанный с длительным приемом (от месяца до нескольких лет) лекарственных препаратов и регрессирующий после их отмены. Симптомокомплекс имеет сходство с идиопатической СКВ по ряду клинических, гистологических и иммунологических признаков [12].

1.5.2. Варианты течения СКВ в зависимости от характера начала заболевания по В.А. Насоновой

острое течение характеризуется быстрым (до 1 года) развитием мультиорганных проявлений, включая поражение почек и ЦНС, выраженными иммунологическими нарушениями;
подострое течение – в дебюте СКВ возникают конституциональные симптомы, поражение кожи, суставов, гематологические нарушения. Заболевание протекает волнообразно, с периодическими обострениями и развитием полиорганной симптоматики в течение 2-3-х лет с момента появления первых симптомов;
хроническое течение – длительное превалирование одного или нескольких симптомов: дискоидных высыпаний, феномена Рейно, артрита, судорожного синдрома, гематологических нарушений. Множественные органные поражения появляются к 5-10-му году болезни [13].

1.5.3. Активность СКВ

Для оценки активности СКВ используются модификации индекса Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) – SLEDAI-2K и SELENA- SLEDAI (см. Приложение Г1, Г2) [14–16].

Выделяют 4 степени активности заболевания по индексу SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI:

- нет активности / ремиссия (0 баллов),

- низкая активность (1-4 балла),

- средняя степень активности (5-10 баллов),

- высокая степень активности (более 10 баллов).

Обострение СКВ расценивается при увеличении значения индексов SLEDAI-2К или SELENA-SLEDAI >3 баллов между двумя визитами, улучшение СКВ - <3 баллов между двумя визитами, изменение индекса ±3 балла – как сохраняющаяся активность. Умеренное обострение СКВ – при увеличении значения индексов на 3-12 баллов, выраженное обострение – на >12 баллов [17,18].

В индекс SLEDAI входит 24 параметра (16 клинических и 8 лабораторных показателей СКВ). Каждому показателю присвоены баллы от 1 до 8 по каждому из признаков СКВ, вошедших в индекс. Общий максимально возможный счет индекса SLEDAI составляет 105 баллов с фиксацией этих показателей за предшествующие 4 недели.

SLEDAI-2К или SELENA-SLEDAI (SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment) - Национальная оценка безопасности эстрогенов при СКВ) – модификации индекса SLEDAI, которые позволяют учесть персистирующую активность, связанную с наличием кожных высыпаний, язв слизистых оболочек, алопеции и протеинурии. SLEDAI учитывает только вновь возникшие или рецидив этих признаков, а его модификации – наличие любого варианта данных признаков (вновь возникший, рецидив, персистирующая активность). SLEDAI-2К отличается от SELENA-SLEDAI количеством пораженных суставов, инструментальным подтверждением плеврита и перикардита. В SELENA-SLEDAI входят три элемента: оценка по SLEDAI (диапазон, от 0 до 105, где 0 указывает на неактивное заболевание); SLE- flare index (индекс обострения СКВ), который оценивает возникновение новой или ухудшающейся активности болезни, изменения отражают назначения лекарственных препаратов и госпитализацию, не зарегистрированные с использованием SLEDAI и счет PGA (physician’s global-assessment visual-analogue scale - визуально-аналоговая глобальная оценка врача шкала) в диапазоне от 0 до 3, где 0 указывает на неактивное заболевание, а 3 — на тяжелое заболевание. Существует более простая шкала SLEDAI испанская версия — Мех-SLEDAI (в которой исключены иммунологические показатели) и модифицированная версия для беременных с СКВ — SLEPDAI, в ней учитываются физиологические изменения беременности, которые могли повлиять на некоторые показатели активности СКВ: судороги, расстройство черепно-мозговых нервов, головная боль, инсульт, кожный васкулит, артрит, гематурию, протеинурию, пиурию, сыпь, алопецию, плеврит, уровни комплемента в сыворотке крови, тромбоцитопению и лейкопению.

1.5.4. Необратимые органные повреждения

Для оценки повреждений органов используется индекс повреждения SLICC/DI (ИП) (см. Приложение Г3) [19]. ИП при СКВ — это необратимое любое изменение в системе органов, не связанное с активным воспалением и активностью СКВ, возникающее после постановки диагноза СКВ, независимо от причины (исход активности СКВ, побочное явление лекарственной терапии, присоединение сопутствующих заболеваний), подтвержденное клинической оценкой и сохраняющееся в течение не менее 6 месяцев, если не указано иное (связь с активностью СКВ).

Выделяют 4 степени ИП:

- отсутствие повреждений - 0 баллов,

- низкий ИП - 1 балл,

- средний ИП - 2-4 балла,

- высокий ИП - более 4 баллов,

ИП устанавливает наличие потенциально необратимых поражений различных органов, включает описание состояния 12 систем органов;

- максимальный счет по отдельным системам органов составляет от 1 до 7 баллов в зависимости от количества оцениваемых параметров;

- общий максимально возможный счет ИП составляет 47 баллов;

- в балльную оценку включаются все типы повреждения с момента установленного диагноза СКВ (обусловленные непосредственно СКВ или развившиеся вследствие проводимой терапии), при этом учитываются только признаки, сохраняющиеся в течение 6 мес. и более;

- повторяющиеся эпизоды оцениваются через интервал не менее 6 месяцев для оценки в 2 балла (где применимо);

- одно и то же поражение не может быть оценено дважды.

1.5.5. Осложнения

- синдром гиперкортицизма (медикаментозный синдром Иценко-Кушинга);

- катаракта;

- изменение сетчатки или атрофия зрительного нерва;

- хроническая болезнь почек с указанием стадии;

- легочная гипертензия;

- дыхательная недостаточность с указанием степени;

- артериальная гипертензия;

- дислипидемия;

- атеросклеротическое поражение сосудов;

- тромбозы;

- сердечная недостаточность с указанием стадии;

- стероидная миопатия, мышечная атрофия;

- системный остеопороз;

- остеонекроз;

- синдром Жаку;

- инфекции бактериальные, грибковые и вирусные;

- стероидный сахарный диабет;

- поражение половой системы (дисменорея, ранняя менопауза).

Начало болезни может быть представлено поражением одного или двух органов, однако для развернутой клинической картины СКВ характерна полиорганная симптоматика. Течение болезни волнообразное, с чередованием ремиссий и обострений. При обострениях возможно вовлечение в патологический процесс ранее интактных органов и систем. Слабость, лихорадка и снижение массы тела отражают общую активность патологического процесса, нередко встречаются в дебюте болезни.

Как правило, СКВ начинается подостро с рецидивирующего полиартрита, повышения температуры тела, различных кожных высыпаний, нарушения аппетита, сна, усиленного выпадения волос, недомогания, слабости, потери веса. Лихорадка не имеет специфических характеристик.

Реже наблюдается острое начало с высокой температурой, резкими болями и припухлостью суставов, стойкой эритемой скуловой области лица («бабочки»), поражением жизненно-важных органов (почек, нервной системы, сосудов, сердца и др.).

Большое значение в анамнезе имеет наличие недавней беременности, родов, приема препаратов половых гормонов, интенсивной инсоляции, стресса, инфекционного заболевания, указание на СКВ или другое аутоиммунное ревматическое заболевание у близких родственников.

У детей и подростков СКВ часто дебютирует с вовлечения ЦНС – депрессия, повышенная возбудимость, упорные головные боли, эписиндром, хорея. При поражении головного мозга отмечается нарушение настроения, памяти, интенсивные головные боли, нарушение зрения, парестезии; спинного мозга – параличи, нарушение функции тазовых органов.

При развитии плеврита характерны жалобы на боли в грудной клетке, ассоциированные с дыханием. При поражении почек в дебюте заболевания исподволь появляются отёки от мигрирующих вначале до выраженных в развёрнутую стадию болезни, снижение диуреза, жажда, сухость кожи, повышение артериального давления (АД).

Критерии, применяемые для установления диагноза СКВ – см. Приложение A3.1-3 [7–9].

При сборе жалоб и анамнеза с целью выявления критериальных и некритериальных признаков рекомендуется у всех пациентов с подозрением на СКВ уточнять наличие:
– фотосенсибилизации (повышение чувствительности кожи к инсоляции) [8];

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

– кожных высыпаний и язв на слизистой ротовой (нёбо, щеки, язык) и носовой полостях [8];

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

– алопеции (выпадение волос может быть генерализованным или очаговым) [8];

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

– боли и/или припухлости в 2-х или более суставах, утренней скованности длительностью 30 минут и более [8];

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

– боли в мышцах [20–22];

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

– слабости в мышцах [23];

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 2)

– боли в грудной клетке в положении лежа, купирующиеся при положении сидя с наклоном вперед, усиливающиеся при глубоком вдохе [24,25];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

– эпилептических приступов [26];

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

– отеков нижних конечностей, лица и снижение диуреза [27–30];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

– лихорадки [22];

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

– снижение массы тела за короткий период времени [22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с подозрением на СКВ рекомендуется проводить оценку внешнего вида для выявления дефицита массы тела, лихорадки, потливости, увеличения лимфоузлов, отеков [22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с подозрением на СКВ рекомендуется оценивать поражение кожных покровов и волос с целью выявления острого или хронического поражения кожных покровов [8].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: оценка поражения кожных покровов включает наличие острого, активного поражения кожи, и хронического. К острому поражению кожи относят сыпь на скулах (не учитываются дискоидные высыпания), буллезные высыпания, токсический эпидермальный некроз как вариант СКВ, макулопапулезную сыпь, фотосенсибилизацию или подострую кожную волчанку (неиндурированные псориазоформные и/или круговые полициклические эритематозные высыпания, которые проходят без образования рубцов, но с возможной поствоспалительной депигментацией, гиперпигментацией или телеангиэктазиями). К хронической кожной волчанке относят: классическую дискоидную сыпь (локализованную (выше шеи) и генерализованную (выше и ниже шеи)), гипертрофические (бородавчатые) поражения кожи, панникулит, отечные эритематозные бляшки на туловище, капилляриты (красная волчанка обморожения, Гатчинсона, проявляющаяся поражением кончиков пальцев, ушных раковин, пяточных и икроножных областей, кончика носа), эритему околоногтевых валиков, дискоидную красную волчанку по типу красного плоского лишая или overlap;

Тяжёлые поражения кожи при СКВ считаются при наличии высыпаний, занимающих более 18% общей площади поверхности тела (ППТ). ППТ определяется по правилу девяток (используется при оценке площади ожогов): ладонь (не считая пальцы) = 1%, каждая нога = 18%, каждая рука = 9%, передняя поверхность туловища = 18%, задняя поверхность туловища и ягодицы = 18%, голова = 9%, область мужских гениталий = 1%.

Оценка поражения волос: нерубцовая алопеция – диффузное истончение волос или повышенная хрупкость волос с видимыми обломанными участками (при отсутствии таких причин, как очаговая алопеция, лекарственная, вследствие дефицита железа и андрогенная).

Всем пациентам с подозрением на СКВ рекомендуется проводить оценку поражения слизистых оболочек с целью выявления характерных для заболевания клинических признаков [8].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: оценка поражения слизистых оболочек ротовой полости (нёбо, щеки, язык, красная кайма губ) – стоматит, язвы, энантема твердого и мягкого нёба, хейлит (при отсутствии таких причин, как васкулит, болезнь Бехчета, герпетическая инфекция, воспалительные заболевания кишечника, реактивный артрит и употребление кислых пищевых продуктов) и носовой полости. В отдельных случаях более комплексную оценку поражения слизистых ротовой и носовой полости проводит врач-стоматолог и врач-оториноларинголог.

Всем пациентам с подозрением на СКВ рекомендуется проводить оценку опорно-двигательного аппарата (суставов, связочного аппарата и скелетной мускулатуры) с целью выявления объективных признаков его поражения [8].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: для оценки поражения суставов проводится осмотр, пальпация и определение объема движений в них с уточнением количества болезненных и припухших суставов. Боль и скованность выявляется значительно чаще, чем объективные признаки поражения суставов. Наиболее часто наблюдается поражение связочного аппарата (тендиниты, теносиновиты) с развитием преходящих сгибательных контрактур суставов. В тяжелых случаях выявляется типичная для ревматоидного артрита картина: ульнарная девиация и подвывихи суставов кистей (артропатия Жаку). Уменьшение прочности сухожилий может осложняться их разрывами в местах повышенной нагрузки (разрыв ахилловых сухожилий, отрыв надколенника).

Всем пациентам с СКВ или подозрением на это заболевание рекомендуется проводить общетерапевтический осмотр для выявления патологии легких, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, почек, нервной системы, поражения органов зрения и слуха, эндокринной, ретикуло-эндотелиальной, кроветворной и других систем и своевременного направления пациента к врачам соответствующих специальностей [31–37].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: для выявления патологии легких, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, почек, нервной системы, поражения органов зрения и слуха, эндокринной системы необходимы консультации врача-пульмонолога, врача-кардиолога, врача-гастроэнтеролога, врача-невролога, врача-психиатра, врача-офтальмолога, врача-оториноларинголога, врача-эндокринолога, врача-гематолога, врача-онколога.

Результаты лабораторных и иммунологических методов исследования используют для:

- диагностики заболевания;

- определения активности заболевания;

- анализа эффективности и безопасности терапии.

2.3.1 Лабораторные исследования для постановки диагноза и определения активности заболевания

Для диагностики и уточнения активности СКВ всем пациентам рекомендуется проводить исследование уровня общего гемоглобина в крови и выполнять прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) [8,33,38–41].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: аутоиммунная гемолитическая анемия с положительным антиглобулиновым тестом (прямой пробой Кумбса) входит в классификационные критерии и развивается при активной форме болезни.

- Гипохромная анемия может быть следствием железодефицитного состояния, хронического воспалительного процесса, скрытого желудочного кровотечения, приема некоторых ЛП.

Пациентам с СКВ и выявленной анемией рекомендуется проводить комплекс обследований, исключающих другие причины анемии, кроме СКВ: исследование уровня железа сыворотки крови, ферритина, ретикулоцитов и шизоцитов в крови, трансферрина сыворотки крови для дифференциальной диагностики характера анемии [22,42–44].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Для диагностики и уточнения активности заболевания всем пациентам рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого [8,22,45–48].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: наиболее важными показателями общего (клинического) анализа крови для диагностики и уточнения активности заболевания являются лейкоциты, лимфоциты и тромбоциты.

Уровни лейкоцитов менее 4,0х10⁹/л, по крайней мере 1 раз (при отсутствии других причин, таких как синдром Фелти, прием определенных ЛП и портальная гипертензия) или лимфоцитов менее 1,0х10⁹/л, по крайней мере 1 раз (при отсутствии других причин, таких как прием ГК и других ЛП, наличие инфекции), входят в классификационные критерии.

Уровень тромбоцитов менее 100 х10⁹/л, по крайней мере 1 раз (при отсутствии других причин, таких как прием ЛП, портальная гипертензия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), ассоциируется со степенью активности заболевания, входит в классификационные критерии. Тромбоцитопения может развиваться у пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС), быстропрогрессирующая тромбоцитопения потребления с гемолитической анемией и развитием полиорганной недостаточности (например, почечной, дыхательной) – при тромботической микроангиопатии. Для подтверждения аутоиммунной тромбоцитопении используется определение содержания антитромбоцитарных антител.

Биохимические показатели неспецифичны и отражают поражение внутренних органов.

Для диагностики волчаночного нефрита (ВН) и определения активности болезни всем пациентам рекомендовано проведение общего (клинического) анализа мочи, определение количества белка в суточной моче (протеинурия), определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: выявляют протеинурию, гематурию, цилиндрурию, лейкоцитурию, выраженность которых зависит от клинико-морфологического варианта ВН;

- ВН диагностируют в соответствии с критериями ACR [49]:

- персистирующая протеинурия ≥0,5 г/сут.,

- и/или: >5 эритроцитов, >5 лейкоцитов или цилиндров (эритроцитарных, зернистых или смешанных) в поле зрения в общем анализе мочи при отсутствии инфекции мочевых путей.

- Или иммунокомплексный гломерулонефрит по результатам биопсии почки. Целесообразно проводить световую микроскопию и иммунофлюоресцентное исследование биоптата почечной ткани (патолого-анатомическое исследование биопсийного материала почки с применением иммуногистохимических методов (с оценкой гломерулярных депозитов Ig A, M, G, легкие цепи лямбда и каппа, фибриноген, фракции комплемента C3, C1q), микроскопией микропрепарата тканей почки (окраска на парафиновых срезах: гематоксилином и эозином, трихромальная окраска по Массону, ПАС-реакция, импрегнация серебром по Джонсу) и электронной микроскопией микропрепаратов ткани почки), позволяющую выявить пролиферативные и мембранозные изменения, и при необходимости электронную микроскопию. Результаты биопсии следует оценивать по классификации ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, 2003 г., пересмотр 2018 г.) с определением морфологического типа ВН (класс I-VI), для ВН III и IV классов - индекса активности (ИА) гломерулонефрита в баллах (0-24 балла) и индекса хронизации (ИХ) в баллах (0-12 баллов) ( см. Приложение А3.3) [49–53].

- Клинические проявления ВН I класса (минимальные изменения мезангия) – отсутствие изменений в моче, функция почек сохранена.

- Клинические проявления ВН II класса (мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит) – протеинурия <1,0 г/сут., гематурия, функция почек сохранена, развитие нефротического синдрома и почечной недостаточности не характерно.

- Клинические проявления ВН III класса (очаговый пролиферативный гломерулонефрит) - протеинурия >1,0 г/сут., в 20-30% случаев развивается нефротический синдром. Изменения мочевого осадка носят умеренный характер. Течение характеризуется неуклонным прогрессированием. Высокий риск развития хронической почечной недостаточности, прогноз относительно благоприятный в случае адекватной иммуносупрессивной терапии.

- Клинические проявления ВН IV класса (диффузный пролиферативный гломерулонефрит) – выраженная протеинурия, гематурия, цилиндрурия. Высокая частота артериальной гипертензии (АГ) и почечной недостаточности, низкий уровень комплемента.

- Клинические проявления ВН V класса (мембранозный гломерулонефрит) – протеинурия >3,0 г/сут., нефротический синдром с активным мочевым осадком. Почечная недостаточность и АГ относительно редки, иммунологические нарушения выражены умеренно. Прогноз благоприятный для пациентов с умеренной протеинурией, более серьезный при нефротическом синдроме. У части пациентов возможна спонтанная ремиссия.

- клинические проявления ВН VI класса (нефросклероз) – клинические и лабораторные признаки хронической почечной недостаточности различной выраженности.

- Течение ВН характеризуется довольно частыми обострениями, при этом каждое обострение усугубляет тяжесть поражения почечных структур и приводит к развитию или прогрессированию гломерулярного склероза, интерстициального фиброза.

- Развитие и прогрессирование почечной недостаточности часто сопровождается уменьшением выраженности или полным исчезновением экстраренальных проявлений СКВ и снижением лабораторных признаков активности заболевания.

- Течение ВН может осложняться присоединением инфекционного поражения почек и мочевыводящих путей (пиелонефритом).

При подозрении и для выявления признаков сопутствующей инфекции при СКВ рекомендуется исследование уровня лейкоцитов в крови, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (методом Вестергрена, мм/ч), исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) (количественным методом) в сыворотке крови и уровня прокальцитонина в крови [45,54,55].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: исследование СОЭ и уровня СРБ в сыворотке крови имеет вспомогательную роль в диагностике СКВ, их повышение не является признаком активности СКВ и специфическим тестом для диагностики этого заболевания: показатели могут быть в пределах нормы у пациентов во время обострения и повышаться в период ремиссии. При отсутствии видимых причин для увеличения СОЭ и СРБ следует исключать интеркуррентную инфекцию.

Для определения общесоматического состояния и исключения сопутствующих заболеваний всем госпитализированным пациентам не позже первых суток поступления в стационар рекомендуется проводить анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, креатинина, общего билирубина, глюкозы, определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови) и анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический [22,45,56–61].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3.2. Иммунологические исследования для постановки диагноза и определения активности заболевания

Для диагностики системной красной волчанки (СКВ) всем пациентам рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК, включая определение титра антинуклеарного фактора предпочтительно методом непрямой иммунофлуоресценции (нРИФ) на HEp-2 клеточной линии (АНФ НЕр-2), определение содержания антител к ДНК нативной (а-ДНК), определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену (анти-Sm), а также исследование уровней С3 и С4 фракций комплемента [62–64].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: АНА, АНФ – гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра, выявляют у 95% пациентов СКВ (обычно в высоких титрах, при отсутствии приема ЛП, вызывающих волчаночноподобный синдром), их определение возможно однократно. Отсутствие АНА/АНФ ставит под сомнение диагноз СКВ.

- Анти-Sm высокоспецифичны для СКВ, хотя и обнаруживаются только у 10-30% пациентов.

- Снижение общей гемолитической активности комплемента (СН50) и его отдельных компонентов (С3 и С4), повышение антител к С1q (анти-С1q) наблюдается у пациентов с ВН, васкулитом, геморрагическим альвеолитом, коррелирует с активностью ВН (особенно гипокомплементемия по С3). Снижение СН50 и уровня отдельных белков системы комплемента может быть обусловлено их генетически детерминированным дефицитом. Эти показатели входят в число иммунологических классификационных критериев СКВ и могут отражать степень активности болезни.

Для определения активности СКВ всем пациентам рекомендуется определение содержания антител к ДНК нативной (а-ДНК), исследование уровней С3 и С4 фракций комплемента [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

При подозрении на синдром Шёгрена, интерстициальное поражение легких и при наличии лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении, фотодерматита всем пациентам с СКВ рекомендовано определение содержания ревматоидного фактора в крови, антител к экстрагируемым ядерным антигенам в крови Ro/SSA (анти-Ro/SSA) и La/SSB (анти-La/SSB) антигенам [65–68].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: антитела к La/SSB (анти-La/SSB) часто обнаруживают вместе с анти-Ro/SSA, но их клиническое значение не ясно.

Для диагностики СКВ не рекомендовано определение антител к гистонам (характерны для проявлений лекарственной волчанки) [69].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

При подозрении на АФС для его своевременной диагностики и снижения риска тромбообразования всем пациентам с СКВ рекомендовано количественное определение содержания антител к фосфолипидам в крови (АФЛ): определение содержания антител к кардиолипину в крови (а-КЛ) (IgG, IgM), определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови (а-β2-ГП-1) (IgG, IgM), определение волчаночного антикоагулянта (ВА) (тест с ядом гадюки Рассела или тайпана) [8,45,70–72].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: к иммунологическим критериям АФС относят:

- повышение а-КЛ изотипов IgG или IgM, выявляемых в сыворотке крови в средней или высокой концентрациях в двух и более исследованиях с интервалом 12 недель (стандартным иммуноферментным анализом (ИФА));

- повышение а-β2-ГП-1 изотипов IgG или IgM в средней или высокой концентрациях в двух и более исследованиях с интервалом 12 недель (стандартный ИФА);

- положительный ВА в двух и более исследованиях с интервалом не менее 12 недель.

2.3.3 Лабораторные диагностические исследования для оценки безопасности перед назначением терапии и на фоне лечения, оценки эффективности терапии

Для выявления противопоказаний, потенциальных факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), противопоказаний или осложнений фармакотерапии перед назначением противоревматических препаратов (всех групп, исключая ГК) всем пациентам с СКВ рекомендуется проводить лабораторное обследование в следующем объеме [22,45,61,73–75]:

– общий (клинический) анализ крови;

– общий (клинический) анализ мочи;

– анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, креатинина, общего билирубина, глюкозы, определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови);

– анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический;

– определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови;

– определение антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C virus) в крови;

– определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови;

– определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови;

– тест на беременность (исследование мочи на хорионический гонадотропин).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Внутрикожную пробу с туберкулезным аллергеном (реакция Манту или с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении** или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови (тесты на высвобождение гамма-интерферона) рекомендуется проводить всем пациентам с СКВ с целью выявления противопоказаний, потенциальных факторов риска развития НЛР перед назначением и каждые 6 мес. на фоне лечения ГИБП и иммунодепрессантами (иммуносупрессантами) [73].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови рекомендуется проводить женщинам фертильного возраста с СКВ перед назначением противоревматических препаратов, запрещенных к применению в период гестации и кормления грудью [76–78].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Перед назначением #ритуксимаба**, обинутузамаба** рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов А, М, G в крови для оценки риска иммунодефицитных НЛР [79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови и мочи, анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, креатинина, общего билирубина, глюкозы, определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови) для оценки эффективности терапии не реже 1 раза в 1-3 месяца до достижения ремиссии/низкой активности СКВ. После достижения ремиссии/низкой активности СКВ – не реже 1 раза в 6 месяцев. Иммунологические исследования (определение содержания антител к ДНК нативной, исследование уровня С3 и С4 фракции комплемента в сыворотке крови) для оценки эффективности терапии рекомендуется проводить не реже 1 раза в 6 месяцев до достижения ремиссии/низкой активности СКВ, после достижения ремиссии/низкой активности СКВ – не реже 1 раза в 12 месяцев [22,45,61,75].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: динамика только лабораторных (особенно иммунологических) показателей не является основанием для коррекции терапии.

Для диагностики СКВ, выявления осложнений терапии заболевания и с целью проведения дифференциального диагноза всем пациентам с наличием жалоб на боли и припухлость в суставах рекомендовано цитологическое исследование синовиальной жидкости, микробиологическое (культуральное) исследование синовиальной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы [80,81].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: цитологическое, микробиологическое исследование синовиальной жидкости проводится при подозрении на сопутствующее инфекционное поражение суставов.

Для диагностики СКВ, выявления осложнений терапии заболевания и с целью проведения дифференциального диагноза всем пациентам с наличием жалоб на боли и припухлость в суставах рекомендовано проведение рентгенографии пораженных суставов. По показаниям рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) суставов (в режиме энергетического допплера) [80].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: выявление ранних структурных повреждений суставов помогает уточнить диагноз в случаях, когда классификационные критерии не позволяют поставить достоверный диагноз СКВ;

- для СКВ не характерно наличие эрозий при рентгенологическом исследовании;

- выявление осложнений терапии и самого заболевания, например, остеонекрозов;

- характеристика повреждений суставов перед ортопедическим и хирургическим лечением и ортезированием;

- частота рентгенологического исследования (рентгенографии) суставов определяется клиническими показаниями (подозрение на септический артрит, подготовка к оперативному вмешательству и др.);

- МРТ и УЗИ (в режиме энергетического допплера) суставов следует использовать как дополнительный к клиническому осмотру метод выявления синовита, теносиновита с целью подтверждения диагноза в сложных клинических ситуациях.

Для диагностики СКВ и оценки активности заболевания всем пациентам рекомендуется проведение обзорной прицельной рентгенографии органов грудной клетки в прямой и левой боковой проекциях для выявления возможного поражения, характерного для СКВ (плеврит, интерстициальное поражение легких, перикардит), а также сопутствующих поражений лёгких (туберкулёз, идиопатическое заболевание легких и др.) при первичном обследовании и затем ежегодно (более частое проведение должно быть оправдано клинической ситуацией) [82–84].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: входит в обязательный перечень инструментальных методов обследования до назначения терапии ГИБП. В случае поступления пациента в стационар проводится при отсутствии проведения в последние 6 месяцев.

Компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости рекомендуется проводить пациентам с СКВ, имеющим клинические признаки поражения легких вне зависимости от наличия изменений, выявленных при обзорной рентгенографии органов грудной клетки в прямой и левой боковой проекциях, при подозрении на тромбоэмболию лёгочных сосудов – спиральная КТ легких с компьютерно-томографической ангиографией легочных сосудов и/или МРТ органов грудной клетки в качестве вспомогательного метода, позволяющего уточнить характер волчаночного поражения и проводить дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, протекающими с поражением легких (саркоидоз, злокачественные новообразования и др.) [82–87].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: вспомогательные методы используют для диагностики сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на выбор терапии или увеличивать риск осложнений на фоне лечения (туберкулез, хроническая обструктивная болезнь легких и др.). При необходимости для проведения указанных визуализирующих исследований может использоваться внутривенное контрастирование (необходимость определяется конкретной клинической ситуацией).

Всем пациентам с СКВ рекомендовано не реже 1 раз в год проводить регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) с целью исключения поражения сердца (более частое проведение должно быть оправдано клинической ситуацией) [88].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при поступлении в стационар необходимо проводить ЭКГ не позже 1-х суток от поступления в стационар.

Для диагностики СКВ и оценки активности заболевания всем пациентам рекомендовано проведение эхокардиографии (ЭХО-КГ) для уточнения характера поражения сердца – перикардит, эндокардит, легочная гипертензия при первичном обследовании и затем ежегодно (более частое проведение должно быть оправдано клинической ситуацией) [89–91].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с СКВ и новыми нейропсихическими симптомами и признаками, рекомендуется проведение первоначальных диагностических исследований, аналогичных таковым у пациентов без СКВ с такими же проявлениями. В зависимости от типа нейропсихического проявления диагностические исследования включают (назначаются в конкретных клинических ситуациях): нейровизуализацию (МРТ головного и/или спинного мозга), спинномозговую пункцию и анализ спинномозговой жидкости, включая цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости, исследование физических свойств спинномозговой жидкости, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), общий (клинический) анализ спинномозговой жидкости (в первую очередь для исключения инфекционного поражения ЦНС), электроэнцефалографию (ЭЭГ), нейропсихологическую оценку когнитивных функций врачом-психиатром, электронейромиографию, включая электронейромиографию стимуляционную одного нерва и электромиографию игольчатыми электродами (одна мышца), для оценки структурных и функциональных нарушений нервной системы [92].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) рекомендуется выполнять всем пациентам с СКВ, регулярно получающим ГК и/или НПВП, при наличии анемии с целью исключения эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки [93,94].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости рекомендуется всем пациентам с СКВ каждые 12 месяцев для своевременной диагностики остеопоротических изменений [95].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендуется всем пациентам прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога – для диагностики заболевания и оценки активности заболевания, направления к врачам-специалистам для дополнительного обследования [18,22,45].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Для уточнения диагноза СКВ, в случае наличия клинических и лабораторных признаков поражения почек, рекомендуется проводить биопсию почек под УЗИ контролем почки с последующим проведением патолого-анатомического исследования биопсийного материала почки с применением иммуногистохимических методов (с оценкой гломерулярных депозитов Ig A, M, G, легкие цепи лямбда и каппа, фибриноген, фракции комплемента C3, C1q), микроскопией микропрепарата тканей почки (окраска на парафиновых срезах: гематоксилином и эозином, трихромальная окраска по Массону, ПАС-реакция, импрегнация серебром по Джонсу) и электронной микроскопией микропрепаратов ткани почки [96–99].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: биопсия почки, при отсутствии противопоказаний, должна проводиться у всех пациентов с СКВ с подозрением на волчаночный нефрит. В биоптате должно быть ≥10 клубочков и ≥1 артериола.

Результаты патолого-анатомического исследования биопсийного материала почки необходимо оценивать по классификации ВН, разработанной ISN/RPS, 2003 г, пересмотр 2018 г. (см. Приложение A3).

У всех пациентов с высокой и средней активностью СКВ для определения динамики активности заболевания и эффективности терапии рекомендовано оценивать индекс SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI не реже 1 раза в 3 месяца (см. Приложение Г1, Г2) [18,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

У всех пациентов с низкой активностью или ремиссией СКВ для определения динамики активности заболевания и эффективности терапии рекомендовано оценивать индекс активности SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI не реже 1 раза в 6 месяцев [18,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

У всех пациентов с высокой и средней активностью СКВ для установления наличия потенциально необратимых поражений различных органов рекомендовано оценивать ИП по шкале SLICC/DI не реже 1 раза в 6 месяцев (см. Приложение Г3) [18,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

У всех пациентов с низкой активностью или ремиссией СКВ для установления наличия потенциально необратимых поражений различных органов рекомендовано оценивать ИП по шкале SLICC/DI не реже 1 раза в 12 месяцев [18,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с СКВ и подозрением на синдром Шёгрена рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с проведением теста Ширмера, пробы Норна и окрашиванием роговицы препаратами группы S01JA красящие вещества (витальными красителями) [102,103].

Уровень убедительности рекомендации - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с СКВ и подозрением на синдром Шёгрена рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога или врача-челюстно-лицевого хирурга первичный для проведения сиалометрии, контрастной рентгенографии протоков слюнных желез (сиалографии) и/или биопсии малой слюной железы с последующим проведением патолого-анатомического исследования биопсийного материала тканей слюнной железы с применением иммуногистохимических методов [103–107].

Уровень убедительности рекомендации - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Наблюдение мультидисциплинарной командой с привлечением врачей-специалистов для консультаций рекомендуется пациентам с соответствующими показаниями с целью диагностики или определения тактики лечения заболеваний, которые могут оказать влияние на выбор терапии и прогноз СКВ [18,22,45].

Уровень убедительности рекомендации - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациенты могут быть направлены к врачам-специалистам по следующим показаниям:

- прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога – для диагностики кардиоваскулярных заболеваний при наличии у пациента жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы, назначения или коррекции уже проводимой кардиопротективной терапии, а также для пациентов с признаками сердечно-сосудистой недостаточности до назначения ГИБП;

- прием (осмотр, консультация) врача-невролога – уточнение характера и степени поражения нервной системы, подбор симптоматической терапии в случае развития неврологической симптоматики;

- прием (осмотр, консультация) врача-нефролога – коррекция хронической болезни почек, почечной недостаточности, проведение гемодиализа;

- прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога – подтверждение кожной красной волчанки, исключение других заболеваний кожи;

- прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога – для диагностики и коррекции патологии глаза, проявления побочного действия лекарственной терапии (ГК, ГХ** и др.), наличие ксерофтальмии (диагностика синдрома Шёгрена);

- прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога – для оценки поражения слизистой ротовой полости, диагностики ксеростомии и поражения слюнных желез (диагностика синдрома Шёгрена);

- прием (осмотр, консультация) врача-психиатра – назначение симптоматической терапии и решение вопроса о необходимости лечения в специализированном стационаре при наличии психотических расстройств (особенно психоза и депрессии, сопровождающейся суицидальными мыслями);

- прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога – для диагностики заболеваний эндокринной системы, главным образом, сахарного диабета, что может повлиять на выбор терапии СКВ;

- прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра – при назначении ГИБП в случае подозрения на наличие латентной туберкулезной инфекции, для диагностики и лечения туберкулезной инфекции различной локализации;

- прием (осмотр, консультация) врача-гематолога – для диагностики и коррекции гематологических заболеваний, включая онкологические заболевания крови;

- осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом – для оказания неотложной помощи в ситуациях, угрожающих жизни пациента;

- прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога – для диагностики интерстициального заболевания легких, диагностики и коррекции сопутствующих поражений легких;

- прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда – всем пациентам с СКВ, имеющим показания к хирургическому лечению (значительное нарушение функция тазобедренных, коленных и других суставов, включая контрактуры, остеонекроз, остеопоротические переломы позвоночника) или ортезированию;

- прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога – пациенткам, планирующим беременность или беременным, с целью выработки совместных решений по дальнейшему лечению и наблюдению, родовспоможению; с целью подбора контрацепции;

- прием (осмотр, консультация) врача-онколога – при развитии злокачественных новообразований и разработки тактики ведения пациентов;

- прием (осмотр, консультация) врача-уролога – для диагностики и коррекции заболеваний мочевыводящей системы;

- прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога – для оценки поражения слизистой носовой полости, диагностики и коррекции очагов инфекции ЛОР органов;

- прием (тестирование, консультация) медицинского психолога – для повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; для достижения психологической адаптации в социуме; для разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента.

Основные методы ведения пациентов с СКВ:

СКВ – потенциально тяжелое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, обычно требующее мультидисциплинарного терапевтического подхода, который должен координировать врач-ревматолог;
Терапия должна быть оптимальной и основываться на взаимопонимании врача и пациента;
Оптимальная терапия СКВ базируется на комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения.

Лечение пациентов с СКВ должно быть индивидуальным, согласно:

Имеющимся на момент осмотра клиническим проявлениям болезни (поражение различных органов и систем);
Выраженности этих симптомов, активности заболевания, наличию необратимых повреждений органов, факторов неблагоприятного прогноза (развитие заболевания в детском и подростковом возрасте, мужской пол, острое течение, высокая активность в дебюте, развитие ВН в первые 3-6 месяцев от начала болезни, прогрессирующая почечная недостаточность, поражение ЦНС, тяжелая тромбоцитопения, коморбидные заболевания (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов), наличие более 2-х необратимых органных повреждений, беременность);
Общему клиническому статусу, наличию сопутствующих заболеваний.

Целью лечения СКВ является достижение ремиссии или низкой активности болезни (альтернативная цель), предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь почек и ЦНС, снижение риска коморбидных заболеваний, что обеспечивает стабилизацию функциональных возможностей пациента, сохранение качества жизни и трудоспособности.

Современная стратегия лечения СКВ строится по принципу «Лечение до достижения цели» (“Treat to target”) [108] и подразумевает активное назначение иммунодепрессантой (иммуносупрессивной) терапии и ГИБП с момента установления диагноза, частый (как минимум каждые 1-3 месяца до достижения ремиссии/низкой активности, каждые 6 месяцев после достижения ремиссии/низкой активности) и объективный (с применением количественных методов) контроль врачом-ревматологом за состоянием пациента, изменение схемы лечения при отсутствии достаточного ответа на терапию, вплоть до достижения целей лечения, после чего постоянное динамическое наблюдение.

Лечение пациентов с СКВ рекомендуется проводить врачом-ревматологом (в виде исключения врачом-терапевтом, врачом общей практики (семейным врачом), но при консультативной поддержке врача-ревматолога) на протяжении всей жизни пациента [18,75].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1 Консервативное лечение

Глюкокортикоиды

Всем пациентам с СКВ настоятельно рекомендуется назначение ГК короткого действия (преднизолон** или метилпреднизолон**). Доза ГК зависит от активности заболевания и веса пациента [45,109].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с низкой активностью болезни (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 1-4 балла) рекомендовано назначение низких доз ГК (преднизолон** ≤7,5 мг/сут.), средней активностью (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 5-10 баллов) – средних доз (преднизолон** более 7,5-30 мг/сут.) в течение 4 недель с постепенным снижением до поддерживающей терапии низкими дозами (преднизолон** 5-7,5 мг/сут.), высокой активностью (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI более 10 баллов) – высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-1 мг/кг веса) в сочетании с иммунодепрессантами (иммуносупрессантами) [18,110–113].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: абсолютное показание для назначения высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-1 мг/кг в сутки) – быстро прогрессирующее поражение жизненно-важных органов (поражение почек, ЦНС, системный васкулит, альвеолит).

- длительность приема высоких доз ГК варьирует от 4 до 12 недель в зависимости от выраженности клинического эффекта.

- при достижении улучшения, снижения активности болезни, доза ГК может быть постепенно уменьшена (обычно по 1,25 мг в 7-10 дней) до поддерживающей низкой дозы (преднизолон** 5-7,5 мг/сут.), которую необходимо принимать в течение многих лет, при достижении длительной ремиссии заболевания (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 0 баллов) возможен вариант отмены ГК.

- снижение дозы ГК следует проводить под тщательным клинико-лабораторным контролем, она может варьировать в зависимости от течения болезни, поражения того или иного органа или системы, риска развития обострения, коморбидных заболеваний и осложнений.

- при длительном приеме ГК у пациентов необходимо контролировать и проводить профилактику остеопороза, сахарного диабета, атеросклероза, гиперлипидемии, артериальной гипертензии, поражения желудочно-кишечного тракта, катаракты.

Пациентам с высокой активностью СКВ (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI более 10 баллов) для достижения быстрого эффекта, а также снижения дозы пероральных ГК рекомендуется проведение внутривенного введения метилпреднизолона** (250 мг) в течение 30 минут капельно или пульс-терапии метилпреднизолоном** по 15-20 мг/кг массы тела (500-1000 мг) внутривенно капельно в течение 30 мин. на протяжении 3-х дней подряд или более [18,114].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Иммуносупрессанты (иммунодепрессанты)

Всем пациентам с СКВ, при наличии активного ВН, поражения ЦНС и/или развитии васкулита, геморрагического альвеолита, высокой активности болезни и резистентности к ГК, развитии нежелательных явлений от ГК на ранних этапах лечения, необходимости быстрого снижения или уменьшения поддерживающей дозы ГК, превышающую 15-20 мг/сут. преднизолона**, рекомендовано назначение иммуносупрессантов (иммунодепрессантов) [115–118].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Пациентам с высокой активностью СКВ при впервые выявленном заболевании или обострении для индукционной терапии активного ВН рекомендуется использовать циклофосфамид** или #микофенолата мофетил** [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: циклофосфамид** назначается по 500 мг каждые 2 недели, до 6 инфузий или по 1000 мг внутривенно ежемесячно в течение 6 месяцев.

- #Микофенолата мофетил** применяется перорально в дозе 2-3 г/сут. в течение 6-12 месяцев [121].

- Индукционная терапия проводится в течение 3-6 месяцев в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном** и назначением пероральных ГК в дозе 0,25-0,5-1,0 мг/кг по преднизолону**.

При достижении положительного клинико-лабораторного эффекта рекомендуется использовать иммуносупрессивные препараты (иммунодепрессанты) в качестве поддерживающей терапии [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: в качестве поддерживающей терапии #микофенолата мофетил** используют в дозе 1–2 г/сут. или азатиоприн** 2–3 мг/кг массы тела в сутки в течение 12 месяцев и более.

- Назначение циклофосфамида**, #микофенолата мофетила** и азатиоприна** как в индукционной, так и поддерживающей фазах терапии должно находиться под контролем врача-ревматолога, в связи с высоким риском развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, токсического гепатита, угнетения костномозгового кроветворения, тератогенного эффекта.

При рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется парентеральное применение метотрексата** в дозе не ниже 15 мг в неделю, в комбинации с фолиевой кислотой**, исключая день введения метотрексата** [45,122–124].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: лечение метотрексатом** также оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как алопеция, плеврит;

- у половины пациентов с СКВ применение метотрексата** позволяет снизить дозу ГК;

- у пациентов, получающих метотрексат**, отмечена высокая частота цитопении, изъязвления слизистой оболочки полости рта, которые трудно мониторировать ввиду сходства с активностью самого заболевания.

При отсутствии противопоказаний пациентам с СКВ низкой и средней степени активности при невозможности достигнуть целей терапии при применении ГК и гидроксихлорохина** и/или невозможности снизить дозу ГК 5 мг/сут. рекомендуется применение азатиоприна** [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: несмотря на то, что имеющихся данных больше в пользу назначения метотрексата**, необходимо учитывать возможность применения азатиоприна** при планировании беременности.

Противомалярийные препараты (гидроксихлорохин**)

Всем без исключения пациентам с СКВ, вне зависимости от активности заболевания, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется длительный прием гидроксихлорохина** (ГХ**) в дозе ≤5 мг/кг массы тела (200-400 мг/сут.) [125,126].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: длительный прием ГХ** обеспечивает профилактику обострений, снижение активности СКВ, риска развития кардиоваскулярных осложнений, сахарного диабета, способствует уменьшению дозы ГК;

- #ГХ** в дозе ≤5 мг/кг массы тела (200-400 мг/сут.) может применяться у беременных женщин с СКВ и во время грудного вскармливания [127];

К факторам, способствующим поражению сетчатки, относят длительность приема препарата (риск увеличивается каждые 5 лет применения), дозу препарата, хроническое заболевание почек и ранее существовавшее заболевание сетчатки или макулы.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (НПВП)

Пациентам с СКВ для лечения мышечно-скелетных проявлений, лихорадки и умеренно выраженного серозита, рекомендовано применение НПВП в стандартных терапевтических дозах в течение короткого периода времени и только у пациентов с низкой степенью вероятности развития побочных эффектов [45].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

При умеренной вероятности развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендуется использовать селективные НПВП (коксибы, другие нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты) без дополнительной профилактики или неселективные НПВП (бутилпиразолидины, производные уксусной кислоты и родственные соединения, оксикамы, производные пропионовой кислоты) на фоне медикаментозной профилактики НЛР (ингибиторы протонного насоса (ИПП) [128].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: одновременное назначение 2-х и более НПВП увеличивает риск развития НЛР;

- не следует назначать НПВП пациентам СКВ с очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений.

При болевом синдроме слабой и средней интенсивности и неэффективности НПВП для достижения анальгетического эффекта может быть рекомендовано применение парацетомола**, при болевом синдроме средней и сильной интенсивности – трамадола** [129].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Генно-инженерные биологические препараты

При отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ при невозможности достигнуть целей терапии при применении ГХ**, ГК и иммунодепрессантов (иммуносупрессантов) и/или невозможности снизить дозу ГК ≤5 мг/сут. рекомендуется рассмотреть назначение ГИБП [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перечень противопоказаний приведен в приложении А3.5.

При отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ (активным поражением кожи и слизистых и/или развитием полиартрита, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, с аутоантителами, но без поражения ЦНС и без ВН), частыми обострениями, неэффективностью и/или непереносимостью стандартной терапии, невозможностью снизить дозу ГК ≤5 мг/сут., рекомендуется применение моноклональных антител к рецептору ИФН типа I - анифролумаба** [130–133].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: продолжительность применения анифролумаба** должна составлять не менее 12 месяцев, дозы и режим применения определяются в соответствии с инструкцией.

При отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ (с активным поражением кожи, слизистых, суставов, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, высоким уровнем а-ДНК, гипокомплементемией, ВН III и IV класса, но без поражения ЦНС), частым развитием обострений и зависимостью от приема средних и высоких доз ГК, а также высоким риском развития осложнений терапии (повреждение органов), инфекций, рекомендуется применение моноклональных антител к BLyS - белимумаба** [134,135].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: согласно полученным результатам РКИ III фазы, белимумаб** может быть использован как дополнение к стандартной терапии ВН III и IV класса, как в фазе индукции, так и поддержки. Продолжительность применения белимумаба** должна составлять не менее 12 месяцев, дозы и режим применения определяются в соответствии с инструкцией.

При лечении ВН, поражения нервной системы и отсутствии эффекта от одной или двух схем индукционной терапии с применением циклофосфамида**/#микофенолата мофетила**, и/или при отсутствии эффекта от лечения высокими дозами ГК и иммуносупрессивными препаратами (иммунодепрессантами) рекомендуется назначить #ритуксимаб** [136,137].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: схема применения #ритуксимаба**: внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза – 2000 мг). Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

При рефрактерной форме СКВ с суставными и/или кожными проявлениями с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для пациента, при организации консилиума с последующим утверждением назначения лекарственной терапии врачебной комиссией, рекомендуется в индивидуальных случаях назначение иммуносупрессивных препаратов (иммунодепрессантов) #тоцилизумаб**, #абатацепт**, #барицитиниб**, #тофацитиниб**, #упадацитиниб** [138–142].

#Тофацитиниб**, #упадацитиниб**: Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

#Барицитиниб**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 2)

#Тоцилизумаб**, #абатацепт**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: режим применения препаратов представлен в таблице 1. Длительность лечения каждым из препаратов определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Таблица 1 - Режимы применения ГИБП для лечения СКВ

Не рекомендуется назначение ГИБП у пациентов с СКВ при активных инфекциях, включая кожные, сепсис, туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ, гиперчувствительности к белковому компоненту ГИБП или другим компонентам раствора, иммунодефицитных состояниях (например, гипогаммаглобулинемии, низком уровне CD4 и СD8 лимфоцитов, в первую очередь при планировании назначения #ритуксимаба**), печеночной недостаточности (увеличении верхней границы референсных значений концентрации АЛТ, АСТ >5 раз), онкологических заболеваниях (за исключением немеланомного рака кожи и солидных опухолей) в анамнезе в течение последних 5 лет [145].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Внутривенный иммуноглобулин человека нормальный**

При тяжелом поражении нервной системы, тяжелой тромбоцитопении, присоединении инфекции рекомендуется внутривенное введение #иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ) [146–149].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: схемы применения #ВВИГ**: суммарная доза 2 г/кг массы тела, препарат вводится в течение 2-5 дней, курсы лечения повторяются ежемесячно. Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Экстракорпоральные методы лечения

При развитии комы, сопора, прогрессирующего миелита, тяжелой тромбоцитопении, криоглобулинемическом, гипергаммаглобулинемическом васкулите, персистирующей высокой иммунологической активности рекомендуется проводить плазмаферез [150].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: плазмаферез не относится к основным видам терапии СКВ, может применяться дополнительно в комплексной терапии в случаях недостаточной эффективности проводимого стандартного лечения.

- Показано удаление плазмы от 800 до 1000 мл, с замещением или без замещения донорской свежезамороженной плазмой, или раствора альбумина человека** (в зависимости от уровня общего белка сыворотки крови), с интервалами в 2-3 дня.

- Эффективность терапии СКВ увеличивается при комбинации плазмафереза с внутривенными инфузиями метилпреднизолона** от 250 до 1000 мг после каждой процедуры и/или циклофосфамида** от 200 до 1000 мг однократно [151,152].

3.1.1 Дифференцированная терапия отдельных клинических проявлений СКВ

Терапия отдельных клинических проявлений СКВ направлена на СКВ, а также и на отдельные ее проявления, и проводится препаратами, которые воздействуют на заболевание в целом. При вовлечении нескольких органов и систем при СКВ терапия должна быть направлена на все клинические проявления, с приоритетом на сопряжённые с наибольшим риском необратимого повреждения.

Пациентам с поражением кожи рекомендуются низкие дозы ГК (преднизолон** 5-10 мг/сут.), ГХ** 200-400 мг/сут. [18,153].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: врачом-дерматологом могут быть назначены топические средства, содержащие ГК и ингибиторы кальциневрина, необходимо избегать применение средств, содержащих соединения фтора, особенно на область лица, в связи с риском развития атрофии кожи, обязательно использовать солнцезащитные кремы (против α- и β-ультрафиолетовых лучей с фактором защиты не ниже SPF50).

Пациентам с поражением кожи, резистентным к комбинированной терапии низкими дозами ГК и ГХ**, рекомендуется назначение метотрексата** 15 мг/нед. или #микофенолата мофетила** 2 г/сут., или азатиоприна** 2-3 мг/кг массы тела в сутки [22,154,155].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Пациентам с генерализованным кожным васкулитом или буллезным поражении кожи рекомендуется болюсное введение циклофосфамида** (0,5-1 г/м²) в сочетании с метилпреднизолоном** (1000 мг) [22,155].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

При неэффективности лекарственной терапии пациентам с генерализованным кожным васкулитом или буллезным поражении кожи рекомендуется проведение синхронной интенсивной терапии – последовательное применение плазмафереза и ударных доз циклофосфамида** и ГК [22,151,152].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Для профилактики геморрагического цистита пациентам, получающим циклофосфамид**, рекомендована дополнительная гидратация, приводящая к частому опорожнению мочевого пузыря, обильное питьё в течение последующих 24 часов [156–158].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Пациентам с артралгиями/артритами рекомендуются низкие дозы ГК (преднизолон** не более 10 мг/сут.), ГХ** 200-400 мг/сут., НПВП в стандартных дозах [22,159].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с артралгиями/артритами при рефрактерности к терапии ГК, ГХ** и НПВП рекомендуется назначение метотрексата** 15-20 мг/нед., при непереносимости и или неэффективности метотрексата** - #лефлуномида** [22,159,160].

Для метотрексата**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Для #лефлуномида**: Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: нагрузочная доза #лефлуномида** в соответствии с исследованиями у пациентов с СКВ составляет 100 мг в течение 3 дней, далее 20 мг/сут. [160]. Длительность лечения (количество курсов) #лефлуномида** определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, но не менее 6 месяцев.

Пациентам с экссудативным полисерозитом (плеврит/перикардит) рекомендуется назначение средних и высоких доз ГК (преднизолон** 0,25-0,5 мг/кг в сутки), НПВП в стандартных дозах, при неэффективности – проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** в сочетании с азатиоприном** [22,161–164].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с пневмонитом (интерстициальным поражением легких) рекомендуется проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** (500-1000 мг) в течение 3-х последовательных дней в сочетании с циклофосфамидом** (0,75-1 г/м²) на фоне высоких доз пероральных ГК (преднизолон** 1 мг/кг в сутки) [22,161].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией рекомендуется назначение высоких доз ГК (преднизолон** 1 мг/кг в сутки). В случае выраженного (менее 70 г/л) и быстропрогрессирующего снижения концентрации гемоглобина необходимо проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3 последовательных дней) [165,166].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией при рефрактерности к терапии ГК рекомендуется присоединить #микофенолата мофетил** перорально 2 г/сут. или азатиоприн** 2-3 мг/кг в сутки [22,165,167].

Для #микофенолата мофетила**: Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Для азатиоприна**: Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, но не менее 6 месяцев.

Пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией при тяжелой быстропрогрессирующей гемолитической анемии, рефрактерной к терапии ГК, рекомендуется #ритуксимаб** внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [168,169].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Не рекомендуется специальное лечение пациентам с лейкопенией [22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с тромбоцитопенией (ниже 30х10⁹/л) рекомендуется назначение высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-0,7 мг/кг в сутки). При быстром снижении количества тромбоцитов - пульс-терапия метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3 последовательных дней) [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с тяжелой тромбоцитопенией (ниже 30х10⁹/л) при отсутствии эффекта в течение 1 недели на фоне терапии ГК рекомендована пульс-терапия метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3-х последовательных дней) в сочетании с циклофосфамидом** (0,75-1 г/м²) или #микофенолата мофетилом** перорально 2 г/сут, или азатиоприном** (2-2,5 мг/кг в сутки), или #циклоспорином** (перорально в дозе <5 мг/кг в сутки), или #ритуксимабом** внутривенно по 1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [154,166,170–172].

Для #микофенолата мофетила**: Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Для остальных препаратов: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выбор иммунодепрессанта зависит от выраженности и скорости прогрессирования тромбоцитопении, а также от наличия других проявлений СКВ. Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Пациентам с тяжелой тромбоцитопенией (ниже 30х10⁹/л) при неэффективности иммуносупрессивной терапии, снижении количества тромбоцитов (ниже 25×10⁹/л) и геморрагическом синдроме рекомендуется применение #ВВИГ** (суммарная курсовая доза 2 г в течение 5 последовательных дней) или #ритуксимаб** внутривенно по 1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [166,171,172].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам при тромботической тромбоцитопенической пурпуре рекомендуется плазмаферез в сочетании с введением свежезамороженной плазмы крови человека и пульс-терапией метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3 последовательных дней) [22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с нейропсихическими нарушениями, при развитии тяжелых, жизнеугрожающих состояний поражения ЦНС, рекомендуется экстренное назначение циклофосфамида** 0,75-1 г/м² внутривенно и пульс-терапии метилпреднизолоном** по 1000 мг внутривенно несколько дней подряд с последующим назначением высоких доз ГК (преднизолон** 1 мг/кг в сутки) [22,173,174].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с нейропсихическими нарушениями при развитии комы, сопора, прогрессирующего миелита, наличии высокого уровня а-ДНК и/или криоглобулинемического васкулита к терапии циклофосфамидом** и высокими дозами, в том числе пульс-терапии, ГК рекомендуется применение плазмафереза, ежедневно или через день, с эксфузией 20-30 мл/кг веса плазмы, назначение #ВВИГ** 2 г за 2-5 дней после окончания процедур плазмафереза [175].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с нейропсихическими нарушениями при отсутствии эффекта в течение первых 3-4 дней от начала интенсивной терапии рекомендуется #ритуксимаб** внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [175,176].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

3.1.2 Лечение волчаночного нефрита

Лечение ВН рекомендуется проводить в соответствии с морфологическим типом нефрита и клинико-лабораторными показателями (степень протеинурии и количество сывороточного креатинина) [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: цель терапии: уменьшение протеинурии ≥25% при стабильном уровне скорости клубочковой фильтрации (повышении на ±10%) за первые три месяца с начала терапии, снижение протеинурии на ≥50% через полгода и протеинурия <0,5–0,7 г/сут. при стабильном уровне скорости клубочковой фильтрации через 12-24 месяца с начала терапии [177]. Выделяют индукционную (продолжительность 3-6 мес.) и поддерживающую фазы лечения ВН.

Индукционная терапия ВН

При ВН классов I или II рекомендуется применение индукционной терапии при наличии внепочечных проявлений СКВ и/или при наличии массивной протеинурии [178].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ВН классов I или II индукционная терапия не проводится.

При выявлении протеинурии ≥0,5 г/сут. и эритроцитурии при ВН классов I или II рекомендуется назначение ГК в средних и высоких дозах (преднизолон** 0,25-0,5 мг/кг в день) в течение 4-6 недель в виде монотерапии и с последующим снижением до низких доз ГК в течение 3-х месяцев или ГК в средних дозах в сочетании с азатиоприном** 1-2 мг/кг в сутки [45,177,178].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при отсутствии эффекта в течение 3-х месяцев назначаются более интенсивные схемы лечения.

При ВН III/IV класса рекомендуется проведение индукционной терапии циклофосфамидом** или #микофенолатом мофетилом** в комбинации с 3-х дневным курсом пульс-терапии метилпреднизолоном** (по 500-1000 мг в день) и последующим назначением ГК внутрь в средних или высоких дозах (преднизолон** 0,3-0,5 мг/кг в день) [22,177].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: снижение дозы ГК возможно при достижении положительного ответа на терапию до ≤7,5 мг/сут. к 3-6 месяцу.

- #Микофенолата мофетил** назначают перорально в дозе 2-3 г/сут.в течение всего периода индукционной терапии (6 месяцев). Доказана равная эффективность #микофенолата мофетила** и циклофосфамида** при меньшей токсичности #микофенолата мофетила** [177].

- Возможно два режима назначения циклофосфамида** – «низкие дозы»: по 500 мг внутривенно 1 раз в 2 недели (суммарно 6 инфузий), с последующим назначением #микофенолата мофетила** 2 г/сут. [177] или азатиоприна** 2 мг/кг/сут., или «высокие дозы» - по 1,0 г/м² циклофосфамида** внутривенно в комбинации с внутривенной инфузией метилпреднизолона** по 1000 мг ежемесячно в течение 6 месяцев с последующим назначением #микофенолата мофетила** или азатиоприна**.

При ВН III/IV классов с наличием неблагоприятных прогностических факторов (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), гистологические изменения – фиброзные полулуния, фибриноидный некроз, атрофия канальцев или интерстициальный фиброз) рекомендуется индукционная терапия: назначение высоких доз циклофосфамида** (по 1,0 г/м² внутривенно в комбинации с внутривенной инфузией метилпреднизолона** по 1000 мг ежемесячно в течение 6 месяцев) или #микофенолата мофетила** перорально 2-3 г/сут. в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном** и ГК внутрь в высоких дозах (преднизолон** не менее 1 мг/кг/сут.) [179–182].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

При ВН V класса с нефротическим синдромом рекомендуется индукционная терапия с назначения #микофенолата мофетила** перорально по 2-3 г/сут. (альтернативой может быть #циклоспорин** (перорально в дозе 3-5 мг/кг в сутки) или #такролимус** (перорально в дозе 0,05-0,1 мг/кг/сут. в 2 приема) в комбинации с преднизолоном** 0,5 мг/кг/сут. [18,183–187].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1)

При резистентности ВН к индукционной терапии – отсутствие эффекта от терапии в течение 6 месяцев или развитие обострения через 3 месяца после начала терапии, рекомендуется «переключение» с одного цитотоксического препарата на другой в рамках указанных выше режимов иммунодепрессантов [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

При отсутствии эффекта одной или двух схем индукционной терапии с применением циклофосфамида**/#микофенолата мофетила** рекомендуется введение #ритуксимаба** внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза – 2000 мг) [188].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: в целом, лечение #ритуксимабом** ассоциируется со снижением активности заболевания более чем у 80% пациентов:

- назначение #ритуксимаба** высокоэффективно у пациентов с СКВ с прогрессирующим ВН (III-IV классов), активными внепочечными проявлениями болезни (поражение кожи, полиартрит, стоматит, серозит, лихорадка, анемия);

- #ритуксимаб** может быть препаратом выбора у пациентов с критическим течением СКВ, обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги, психоз, миелит);

- предварительные данные свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов терапии #ритуксимабом** в случае развития обострения.

При отсутствии эффекта одной или двух схем индукционной терапии в качестве альтернативного #ритуксимабу** метода рекомендуется назначение ингибиторов кальциневрина (#циклоспорин** или #такролимус**) в качестве монотерапии или комбинации с #микофенолата мофетилом** [187,189,190].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: режимы применения указанных препаратов соответствуют рекомендованным выше. Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Рекомендуется в случае недостаточной эффективности стандартной терапии назначение белимумаба** пациентам с ВН III/IV класса с наличием или без признаков нефрита V класса в дополнение к стандартной терапии иммунодепрессантами для достижения стойкой ремиссии и предотвращения повторных обострений [134].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достовернос

Рекомендуется всем пациентам с СКВ назначать выполнение специальных упражнений лечебной физической культуры (ЛФК), включая аэробные тренировки, сначала под руководством инструктора по ЛФК, затем дома с профессиональной поддержкой [197].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ЛФК является необходимым дополнением к медикаментозному лечению.

- При высокой активности СКВ, обусловленной поражением жизненно-важных органов: почек, ЦНС, сердца, тяжелой тромбоцитопении, ЛФК практически не проводится, в ряде случаев ограничивается дыхательной гимнастикой.

- У пациентов с низкой активностью или ремиссией СКВ динамические, силовые и аэробные тренировки, адаптированные к потребностям и возможностям пациента, улучшают силу мышц, функциональный статус, аэробные возможности, психологическое состояние и снижают риск коморбидных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистой системы, без усиления активности СКВ.

- При назначении ЛФК пациентам с поражением кожи следует избегать плавания в бассейне.

- Пациенты должны быть проинформированы о существующих физиотерапевтических методах, но доказательной базы их эффективности при СКВ недостаточно.

Первичная профилактика СКВ не разработана.

Всем пациентам с СКВ рекомендовано избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (инсоляция, интеркуррентные инфекции, стресс, приём препаратов, содержащих эстрогены, и др.) [18,197].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с СКВ рекомендовано отказаться от курения, стремиться к поддержанию нормальной массы тела, целевым уровням АД и холестерина липопротеидов низкой плотности [18,197].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: курение, избыточная масса тела, дислипидемия, АГ – факторы риска увеличения летальности, в том числе обусловленной сердечно-сосудистыми заболеваниями;

- курение и ожирение – факторы риска снижения эффективности лечения метотрексата** и ГХ**.

Рекомендуется проведение вторичной профилактики прогрессирования СКВ и развития коморбидной патологии, которая должна быть основана на подавлении аутоиммунных реакций и иммунокомплексного воспаления [18,197].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: достижение низкой активности или ремиссии снижает смертность и позволяет контролировать развитие необратимых органных повреждений.

У всех пациентов с СКВ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога с оценкой активности заболевания и эффективности терапии с использованием стандартизованных индекса активности SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI каждые 1-3 мес. и индекса повреждения SLICC/DI каждые 6 месяцев до достижения состояния ремиссии (или низкой активности), а затем каждые 6-12 месяцев (см. Приложение Г1, Г2, Г3) [18,75,198,199].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Лечение пациентов с СКВ настоятельно рекомендуется проводить врачами-ревматологами (в виде исключения – врачами-терапевтами и врачами общей практики (семейными врачами), но при консультативной и организационной поддержке врача-ревматолога) с привлечением других специалистов и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента [18,22,45].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: мультидисциплинарный подход к ведению пациентов с СКВ позволяет снизить влияние коморбидной патологии на течение заболевания, эффективность фармакотерапии и прогноз заболевания. При необходимости могут быть привлечены врач-травматолог-ортопед, врач по медицинской реабилитации, врач-кардиолог, врач-нефролог, врач-невролог, врач-психотерапевт, врач-офтальмолог и др.

6.1 Показания к направлению к врачу-ревматологу

Рекомендуется пациента с клиническим подозрением на СКВ направлять на прием (осмотр, консультацию) врача-ревматолога для уточнения диагноза и назначения терапии [18,22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клиническое подозрение на СКВ формируется врачом «первого контакта» (врачом общей практики (семейный врач), врачом-терапевтом или врачом другой специальности) на основании клинических и/или лабораторных проявлений, входящих в классификационные критерии СКВ (см. Приложение А3).

6.2 Показания к госпитализации в специализированное отделение по профилю «ревматология»

диагностика СКВ/проведение дифференциальной диагностики и подбор терапии;
дебют СКВ;
наличие высокой и средней степени активности СКВ;
инициация, подбор и, при необходимости, коррекция дозы ГК и иммунодепрессантов (#метотрексата**, #микофенолата мофетила**, ингибиторов кальциневрина (#циклоспорина**, #такролимуса**), азатиоприна** и циклофосфамида**);
решение вопроса о назначении ГИБП (#ритуксимаб**, белимумаб**, анифролумаб**, обинутузумаб**) и инициация данных методов терапии;
поражение жизненно-важных органов – почек (активный ВН), нервной системы (острое нарушение сознания, судорожный синдром, психоз, миелит, моно-/полинейропатия, неврит зрительного нерва), суставов (полиартрит), кожи (поражение более 18% поверхности тела) и слизистых оболочек тяжелой степени, легких (геморрагический альвеолит, интерстициальное поражение легких, экссудативный плеврит), сердца (пери-, эндо-/миокардит), гематологические нарушения (анемия с концентрацией гемоглобина ≤90 г/л, тромбоцитопения <100х10⁹/л, лейкопения ≤2,0х10⁹/л);
развитие осложнений СКВ или тяжелых НЛР у пациента, получающего ГК, иммунодепрессанты (#метотрексат**, #микофенолата мофетил**, ингибиторы кальциневрина (#циклоспорин**, #такролимус**), азатиоприн** и циклофосфамид**), ГИБП (#ритуксимаб**, белимумаб**, анифролумаб**, обинутузумаб**), при необходимости коррекции терапии из-за развития НЛР;
программная терапия (курсовое лечение) с применением ГИБП (#ритуксимаб**, белимумаб**, анифролумаб**, обинутузумаб**) и иммунодепрессантов (#метотрексата**, #микофенолата мофетила**, ингибиторов кальциневрина (#циклоспорина**, #такролимуса**), азатиоприна** и циклофосфамида**) в условиях круглосуточного и дневного стационара.

6.3 Критерии выписки пациентов из стационара

достижение улучшения не менее, чем на 20% клинических и лабораторных показателей активности заболевания по индексу активности SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI, общей оценки активности по мнению врача по сравнению с исходным уровнем;
проведение в полном объеме запланированного лечения в случае госпитализации в рамках программной терапии (курсового лечения).

6.4 Амбулаторно-поликлиническая форма оказания медицинской помощи пациентам с СКВ применяется при следующих условиях

У пациентов, находящихся в ремиссии или с низкой степенью активности, без угрозы развития полиорганной недостаточности, без прогрессирования ВН, тяжелых гематологических нарушений, интерстициального поражения легких и/или поражения ЦНС. На данном этапе мониторинг (визиты) осуществляются врачом-ревматологом в зависимости от активности заболевания и поражения жизненно-важных органов, но не реже 1 раза в 6-12 месяцев. У пациентов с средней степенью активности, без угрозы развития полиорганной недостаточности, без прогрессирования ВН, тяжелых гематологических нарушений, интерстициального поражения легких и/или поражения ЦНС, мониторинг (визиты) осуществляются врачом-ревматологом не реже 1 раза в 3-6 месяцев.
После выписки из стационара при сохранении высокой/средней степени активности заболевания и/или вовлечения жизненно-важных органов мониторинг осуществляется не реже 1 раза в месяц.
При достижении низкой активности заболевания или ремиссии мониторинг осуществляется 1 раз в 6 месяцев с оценкой активности, выявления риска развития необратимых органных повреждений, токсичности лечения. При необходимости (невозможности достигнуть целей терапии СКВ) проводится коррекция терапии.

6.5 Постановка диагноза

Диагноз СКВ следует стремиться поставить как можно раньше, желательно в течение первых 1-3 месяцев от появления первых симптомов болезни. Для постановки диагноза следует учитывать классификационные критерии СКВ SLICC 2012 г. (см. Приложение A3.1) и/или EULAR/ACR 2019 г. (см. Приложение А3.2).

При постановке диагноза СКВ необходимо учитывать четыре основных фактора:

Выявить у пациента хотя бы одно клиническое проявление, входящее в классификационные критерии;
Обнаружить положительный АНФ НЕр-2 методом непрямой реакции иммунофлуоресценции (в значении >1/160);
Набрать необходимое количество критериев/баллов согласно классификационных критериев СКВ SLICC 2012 г. и/или EULAR/ACR 2019 г.;
Исключить другие заболевания, которые могут проявляться воспалением суставов, эритематозным поражением кожи и нефритом.

Для диагностики СКВ недостаточно наличия одного симптома заболевания или одного выявленного лабораторного изменения – диагноз устанавливают на основании клинических проявлений заболевания, данных лабораторных, инструментальных методов исследования, входящих в классификационные критерии. Основное значение имеют результаты иммунологического исследования при положительном АНФ НЕр-2 – определение концентрации а-ДНК, анти-Sm, АФЛ, С3 и С4 компонентов комплемента.

6.6 Примеры формулировки клинических диагнозов:

М32.1 Системная красная волчанка хронического по началу течения, активность средняя (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 10 баллов), ИП 2 балла: с поражением кожи (эритема лица в форме «бабочки», эритематозные высыпания на коже голеней, зоны декольте, грудной клетки и спины), суставов (полиартрит), гематологическими (лейкопения) и иммунологическими нарушениями (повышение а-ДНК, гипокомплементемия по C3, C4, изолированный положительный Кумбс-тест), АНФ+.
Осложнения: Н26.2 Двусторонняя осложненная катаракта. M87 Остеонекроз головки правой бедренной кости.

М32.1 Системная красная волчанка острого по началу течения, активность высокая (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 22 балла), ИП 0 баллов: с поражением почек (фокальный пролиферативный волчаночный нефрит, III класс, индекс активности 3, индекс хронизации 2 по данным нефробиопсии от 02.03.2023 г.), серозных оболочек (двусторонний экссудативный плеврит), гематологическими (тромбоцитопения), конституциональными (лихорадка, лимфаденопатия, потеря веса) и иммунологическими нарушениями (повышение а-ДНК, анти-Sm, гипокомплементемия по C3, C4), АНФ+.
Осложнения: N18.2 Хроническая болезнь почек С2 (СКФ по CKD-EPI 75 мл/мин.). Дыхательная недостаточность, обусловленная плевритом, 1 степени.

М32.9 Системная красная волчанка неуточненная: поражение суставов (мигрирующие артралгии), гематологические нарушения (лейкопения), АНФ+.

7.1 Коморбидность

Характер сопутствующих (коморбидных) заболеваний имеет важное значение для выбора тактики лечения пациентов с СКВ с точки зрения как эффективности, так и безопасности терапии.

Всем пациентам с СКВ рекомендуется определение содержания антител к фосфолипидам в крови [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: присутствие АФЛ ассоциировано с тромботическими осложнениями, акушерской патологией и высоким риском необратимых органных повреждений.

Рекомендуется пациентам с СКВ, имеющим носительство АФЛ высокого риска тромбозов (позитивность по трем классам АФЛ, наличие ВА, персистирующий средний/высокий титр а-КЛ), при исключении риска кровотечений назначать гидроксихлорохин** и антитромботические средства (антиагреганты, кроме гепарина), особенно при наличии атеросклеротических/тромбофилических факторов риска [18,200].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ГХ** кроме противовоспалительного действия обладает антитромботическим эффектом, ингибируя агрегацию тромбоцитов и высвобождение арахидоновой кислоты из активированных тромбоцитов.

- У всех пациентов с профилем АФЛ высокого риска следует контролировать кардиоваскулярные факторы риска, такие как: гипертензия, курение, гиперхолестеринемия, приём оральных контрацептивов, независимо от наличия предшествующих тромбозов.

Пациентам с СКВ и АФЛ в периоды высокого риска тромботических осложнений, таких как хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, беременность и послеродовый период, рекомендовано получать терапию препаратами группы гепарина (нефракционированным или низкомолекулярным) [18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с СКВ в сочетании с АФС для вторичной профилактики (тромбозы, осложнение/потеря беременности) рекомендован терапевтический подход в том же объеме, что и при первичном АФС [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СКВ может быть обусловлено как традиционными кардиоваскулярными факторами риска (ТФР), так и факторами, связанными с самим заболеванием (активностью болезни, ВН, присутствием АФЛ и использованием ГК) [201–203].

Пациентам с СКВ рекомендовано регулярно проводить оценку кардиоваскулярных факторов риска и проводить их коррекцию в соответствии с российскими национальными рекомендациями [22,204].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при постановке диагноза СКВ, затем периодически в последующие визиты для взрослых пациентов с СКВ необходимо оценивать ТФР сердечно-сосудистых осложнений: возраст, индекс массы тела и/или окружность талии, статус курения, наличие отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям (у близких родственником мужского пола в возрасте <55 лет, женского <65 лет), артериальную гипертензию, сахарный диабет и дислипидемию. Эти переменные используются в алгоритмах для расчета прогнозирования кардиоваскулярного риска (КВР). С учетом индивидуального профиля КВР пациентам с СКВ необходимо проводить профилактические мероприятия по его снижению согласно рекомендациям для общей популяции.

У пациентов с СКВ повышен риск злокачественных новообразований легких, щитовидной железы, печени, шейки матки, снижен в отношении рака молочной и предстательной желез. Риск развития лимфом превышен в 3 раза, ассоциирован с активностью многочисленных цитокинов и вирусными инфекциями [18,204,205].

Рекомендуется всем взрослым пациентам с СКВ женского пола, которые вели или ведут активную половую жизнь, независимо от сексуальной ориентации, ежегодное скрининговое обследование для выявления рака шейки матки [206,207].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с СКВ, страдающим любыми злокачественными новообразованиями, лечение иммунодепрессантами (за исключением гидроксихлорохина**) и ГИБП рекомендуется приостановить на время проведения химиотерапии и радиотерапии и в последующем проводить при консультативной поддержке врача-онколога [207].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

7.2 Беременность и контрацепция

Женщин с СКВ следует консультировать по поводу использования эффективных мер контрацепции (оральные контрацептивы, подкожные имплантаты, внутриматочная спираль), исходя из активности их заболевания и риска тромбообразования (особенно статуса АФЛ) [208].

Лекарственная терапия у пациенток с СКВ на этапе планирования и вынашивания беременности, после родоразрешения (на фоне лактации) (см. Приложение А3.4) должна быть необходимой и достаточной для подавления активности СКВ и обеспечения успешного наступления, и протекания беременности, родов и послеродового периода. Применяемые ЛП должны минимально воздействовать на эмбрион, плод и последующее развитие ребенка. Лечение препаратами с не уточненным действием на беременность и плод следует избегать [22].

Внутриматочная спираль может быть рекомендована всем пациенткам с СКВ и/или АФС, не имеющим каких-либо гинекологических противопоказаний [208].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ремиссией или низкой активностью СКВ и отрицательным уровнем АФЛ рекомендуется рассмотреть возможность назначения комбинированных гормональных контрацептивов (G03A Гормональные контрацептивы системного действия) [208].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: назначение гормональных контрацептивов, особенно эстрогенов, пациенткам с СКВ и положительными уровнем АФЛ и/или сопутствующим АФС ассоциировано с повышенным риском тромбозов, поэтому необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза при применении данной группы препаратов.

Пациенткам в менопаузе, с ремиссией или низкой степенью активности СКВ и отрицательными АФЛ, рекомендуется использование заместительной гормональной терапии для лечения тяжелых вазомоторных менопаузальных проявлений [208].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: использование заместительной гормональной терапии у пациенток в менопаузе и положительными АФЛ ассоциировано с риском тромбоза и сердечно-сосудистых осложнений [208].

Рекомендуется планировать беременность у пациенток с СКВ в стадии ремиссии или низкой активности заболевания и стабильности состояния не менее 6 месяцев после обострения болезни, поскольку течение СКВ на фоне гестации и исходы последней в значительной степени определяются активностью заболевания и проводимой терапией [208,209].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Курацию беременных рекомендуется осуществлять врачом-ревматологом совместно с врачом-акушером-гинекологом с возможным привлечением врачей других специальностей (врача-нефролога, врача-кардиолога, врача-неонатолога и других) при тесном контакте с пациенткой [208].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациенткам в период гестации рекомендовано динамическое наблюдение с обязательным обследованием в каждом триместре беременности (более часто – при наличии признаков обострения СКВ и у пациенток группы повышенного риска осложненного течения СКВ и/или беременности: пациенты с ВН, сопутствующим АФС или стойко высоко-/умеренно позитивными АФЛ, анти-Ro/SSA и/или анти-La-/SSB (антитела к экстрагируемым ядерным антигенам Ro/SSA (анти-Ro/SSA) и La/SSB (анти-La/SSB) в крови)) [208].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: госпитализация для родоразрешения, как правило, - плановая. Способ родоразрешения определяется коллегиально курирующими врачами с учетом тяжести состояния пациентки и акушерской ситуации.

- Лактация и естественное вскармливание ребенка допускается при отсутствии активного заболевания у матери (и приема ею разрешенной лекарственной терапии) и противопоказаний по состоянию здоровья новорожденного.

- При обострении СКВ, персистирующей высокой активности СКВ, включая персистирующий активный ВН, с поражением жизненноважных органов, и при резистентности к проводимой терапии, следует рассмотреть вопрос о досрочном родоразрешении, которое обсуждается коллегиально консилиумом в составе врача- акушера-гинеколога, врача-неонатолога, врача-ревматолога, врача-нефролога и других специалистов).

Беременным пациенткам с СКВ перед назначением лечения рекомендовано оценить активность болезни и соотношение между пользой от лечения для матери и возможным риском неблагоприятного влияния ЛП на плод [208].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: оценка активности заболевания у беременных женщин с СКВ должна проводиться по шкале SLEPDAI (Systemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index) (см. Приложение Г4) [210]. Из 24-х симптомов шкалы SLEDAI в шкалу SLEPDAI вносится поправка в 13 симптомов (8 - клинических и 5 – лабораторных). Поправка предусматривает оценку симптома с учетом физиологических изменений в организме беременной и возможной патологии беременности.

Использование циклофосфамида**, #микофенолата мофетила**, #метотрексата** и #лефлуномида** не рекомендуется в связи с высоким риском их тератогенного действия [208,211].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

НПВП (по механизму действия неселективные ингибиторы циклооксигеназы) рекомендовано принимать в I-ом (с осторожностью) и II-ом триместрах беременности. Все НПВП следует отменить не позднее 30 недели беременности [212].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Назначение препаратов, являющихся по механизму действия селективными ингибиторами циклооксигеназы-2, из группы НПВП при беременности не рекомендуется [212].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Для профилактики обострения СКВ и минимизации возможных негативных воздействий рекомендуется назначение низких доз ГК (преднизолон** ≤7,5мг/сут.) [208,211].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется прием #ГХ** 200-400 мг/сут перорально на этапе планирования и вынашивания беременности, после родоразрешения и при лактации [213].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #ГХ** способствует уменьшению частоты и выраженности обострений СКВ и не сопровождается неблагоприятным воздействием на беременную и плод.

При низкой степени активности рекомендуется назначать низкие дозы ГК (преднизолон** ≤7,5 мг/сут.) и #ГХ** 200-400 мг/сут. перорально [211].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)

При средней степени активности рекомендуется назначать средние дозы ГК (преднизолон** более 7,5 мг/сут.-30 мг/сут.) и #ГХ** 200-400 мг/сут. перорально [211].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

При высокой степени активности рекомендовано назначение высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-1 мг/кг веса в день), при необходимости – проведение пульс-терапии ГК, внутривенное введение #иммуноглобулина человека нормального** в суммарной дозе 2 г/кг в течение 2-5 дней [214], а также – применение #азатиоприна** в течение всей беременности в дозе, не превышающей 2 мг/кг в сутки перорально [211], #циклоспорина** 3-5 мг/кг в сутки перорально [211], #такролимуса** в начальной дозе 0,05-0,1 мг/кг/сут. перорально [215–217], при обязательном контроле уровня АД, функции почек, гликемии и концентрации ингибиторов кальциневрина в крови.

Для #иммуноглобулина человека нормального** и #такролимуса**: Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Для #азатиоприна**, #циклоспорина**, преднизолона**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

При высокой степени активности в случаях жизнеугрожающих состояний для беременной в отдельных случаях может быть рекомендовано назначение #циклофосфамида** в дозе 500 мг 1 раз в 2 недели (всего 2-5 циклов) в конце II-ого и в III-ем триместре гестации [218].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

ГИБП рекомендуется отменять при зачатии. Во время беременности в случаях тяжелого течения СКВ и невозможности назначения других ЛП, совместимых с беременностью, может быть рекомендовано в отдельных случаях продолжение терапии #белимумабом** или #ритуксимабом** [219–221].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: доза #белимумаба** во время беременности – 10 мг/кг внутривенно или 400 мг подкожно ежемесячно, доза #ритуксимаба** - 1000 мг внутривенно еженедельно (максимальная суммарная доза – 2000 мг). Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

При наличии беременности у женщин с ВН рекомендуется несколько вариантов терапии:

- при отсутствии активности ВН и внепочечных проявлений СКВ дополнительной терапии не требуется;

- при низкой активности ВН рекомендуется назначение #ГХ** 200-400 мг/сут перорально;

- при выраженной активности ВН и/или внепочечных проявлениях болезни назначаются ГК в дозах, позволяющих контролировать течение болезни, при необходимости в комбинации с #азатиоприном** в дозе, не превышающей 2 мг/кг в сутки перорально [211].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Дополнительное внутривенное введение ГК при оперативных родах рекомендуется у пациентов, длительно получающих ГК в средних/высоких дозах [222].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Беременным с позитивными анти-Ro/SSA и/или анти-La/SSB при необходимости антенатальной терапии плода (развитие неонатальной волчанки с блокадой сердца первой или второй степени, выявленной при эхокардиографии) рекомендовано применять фторсодержащие ГК: бетаметазон или дексаметазон** (перорально) в дозе 4 мг/сут. [211].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: высокие дозы ГК сопряжены с высоким риском развития АГ, сахарного диабета, остеопении, инфекционных и неонатальных осложнений. Лечение должно быть ограничено несколькими неделями, в зависимости от ответа, из-за риска необратимой токсичности для плода и матери. Решается вопрос о досрочном родоразрешении и установке искусственного водителя ритма сердца у новорожденного

При выраженной тромбоцитопении, рефрактерной к ГК, рекомендуется внутривенное введение #иммуноглобулина человека нормального** в суммарной дозе 2 г/кг за 2-4 дня [214,223].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

В послеродовом периоде (в случае неосложненных родов) обязательно рекомендуется исследование общего (клинического) анализа крови и мочи, иммунологического анализа крови, включая определение содержания антител к ДНК нативной, исследование уровней С3 и С4 фракций комплемента, определение содержания антител к антигенам ядра клетки), определение количества белка в суточной моче и СКФ показано пациентам с поражением почек. Пациенткам с лактацией рекомендовано динамическое наблюдение до завершения естественного вскармливания младенца (с обследованиями как минимум через 1, 3, 6 и 12 месяцев после родов) [224].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

7.3 Вакцинация

Всем пациентам с СКВ при отсутствии противопоказаний, получающим ГИБП и иммунодепрессанты (иммуносупрессивные препараты), рекомендуется проводить вакцинацию (инактивированными вакцинами) против инфекции вирусом гриппа и пневмококковой инфекции (вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]**, вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная**) [18,225,226].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с СКВ старше 18 лет, получающих иммунодепрессанты (иммуносупрессивные препараты), рекомендуется проводить вакцинацию против инфекции вирусом опоясывающего герпеса (varicella zoster virus) [18,225,226].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с СКВ до 45 лет при отсутствии противопоказаний и не вакцинированных ранее, рекомендуется проводить вакцинацию (инактивированными вакцинами) против папилломавирусной инфекции [18,225,226].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при постановке неживых аттенуированных вакцин следует отложить запланированное введение #метотрексата** и #ритуксимаба** на 2 недели после вакцинации. Прием других иммунодепрессантов прерывать не следует.

Проведение вакцинации живыми вакцинами (корь, краснуха, паротит, полиомиелит, ротавирусы, желтая лихорадка и др.) пациентам с СКВ на фоне лечения ГИБП не рекомендуется [18,225,226].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Назначение живых аттенуированных вакцин не рекомендуется в течение первых 6 месяцев жизни детям, рожденным от матерей с СКВ, получавших ГИБП во второй половине беременности [18,225,226].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Системная красная волчанка
Код: 484 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.5.1 Клиническая классификация СКВ

1.5.2. Варианты течения СКВ в зависимости от характера начала заболевания по В.А. Насоновой

1.5.3. Активность СКВ

1.5.4. Необратимые органные повреждения

1.5.5. Осложнения

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

2.2 Физикальное обследование

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1 Лабораторные исследования для постановки диагноза и определения активности заболевания

2.3.2. Иммунологические исследования для постановки диагноза и определения активности заболевания

2.3.3 Лабораторные диагностические исследования для оценки безопасности перед назначением терапии и на фоне лечения, оценки эффективности терапии

2.4 Инструментальные исследования

2.5 Иные исследования

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Дифференцированная терапия отдельных клинических проявлений СКВ

3.1.2 Лечение волчаночного нефрита

4. Реабилитация

5. Профилактика

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания к направлению к врачу-ревматологу

6.2 Показания к госпитализации в специализированное отделение по профилю «ревматология»

6.3 Критерии выписки пациентов из стационара

6.4 Амбулаторно-поликлиническая форма оказания медицинской помощи пациентам с СКВ применяется при следующих условиях

6.5 Постановка диагноза

6.6 Примеры формулировки клинических диагнозов:

7. Дополнительная информация

7.1 Коморбидность

7.2 Беременность и контрацепция

7.3 Вакцинация

Системная красная волчанкаКод: 484 • Редакция: 2

1.5.1 Клиническая классификация СКВ

1.5.2. Варианты течения СКВ в зависимости от характера начала заболевания по В.А. Насоновой

1.5.3. Активность СКВ

1.5.4. Необратимые органные повреждения

1.5.5. Осложнения

2.3.1 Лабораторные исследования для постановки диагноза и определения активности заболевания

2.3.2. Иммунологические исследования для постановки диагноза и определения активности заболевания

2.3.3 Лабораторные диагностические исследования для оценки безопасности перед назначением терапии и на фоне лечения, оценки эффективности терапии

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Дифференцированная терапия отдельных клинических проявлений СКВ

3.1.2 Лечение волчаночного нефрита

6.1 Показания к направлению к врачу-ревматологу

6.2 Показания к госпитализации в специализированное отделение по профилю «ревматология»

6.3 Критерии выписки пациентов из стационара

6.4 Амбулаторно-поликлиническая форма оказания медицинской помощи пациентам с СКВ применяется при следующих условиях

6.5 Постановка диагноза

6.6 Примеры формулировки клинических диагнозов:

7.1 Коморбидность

7.2 Беременность и контрацепция

7.3 Вакцинация

Системная красная волчанка
Код: 484 • Редакция: 2