Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ [1–5].
Этиология точно не установлена. Этиология и патогенез объясняются общепринятой клоновой теорией: все лейкемические клетки являются потомками одной родоначальной клетки, которая прекратила свою дифференцировку на одной из ранних стадий созревания. Из-за неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток угнетается нормальное кроветворение, образуются метастазы (лейкемические инфильтраты) вне органов кроветворения [1–5].
ОЛЛ может встречаться у лиц любого возраста, начиная с младенческого возраста и заканчивая пожилым, однако максимальные значения заболеваемости приходятся на детский возраст (60% пациентов ОЛЛ моложе 20 лет) [1, 2, 6].
ОЛЛ является самой распространенной опухолью кроветворной ткани у детей, составляя 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. У пациентов моложе 15 лет ОЛЛ диагностируется в 75% случаев всех острых лейкозов (далее – ОЛ). Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3-4 года, затем частота его снижается, и второй подъем, хотя не столь существенный, отмечается в возрасте 50-60 лет [1–5, 7].
В РФ в 2014 г. диагноз ОЛЛ был установлен у 1731 пациента, половина из которых – это лица моложе 18 лет [8].
Заболеваемость ОЛЛ у пациентов пожилого возраста неуклонно возрастает. Согласно данным регистров, ежегодная частота ОЛЛ увеличивается с 0,39 случая на 100 000 населения в возрасте 35-39 лет, до 2,1 случая на 100 000 населения – в возрасте ≥85 лет. Кроме того, приблизительно 30% ОЛЛ диагностируются в возрасте ≥60 лет. Филадельфийская хромосома (Ph) определяется у 20-30% взрослых пациентов В-ОЛЛ. В то время как Ph+ ОЛЛ составляет у детей менее 5% всех случаев, его частота возрастает до 40% у взрослых в возрасте 40 лет, a затем на 10% в течение каждого последующего десятилетия жизни [9].
Лимфоидный лейкоз (С91):
С91.0 Острый лимфобластный лейкоз
С91.5 Т-клеточный лейкоз взрослых
С91.7 Другой уточненный лимфоидный лейкоз
С91.9 Лимфоидный лейкоз неуточненный
С83.5 Лимфобластная (диффузная) лимфома
В классификации Всемирной организации здравоохранения (далее – ВОЗ) ОЛЛ рассматриваются в разделе опухолей из предшественников Т- и В-лимфоцитов [3]:
лимфобластный лейкоз/лимфома из В-предшественников (синоним: ОЛЛ из предшественников В-клеток);
лимфобластный лейкоз/лимфома из Т-предшественников (синоним: ОЛЛ из предшественников Т-клеток).
Возможно равноценное использование описанных определений, и авторы классификации лишь полагают, что при 25% и более бластных клеток в КМ целесообразно говорить об ОЛ, а при менее 25% – об ЛБЛ. Но чаще всего эти терминологические сложности не имеют практического значения, поскольку их терапия одинакова.
B-лимфобластный лейкоз/лимфома
B-лимфобластный лейкоз/лимфома, без дополнительного уточнения (БДУ) (NOS – not otherwise specified).
B-лимфобластный лейкоз/лимфома, определяемый рекуррентными (неслучайными, повторяющимися) генетическими аномалиями:
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9:22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1; Ph+-ОЛЛ;
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23)/KMT2A (ранее MLL);
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21) (p13;q22)/ETV6::RUNX1 (ранее TEL::AML1));
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидией;
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидией;
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(5;14)(q31;q32)/IL3::IGH;
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(1;19)(q23;p13.3)/TCF3::PBX1;
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с интрахромосомной амплификацией хромосомы 21(iAMP21);
– B-лимфобластный лейкоз/лимфома с различными генетическими нарушениями (цитогенетическими аномалиями и мутациями в генах), которые активируют сигнальные пути рецепторов цитокинов и киназ (BCR::ABL1-подобный );
T-лимфобластный лейкоз/лимфома
– Лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников;
– NK-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома.
Согласно классификации ВОЗ 2017 г., ЛБЛ с поражением КМ и без него объединяются в единую группу «лимфобластные лейкозы/лимфомы из предшественников B- или T-клеток». Несмотря на широко распространенную точку зрения о том, что ОЛЛ и ЛБЛ характеризуются различными клиническими проявлениями одного и того же заболевания, в процессе выполненного анализа экспрессии генов [5] было показано четкое разделение между T-клеточной ОЛЛ и T-клеточной ЛБЛ ввиду различия экспрессии отдельных генов. Ряд этих различий может быть обусловлен специфичными механизмами, имеющими отношение к стромальным клеткам. В то же время имеются доказательства в пользу того, что важные сигнальные пути, регулирующие рост клеток при T-клеточных ОЛЛ и T-клеточных ЛБЛ, могут быть различны, что частично объясняет различие клинических проявлений обоих заболеваний [5].
В 2022 году опубликована статья, посвященная 5 пересмотру ВОЗ классификации острых лимфобластных лейкозов, однако, утвержденная классификация ВОЗ на момент пересмотра настоящих клинических рекомендаций еще не опубликована [236].
Длительность анамнеза заболевания от момента появления первых клинических признаков до морфологической верификации диагноза составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Клиническая картина определяется степенью нарушения функций КМ в виде анемии, геморрагического синдрома и развитием инфекций различной степени тяжести; наличием опухолевой массы в виде органомегалии, большого количества опухолевых клеток в периферической крови, лимфоаденопатии и масс в средостении; в некоторых случаях с развитием болевого синдрома, связанного с поражением костей, с появлением клинических признаков поражения ЦНС и с поражением кожи [1, 2, 4, 5, 10, 11].
Клинические проявления у пациентов с ОЛЛ очень неспецифичны и связаны с развитием тех или иных симптомов, обусловленных вытеснением опухолевыми клетками нормального кроветворения. Основные симптомы заболевания – слабость, лихорадка, не связанная с инфекцией, оссалгии и артралгии, геморрагический синдром. Инфекционные осложнения встречаются нечасто, и в основном в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,2×109/л. У 1% пациентов отмечаются головные боли, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении ЦНС [12].
ЛБЛ чаще встречается у мужчин (61-75%). У большинства (58–95%) пациентов на момент постановки диагноза заболевание имеет III-IV стадию. У значительной доли пациентов определяются лихорадка, ночная потливость и снижение массы тела (16-48%), а также повышение активности лактатдегидрогеназы (далее – ЛДГ) (48-84%). Частота первичного поражения ЦНС аналогична данному показателю при ОЛЛ (0-10%). Пациенты с T-клеточной ЛБЛ имеют более молодой возраст по сравнению с пациентами с B-клеточной ЛБЛ [13], более высокую частоту поражения лимфоузлов средостения и КМ, а также IV стадию заболевания, в то время как экстранодальное поражение встречается чаще при B-клеточных ЛБЛ [14]. В противоположность ОЛЛ при ЛБЛ параметры периферической крови, в частности концентрация гемоглобина и количество тромбоцитов в целом, приближаются к нормальным значениям, что свидетельствует о потенциально более высоком костномозговом резерве и лучшей переносимости химиотерапии (далее – ХТ).
Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки уровня достоверности доказательств (далее – УДД) и уровня убедительноси рекомендаций (далее – УУР)) по причине отсутствия, посвященных им КИ. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.
Для интерпретации диагностических исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта (при наличии и адаптированности для диагностики при острых лимфобластных. лейкозах).
Рекомендуются всем пациентам пациентам при постановке диагноза, ежедневно в процессе лечения тщательный сбор анамнеза и жалоб заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с данным заболеванием и ранее по поводу других заболеваний, а также подробное описание жалоб пациентов для верификации диагноза [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуются всем пациентам при подтверждении диагноза, ежедневно в процессе лечения при физикальном осмотре измерение роста и массы тела, термометрия общая; оценка состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы для верификации диагноза [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при физикальном обследовании могут обнаруживаться различной степени выраженности бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, синяки, кровоточивость десен, повышение температуры тела, лимфоаденопатия, в том числе увеличение небных миндалин, спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность при поколачивании костей. Вовлечение кожи при ОЛЛ бывает редко, и если диагностируется, то ассоциируется с пре-В-иммунофенотипом [11].
Рекомендуется всем пациентам оценить соматический статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (далее – ECOG) с целью определения необходимого объема и экстренности медицинской помощи (приложение Г1) [15, 16].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для верификации диагноза, во время лечения для оценки динамики на фоне терапии 2-3 раза в неделю выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого (далее – ОАК) (с подсчетом лейкоцитарной формулы и исследованием уровня тромбоцитов) [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при диагностике ОЛЛ у части пациентов показатели крови могут быть нормальными. Число лейкоцитов может варьировать от 0,5×109/л до 700×109/л; увеличение числа лейкоцитов выше 10,0×109/л отмечается у 60% пациентов, выше 100,0×109/л – у 10%; тромбоцитопения менее 50,0×109/л определяется у 60% пациентов.
Рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для определения объема опухолевого поражения, вероятности развития синдрома лизиса опухоли, а также всем пациентам во время лечения 2 раза в неделю с целью динамики изменений на фоне терапии и выявления осложнений выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня общего белка в крови, Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (далее – АСТ), Определение активности аланинаминотрансферазы в крови (далее – АЛТ), Определение активности лактатдегидрогеназы в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови, Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня глюкозы в крови) [1, 2, 4, 5, 17, 18].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: дополнительно при наличии показаний на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ могут исследоваться другие показатели крови: Исследование уровня железа сыворотки крови, Исследование уровня трансферрина сыворотки крови, Исследование уровня эритропоэтина крови, Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, Исследование уровня иммуноглобулинов в крови; Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) и другие.
Рекомендуется всем пациентам при подтверждении диагноза для определения вероятности развития тяжелых коагуляционных нарушений, как геморрагических, так и тромботических, а также всем пациентам во время лечения 2 раза в неделю, с целью выявления осложнений на фоне терапии выполнить скрининговое исследование свертывающей системы крови (активированное частичное тромбопластиновое время (далее – АЧТВ), Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, Определение тромбинового времени в крови, Исследование уровня фибриногена в крови). Пациентам, получающим терапию аспарагиназой**, необходимо Определение активности антитромбина III в крови [19–22].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: при выявлении изменений в результатах скрининговых исследований и наличии клинических показаний исследуются дополнительные параметры коагуляции (например, исследование уровня продуктов паракоагуляции в крови, протеина C в крови, Определение активности протеина S в крови, антитромбина III, и другие).
Рекомендуется всем пациентам выполнить исследование общего (клинического) анализа мочи с целью исключения поражения почек [1, 2, 4, 5, 23].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя – исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи. Также по показаниям выполняются на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ исследование гемосидерина в моче, исследование уровня свободного кортизола в моче, определение активности альфа-амилазы в моче, и другие.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОЛЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3-6 месяцев определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии, и определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови для исключения сопутствующей патологии [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при подтвержденном ОЛЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3-6 месяцев выполнять определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики [24, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
-
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ по показаниям с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита В выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вирусов гепатита B, которое должно включать определение [1, 2]:
антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом полимеразной цепной реакции (качественное исследование).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) культуральными методами с целью выявления колонизации нестерильных локусов патогенной флорой [26].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется пациентам при подозрении и при установленном ОЛЛ, в процессе лечения по показаниям, выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих [27, 240]:
-
всем пациентам:
§ определение основных групп по системе AB0;
§ определение антигена D системы Резус (резус-фактор);
§ определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy;
§ проба на совместимость перед переливанием компонентов крови;
§ определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител;:
-
при необходимости:
§ определение HLA-антигенов;
§ определение содержания мембранных иммуноглобулинов;
§ определение содержания антилейкоцитарных антител;
§ определение содержания антитромбоцитарных антител;
§ определение содержания антител к антигенам эритроцитов в сыворотке крови.
-
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: назначение необходимых исследований и проб, а также выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 № 1170н"Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология", Приказа Минздрава России от 20.10.2020 № 1134н «О порядке медицинского обследования реципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови» (2018 г), Постановления от 22.06.2019 г. № 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», другими нормативными актами (см. Приложение А3.9).
Рекомендуются всем пациентам получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция, пункция задней ости подвздошной кости) и цитологическое исследование мазка КМ (миелограмма) из стернального пунктата с целью верификации диагноза и определения прогноза пациентов [1, 2, 4, 5, 11].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: диагноз ОЛ устанавливают при обнаружении в КМ 20% и более бластных клеток. Однако для ОЛЛ из клеток-предшественников лимофпоэза и для ЛБЛ из тех же клеток-предшественников существует иное общепринятное определение: диагноз ОЛЛ (В-клеточного или Т-клеточного) устанавливают при обнаружении 25% и более бластных клеток в КМ. Если процент бластных клеток в КМ менее 25% или бластные клетки отсутствуют в КМ, но присутствуют в иных очагах поражения (лимфатические узлы любой локализации, тимус, кожа, и т. д.), то устанавливают диагноз Т- или В-ЛБЛ [1, 2, 4, 5].
Рекомендуется всем пациентам выполнить цитохимическое исследование микропрепарата КМ (бластных клеток КМ) с целью верификации диагноза [28, 29].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: при цитохимическом исследовании бластные клетки оценивают как недифференцируемые, поскольку активность миелопероксидазы в них негативная, а PAS-позитивные гранулы, которые часто содержатся в них, не являются специфичным маркером, определяющим принадлежность к лимфоидной линии дифференцировки. Поэтому одним из ключевых методов диагностики ОЛЛ является иммунофенотипирование. Тем не менее, проведение цитохимических реакций на миелопероксидазу, неспецифическую эстеразу и гликоген является обязательным, так как определение линии дифференцировки бластных клеток осуществляется при комплексном анализе данных цитохимического исследования и иммунофенотипирования, при этом исключаются/верифицируются варианты острых лейкозов со смешанным фенотипом. [1, 2, 236].
Рекомендуется выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала очага поражения (опухолевого образования), в том числе с применением иммуногистохимических методов, у пациентов без поражения КМ с целью точной верификации диагноза [30].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ЛБЛ выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла или другого очага поражения с применением иммуногистохимических методов с целью оценки субтипов ЛБЛ, а также сохранять биопсийный материал для последующего выполнения молекулярно-генетических исследований, что позволит разработать новые таргетные стратегии терапии [14].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: иммунофенотипические характеристики приблизительно 80% ЛБЛ характеризуются экспрессией T-клеточных маркеров, в отличие от ОЛЛ, при котором >70% относятся к B-клеточным. Среди всех ЛБЛ доминирует T-клеточный субтип. Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток при Т-ЛБЛ позитивны по следующим маркерам: TdT, CD7 и цитоплазматическая CD3; вариабельны СD1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD10 +/–; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD13; 33; 117. В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др.
Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток при В-ЛБЛ позитивны: по ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD19 и цитоплазматической (cyt)CD79a; CD20 и CD22 вариабельны. Иногда в цитоплазме определяются легкие цепи иммуноглобулина (cyt-µ). Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не исключает диагноза В-ЛБЛ; CD45 может быть негативен. Молекулярно-генетические особенности охарактеризованы мало, не имеют прогностического значения.
Рекомендуется всем пациентам выполнить иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ с целью верификации диагноза [31, 32].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: иммунофенотипирование выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлуориметрии (обычно как минимум 6-цветной). Его используют для более четкого определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки после установления морфологического диагноза ОЛЛ. Иммунофенотипическая характеристика бластных клеток при ОЛЛ представлена в приложении Г2. ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов (70-80% случаев) могут классифицироваться на четыре группы в соответствии со стадиями раннего развития B-клеток. ОЛЛ из предшественников Т-лимфоцитов (20-30% случаев) также могут делиться на 4 группы, в соответствии со стадиями раннего развития Т-клеток. В ряде случаев бластные клетки имеют одновременно признаки как лимфоидной, так и миелоидной дифференцировки. Эти варианты ОЛ могут быть определены как острый лейкоз со смешанным фенотипом (MPAL) (В-/миелоидный, Т-/миелоидный), если соответствуют необходимым критериям классификации ВОЗ (2017 г.) [3]. Другие случаи ОЛ могут отличаться отсутствием экспрессии необходимого сочетания или достаточного количества маркеров, которые позволили бы определить их линейную направленность. В таком случае могут быть диагностированы острый недифференцированный лейкоз или острый лейкоз неопределенной линейности, без дополнительного уточнения в соответствии с определениями, указанными в классификации ВОЗ.
В классификации ВОЗ 2017 г. отдельно выделяется лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников (early T-precursor (ETP-ALL). Бластные клетки при ETP имеют признаки миелоидных и стволовых клеток, иммунофенотип должен соответствовать определенным критериям:
Т-линейная направленность (наличие экспресии cyCD3+CD7+)
Отсутствие экспрессии CD1a и CD8(<5% позитивных бластных клеток)
Отсутствие или слабая экспрессия CD5 (<75% позитивных бластных клеток)
позитивен хотя бы один из следующих маркеров: CD34, CD117, HLA-DR, CD13, CD33, CD11b, CD65(≥25% позитивных бластных клеток).
В случае яркой и более мономорфной экспрессии CD5 (≥75%), но выполнении остальных критериев Т-лимфобластного лейкоза из ранних предшественников, устанавливается диагноз near-ETP-ALL, что можно перевести как «подобный-ETP-ALL».
Приблизительно 80% ЛБЛ характеризуются экспрессией T-клеточных маркеров в отличие от ОЛЛ, при котором >70% относятся к B-клеточным. Поэтому среди всех ЛБЛ доминирует T-клеточный субтип.
Иммуноморфологические характеристики опухолевых клеток при Т-ЛБЛ: позитивны терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (далее – TdT), CD7 и цитоплазматическая CD3; вариабельны СD1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD10 +/–; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD13; 33; 117. В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др.
Иммуноморфологические характеристики опухолевых клеток при В-ЛБЛ: позитивны: ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD19 и цитоплазматическая (cyt)CD79a; CD20 и CD22 вариабельны. Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не исключает диагноза В-ЛБЛ; CD45 может быть негативен.
1. антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
2. антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
3. антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОЛЛ выполнить цитогенетическое исследование (кариотип) клеток аспирата КМ и исследование биопсийного (операционного) материала тканей или КМ с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с целью верификации диагноза и определения группы риска и тактики лечения [3, 236].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Цитогенетическое исследование клеток аспирата костного мозга должно включать кариотипирование и исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для выявления характерных цитогенетических аномалий. В случае технических сложностей с получением аспирата костного мозга хромосомные аномалии могут устанавливаться на основании исследования клеток периферической крови при наличии более чем 10% циркулирующих опухолевых клеток. При отсутствии поражения КМ, которое бывает у пациентов с ЛБЛ, цитогенетическое исследование должно быть выполнено на субстрате биопсированного опухолевого образования.
Наиболее значимыми генетическими диагностическими и прогностическими факторами В-ОЛЛ у взрослых являются t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1; t(11q23)/KMT2A (MLL) и t(1;19)(q23;p13)/TCF3::PBX1. Вариант В-ОЛЛ с t(12;21)(р12;q22)/ETV6::RUNX1 характерен для детей, вариант В-ОЛЛ с iAMP21 в редких случаях встречаются также у молодых взрослых. При кариотипировании по возможности анализируют 20 метафаз для выявления хромосомных аберраций как в основном клоне, так и в возможных субклонах. Отсутствие выявленных аномалий при анализе менее 20 метафаз не может надежно исключать их наличие в опухолевом клоне. Всем больным В-клеточным ОЛЛ и ОЛ смешанного фенотипа выполняется исследование методом FISH на наличие t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1 и t(v;11q23)/KMT2A, если не были выявлены при кариотипировании. Детекция этих цитогенетических аномалий во время проведения предфазы определяет всю дальнейшую терапевтическую тактику.
В транслокациях с вовлечением локуса гена KMT2A (ранее MLL) могут участвовать более 100 хромосомных партнеров. При обнаружении перестройки в локусе гена KMT2A методом FISH, при возможности, следует провести исследование на наличие самых часто встречающихся транслокаций, таких как t(4;11)(q21;q23)/KMT2A::AFF1, t(9;11)(p21;q23)/KMT2A::MLLT3, t(11;19)(q23;p13)/KMT2A::MLLT1, t(6;11)(q27;q23)/KMT2A::AFDN, t(10;11)(p12;q23)/MLLT10::KMT2A и t(11;19)(q23;p13.1)/KMT2A::ELL, для мониторинга динамики опухолевого клона на фоне терапии методом ПЦР.
Учитывая выделение BCR::ABL1-подобного В-ОЛЛ в отдельную подгруппу, требующую в некоторых случаях отдельных терапевтических опций, крайне желательно при установлении диагноза или при резистентном течении заболевания определение с помощью метода FISH перестроек с вовлечением локусов генов CRLF2 (IGH::CRLF2, P2RY8::CRLF2), ABL1, ABL2, JAK2, EPOR, PDGFRB (CSF1R).
Больным Т-ОЛЛ из ранних предшественников (ETP ОЛЛ) желательно выполнить исследование методом FISH на наличие перестройки в локусе гена транскрипционного фактора Т-клеточной линии BCL11B/14q32. Транслокация BCL11B/14q32 встречается в 30% случаев ЕТР ОЛЛ и определяет более благоприятный прогноз заболевания по сравнению с ETP ОЛЛ без транслокации [236].
Рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей или КМ с применением метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) у всех больных с В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом для определения транслокации с вовлечением локуса гена MYC, а в случае их обнаружения проводить дополнительное исследование на наличие транслокаций c вовлечением локусов генов BCL2 и BCL6 – с целью верификации double-/triple-hit В-ОЛЛ. [3, 236].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Больных В-ОЛЛ с транслокациями MYC и/или BCL2 и BCL6 относят к группе высокого риска [236].
Рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена BCR::ABL1 (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22-й хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9-й хромосоме); молекулярно-генетическое исследование минимальной остаточной болезни при лейкозах при помощи пациент-специфичных праймеров (молекулярно-генетические исследования на наличие MYC::IgH, MLL::AF4 и других, в зависимости от ранее выявленных цитогенетических поломок), с целью дальнейшего мониторирования эффективности ХТ и оценки минимальной остаточной болезни (МОБ) в рамках КИ всем пациентам с В-клеточным ОЛЛ [35–37].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: детекция молекулярных транскриптов при ОЛЛ с BCR::ABL1, MYC::IgH, MLL::AF4 необходима с целью мониторинга противоопухолевого ответа и принятия терапевтических решений. Молекулярное исследование других многочисленных поломок является в настоящее время за рубежом одним из ключевых методов стартификации пациентов на группы риска. Детекция химерных транскриптов, мутации генов, перестройки и дупликации генов доступны только в больших исследовательских центрах. На молекулярно-генетическом уровне транскрипт гена BCR::ABL1 может определяться посредством полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Расположение точки разрыва в гене BCR приводит к тому, что белок p190BCR-ABL выявляется в 66,3% случаев Ph+ ОЛЛ, также у данных пациентов часто определяется белок p210BCR-ABL (31,2%). В остальных случаях определяются транскрипты обоих типов либо атипичные транскрипты. Определение точечных мутаций гена BCR::ABL1может позволить определить резистентность к терапии ингибиторами тирозинкиназ и способствовать подбору таргетного препарата, который работает при возникновении мутаций.
Рекомендуется всем пациентам выполнить молекулярно-генетическое исследование T-клеточной клональности (по генам бета-, гамма- и дельта-цепей T-клеточного рецептора) или молекулярно-генетическое исследование B-клеточной клональности (по генам IgH, IgK, IgL) в аспирате КМ с целью дальнейшей оценки молекулярного ответа и верификации диагноза при сложных диагностических случаях [38].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: с молекулярной точки зрения все случаи ОЛЛ развиваются из клеток-предшественников B- или T-лимфоцитов, поэтому все они демонстрируют клональные перестройки генов тяжелых цепей Ig и/или генов TCR. Этот феномен позволяет определять пациент-специфические перестройки и использовать их в качестве молекулярного маркера заболевания при мониторинге МОБ. Помимо пациент-специфических маркеров, ОЛЛ имеют большое количество генетических и молекулярных перестроек, мутаций, в которых участвуют различные гены. Перечень основных молекулярно-генетических аномалий, идентифицированных при ОЛЛ у взрослых и детей и используемых в настоящее время при молекулярной диагностике, приведен в приложении Г2. Данный перечень не является полным и представляет собой компромисс между современным и более адекватным молекулярным методом выявления или исключения аномалии и наиболее часто используемой методикой.
Рекомендуется всем пациентам выполнить спинномозговую пункцию с цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости (микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере) для исключения/подтверждения вовлечения ЦНС. Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости необходимо выполнять всем пациентам при цитозе ≥5/мкл. Рекомендуется с целью повышения точности анализа использовать для приготовления цитологических препаратов ликвора цитологическую центрифугу [12, 39].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при всех вариантах ОЛЛ высока вероятность вовлечения оболочек головного мозга. Поэтому всем пациентам показано выполнение диагностической спинномозговой пункции с морфологическим исследованием спинномозговой жидкости. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30×109/л и выше, от пункции можно воздержаться до восстановления показателей тромбоцитов после курса. Если у пациентов определяется лейкоцитоз выше 30×109/л, то первую спинномозговую пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10×109/л. Проведение иммунофенотпического исследования спинномозговой жидкости в части случаев позволяет верифицировать этиологию повреждения при наличии цитоза, особенно в диагностически сложных случаях необходимости верификации специфического поражения, инфекционного или токсического.
Рекомендуется всем пациентам при диагностике нейролейкемии увеличить частоту спинномозговых пункций и выполнять их в среднем 1 раз в 3 дня до получения трех спинномозговых пункций без бластных клеток в спинномозговой жидкости, затем частоту пункций можно снизить до 1 пункции в неделю во время индукции (во время дальнейших этапов терапии спинномозговые пункции выполняются в соответствии с протоколом) для контроля динамики заболевания на терапии [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в рамках общей программы ХТ всем пациентам с ОЛЛ необходима терапия поражения ЦНС. В отсутствие профилактики поражения мозговых оболочек рецидивы в ЦНС в течение нескольких месяцев с момента регистрации ПР возникают приблизительно у трети пациентов. Рецидив в ЦНС при ОЛЛ у взрослых характеризуется неблагоприятным прогнозом, поскольку за ним обычно следует гематологический рецидив. При этом подходы к лечению поражения ЦНС и его профилактике различаются и учитывают характеристики пациента, его возраст и другие прогностические факторы.
Рекомендуется у всех выделять и сохранять первичную ДНК или РНК из клеток КМ пациентов в биобанке или направлять материал на хранение в лаборатории федеральных центров для возможности последующего выполнения молекулярных исследований [40].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: сохранение первичного биологического материала (ДНК, выделенная из костномозговых клеток, или замороженные клетки) для выполнения в будущем молекулярных исследований, позволяющих четко определить группы риска.
Рекомендуется всем пациентам, у которых при получении цитологического препарата КМ путем пункции (стернальной пункции) не получен диагностический материал (так называемый «сухой пунктат»), выполнять гистологическое и иммуногистохимическое исследование препарата КМ (трепанобиопсия), а также цитологическое и цитохимическое исследование (при наличии бластных клеток) отпечатков трепанобиоптата КМ с целью верификации точного диагноза [29, 30].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Не рекомендуется выполнять пункционную (аспирационную) биопсию очага поражения (опухолевого экстрамедуллярного образования) в связи с малой информативностью исследований данного материала [1, 2]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при проведении пункции любого органа и ткани и/или аспирации биологического материала выполнение исследований пунктата/аспирата для дифференциальной диагностики специфического лейкозного и иного типа поражения [1, 2]:
Цитологическое исследование и просмотр цитологического препарата
Цитохимическое исследование биологического материала (при наличии бластных клеток)
Иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов (при наличии бластных клеток по данным морфологического исследования)
Уровень убедительности рекомендации – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наиболее часто выполняется пункция плевральной полости с цитологическим исследованием плевральной жидкости, бронхо-альвеолярный лаваж с цитологическим исследованием лаважной жидкости, спинномозговая пункция с цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости, однако по показаниям может выполняться пункция любого доступного органа и ткани с последующим цитологическим исследованием, в том числе – микропрепарата тканей полости рта, перитонеальной жидкости, микропрепарата кожи, препарата тканей лимфоузла, пунктатов опухолей, опухолеподобных образований костей, тканей печени, тканей толстой кишки, аспирата из полости матки, тканей влагалища, тканей матки, тканей предстательной железы, тканей яичка, почки, мочевого пузыря, пунктатов и отпечатков биоптатов опухолей забрюшинного пространства. Биологический материал, полученный после аспирации/пункции, при подтверждении информативности полученного материала (наличие опухолевых клеток) может быть отправлен на цитогенетические и молекулярные исследования для верификации варианта заболевания
-
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при проведении пункции с получением экссудата (жидкого биологического материала) выполнение дополнительных исследований для дифференциальной диагностики специфического лейкозного, инфекционного и иного типа поражения [1, 2]:
-
При исследовании спинномозговой жидкости (ликвора):
§ Цитологическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза)
§ Иммунофенотипическое исследование бластных клеток спинномозговой жидкости (при возможности)
§ Исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости
§ Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости
§ Тесты на аномальный белок в спинномозговой жидкости (при необходимости)
§ Определение концентрации водородных ионов (pH) в спинномозговой жидкости
§ Исследование уровня хлоридов в спинномозговой жидкости (при необходимости)
§ Микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на различные бактерии, грибы
§ Молекулярно-биологическое исследование спинномозговой жидкости на различные бактерии, грибы, вирусы
-
При исследовании плевральной жидкости
§ Микроскопическое исследование нативного и окрашенного препарата плевральной жидкости
§ Исследование уровня белка в плевральной жидкости
§ Микробиологическое (культуральное) исследование плевральной жидкости на различные бактерии, грибы.
§ Молекулярно-биологическое исследование плевральной жидкости на различные бактерии, грибы, вирусы
-
При исследовании бронхоальвеолярной или асцитической жидкости
§ Микроскопическое исследование лаважной жидкости
§ Микроскопическое исследование перитонеальной (асцитической) жидкости
§ Микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной жидкости или асцитической жидкости на различные бактерии, грибы
§ Молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной или асцитической жидкости на различные бактерии, грибы, вирусы
-
Уровень убедительности рекомендации – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при проведении биопсии любого органа и ткани выполнение макроскопического исследования удаленного операционного материала, гистологического исследования биопсийного (операционного) материала биоптата, в том числе, с применением иммуногистохимических методов, для дифференциальной диагностики специфического лейкозного поражения и иного типа поражения биопсированного органа, ткани [1, 2].
Уровень убедительности рекомендации – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наиболее часто выполняется биопсия очага поражения кожи, костного мозга (трепанобиопсия), лимфоузла. Однако по показаниям может выполняться биопсия любого органа и ткани, в том числе, слизистой полости рта, слизистой оболочки полости носа, тканей легкого, опухоли средостения, селезенки, печени, пищевода, желудка, толстой кишки, молочной железы, кости, женских половых органов, предстательной железы, мужских половых органов, мочевого пузыря, почки, тканей забрюшинного пространства.
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ на любом этапе диагностики и лечения по показаниям выполнять исследование кала на скрытую кровь для исключения кишечного кровотечения как осложнения цитопении [1, 2].
Уровень убедительности рекомендации – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам до начала специфической терапии и в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения регистрация электрокардиограммы (далее – ЭКГ) и эхокардиография (далее – ЭхоКГ) для выявления сопутствующей кардиологической патологии и профилактики/лечения возможных кардиологических осложнений или сердечной коморбидности [41].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: рутинно применяется регистрация электрокардиограммы, при наличии клинических показаний также проводятся регистрация электрической активности проводящей системы сердца, холтеровское мониторирование сердечного ритма, мониторирование электрокардиографических данных, кардиотокография плода.
Рекомендуется всем пациентам выполнение компьютерной томографии (далее – КТ) и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга, органов грудной и брюшной полостей, а также других областей по показаниям, для выявления возможных очагов поражения и сопутствующей патологии [42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: наиболее часто проводятся МРТ-исследования костной ткани, головного мозга с контрастированием, спинного мозга с контрастированием, органов малого таза, позвоночника с контрастированием; и КТ-исследования лицевого отдела черепа, позвоночника, придаточных пазух носа, гортани, верхних дыхательных путей и шеи, КТ-ангиография одной анатомической области, органов малого таза у женщин, органов таза у мужчин, головного мозга, органов брюшной полости, органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием, забрюшинного пространства. ПЭТ у пациентов с поражением средостения и других экстрамедуллярных очагов вовлечения рекомендовано выполнять до начала терапии и в контрольные точки для принятия решений – после окончания индукции и консолидации, при подозрении на рецидив заболевания и в другие сроки динамического наблюдения.
Рекомендуется всем пациентам выполнение ультразвукового исследования (далее – УЗИ) периферических и внутрибрюшных лимфоузлов, органов брюшной полости, органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин для выявления сопутствующей патологии [1, 2, 5, 13, 14].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: также при наличии клинических показаний на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ выполняется УЗИ иных анатомических областей (наиболее часто – УЗИ мягких тканей, сустава, лимфатических узлов, плевральной полости, средостения, допплерография сосудов (артерий и вен) верхних конечностей, сосудов (артерий и вен) нижних конечностей, толстой кишки, матки и придатков трансабдоминальное, исследование матки и придатков трансвагиальное, молочных желез, щитовидной железы и паращитовидных желез, паращитовидных желез, почек и надпочечников, мочевыводящих путей, забрюшинного пространства)
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ на любом этапе диагностики и лечения при наличии клинических показаний проведение необходимых инструментальных исследований (ларингоскопия, бронхоскопия, трахеоскопия, торакоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, цистоскопия и других) для уточнения типа поражения и контроля лечения [1, 2].
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ЛБЛ при оценке эффективности лечения сравнивать размеры поражения до начала терапии и после на всех этапах химиотерапевтического воздействия (по данным КТ, ПЭТ/КТ или УЗИ-исследования очага поражения) [13, 14].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется пациентам при наличии клинических симптомов поражения желудочно-кишечного тракта выполнение эзофагогастродуоденоскопии для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаружения возможного источника кровотечения [14, 43].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется пациентам при наличии клинических симптомов поражения органов дыхания (дыхательной недостаточности, обусловленной обширной пневмонией, кровохарканья) выполнение бронхоскопии для оценки состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружения источника кровотечения [44].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется пациентам с диагностированной ЛБЛ применение позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) при верификации диагноза и для стадирования заболевания [45].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: у многих пациентов с ЛБЛ, имеющих массивное поражение медиастинальных лимфоузлов исходно, после завершения ХТ при рентгенографии или КТ остаются резидуальные образования. Целью дополнительных диагностических процедур является получение ответа на вопрос, представляют ли эти образования участки некротической или рубцовой ткани, либо содержат жизнеспособные опухолевые клетки. Лучевые методы исследования, в частности ПЭТ/КТ, вероятно, полезны при стадировании заболевания. Было показано, что позитивные результаты ПЭТ/КТ позволяют с высокой вероятностью прогнозировать резидуальное или поражение при рецидиве НХЛ [95].
Рекомендуется выполнение женщинам репродуктивного возраста теста на беременность (исследование хорионического гонадотропина человека) с целью выявления беременности [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ из группы высокого риска и при рецидиве заболевания, а также их сиблингам определение HLA-антигенов с целью поиска потенциального донора ГСК [46, 47].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ при наличии показаний и определении сопутствующей патологии (с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевой терапии), на любом этапе диагностики и лечения прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-оториноларинолога, врача-офтальмолога, врача-уролога, врача-нефролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-гастроэнтеролога, врача-дерматовенеролога врача-стоматолога-терапевта, врача-стоматолога-хирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-психиатра и др. – первичный и повторный) [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для женщин и врача-уролога для мужчин с целью выявления соматического статуса пациентов и решения вопроса о необходимости овариопротекции или криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов) [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: невыполнение указанных процедур и методов обследования возможно только в крайних случаях, когда пациент находится в терминальном состоянии при поступлении в специализированное учреждение или его соматический статус таков, что никакого специфического лечения выполняться не будет – только паллиативное, или, если пациент отказывается от обследования и лечения, что должно быть задокументировано в истории болезни.
Рекомендуется беременным женщинам выполнять полный объем диагностических исследований при ОЛЛ/ЛБЛ, как и у небеременных, кроме выполнения стандартных рентгенологических методов обследования (см. клинические руководства по ведению беременных пациенток) [1, 48].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: с диагностической целью при беременности целесообразно применение магнитно-резонансной томографии и УЗИ, в том числе легочной ткани [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие или при развитии инфекционных осложнений выполнение необходимых для диагностики очага инфекции процедур обследования (УЗИ, КТ, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены; микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта; исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз), молекулярно-биологические исследования с целью верификации бактерий, грибов, вирусов для уточнения характера инфекции и выработки адекватной тактики лечения [26, 49–51].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: инфекции являются одними из ведущих осложнений при лечении ОЛЛ/ЛБЛ, особенно на этапах индукции и консолидации ремиссии, в период нейтропении. Инфекционные осложнения учащаются при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопутствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима. Инфекционные осложнения у пациентов с гематологическими заболеваниями характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса, и требует применения комплекса лабораторных исследований для диагностики инфекционных осложнений и особых подходов к их терапии, которые отличаются от тактики лечения инфекционных проявлений у пациентов без онкогематологического заболевания. Основным фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений, является нейтропения (нейтрофилы <0,5х109/л) или лейкопения (лейкоциты ≤1,000х109/л), а также темп снижения количества нейтрофилов и длительность нейтропении. Риск развития инфекций возрастает при повреждении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (особенно мукозитах III-IV степени), наличии центрального венозного катетера (ЦВК).
При ОЛЛ/ЛБЛ могут развиваться различные вирусные, бактериальные, грибковые инфекционные осложнения, в том числе, оппортунистические инфекции, своевременная диагностика и лечение которых является важнейшим компонентом успешного лечения пациентов. Диагностические исследования включают необходимые исследования лучевой диагностики (КТ и магнитно-резонансная томография вовлеченнных областей, в том числе, по показаниям – компьютерная томография головного мозга); эндоскопические, пункционные и биопсийные исследования (в том числе, по показаниям – бронхо-альвеолярный лаваж, пункция плевральной полости, спинномозговая пункция); лабораторные исследования (в том числе, по показаниям – исследование кислотно-основного состояния и газов крови, исследование уровня прокальцитонина в крови), посевы и другие микробиологические (культуральные), молекулярно-биологические, микроскопические и иные бактериологические исследования на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы (в том числе, аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы), пнвмоцисты, микоплазму, легионеллу, микобактерии туберкулеза, грибы (дрожжевые и мицелильные), клостридии и другие.
Всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, по показаниям для исключения очага поражения головного мозга с патологической электрической активностью рекомендуется выполнение электроэнцефалографии [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, по показаниям для исключения очага поражения или развития осложнения рекомендуется выполнение рентгенографии пораженной области [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: наиболее часто применяется рентгенография всего черепа, в одной или более проекциях, придаточных пазух носа (в том числе, придаточных пазух носа с контрастированием), позвоночника, таза, бедренной кости, перикарда, средостения, почек и мочевыводящих путей, обзорный снимок брюшной полости и органов малого таза, а также рентгеноскопия легких.
Динамическая оценка эффективности терапии
Рекомендуется всем пациентам на этапах индукции и консолидации контрольное исследование КМ (получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция) и цитологическое исследование мазка КМ (миелограмма) из стернального пунктата) выполнять перед началом каждого последующего этапа (оптимально) либо 1 раз в 2 месяца (не реже!) с целью верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность, рецидив, прогрессия) [1, 2, 4, 5, 11].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется пациентам на фоне поддерживающей терапии повторять получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция) и цитологическое исследование мазка КМ (миелограмма) из стернального пунктата 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет и в дальнейшем, после снятия с лечения, каждые полгода до 3 лет наблюдения с целью верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, рецидив) [1, 2, 4, 5, 11].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: стандартизованные временные точки взятия КМ необходимы при мониторинге МОБ. Мониторинг МОБ является ключевым исследованием во всех современных протоколах лечения ОЛЛ. В России, где в КИ включается минимальное число пациентов, рекомендовать стандартизованный мониторинг МОБ и принимать терапевтические решения в зависимости от получаемых показателей представляется преждевременным. Это связано с тем, что в большинстве случаев программы терапии ОЛЛ модифицируются, не соблюдаются принципы «доза – интенсивность», интервалы, в ряде случаев отсутствуют предусмотренные конкретным протоколом препараты. Определение МОБ необходимо для решения вопроса о целесообразности выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (далее – алло-ТГСК). Поэтому представляется разумным всех пациентов с ОЛЛ, которые не включены в контролируемые КИ, рассматривать в качестве кандидатов для трансплантации алло-ТГСК, особенно если речь идет о родственной полностью совместимой трансплантации.
Вопреки сомнительной в условиях РФ рекомендации мониторировать МОБ у пациентов с Ph-негативными ОЛЛ, мониторинг МОБ у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ является ключевым условием лечения для ВСЕХ (!) пациентов и в условиях РФ, поскольку это напрямую связано с требованием рекомендаций по смене ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) (далее – ИТК) в случае недостижения молекулярного ответа [1, 2, 52].
МОБ
В настоящее время стандартом мониторинга эффективности лечения ОЛЛ стал мониторинг остаточной опухолевой популяции клеток (МОБ) с помощью методов проточной цитофлуориметрии и/или молекулярно-биологических методов. Указанные методы обладают высокой чувствительностью (обнаруживается 1 лейкемическая клетка на 104–6 нормальных гемопоэтических клеток) и с их помощью можно отслеживать в динамике персистенцию лейкемического клона. Обнаружение МОБ после цитостатического воздействия, особенно после окончания индукции, является самым мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, свидетельствующим о необходимости изменения терапевтической тактики и применения в программе лечения алло-ТГСК.
Meтоды оценки МОБ
Разработано несколько методов оценки МОБ при ОЛЛ. Эти методы отличаются по трудоемкости, временным затратам, применимости в отдельных ситуациях, чувствительности, стоимости и некоторым другим аспектам. Самое важное в исследовании МОБ – это многократное исследование, оценка в динамике, с течением времени.
Как уже отмечалось ранее, методы детекции и мониторинга МОБ позволяют оценивать эффективность проводимого лечения на молекулярном уровне. Оценка МОБ осуществляется ТОЛЬКО у пациентов, у которых получена полная клинико-гематологическая ремиссия.
Рекомендуется мониторинг МОБ осуществлять методом проточной цитофлуориметрии и/или методом ПЦР, то есть теми методами, у которых чувствительность составляет не менее 10–4 (т. е. возможность определить одну опухолевую клетку на 10 000 нормальных) [53, 54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: не рекомендуется осуществлять мониторинг МОБ методом FISH и методом стандартного цитогенетического исследования. При оценке МОБ у пациента необходимо пользоваться только одним из методов для принятия терапевтических решений, при этом мониторинг должен осуществляться с первых дней терапии и выполняться в одной лаборатории. Анализ МОБ выполняется в образцах КМ. В качестве материала для исследования МОБ используется первая порция аспирата КМ объемом не более 1 мл. Если объем аспирата КМ значительно превышает 1 мл или для исследования МОБ в лабораторию отправлена не первая порция КМ, можно ожидать значительную примесь крови в образце. Настоятельно рекомендуется отправлять образец костного мозга пациента в дебюте заболевания для поиска лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа (ЛАИФ) методом проточной цитофлуориметрии той же панелью антител, по которой в дальнейшем будет производиться детекция МОБ. Результат исследования МОБ считается положительным, если при цитофлуориметрическом исследовании выявлена популяция лейкемических клеток, состоящая по меньшей мере из 10-50 клеток с аберрантной гомогенной экспрессией определенных антигенов. Число клеток, формирующих минимальную популяцию, в разных лабораториях может отличаться. Если среди собранных клеток не обнаружено 10-50 лейкемических клеток, то делается заключение, что МОБ не выявлена при достигнутой чувствительности анализа. Требуемая чувствительность метода составляет 0,01%. Для того, чтобы достичь такой чувствительности, необходимо проанализировать 200 000 клеток и более (если за минимальную была принята популяция, состоящая из 20 клеток). Если такая чувствительность не достигается, например, вследствие низкой клеточности КМ или значительного разведения образца КМ периферической кровью, то необходимо провести повторную пункцию КМ и повторное исследование МОБ.
Временные точки мониторинга
В разных КИ ключевые точки исследования МОБ, определяющие прогноз, и соответственно, изменение стратегии терапии, несколько отличаются. В целом исследователи оценивают остаточную популяцию опухолевых клеток в конце 1-й индукционной фазы (6-я неделя от начала терапии) и на этапе консолидации (12-16 недель от начала терапии). Представляется целесообразным использовать временные точки оценки МОБ у пациентов в соответствии с используемым протоколом лечения и только при условии его адекватного выполнения (немецкая группа – 10 и 16 недель, французская – 6 и 12 недель (6-я неделя для определения тактики лечения), Великобритания – 10 и 15 недель, Италия – 10-16-22 недели (22-я неделя для определения тактики лечения)).
При использовании протокола российской исследовательской группы «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016» образцы КМ анализируют на 10-й, 16-й и 28-й неделе терапии и перед/после выполнения алло-ТГСК. В ситуациях, когда у пациента отмечалась персистенция МОБ или при подозрении на рецидив, могут быть рассмотрены дополнительные точки мониторинга МОБ, в том числе на поддерживающей терапии и перед снятием с терапии.
Рекомендации по мониторингу МОБ
Рекомендуется всем пациентам перед и после трансплантации осуществление мониторинга транскрипта р190 или р210 посредством количественной ПЦР в реальном времени, которая должна комбинироваться со скринингом на предмет мутаций BCR::ABL1 домена тирозинкиназ (молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена BCR::ABL1 (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) методом прямого секвенирования) в случае подозрения на рецидив или резистентность [52].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам выполнять исследование МОБ после окончания индукции, консолидации и перед/после ТГСК [4, 53, 68, 69, 71, 241].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ МОБ оценивать методом проточной цитофлуориметрии не менее чем 8-ми цветным анализом при достаточной чувствительности и специфичности [71, 241].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: при мониторинге МОБ B-ОЛЛ обязательным является анализ семи антигенов не менее 7 антигенов. Обязательно исследование хотя бы: CD19, CD10, CD34, CD38, CD20, CD45, CD58. Дополнительно также могут анализироваться другие маркеры, например, CD11a, CD13, CD33, CD9, CD22, CD81.
При мониторинге МОБ T-ОЛЛ рекомендовано исследование 9 и более маркеров, главным образом: CD7, CD5, CD2, CD3 (поверхностного и внутриклеточного), CD4, CD5, CD1a, CD16/CD56, CD45, CD99, TdT, CD48.
Особую проблему представляет собой исследование образцов КМ больных, получающих терапию таргетными препаратами против CD19 (блинатумомаб**), против CD22 (инотузумаб озогамицин) и T-клеточную терапию (Chimeric Antigen Receptor T-cell — CAR-T). Иммунотерапия может приводить к изменению иммунофенотипа бластных клеток и требует пересмотра стандартно применяющейся в лаборатории панели моноклональных антител, поэтому при поступлении образца КМ для анализа МОБ информация о применении таргентных препаратов в обязательном порядке должна отображаться в сопроводительных документах.
Не рекомендуется выполнять мониторинг МОБ при несоблюдении протоколов. Мониторинг МОБ имеет значение только при проведении адекватной ХТ согласно выбранному протоколу, при соблюдении принципа «доза – интенсивность», интервалов и этапов лечения [55].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
-
Оценка МОБ у пациентов может осуществляться разными методами, но обязательно рекомендуется [53, 54]:
определение лейкоз-специфических маркеров, пациент-специфических клональных перестроек, аберрантного иммунофенотипа до начала терапии;
проведение мониторинга либо одним из методов, либо одновременно двумя (не чередуя, не заменяя один другим);
выполнение исследования в одной лаборатории согласно рекомендуемым стандартизованным подходам в четкие сроки, предусмотренные протоколами при их адекватном исполнении.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
3.1. Основные принципы химиотерапии ОЛЛ/ЛБЛ
При любом принципе химиотерапевтического воздействия в лечении ОЛЛ/ЛБЛ существует несколько основных этапов терапии – индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия и профилактика (лечение) нейролейкемии.
Период начального лечения, целью которого является существенное уменьшение опухолевой массы и достижение ПР, называется периодом индукции ремиссии. В терапии ОЛЛ используют две фазы индукции длительностью 4 нед каждая. Именно в этот период на фоне применения противоопухолевых препаратов количество лейкемических клеток в КМ уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации ПР в КМ морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток. При использовании импульсного подхода (программы Hyper-CVAD) этапом индукции считаются два курса – собственно 2-недельный курс Hyper-CVAD и следующий за ним после перерыва курс высокодозного цитарабина** и метотрексата**. В большинстве случаев ПР достигается уже после 1-й фазы индукции (или после 1-го курса Hyper-CVAD), и лишь у части пациентов (10-30%) – после 2-й фазы индукции (или 2-го курса высокодозного цитарабина** и метотрексата**) [56–60].
Вторым этапом терапии ОЛ является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом в лечении ОЛЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. Чаще всего предусмотрены 1-2 таких курса, затем, перед поддерживающим лечением, могут использоваться программы реиндукции (более длительные, аналогичные ИТ). В протоколе российской исследовательской группы периодом консолидации названы пять продолжительных последовательных (3-4-недельных) этапа, между которыми не предусмотрены перерывы (!), но изменяется лишь набор лекарственных препаратов, используемых в данный период, и модифицируются дозировки ряда противоопухолевых препаратов. Следует подчеркнуть, что возможна ротация предусмотренных протоколом этапов консолидации, в зависимости от цитопенического синдрома и вариантов осложнений [56–60].
После завершения этапа консолидации следует период поддерживающего лечения, т.е. продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон [56–60].
В настоящее время базисом всей программной терапии ОЛЛ/ЛБЛ является дифференцированное воздействие: 1) для иммунологически зрелых В-ОЛЛ доказана эффективность мощного импульсного короткого воздействия в сочетании с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (90% 5-летняя БРВ) [61]; 2) для Ph-позитивных ОЛЛ ключевым фактором эффективности является использование ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (80% 3-летняя выживаемость) [52]; 3) для пациентов, у которых определяется персистенция минимальной остаточной популяции опухолевых клеток, – терапия направленная на редукцию минимального остаточного клона и алло-ТГСК [55, 62].
Принципиально необходимо выделять три ключевые, требующие разного лечения группы ОЛЛ: 1) В-зрелые ОЛЛ, в том числе с транслокацией MYC; 2) Ph-позитивные ОЛЛ; 3) Ph-негативные ОЛЛ [1, 2, 4, 5, 52, 55, 61, 62].
Рекомендуется для иммунологически В-зрелого варианта ОЛЛ (в том числе Беркитт-подобными вариантами) использовать интенсивное импульсное (блоковое) воздействие противоопухолевыми препаратами (R-Hyper-CVAD/HMA, NHL-BFM-90 и т. д. см. приложение А3.1) в сочетании с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (#ритуксимабом** 375 мг/м2) [61, 63, 258].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). – для схемы NHL-BFM-90
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). – для схемы R-Hyper-CVAD/HMA
Комментарии: обычно после выполнения 4-6 блоков пациенты снимаются с терапии, им не проводится поддерживающее лечение, они не нуждаются в выполнении ауто- или алло-ТГСК.
Рекомендуется при Ph-позитивных ОЛЛ использование ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, начиная с иматиниба** в 1-й линии, c дальнейшей модификацией таргетного воздействия на основании мониторинга минимальной остаточной популяции опухолевых клеток и наличия мутаций киназного домена BCR::ABL1 (протокол ОЛЛ-2012m, ОЛЛ-2012 и др. см. приложение А3.1) [64, 65, 249]
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: это воздействие должно быть постоянным. Объем ХТ при Ph-позитивных ОЛЛ до сих пор остается предметом дискуссий. Используют как минимальное цитостатическое воздействие (либо одни глюкокортикоды, либо глюкокортикоиды в сочетании с винкристином**), так и более интенсивное (классические химиотерапевтические протоколы лечения ОЛЛ, высокодозные импульсные протоколы).
Рекомендуется в терапии Ph-негативных ОЛЛ взрослых пациентов использовать в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: 1) импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа Hyper-CVAD/HMA); 2) более традиционное (стандартное) – 8-9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблятивными курсами и в последующем – поддерживающим лечением (протокол ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, GMALL и др. см. приложение А3.1) [55, 56, 66, 77, 250].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: результаты крупнейших исследовательских групп по лечению Ph-негативных ОЛЛ у взрослых, в зависимости от принципа химиотерапевтического воздействия, отражены в приложении А3.2. Суммируя данные таблицы, можно отметить, что в целом 5-летняя общая выживаемость (далее – ОВ) взрослых пациентов с ОЛЛ, варьируя в зависимости от группы риска и возраста, составляет 45–55%. Результаты российского исследования абсолютно сопоставимы и даже превышают данные зарубежных исследований, несмотря на малую долю алло-ТГСК и 5-летняя ОВ составляет 65% [66].
Рекомендуется пациентам с ОЛЛ, особенно относящимся к группам высокого риска, одним из этапов лечения выполнять ТГСК либо аутологичных (далее – ауто-ТГСК – только при Ph-позитивных ОЛЛ в полной молекулярной ремиссии), либо аллогенных (от родственного или неродственного HLA-совместимого донора – алло-ТГСК) для достижения терапевтического эффекта [55, 62].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Раньше в России ауто-ТГСК проводилась как поздняя высокодозная консолидация чаще всего в лечении Т-клеточных ОЛЛ/ЛБЛ, однако рандомизированное исследование «ОЛЛ-2016» не показало улучшения результатов терапии в группе пациентов с ауто-ТГСК в сравнении с химиотерапией. В зарубежных исследованиях ауто-ТГСК рекомендуется у пациентов в молекулярной ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ при отсутствии потенциального донора аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Алло-ТГСК является обязательным этапом терапии пациентов с ОЛЛ из группы высокого риска, и ее эффективность связана с формированием постоянного иммунологического контроля за оставшимся после цитостатического воздействия опухолевым клоном (реакции «трансплантат против опухоли»).
Рекомендуется всем пациентам выполнять профилактику или, при необходимости, лечение нейролейкемии [12, 39].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: этот этап распределяется на все периоды программного лечения – индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение. Обычно профилактику нейролейкемии (основной период – 5-6 интратекальных введений препаратов) осуществляют в период ХТ, затем в течение всех этапов консолидации и поддерживающей терапии выполняются профилактические пункции с разной частотой на разных этапах (в среднем число профилактических спинномозговых пункций должно соствлять 15-20). Лечение нейролейкемии осуществляют по иным принципам. Сначала проводят интратекальные введения противоопухолевых препаратов с частотой 1 раз в 2-3 дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости и получения минимум 3 нормальных результатов анализа спинномозговой жидкости. Затем пункции в течение полугода проводятся с частотой 1 раз в 2-3 недели с последующим переходом на профилактический режим введения. В большинстве случаев облучение головы в дозе 2400 рад не требуется. Этот подход может быть использован лишь у тех пациентов, у кого вследствие различных причин (анатомические особенности, крайне тяжелая переносимость спинномозговой пункции) профилактика нейролейкемии с помощью интратекальных введений противоопухолевых препаратов выполнена быть не может. Также вопрос о применении облучения головы поднимается при рефрактерном течении нейролейкемии (отсутствие полного ответа через 5-6 введений препаратов).
Рекомендуется всем пациентам при возникновении аллергической реакции на нативную аспарагиназу** препарат заменять на пэгилированную форму – пэгаспаргазу** [1, 5, 218].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: если не предписано иное (согласно применяемому протоколу), рекомендуемый режим дозирования у взрослых старше от 18 до 21 года – до 2500 МЕ/м2 пэгаспаргазы** каждые 14 дней, для взрослых старше 21 года – 2000 МЕ/м2, при этом по данным различных протоколов доза для взрослых может варьировать и от 500 до 1000 МЕ/м2 (в российском протоколе ОЛЛ-2009 для пациентов старше 55 лет – 500 МЕ/м2, в протоколе ОЛЛ-2016 доза составляет 1000 МЕ/м2). При этом суммарная доза на 1 введение не должна превышать 3750 МЕ и вводиться чаще чем 1 раз в 14 дней. Противопоказанием для применения нативной аспарагиназы** и пэгаспаргазы** является анафилактический шок при применении нативной аспарагиназы** или пэгаспаргазы**, тяжёлая печёночная недостаточность (билирубин в 3 раза превышает верхний предел нормы; трансаминазы в 10 раз превышают ВПН); серьёзный тромбоз в анамнезе после терапии аспарагиназой**; панкреатит в анамнезе, включая панкреатит, связанный с предшествующей терапией аспарагиназой**; серьезные геморрагические осложнения в анамнезе после терапии аспарагиназой**. Некоторые протоколы и схемы, в частности педиатрические, предполагают применение именно пэгаспаргазы** и указанные дозы не могут быть применены или перерасчитаны на нативную аспарагиназу**. Премедикация пациентам за 30-60 мин до введения пэгаспаргазы** проводится в соответствии с инструкцией к препарату, чтобы снизить риск и тяжесть реакций, связанных как с инфузией, так и с гиперчувствительностью. Лечение можно контролировать по активности сывороточной аспарагиназы, определяемой перед следующим введением пэгаспаргазы**. Если активность аспарагиназы не достигает целевого значения, можно рассмотреть возможность перехода на другой препарат аспарагиназы**. Многие зарубежные протоколы терапии ОЛЛ у взрослых, в том числе российские протоколы по терапии ОЛЛ у детей включают исходно применение пэгаспаргазы**, а не только в случаях развития реакции гиперчувствительности. Данная тактика может быть применима и многие протоколы предусматривают эквивалентную дозу нативной аспарагиназы** и пэгаспаргазы** в рамках одного протокола (например, протокол ОЛЛ-2016, протокол при терапии рецидивов, содержащий #бортезомиб**, дексаметазон**, винкристин**, #митоксантрон** и аспарагиназу**/пэгаспаргазу**).
3.2. Прогностические факторы эффективности лечения
Рекомендуется применять факторы риска с целью оценки группы риска и определения показаний к использованию в период первой ПР алло-ТГСК в соответствии с конкретным протоколом лечения [5, 10].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: положение о прогностических факторах при ОЛ возникло с появлением адекватной ХТ, так как только использование стандартных программ позволяет выделить пациентов с определенными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими, молекулярно-генетическими характеристиками заболевания, у которых удается или не удается добиться эффекта. Детальное изучение причин неуспеха при использовании стандартных протоколов приводит к формированию групп риска и, соответственно, созданию новых дифференцированных подходов к лечению этих пациентов. Следует подчеркнуть, что наличие у пациента фактора неблагоприятного прогноза ни в коем случае не может быть основанием для перехода к паллиативной терапии. Все факторы прогноза используют и исследуют только в контексте возможности такого изменения терапии, которое повысило бы ее эффективность у таких пациентов.
В течение как минимум двух десятилетий для взрослых пациентов ОЛЛ так называемые факторы риска, ассоциированные с эффективностью лечения, остаются неизменными. Исключение составляют Ph-позитивные ОЛЛ и В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом, которые были выделены в совершенно отдельные группы, нуждающиеся в особом терапевтическом воздействии (ИТК и блоковая иммунохимиотерапия соответственно), и прогноз при которых вследствие этого изменился существенным образом.
При Ph-негативных ОЛЛ, несмотря на интенсификацию терапии, выполнение значительного числа алло-ТГСК на разных протоколах разных исследовательских групп, определенные клинико-лабораторные параметры продолжают определять прогноз заболевания, так же как и несколько десятков лет назад. Для Ph-негативных В-клеточных ОЛЛ факторами риска большинством исследователей признаются: более старший возраст (30 лет и более), инициальный лейкоцитоз (30×109/л и более), ранний фенотип (ранний пре-В или BI по классификации EGIL), увеличение активности ЛДГ в 2 раза и более, позднее (более чем на 35-й день) достижение ПР, обнаружение t(4;11). Для Т-клеточных ОЛЛ – ранние и зрелый иммунофенотипы (TI/II и TIV по классификации EGIL), инициальный лейкоцитоз (100×109/л и более), позднее достижение ПР. А также отдельно выделяют Т-ОЛЛ из ранних предшественников (ETP вариант), пациенты этой группы должны рассматриваться как группа очень высокого риска. Помимо этого, последние десять лет ключевым фактором прогноза для всех ОЛЛ стал показатель, оценивающий МОБ: при ее обнаружении с чувствительностью метода 10–4 в течение 6 месяцев лечения прогноз определяется как негативный. Пациентам с ОЛЛ определение группы риска, по которой определяется терапевтическая тактика, должно выполняться только в рамках того протокола, который используется у конкретного пациента [1, 2, 4, 5, 11].
Необходимо считать невыполнение протокола терапии, нерегламентированное снижение доз препаратов, длительные интервалы без лечения, не предусмотренные протоколом, грубыми нарушениями химиотерапевтического протокола, и оценивать таких пациентов как пациентов с крайне неблагоприятными исходами терапии [1, 2].
3.3. Прогностическая значимость МОБ
Известно, что персистирование МОБ после индукционной/консолидационной терапии ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и высокой частотой рецидивов, несмотря на продолжение ХТ, и при Ph-позитивных и Ph-негативных ОЛЛ [55, 67–72].
Также крайне неблагоприятным фактором является молекулярный (МОБ) рецидив. Медиана времени от детекции МОБ в КМ до развития гематологического развернутого рецидива составляет около 1-4 месяцев.
Рекомендуется лечение молекулярного рецидива Ph-позитивных ОЛЛ и Ph-негативных ОЛЛ в соответствии со стандартами, разработанными для развернутого морфологического рецидива, как минимум при ОЛЛ у взрослых [69–71].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: при молекулярном рецидиве Ph+ ОЛЛ необходимо выполнить смену ИТК (Ингибиторы протеинкиназы), рекомендовано при этом исследование мутационного статуса гена BCR::ABL1 с целью назначения эффективного ИТК (Ингибиторы протеинкиназы). Кроме того, и при Ph-, и при Ph+ ОЛЛ показана высокая эффективность применения блинатумомаба** [73] и инотузумаба озогамицина, в том числе с включением ИТК (Ингибиторы протеинкиназы), при молекулярном рецидиве или персистенции МОБ. Наличие молекулярного рецидива может являться критерием включения в КИ по использованию экспериментальных лекарственных средств.
Фактором негативного прогноза в плане безрецидивного течения заболевания является обнаружение МОБ как до, так и после ТГСК. Вероятность развития рецидива достоверно выше у пациентов, у которых определяется МОБ.
3.4. Лечение пациентов с Ph-негативными ОЛЛ
Выбор программы ХТ у пациентов в возрасте до 55 лет
Различные исследовательские группы применяют различные схемы терапии (приложение А3.1), единого протокола терапии ОЛЛ не существует. Общий принцип терапии представляет собой выполнение предфазы, индукции ремиссии, консолидации ремиссии, поддерживающей терапии.
Рекомендуется пациентам с Ph-негативным ОЛЛ в возрасте моложе 55 лет выполнять терапию по протоколу ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016 (см. приложение А3.1) [66, 250].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: российская исследовательская группа провела проспективные многоцентровые исследования и продемонстрировала результаты терапии Ph-негативных ОЛЛ/ЛБЛ у взрослых сопоставимые с другими исследовательскими химиотерапевтическими протоколами.
Рекомендуется в качестве альтернативы для молодых пациентов в возрасте до 28 лет применение протокола российской педиатрической группы по лечению ОЛЛ – МВ-2008 [74].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Рекомендуется в качестве альтернативы протоколу ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016 применение программ лечения немецких (GMALL) и американских (MD Anderson CRC) исследователей (программы терапии приведены в приложении А3.1) [75–78].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется использовать факторы риска, определяющие стратегию терапии ОЛЛ, в зависимости от конкретного выбранного врачом протокола лечения (см. раздел 3.2 «Прогностические факторы эффективности лечения») [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: независимо от выбранного протокола терапии пациентов с ОЛЛ с перестройками 11q23/KMT2A (t(4;11) и другие), t(9;22), t(1;19), ETP вариантами, а также с синдромом Ниймеген, необходимо относить к группе очень высокого риска и у всех с самого начала рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК.
Рекомендуется при грубых нарушениях любого протокола переводить пациентов в группу очень высокого риска и принимать решение о возможности выполнения алло-ТГСК (см. раздел 3.2 «Прогностические факторы эффективности лечения») [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Предфаза
Предфазу необходимо начинать сразу после того, как все диагностические мероприятия будут завершены.
Рекомендуется всем пациентам с верифицированным диагнозом начинать предфазу преднизолоном** с целью циторедукции и определения чувствительности к преднизолону** [79].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: монотерапия глюкокортикоидами является основой предфазы – инициальной терапии ОЛЛ. Длительность префазы составляет 7 дней, и непосредственно после нее следует индукционная фаза I. Предфаза позволяет стабилизировать состояние пациентов, которые поступают в отделение гематологии с тяжелыми инфекционными осложнениями, метаболическими нарушениями и/или серьезными кровотечениями (антибактериальными и противогрибковыми препаратами системного действия, трансфузионной терапией, заместительной терапией, факторами свертывания крови, #аллопуринолом**)[23, 240], и начать 1-ю фазу индукции без задержки или с минимальными отклонениями. Во время выполнения предфазы осуществляется цитогенетическая диагностика, что позволяет выделить пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ и безотлагательно начать им первую фазу индукции по менее токсичному протоколу для Ph+ ОЛЛ. Есть небольшая доля взрослых пациентов с ОЛЛ, у которых регистрируется очень высокая чувствительность опухолевых клеток к преднизолону**, и полная ремиссия (далее – ПР) может быть достигнута после 7 дней монотерапии глюкокортикоидами. Несмотря на то, что в ряде протоколов предфаза не является обязательным компонентом, например, в программе MDACRC (Hyper-CVAD/HMA), российские эксперты полагают, что выполнение предфазы крайне целесообразно.
Индукция ремиссии
Рекомендуется всем пациентам строго выполнять индукционный курс терапии согласно выбранному протоколу лечения Ph-негативных ОЛЛ [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: I фаза индукции является наиболее критичной, ее продолжительность составляет 4 недели (или 2 недели в протоколе Hyper-CVAD). Именно во время выполнения этого этапа ХТ регистрируется самое большое число осложнений, как токсических, так и инфекционных, с ожидаемой частотой ранних летальных исходов приблизительно ≥5%. В российском многоцентровом КИ, включившем информацию по 300 пациентам с ОЛЛ в возрасте от 15 до 55 лет, показатель ранней летальности составил 9%.
В этот период необходимо выполнять весь объем сопроводительной терапии, включая мониторинг и коррекцию плазменного гемостаза, тромбоцитопении, анемии, лечение инфекционных осложнений, метаболических нарушений (сахарного диабета), психических расстройств, неврологической симптоматики, острых гепатитов, панкреатитов и т. д. В случае развития крайне тяжелых осложнений и/или глубокой цитопении (лейкоцитов менее 500 кл в мкл) цитостатическая терапия должна быть прервана (кроме преднизолона**) и возобновлена с момента остановки при коррекции осложнений и восстановлении показателей крови.
Все программы лечения включают винкристин**, преднизолон** и антрациклины и родственные соединения (даунорубицин**).
Часто в I фазе индукции применяют аспарагиназу**, которая в дальнейшем может использоваться и на протяжении всей программы лечения ОЛЛ. Полагают, что этот препарат увеличивает продолжительность ПР (но не вероятность ее достижения). Однако ранняя отмена аспарагиназы** вследствие развития токсических реакций не оказывает влияния на долгосрочные результаты, в то время как нарушения коагуляционного гемостаза отмечаются часто (более чем у 60%) и требуют мониторинга коагуляционных параметров, а при необходимости – замещения антитромбина III и/или фибриногена.
Недостижение ПР после этой фазы индукции расценивается как рефрактерность, и пациенты переводятся на программы лечения рефрактерных форм ОЛЛ, которые существенно отличаются, в зависимости от иммунофенотипического варианта. Протоколы ХТ приведены в приложении А3.1.
Рекомендуется всем пациенам с 15-го дня от начала лечения на все время ХТ выполнять профилактику пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол+Триметоприм]** (480 мг 1 раз в день ежедневно) [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется рассмотреть возможность включения в терапию #ритуксимаба** в терапию у пациентов с CD20-позитивными ОЛЛ [247].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Консолидация
Рекомендуется всем пациентам, достигшим ПР после завершения индукционного этапа, выполнить этап консолидирующего лечения строго по тому же протоколу, по которому проводилась индукция [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: терапия, которую проводят после достижения ПР – консолидация, в разных протоколах лечения существенно отличается по своей интенсивности. Большинство европейских исследовательских групп применяют высокодозные протоколы с включением нескольких курсов цитарабина** и метотрексата** в высоких дозах, обладающих значимым миелосупрессивным эффектом и сопровождающихся длительными периодами миелотоксического агранулоцитоза и периодами без лечения. Широко используемый американский протокол Hyper-CVAD/HMA этапом консолидации называет 4 последовательных чередующихся курса, аналогичных индукции, два из которых – высокодозные [56]. Принципиально отличающимся подходом является этап консолидации в российском протоколе «ОЛЛ-2009», который представляет собой непрерывное цитостатическое низкодозное воздействие. Интервал между завершением II фазы индукции и началом этапа консолидации представляет собой 7 дней, все остальные этапы консолидации (1–3-й этапы) проводят без перерывов. Консолидация 4 в протоколе ОЛЛ-2009 (см. приложение А3.1) представлена однократным введением метотрексата** в высокой дозе (1,5 г/м2) на фоне 3 дней дексаметазона** и однократным введением аспарагиназы**; консолидация 5 – однодневным введением цитарабина** в дозе 2 г/м2 2 раза в день на фоне 3 дней дексаметазона** и однократным введением аспарагиназы** [66].
Хотелось бы отметить, что в российских гематологических центрах фактически отсутствует возможность мониторинга концентрации метотрексата**, что неукоснительно требуется при выполнении высокодозной терапии. Вследствие этого даже однократное использвание метотрексата** в высокой дозе сопровождается летальностью, связанной с токсичностью препарата. В связи с этим хотелось бы обратить внимание врачей-гематологов, которые выбирают иные зарубежные программы лечения, на то, что в этих протоколах метотрексат** в высоких дозах применяют неоднократно и использование метотрексата** в предписанных дозах без наличия адекватного мониторинга с высокой вероятностью может закончиться летальным исходом.
Протокол «ОЛЛ-2016» полностью соответствует принципам терапии протоколу «ОЛЛ-2009», однако в нем предусмотрен уход от применения высоких доз метотрексата** и цитарабина** в консолидации 4 и 5, и консолидация 4 и 5 представляет собой 4-х недельные курсы с применением меркаптопурина**, метотрексата**, цитарабина** в стандартных дозах при ОЛЛ. Результаты многоцентрового исследования показали, что по долгосрочным результатам эффективность обоих протоколов сопоставима.
Рекомендуется пациентам использование метотрексата** в высоких дозах, согласно протоколам лечения, только в гематологических центрах, где есть возможность осуществлять измерение концентрации препарата в сыворотке крови, для предотвращения тяжелых нежелательных явлений, обусловленных неадекватной элиминацией метотрексата**. При отсутствии этой возможности целесообразно выбирать протоколы без высокодозных курсов [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам неукоснительно соблюдать временной регламент протоколов [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам на всех этапах консолидации выполнять профилактику пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол + триметоприм]** (480 мг 1 раз в день ежедневно) [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Профилактика и лечение нейролейкемии
Начало профилактики поражения ЦНС, как ключевого компонента терапии ОЛЛ, проводится одновременно с началом системной ХТ [1, 2, 4, 5].
Рекомендуется всем пациентам в качестве профилактики нейролейкемии осуществлять спинномозговые пункции с интратекальным введением (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) трех препаратов: #метотрексата** (15 мг) [1, 4, 158], цитарабина** (30 мг/м2), #преднизолона** (40 мг) [251] или #дексаметазона** (4 мг) [1, 4, 251] согласно схеме выбранного протокола (см. приложение А3.1) [1, 2, 4].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: интратекальное введение противоопухолевых препаратов рекомендуется выполнять всем пациентам в момент первой, так называемой диагностической спинномозговой пункции с лечебно-профилактической целью.
Не рекомендуется при высоком инициальном лейкоцитозе (более 30х109/л), выполнение спинномозговой пункции в 1-й день терапии; ее выполнение должно быть отложено до момента снижения числа бластных клеток в периферической крови для избежания контаминации бластными клетками спинномозговой жидкости при травматичной пункции [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется выполнение профилактической лучевой терапии ЦНС (ЛТ) (в дозе 24-30 Гр) только у пациентов, получающих лечение в рамках протоколов, включающих ЛТ в программу (см. приложение А3.1), либо у пациентов, у которых вследствие анатомических особенностей не могут быть выполнены спинномозговые пункции [6, 39, 74, 76].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в рамках Российского протокола выполнение профилактической ЛТ ЦНС не рекомендуется [66]. При наличии анатомических особенностей, которые не позволяют выполнить спинномозговые пункции возможно установление резервуара Оммайя (имплантируемое под кожу головы устройство для введения лекарственных препаратов в желудочки головного мозга)
Рекомендуется всем пациентам микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и/или цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости для исключения/подтверждения нейролейкемии [39].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: диагноз нейролейкемии устанавливают при обнаружении в спинномозговой жидкости бластных клеток (в любом количестве) или так называемого цитоза более 15/3 (или 5 клеток в микролитре). Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости необходимо выполнять всем пациентам при цитозе ≥5/мкл. Рекомендуется с целью повышения точности анализа использовать для приготовления цитологических препаратов ликвора цитологическую центрифугу.
Рекомендуется всем пациентам при констатации нейролейкемии в момент первой диагностической спинномозговой пункции перевести пациента на #дексаметазон** (дозы согласно протоколу терапии – см. приложение А3.1), как препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер [80].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется при персистенции МОБ при Ph-негативных В-ОЛЛ после окончания индукции (протокола ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016) проведение 1-2 курсов таргетной терапии (блинатумомаб** или инотузумаб озогамицин или #венетоклакс** или #даратумумаб**) с целью быстрой редукции остаточного опухолевого клона с дальнейшим продолжением консолидации согласно изначально начатого протокола (см. приложение А3.1) [166, 200].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: у пациентов с ETP ОЛЛ в настоящее время не разработан высокоэффективный подход терапии и даже применение алло-ТГСК не во всех случаях позволяет достигнуть долгосрочных благоприятных результатов терапии, поэтому некоторые исследовательские группы применяют #венетоклакс при ETP варианте ОЛЛ начиная с индукционного периода терапии и/или при рефрактерности нейролейкемии при интратекальной терапии. При подозрении на Ph-подобный ОЛЛ (подтверждение специфических транслокаций и аббераций) могут применяться при персистенции МОБ такие таргетные препараты как дазатиниб**[237], #руксолитиниб**, #венетоклакс**, #сорафениб** в зависимости от обнаруженной генетической поломки с целью быстрой редукции химиорефрактерного опухолевого клона [237].
Рекомендуется пациентам с персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение блинатумомаба** в монотерапии или #блинатумомаба**в сочетании с ИТК в связи с эффективностью (приложение А3.1) [73].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Внедрение иммунотерапии блинатумомабом** показывает высокую эффективность, и современные клинические исследования изучают в настоящее время в том числе необходимую продолжительность данной терапии, так как уже появляются публикации о возможности коротких 14 дневных курсов с той же эффективностью у части пациентов, что позволяет снизить не только токсичность терапии, но и увеличить экономическую эффективность [245]. В том числе в настоящее время уже зарегистрировано показание FDA на применение блинатумомаба** в первой линии терапии в консолидации вне зависимости от статуса МОБ [246].
Поддерживающая терапия
Поддерживающая терапия является неотъемлемой и необходимой частью стандартной терапии ОЛЛ у взрослых, за исключением ОЛЛ из зрелых B-лимфоцитов. Ее продолжительность составляет в среднем 2 года.
Пациентам с Ph- ОЛЛ (кроме терапии зрелого варианта В-ОЛЛ) рекомендуется проведение поддерживающей терапии, состоящей из ежедневного приема меркаптопурина**, метотрексата** (дозировка согласно применяемому у данного пациента протоколу лечения, см. приложение А3.1) – 1 раз в неделю, пульсов глюкокортикоидов и винкристина**– 1 раз в месяц или по схеме POMP в течение 2-х лет [1, 2, 4, 5, 56].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: этот этап лечения может осложняться развитием миелотоксического агранулоцитоза, поэтому необходимо четко выполнять рекомендации по коррекции доз противоопухолевых препаратов.
Пациентам рекомендуется проведение поддерживающей терапии с учетом указанных в применяемом у данного пациента протоколе лечения рекомендаций по редукции доз с целью минимизации числа инфекционных осложнений, связанных с развитием цитопенического синдрома (см. приложение А3.1) [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Не рекомендуется проведение поддерживающей терапии после алло-ТГСК (исключение составляет Ph/BCR::ABL1-позитивный ОЛЛ, при котором показано применение ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) после алло-ТГСК в течение 2 лет) [1, 2, 4, 5]
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: у пациентов с ОЛЛ при достижении ПР только после применения таргетных препаратов может быть применена соответсвующая таргетная терапия после алло-ТГСК (например, при достижении ПР при Ph-подобном ОЛЛ на терапии с включением дазатиниба** – поддерживающая терапия дазатинибом** может пр
Специальных методов реабилитации при ОЛЛ/ЛБЛ не существует.
Рекомендуется пациентам проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОЛЛ/ЛБЛ в рамках соответствующих нозологий [110, 111].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: после окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры.
Профилактики возникновения ОЛЛ не существует.
Рекомендуется после окончания программы терапии ОЛЛ выполнять исследование ОАК каждый месяц в течение первых 2 лет и затем 1 раз в 2-3 месяца до 5 лет от начала лечения с целью раннего выявления рецидива заболевания [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется после окончания программы терапии ОЛЛ в течение первого года выполнять получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальную пункцию) 1 раз в 3 мес, далее – 1 раз в 6 мес в течение 2-го года, далее – 1 раз в год до 5 лет наблюдения с целью динамического наблюдения [1, 2, 4, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: внеплановое исследование КМ показано при выявлении любых изменений гемограммы. Большинство рецидивов происходят в течение 1-5 лет после окончания терапии.
Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:
– в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
– в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
– на основе настоящих клинических рекомендаций;
– с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.
При выявлении у больного острого лимфобластного лейкоза (далее – ОЛЛ) или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.
Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания.
В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.
При выявлении ОЛЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.
Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ОЛЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.
В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным ОЛЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного.
Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология» определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.
Показания для плановой госпитализации:
Подозрение/установление диагноза ОЛЛ.
Диагностика рецидива ОЛЛ.
Проведение очередного курса ХТ в условиях круглосуточного либо дневного стационара.
Проведение запланированной ТГСК.
Выполнение плановых хирургических вмешательств.
Выполнение плановых экстракорпоральных методов очищения крови и заместительной почечной терапии.
Проведение заместительной гемокомпонентной терапии.
Показания для экстренной госпитализации:
Неотложные состояния у пациентов с ОЛЛ и при подозрении на ОЛ:
– лейкоцитоз более 100×109/л
– фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении после курса ХТ;
– геморрагический синдром;
– тромботические осложнения;
– необходимость проведения экстренной заместительной гемокомпонентной терапии;
– другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или развившиеся вследствие проведенного лечения.
Показания к выписке пациента из стационара:
Восстановление показателей периферической крови (лейкоциты более 1×109/л, гранулоциты более 0,5×109/л, тромбоциты более 50×109/л, гемоглобин более 80 г/л) после очередного курса ХТ.
Нормотермия в течение 3-5 сут и отсутствие неконтролируемых инфекционных осложнений в послекурсовом периоде.
Купирование геморрагических осложнений.
Купирование тромботических осложнений.
Купирование системных нарушений, обусловленных течением основного заболевания или развившихся вследствие проведенного лечения.
Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами – специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.
Перед началом проведения терапии рекомендуется информировать всех пациентов о риске бесплодия после проведения терапии и потенциальных методах сохранения фертильности, а также о необходимости использования эффективных методов контрацепции в течение минимум одного года после завершения терапии.
7.1. Полноценное соблюдение протоколов лечения (режима терапии) острого лимфобластного лейкоза/лимфомы
Способность завершить полный курс индукционно-консолидационной терапии в течение указанного периода времени, а затем выполнять поддерживающую терапию в полном объеме является четким прогностическим фактором, неоднократно продемонстрировавшим свою значимость в российских исследованиях. С этой концепцией согласны и зарубежные исследователи. Адекватное ХТ воздействие остается фундаментом успешного лечения. К сожалению, неадекватность выполнения протоколов лечения до сих является одной из основных причин значительно меньшей эффективности лечения пациентов с острыми лейкозами во многих гематологических центрах.
7.2. Профилактика, диагностика и лечение геморрагических осложнений у пациентов с острым лимфобластным лейкозом/лимфомой
Геморрагические проявления у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ отличаются многообразием и могут быть обусловлены как самим заболеванием, так и его осложнениями, в том числе вследствие проведения специфической терапии, а также появиться в результате проводимой антитромботической терапии. Профилактика, диагностика и лечение геморрагичсеких осложнений у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [103, 104, 240].
7.3. Профилактика и лечение меноррагий у пациенток с острым лимфобластным лейкозом
Аномальные маточные кровотечения (АМК) – распространенная патология у женщин с острыми лимфобластными лейкозами, которая включает нарушения менструального цикла, связанные с частотой, регулярностью, продолжительностью и объемом теряемой крови у пациенток. Частота встречаемости АМК в общей популяции женщин варьирует от 14 до 30%, частота у пациенток с острыми лимфобластными лейкозами неизвестна. Профилактика, диагностика и лечение меноррагий у пациенток с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [112, 113, 240].
7.4. Внутричерепные кровоизлияния у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами.
Внутричерепные кровоизлияния (ВЧК) – это нередкое (ожидаемое) осложнение основного заболевания и/или специфического (в том числе, химиотерапевтического) лечения у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами, часто сопряженное с патологией плазменного и/или тромбоцитарного гемостаза [114]. Без оказания неотложной нейрохирургической помощи массивные ВЧК у больных ОЛЛ закономерно приводят к фатальному исходу.
Диагностика и лечение ВЧК, возникающих у пацентов с острыми лимфобластными лейкозами, осуществляется непосредственно в период проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения острого лейкоза. Профилактика, диагностика и лечение внутричерепных кровоизлияний у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [114, 240].
7.5 Профилактика, диагностика и лечение тромботических осложнений
При ОЛЛ, как первично, так и в процессе химиотерапевтического и иного лечения часто возникают тромботические осложнения, требующие профилактики и терапии. Частота тромботических нарушений при опухолях системы крови различна, проведение химиотерапии увеличивает частоту тромботических осложнений практически в 2 раза с 2.21% до 4.24% относительно исходного уровня [109, 110]. Профилактика, диагностика и лечение тромботических осложнений у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [109, 110, 111, 240].
Диагностика и лечение тромботических осложнений, закономерно возникающих у пацентов с ОЛЛ, осуществляется непосредственно в период проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения [240].
Для оценки риска развития тромботических нарушений и их рецидивов при ОЛЛ необходим тщательный сбор анамнеза с уточнением наличия тромбозов у пациента и родственников первой линии, а также оценка общего состояния пациента и выявление сопутствующих заболеваний.
Лабораторную оценку состояния системы свертывания крови осуществляют при первичном обследовании больного, до начала проведения специфической терапии, в том числе перед каждым курсом ХТ (по показаниям), а также в случае развития тромботических нарушений на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения.
7.6. Диагностика и лечение неврологических проявлений при остром лимфобластном лейкозе
Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы может выявляться при ОЛЛ. Неврологические проявления могут быть как проявлением специфического поражения нервной системы (опухолевое поражение ЦНС), так и проявлением осложнений ОЛЛ и его лечения (геморрагические, тромботические, токсические поражения нервной системы). Для диагностики и лечения неврологических проявлений и осложнений ОЛЛ применяется комплекс неврологических исследований и терапия сообразно виду нарушения, с учетом характера основного заболевания [240]. Специфическое опухолевое поражение ЦНС с вовлечением головного мозга, спинного мозга и оболочек может быть проявлением острого лимфобластного лейкоза. Чаще всего опухолевое поражение ЦНС локализуется в лобной доле – 50%, реже отмечается в мозолистом теле и глубинных структурах мозга (40%) мультифокальное поражение (35%), лептоменингеальное поражение (16%), изолированное поражение спинного мозга (1%). Кроме того, специфическое поражение ЦНС может развиваться по типу лейкемической инфильтрации оболочек мозга и поражения спиномозговой жидкости (нейролейкемия).
Профилактика, диагностика и лечение неврологических проявлений у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [240].
7.7. Профилактика язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки на фоне терапии глюкокортикоидами при ОЛЛ
В абсолютное большинство протоколов противоопухолевого лечения ОЛЛ включены высокие дозы глюкокортикоидов (ГКС). Язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС. Механизм ульцерогенного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты в желудке, изменении качественного состава слизи, торможении регенерации поверхностного эпителия. При сочетанном применении ГКС с нестероидными противовоспалительными и противоревматическими средствами и антитромботичнескими средствами риск развития стероидных язв возрастает. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв [115, 116, 118, 119, 240]. Профилактика язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [115, 116, 240].
7.8. Профилактика, диагностика и лечение асептических остеонекрозов у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами.
Асептический остеонекроз (АОН) у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами относится к группе вторичных остеонекрозов. Его развитие связано с нарушением кровоснабжения и гибелью костных клеток в определенном участке костной ткани на фоне химиотерапии или воздействия глюкокортикоидов. Наиболее часто к развитию АОН приводит терапия острого лимфобластного лейкоза (глюкокортикоиды и другие препараты) и трансплантация аллогенного костного мозга.
АОН у больных острыми лейкозами преимущественно локализуется в длинных трубчатых костях. По расположению в трубчатой кости очаги могут выявляться как вне связи с эпифизами, это медуллярные остеонекрозы, так и поражать эпифизы, суставные отделы трубчатых костей. В этих случаях остеонекроз определяют, как – асептический некроз, и далее, название эпифиза, например, асептический некроз головки бедренной кости. Как синоним, часто используется определение – аваскулярный некроз (АВН) головки бедренной кости или других локализаций остеонекрозов эпифизов длинных костей, хотя, словосочетание «асептический некроз» более точно отражает патологический процесс (аваскулярный некроз кости часто сопровождает инфекционные заболевания костей и суставов, что не относится к рассматриваемой проблеме). Профилактика, диагностика и лечение асептических некрозов у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответствии с действующими методическими рекомендациями [240].
7.9. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе
Инфекции являются ведущими осложнениями при лечении заболеваний системы крови. Наиболее высокая частота определяется у пациентов с острыми лейкозами и у реципиентов аллогенного трансплантата стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК), варьирует от 30 до 90%. Так, у пациентов с острыми лимфоидными лейкозами инфекции развиваются преимущественно на этапе индукции ремиссии (55%), реже – в период консолидации ремиссии (10%), у реципиентов аллогенных ТГСК – в период гранулоцитопении на этапе приживления гемопоэтических клеток (40-70%) и при развитии реакции “трансплантат против хозяина” (10-70%) [49, 122]. Частота инфекционных осложнений выше в период индукции ремиссии, при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопуствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима.
Основным фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений у пациентов с ОЛЛ, является нейтропения (нейтрофилы <0,5х109/л) или лейкопения (лейкоциты ≤1 000х109/л), а также длительность нейтропении – частота инфекций существенно возрастает при длительности нейтропении более 10 дней. Риск развития инфекций возрастает при нарушении фагоцитарной функции нейтрофилов, при дефектах клеточного и гуморального иммунитета, повреждении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (особенно мукозитах III-IV степени), наличии центрального венозного катетера (ЦВК). Источником развития инфекции, как правило, является желудочно-кишечный тракт, когда активно происходит транслокация микроорганизмов со слизистой оболочки, поврежденной в результате химиотерапии. Другие основные входные ворота инфекции при нейтропении – ЦВК. Диагностика и лечение инфекционных осложнений, закономерно возникающих у пацентов с ОЛЛ, осуществляется непосредственно в период проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения [240]. Профилактика, диагностик и лечение инфекционных осложнений у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ проводится в соответсвии с действующими методическими рекомендациями [122-124, 240].
