Острый лимфобластный лейкоз

Код: 529 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) ‒ это злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией опухолевого клона из клеток ‒ кроветворных предшественников линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов костного мозга, с возможным вовлечением в процесс различных органов и систем (лимфоидная ткань любой локализации, ЦНС, яички, кожа), и в своем естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу [1–6].

Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) ‒ это злокачественное новообразование из предшественников Т- или В-лимфоцитов, с отсутствием или ограниченным поражением костного мозга (<25%). Согласно действующей классификации ВОЗ лимфобластная лимфома (ЛБЛ) с поражением костного мозга (КМ) и без него объединяется в единую группу «лимфобластные лейкозы/лимфомы из предшественников B- или T-клеток» [7,8]. Несмотря на широко распространенную точку зрения о том, что ОЛЛ и ЛБЛ характеризуются различными клиническими проявлениями одного и того же заболевания, в процессе выполненного анализа экспрессии генов было показано четкое разделение между T-клеточной ОЛЛ и T-клеточной ЛБЛ ввиду различия экспрессии отдельных генов. Ряд этих различий может быть обусловлен специфичными механизмами, имеющими отношение к стромальным клеткам. В то же время имеются доказательства различий в сигнальных путях, регулирующих рост клеток при T-клеточных ОЛЛ и T-клеточных ЛБЛ, что частично объясняет различие клинических проявлений обоих заболеваний [9]. Эти и другие различия, касающиеся биологии заболевания, клинической картины, определения прогностических факторов и оптимального терапевтического подхода, оправдывают рассмотрение ЛБЛ как отдельной клинической единицы [10,11].

Острый лейкоз неоднозначной линейности (ОЛНЛ) ‒ биологически разнообразные варианты острого лейкоза, характеризующиеся специфическими признаками сразу нескольких линий гемопоэза (острый лейкоз со смешанным фенотипом (ОЛСФ)) или отсуствием четких признаков линейной дифференцировки (острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ)) [12‒15].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Точные причины развития ОЛЛ/ЛБЛ неизвестны. Рассматривается возможная роль различных предрасполагающих факторов (генетических, вирусных, радиация, химическое и физическое воздействие и др.), однако их точное влияние на развитие ОЛЛ на сегодняшний день не установлено.

По современным представлениям в основе патогенеза ОЛЛ лежит мутация стволовой кроветворной клетки, которая приводит к потере способности к нормальной клеточной дифференцировке и нарушениям в процессах пролиферации и апоптоза. Мутантный клон достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении и тромбоцитопении, что проявляется соответствующей клинической картиной. Опухолевые клетки могут покидать костный мозг и инфильтрировать различные органы и ткани (селезенку, печень, лимфоузлы, тимус, центральную нервную систему (ЦНС), кожу и др.) [1‒6].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ОЛЛ составляет около 25% от всех злокачественных опухолей у больных в возрасте до 18 лет, и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста. Заболеваемость составляет около 4 на 100 000 детского населения. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на дошкольный возраст (2-5 лет при медиане 4,7 года). Несколько чаще болеют мальчики ‒ соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ [2,3,5].

Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) составляют ~20-25% всех случаев НХЛ в возрастной группе до 18 лет, из них до 80% составляют лимфомы из предшественников Т-клеток (Т-ЛБЛ) и до 20% ‒ В-клеток (В-ЛБЛ) [16‒18].

ОЛНЛ – группа редких вариантов острых лейкозов, составляющая по различным оценкам от 1% до 5% всех случаев острых лейкозов у детей, большинство из которых представляют собой острый лейкоз со смешанным фенотипом (ОЛСФ) [12,19‒20].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

С91.0 ‒ острый лимфобластный лейкоз.

C95.0 ‒ острый лейкоз неуточненного клеточного типа

C83.5 ‒ лимфобластная (диффузная) лимфома

1.5 Классификация заболевания или состояния

Классификация острого лимфобластного лейкоза/лимфобластной лимфомы у детей согласно ВОЗ является общепринятой [2,7,8,21‒23]:

1 ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток предшественников

• Без специфических характеристик (NOS ‒ not otherwise specified)

Цитогенетические подгруппы:

• t (9;22)(q34;q11.2); BCR::ABL1

• t (v;11q23); перестройка KMT2A (ранее MLL)

• t(12;21)(p13;q22.1), ETV6::RUNX1 (ранее TEL-AML)

• с гипердиплоидией

• с гиподиплоидией

• t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3

• t (1;19)(q23;p13.3), TCF3:;PBX1

• t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF

• BCR::ABL1-подобный (Ph-подобный) ОЛЛ

• iAMP21

• ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ

• ОЛЛ/ЛБЛ с другими определенными генетическими аномалиями

2 ОЛЛ/ЛБЛ из Т-клеток предшественников

• Без специфических характеристик (NOS ‒ not otherwise specified)

• ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ALL)

Традиционно выделяют ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток-предшественников (ВП-ОЛЛ; В-ЛБЛ) и Т-линейный ОЛЛ/ЛБЛ (T-ОЛЛ; Т-ЛБЛ).

Количество цитогенетических вариантов ОЛЛ, имеющих прогностическое значение, неуклонно расширяется. Среди цитогенетических подгрупп, выделяемых при ВП-ОЛЛ, в 2016 г. (4-й пересмотр, дополненный)  к классификации ВОЗ были добавлены две новые подгруппы: BCR-ABL1-подобный (он же Ph-подобный ОЛЛ) и ВП-ОЛЛ с iAMP21 (внутрихромосомная амплификация части 21 хромосомы). В 5-м пересмотре классификации ВОЗ (2022) появились еще две подгруппы: ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ и ОЛЛ с t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF. Кроме того, выделяется подгруппа «ВП-ОЛЛ с другими определенными генетическими аномалиями», к которой относятся различные перестройки, выявляемые при ВП-ОЛЛ, но для которых в настоящий момент не хватает данных для выделения их в отдельные прогностические подгруппы [8].

Среди Т-ОЛЛ отдельные генетические подгруппы не выделяются, однако, описаны наиболее часто встречающиеся мутации, такие как перестройки генов TAL1, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2 и др., а также мутации в генах NOTCH1, FBXW7, PTEN, которые могут оказывать влияние на прогноз заболевания. Согласно последней версии классификации ВОЗ среди Т-ОЛЛ отдельно выделяется ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (early T-cell precursor ALL, ETP-ОЛЛ), имеющий характерный иммунофенотип.

Классификация острого лейкоза неоднозначной линейности (ОЛНЛ; острый лейкоз неуточненного клеточного типа): В настоящее время, в самых современных версиях двух основных классификаций (ВОЗ и ICC) в отдельные группы выделены ОЛНЛ с определенными генетическими аберрациями (Таблица 1) и ОЛНЛ, определнные иммунофенотипически [7,13,24,25].

Таблица 1. Варианты ОЛНЛ в классификациях ВОЗ и ICC 2022 г. [13,25]

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Длительность анамнеза заболевания от момента появления первых клинических признаков до морфологической верификации диагноза составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Клиническая картина определяется степенью нарушения функций костного мозга (анемия, геморрагический синдром и развитие инфекций различной степени тяжести) и наличием опухолевой массы (гепато- и спленомегалия, большое количество опухолевых клеток в периферической крови, лимфоаденопатия и поражение средостения, ЦНС, кожи, яичек, лейкемическая инфильтрация сетчатки). Основные симптомы заболевания – слабость, лихорадка, не связанная с инфекцией, оссалгии и артралгии, геморрагический синдром. Инфекционные осложнения встречаются нечасто, и в основном в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,2×10⁹/л. У 1-10% пациентов отмечаются головные боли, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении ЦНС [3,4,26].

У большинства (58-95%) пациентов c ЛБЛ на момент постановки диагноза заболевание имеет III-IV стадию. Часто определяются лихорадка, недомогание, увеличение лимфоузлов, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), синдром ВПВ, плевриты. Пациенты с T-ЛБЛ имеют более высокую частоту поражения лимфоузлов средостения и КМ, а также IV стадию заболевания, в то время как экстранодальное поражение встречается чаще при B-ЛБЛ. В противоположность ОЛЛ при ЛБЛ параметры периферической крови, в частности концентрация гемоглобина и количество тромбоцитов в целом, приближаются к нормальным значениям [27,28].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки уровня достоверности доказательств ‒ УДД и уровня убедительности рекомендаций ‒ УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований (КИ). Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ОЛЛ устанавливают при обнаружении 25% и более бластных клеток в костном мозге (КМ), по морфологическим и цитохимическим признакам соответствующих лимфобластам. На основании определения иммунофенотипа бластных клеток с помощью проточной цитометрии устанавливают линейную принадлежность лимфобластов (Т-ОЛЛ, ВП-ОЛЛ). Определение цитогенетических подгрупп проводят на основании результатов молекулярно-генетического исследования [2‒5,21].

Диагноз ОЛНЛ устанавливают при обнаружении 25% и более бластных клеток в КМ, имеющих по результатам цитохимического и иммунофенотипического исследования маркеры различных гемопоэтических линий или не имеющих маркеров, позволяющих определить линию дифференцировки [12,13].

Диагноз ЛБЛ устанавливают при обнаружении в материале биопсии л/у или другого органа, плевральной или асцитической опухолевых лимфобластов, по цитометрическим или иммуногистохимических критерпям соответствующих предшественникам Т- или В-клеток. В миелограмме при этом может быть обнаружено до 25% бластов [27,28].

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при каждом приеме у гематолога/онколога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики [1‒4,16].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: клинические симптомы ОЛЛ, ОЛНЛ у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные и др. кровотечения), геморрагический синдром на коже, бледность. Распространение бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения с возможным развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков. Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы [1‒4]. Клинические проявления В-ЛБЛ могут быть разнообразными – солитарное очаговое поражение кожи, опухоль кости, лимфаденопатия любой локализации. При Т-ЛБЛ поражаются преимущественно л/у средостения, шеи, поэтому первыми признаками заболевания могут стать кашель, затруденное дыхание, синдром сдавления ВПВ [16,28].

Сбор анамнеза при ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих системных заболеваниях и хронической патологии, наличии онкологических заболеваний у родственников. Обязателен сбор эпидемиологического анамнеза семьи: условия проживания, санитарно-гигиенический уровень окружения, наличие хронических инфекционных заболеваний у близких родственников. Очень важно уточнить, откуда поступил больной: из дома или из других лечебных учреждений. Если больной в последнее время лечился в других больницах, обязательно нужно выяснить все детали терапии, в особенности противоинфекционной терапии, а также наличие или отсутствие различных лечебно-диагностических манипуляций, таких как катетеризация, наркоз, интубация, ИВЛ.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном или повторном приеме, рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [1‒4,16].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, а также детальную оценку состояния всех органов и систем и неврологического статуса. Особое внимание следует обратить на документирование проявлений основного заболевания (описание всех групп увеличенных лимфоузлов с размерами, размеры печени и селезенки ‒ в см ниже края реберной дуги по среднеключичной линии, размеры яичек у мальчиков, наличие/отсутствие лейкемидов на коже) и выявление возможных очагов инфекции [1‒4,16].

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1. Лабораторные исследования для верификации диагноза, оценки прогностических факторов и общего состояния пациента

Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, многоцветной проточной цитометрии клеток костного мозга, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых клеток [1‒5,21]. Диагностический период не должен занимать более 2 суток (за исключением цитогенетического и молекулярно-биологического исследования). При подозрении на ЛБЛ необходимо провести цитологическое и ИФТ исследование плевральной или асцитической жидкости и/или биопсию наиболее доступного и информативного л/у.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), для верификации диагноза, контроля терапии и выработки тактики ведения пациента [1‒4,16,29].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: данные общего (клинического) анализа крови позволяют судить о выраженности тромбоцитопении и анемии и необходимости проведения заместительной терапии компонентами крови. Общее количество лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови до начала терапии необходимо для последующего стадирования, определения группы риска и назначения адекватной терапии.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга (КМ) путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) для верификации диагноза [1‒4,12,16,21,29‒31].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25% лейкемических клеток, для которых морфологически и цитохимически доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки.

Костный мозг аспирируется из 3-4 анатомических точек, при подозрении на ЛБЛ – из 4 точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Стернальная пункция из-за высокого риска опасных осложнений (тампонада сердца) не рекомендуется.

Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Американо-Британская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет лимфобласты на группы L1, L2 и L3. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом и L3 морфологией бластных клеток относится к группе агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом, и его диагностика и лечение должны проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациями [1‒6].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется цитохимическое исследование препарата КМ для верификации диагноза [1‒4,12,16,21,29‒31].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: цитохимическое исследование опухолевых клеток является важным для дифференциальной диагностики с другими вариантами лейкемии. При ОЛЛ в бластных клетках отсутствует активность миелопероксидазы и неспецифической эстеразы, как ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников. Поэтому проведение этих двух цитохимических реакций – реакции на миелопероксидазу и реакции на неспецифическую эстеразу является обязательным [2‒4].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, группы прогностического риска и тактики терапии [1‒7,12,16,32‒35].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая, с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона занимает центральное место в диагностике ОЛЛ, позволяет провести дифференциальную диагностику с ОМЛ и ОЛНЛ [23], являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных вариантов ОЛЛ, для стратификации на группы риска и для последующего определения минимальной остаточной болезни (МОБ) [1‒6,29]. В настоящее время для иммунологической классификации ОЛЛ используется система Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов (European Group of Immunological Markers for Leukemias, EGIL) [32] с учетом позднее внесенных изменений, а также классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [7]. Различные иммунофенотипические варианты болезни представлены в таблице 2.

Среди как В-, так и Т-линейных ОЛЛ выделяют несколько вариантов, отличающихся степенью «зрелости» опухолевых клеток (BI-BIV и TI-TIV), а также отдельную группу ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ETP-ОЛЛ) [7,33,35].

Редкие случаи В-линейных ОЛЛ с поверхностной экспрессией тяжелых и/или лёгких цепей иммуноглобулина на поверхности опухолевых клеток не имеют других признаков лимфомы/лейкоза Беркитта (морфология L3 по классификации FAB, перестройки гена MYC, высокая скорость пролиферации). Такие случаи формально относят к BIV-иммуноварианту, но включают в общепринятое лечение ОЛЛ [34,35]. Для дифференциальной диагностики ОЛЛ и лейкемизации лимфомы необходимо проведение дополнительных цитологических цитометрических и генетических исследований [35].

Панель антигенов для диагностики Т-ОЛЛ должна обязательно включать CD1a и Т-клеточные антиген-распознающие рецепторы (ТкР). Отдельно выделяется дополнительный подтип Т-ОЛЛ – ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ЕТР-ОЛЛ). В этом случае бластные клетки экспрессируют CD3 внутриклеточно, для них характерна низкая экспрессия CD5, отсутствует экспрессия CD1a и CD8, экспрессируется хотя бы один из следующих антигенов: HLA-DR, CD34, миелоидные маркеры (CD13, CD33, CD11b, CD117). Эта опухоль происходит из ранних тимических предшественников, сохраняющих способность к дифференцировке как в Т-лимфоциты, так и в миелоидные клетки. Данная подгруппа Т-ОЛЛ может соответствовать как TI, так и TII вариантам, однако представляет собой отдельную классификационную группу.

Таблица 2. Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL (Европейская группа иммунодиагностики лейкозов), 1995 г. [32], с учетом позднее внесенных изменений, адаптированная из [34,35]

i – внутриклеточная экспрессия маркера

s – поверхностная экспрессия маркера

Традиционно для систематизации ОЛНЛ применяется терминология, сформулированная EGIL, выделяющая отдельно острый бифенотипический лейкоз (ОБфЛ – признаки разных линий гемопоэза экспрессируются одними и теми же клетками), острый билинейный лейкоз (ОБлЛ – две популяции опухолевых клеток с иммунофенотипом разной линейной дифференцировки) и острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ). В 2008 году ВОЗ объединила билинейные и бифенотипические ОЛ, в одну группу [36], назвав их острыми лейкозами со смешанным фенотипом (ОЛСФ, mixed-phenotype acute leukemia, MPAL).

ОЛСФ диагностируют в тех случаях, когда бластные клетки экспрессируют одновременно специфические маркеры миелоидной и одной из лимфоидных линий (бифенотипический вариант), либо определяются две опухолевые популяции с разной линейной принадлежностью (билинейный вариант) [36,37]. Для диагностики ОЛСФ рекомендуется использовать алгоритм, предложенный в классификации ВОЗ 2008 г. [36] и модифицированный в классификации ВОЗ 2016 г. [37], (таблица 3 [35]). Учитывая генетическую и клональную схожесть отдельных частей опухолевой популяции при билинейной разновидности ОЛСФ [38‒40], предпочтительно не разграничивать билинейный и бифенотипический варианты, а в обоих случаях диагностировать ОЛСФ, используя для этого лишь разные подходы: определение экспрессии специфических маркеров, или определение двух отдельных популяций опухолевых клеток, соответственно [37].

Таблица 3. Специфические признаки разных линий гемопоэза, используемые для диагностики ОЛСФ

i – внутриклеточный антиген

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ЛБЛ при проведении пункции с получением эксудата (жидкого биологического материала) рекомендуется проведение микроскопического исследования нативного и окрашенного препарата полученной жидкости (плевральной, перитонеальной (асцитической), лаважной) и иммунофенотипирования биологического материала для выявления маркеров гемобластозов для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, распространенности процесса и тактики терапии [16,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: При подозрении на ЛБЛ и наличии специфического асцита/плеврита возможно установление диагноза на основании морфологического и иммунофенотипического исследований биологических жидкостей [16], при обнаружении в них опухолевых лимфобластов, по цитометрическим или иммуногистохимических критерпям соответствующих предшественникам Т- или В-клеток. Данная тактика оправдана при тяжелом состоянии пациента, отсутствии периферической лимфаденопатии, необходимости проведения оперативного вмешательства для получения биопсийного материала при локализации опухоли в грудной и/или брюшной полости, забрюшинном пространстве или в полости малого таза. Кроме того, это необходимо для ифференциальной диагностики специфического, инфекционного и иного типа поражения [41,42].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ЛБЛ рекомендуется выполнять биопсию лимфатического узла или другого очага поражения с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов с целью верификации диагноза и оценки субтипов ЛБЛ, а также сохранять биопсийный материал для последующего выполнения молекулярно-генетических исследований [27,28,30].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: правила проведения биопсии изложены в Приложении A3.9. Иммуногистохимические характеристики приблизительно 80% ЛБЛ характеризуются экспрессией T-клеточных маркеров, в отличие от ОЛЛ, при котором >70% относятся к B-клеточным. Среди всех ЛБЛ доминирует T-клеточный субтип. ИГХ характеристики опухолевых клеток при Т-ЛБЛ позитивны по следующим маркерам: TdT, CD7 и цитоплазматическая CD3; вариабельны СD1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD10 +/–; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD13; 33; 117. В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др. ИГХ характеристики опухолевых клеток при В-ЛБЛ позитивны: по ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD19 и цитоплазматической (cyt)CD79a; CD20 и CD22 вариабельны. Иногда в цитоплазме определяются легкие цепи иммуноглобулина (cyt-µ). Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не исключает диагноза В-ЛБЛ; CD45 может быть негативен. Молекулярно-генетические особенности охарактеризованы мало, но, вероятно, имеют прогностического значения [27,28].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение цитогенетического исследования (кариотип) и молекулярно-генетического исследования методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) аспирата КМ с целью верификации диагноза, определения группы прогностического риска и тактики терапии [2‒7,12,21,29,38,43‒46].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: цитогенетическое исследование лейкемических клеток должно обязательно включать в себя кариотипирование, исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) и ОТ-ПЦР для выявления всего спектра характерных перестроек.

В настоящее время следующие транслокации однозначно имеют клиническое значение ‒ t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1; перестройки KMT2A, t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1, высокая гипердиплоидия, гипоплоидный кариотип, внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 (iAMP21), t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF [2‒6,21,29,43‒49]. Однако, в последнем пересмотре классификации ВОЗ выделяется 11 цитогенетических подгрупп при ВП-ОЛЛ (см. «1.5. Классификация»), имеющих определенное прогностическое значение [7,8].

Учитывая выделение BCR-ABL1-подобных ОЛЛ в отдельную подгруппу, требующую в некоторых случаях отдельных терапевтических опций, крайне желательно инициальное определение перестроек генов CRLF2, ABL1, ABL2, JAK2, EPOR, PDGFRB и других, а также выделение группы так называемых IКZF1-плюс лейкозов (делеция гена IKZF1 в сочетании с делецией CDKN2A, CDKN2B, PAX5 или PAR1 в отсутствие делеции гена ERG).

Определение других неслучайных перестроек желательно (особенно в рамках мультицентровых клинических исследований), однако их клиническое значение для принятия терапевтических решений остаётся неясным.

При подозрении на ОЛНЛ спектр определяемых перестроек шире, и должен включать помимо характерных для ОЛЛ (особенно важны BCR::ABL1 и KMT2A), также перестройки, характерные для миелоидных лейкозов [12,31,38].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выделять первичную ДНК или РНК из клеток костного мозга и сохранять ее в биобанке или направлять материал на хранение в лаборатории федеральных центров для возможности последующего выполнения молекулярных исследований [50‒53].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: сохранение первичного биологического материала осуществляется в виде ДНК и/или РНК, выделенных из костномозговых клеток или замороженных клеток. Материал может в последующем понадобиться для проведения молекулярных исследований, позволяющих определить группы риска, а также в рамках клинических исследований (КИ).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и в процессе терапии, рекомендуется проведение спинномозговой пункции с обязательным последующим определением уровня белка, глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическим исследованием спинномозговой жидкости, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости для подтверждения/исключения поражения ЦНС, определения группы прогностического риска и выбора тактики терапии [1‒6,16,30,45,54,55].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование ликвора обязательно для подтверждения/исключения диагноза поражения ЦНС (нейролейкемии), что необходимо для точного определения группы риска и назначения адекватной терапии.

В результате анализа ликвора возможны следующие варианты [1‒6,45,54]:

• CNS1 ‒ пункция не травматичная (<10 эритроцитов/мкл), отсутствие лейкемических клеток

• CNS2 ‒ пункция не травматична, <10 лейкоцитов/мкл, возможно наличие лейкемических клеток

• CNS3 ‒ пункция не травматична, ≥10 лейкоцитов/мкл, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования

• TLP⁺ ‒ травматичная пункция с примесью лейкемических клеток

• TLP^- ‒ травматичная пункция, отсутствие примеси лейкемических клеток.

Диагностическая люмбальная пункция должна проводиться только опытным врачом под общей анестезией с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Пробирка с ликвором должна быть немедленно доставлена в лабораторию. Ликвор является агрессивной средой для клеток, и поскольку оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных [3,4].

Проведение лечебных люмбальных пункций с интратекальным введением химиопрепаратов является обязательным компонентом в лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ. Ликвор обязательно исследуется каждый раз при проведении люмбальной пункции [1‒6,16,30,44,41].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня мочевины, креатинина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, глюкозы в крови; определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови; исследование уровня натрия, калия, общего кальция, ионизированного кальция в крови) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: биохимический анализ крови дает необходимую информацию о состоянии различных органов и систем, что играет ключевую роль в предупреждении развития токсических осложнений и определении «потенциальной переносимости» химиотерапии. Дополнительно при наличии показаний на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ могут исследоваться другие показатели крови: исследование уровня/активности изоферментов щелочной фосфатазы в крови; определение активности панкреатической амилазы в крови; соотношения белковых фракций методом электрофореза; исследование уровня железа сыворотки крови, уровня трансферрина сыворотки крови, уровня иммуноглобулинов в крови, уровня эритропоэтина крови, уровня кальцитонина в крови, уровня тропонинов I, T в крови, уровня прокальцитонина в крови, уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, уровня фолиевой кислоты в эритроцитах; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга); исследование уровня лекарственных препаратов в крови и другие.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) ‒ активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое (тромбопластиновое) время, тромбиновое время, уровень фибриногена ‒ для диагностики/определения вероятности развития тяжелых геморрагических/тромботических осложнений [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: различные расстройства гемостаза (как тромбозы, так и кровотечения) являются достаточно частым осложнением в процессе лечения ОЛЛ. Это связано как с особенностями самого заболевания, так и с применяемыми химиопрепаратами. Поэтому исследование коагулограммы до начала и в процессе терапии является необходимым. При наличии показаний исследуются другие параметры коагуляции (исследование уровня продуктов паракоагуляции в крови, протеина C в крови, протеина S в крови; активность антитромбина III, и другие)

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, антрациклины и родственные соединения (группа L01DB по АТХ-классификации, далее по тексту – антрациклины) и/или глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации), рекомендуется исследование уровня фибриногена в крови один раз в три дня в качестве суррогатного маркера нарушения свертывания крови как осложнения лечения и определение активности антитромбина III в крови перед введением аспарагиназы** для определения риска развития осложнений и при необходимости их профилактики [56‒64].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: терапия глюкокортикоидами, антрациклинами и особенно аспарагиназой** может приводить к тяжелому приобретенному дефициту белков класса серпинов (ингибиторов серинсодержащих протеаз), преимущественно антитромбина (AT) и альфа-1 антитрипсина. Распространенность этих осложнений 2,1-15%. AT представляет собой основной физиологический ингибитор тромбина и факторов свертывания IXa, Xa, XIa. Он также является антагонистом фактора свертывания VII, ускоряя диссоциацию комплексов, образованных фактором VIIa и тканевым фактором. AT образует необратимые связи с активными ферментами, лишающие их протеолитической активности. Кроме того, при использовании аспарагиназы** сообщалось об изменении конформации молекулы AT, что приводило к утрате стабильности и, в результате, образованию агрегатов белка, накапливавшихся в цистернах эндоплазматического ретикулума. Таким образом, пациенты, которым вводят аспарагиназу**, характеризуются повышенным риском тромбозов. Хотя снижение концентрации AT часто сопровождается гипофибриногенемией, было показано, что низкая концентрация фибриногена предрасполагает в большей степени к тромбозам, нежели к кровотечениям.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в случае выявления венозного тромбоза как осложнения терапии, рекомендуется проведение коагулологического обследования ‒ выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза); определение активности антитромбина III; определение концентрации Д-димера в крови; исследование уровня протеина С в крови; определение активности протеина S в крови; исследование уровня гомоцистеина в крови; исследование тромбофилических полиморфизмов − для выбора тактики терапии и последующей профилактики [16,65‒67].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: выявление различных изменений при коагулологическом обследовании может влиять на выбор препарата для профилактики и лечения тромбоза, влиять на его дозирование и показатели, используемые при мониторинге антитромботической терапии и профилактики.

Среди тромбофилических полиморфизмов обычно исследуются: определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови; определение полиморфизма 675 4G/5G (инсерция гуанина в позиции 675) в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1); определение полиморфизма С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы; молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания.  

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя ‒ исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии, и определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови для исключения сопутствующей патологии [41,50].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и вирус гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики [41,50,68‒72].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняется развернутое вирусологическое исследование для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение: антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование [41,50,68,69].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) культуральными методами с целью выявления колонизации нестерильных локусов патогенной флорой и проведения прецизионной антимикробной терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений [41,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих: определение основных групп по системе AB0; определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy; определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, C^w, K, k и определение антиэритроцитарных антител; пробу на совместимость перед переливанием компонентов крови [41,75,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования: определение HLA-антигенов; определение содержания мембранных иммуноглобулинов; определение содержания антилейкоцитарных антител; определение содержания антитромбоцитарных антител; определение содержания антител к антигенам эритроцитов в сыворотке крови. Назначение необходимых исследований и проб, а также выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 № 1170н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология"», Приказа Минздрава России от 20.10.2020 № 1134н «О порядке медицинского обследования реципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови» (2018г), Постановления от 22.06.2019 г. № 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», другими нормативными актами.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование маркеров костного метаболизма может помочь в определении тактики дальнейшего сопроводительного лечения и назначении специфической терапии остеопороза.

2.3.2. Лабораторные исследования для контроля эффективности терапии

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на этапе индукции (на 15 день терапии и по окончании индукции) исследование КМ (получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма)) для верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,44,45,82,83].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ранний ответ на терапию является фактором неблагоприятного прогноза, и требует, в ряде случаев, модификации терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии по окончании индукционной фазы, переводятся в группу высокого риска.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на 8 день индукционной терапии выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для оценки раннего ответа на терапию (редукция/персистирование бластных клеток в периферической крови) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,45,82‒84].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ответ на стероидную «фор-фазу» является фактором неблагоприятного прогноза и требует, в ряде случаев (в зависимости от протокола терапии и варианта лейкемии), модификации терапии.

• Всем пациентам младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) или определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) (в зависимости от инициально обнаруженного типа транскрипта) в динамике (перед началом каждого этапа терапии и 1 раз в 3 месяца на этапе поддерживающей терапии и после ее окончания) для контроля эффективности и выбора тактики дальнейшей терапии [29,85‒88].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: мониторинг титра транскрипта BCR-ABL у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 является ключевым условием лечения таких пациентов, поскольку в случае недостижения/потери молекулярной ремиссии требуется увеличение дозы/смена ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (группа L01EA по АТХ-классификации) (ИТК).

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, рекомендуется проводить мониторинг активности действующего вещества в плазме крови (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) с целью контроля терапевтической эффективности и уменьшения риска развития побочных эффектов [89‒98].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: Целевое значение активности аспарагиназы в 100 МЕ/л было принято в консенсусных экспертных рекомендациях, однако, оптимальное значение активности аспарагиназы, свидетельствующее о терапевтической эффективности, остается неизвестным. При этом доказано, что более высокие уровни ассоциируются с улучшением показателей ответа. Для измерения активности аспарагиназы в водных растворах исторически применяется метод, использующий реактив Несслера, в результате которого аспарагин расщепляется на аспартат и аммиак, далее детектируемый в ходе анализа. За единицу активности аспарагиназы принимается количество фермента, необходимое для получения 1 мкмоль L-аспартата и аммиака из 1 мкмоль L-аспарагина за 1 минуту при температуре 37°C. Однако такой метод не позволяет проводить мониторинг ферментативной активности в образцах крови пациентов, так как сыворотка крови может содержать аммиак, происхождение которого не связано с активностью лекарственной формы аспарагиназы. В связи с этим, для оптимизации подхода к количественному определению активности фермента аспарагиназы в настоящее время рекомендуется применять индоксиновый метод, позволяющий определять активность фермента в сыворотке крови при использовании альтернативного субстрата ферментативной реакции – бета-гидроксамата аспарагиновой кислоты, который после ферментативного расщепления образует гидроксиламин, а не аммиак, способный реагировать с 8-гидроксихинолином. Конечным продуктом цепи реакций является индоксин, оптическую плотность которого можно измерять спектрофотометрически в диапазоне, подходящем для клинического применения, и избежать влияния аммиака, содержащегося в сыворотке крови [91,99‒101].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим высокие дозы метотрексата**, рекомендуется проводить исследование уровня препарата в крови с целью своевременной коррекции сопроводительной терапии и уменьшения риска развития побочных эффектов [41,102‒106].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: Использование высоких доз метотрексата** является неотъемлемой частью терапии ОЛЛ/ЛБЛ. Назначение метотрексата** в высокодозном режиме имеет ряд преимуществ – преодоление механизма опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер. Однако, использование высоких доз МТХ нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня т

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекции для подтверждения/исключения поражения средостения и выбора тактики терапии [1–4,16].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз опухолевой массы в переднем средостении ставится по прямому и правому боковому рентгеновским снимкам грудной клетки [1–4]. В случае ее выявления показано также проведение компьютерной томографии органов грудной полости с оценкой точных размеров опухолевой массы. Прямой и правый боковой рентгеновские снимки грудной клетки должны быть сделаны одновременно и до начала лечения.

• Пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в случае выявления опухолевой массы в переднем средостении по данным рентгенографии рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости для оценки точных размеров опухолевого поражения и последующее контрольное исследование по окончании индукционной терапии для оценки остаточного объема опухоли и выработки тактики терапии [1–4,16,30].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: в случае выявления поражения средостения по данным рентгенографии необходимо использование более точных методов визуализации с оценкой точных размеров опухолевой массы. Это необходимо в дальнейшем для оценки эффективности терапии, констатации статуса ремиссии или подтверждения необходимости изменения терапии [1–4,16,30].

• Всем пациентам моложе 18 лет с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ до начала индукционной химиотерапии (в том числе по поводу рецидива) рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием для исключения бактериального и/или грибкового поражения легких [1–4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: проведение КТ органов грудной полости до начала специфической терапии необходимо для своевременного выявления бактериального и/или грибкового поражения.

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и при обследовании по поводу рецидива ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства и органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [2–4,16,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: Проведение УЗИ необходимо для оценки наличия поражения и размеров инфильтрированных паренхиматозных органов и лимфатических узлов брюшной полости, яичек, органов малого таза, а также выявления сопутствующей патологии [2–4,41].

• Биопсия яичка не рекомендуется пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ при первичной диагностике, а также пациентам с верифицированным ОЛЛ [1–4,114].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз инициального поражения яичек устанавливается на основании клинических данных и УЗИ. Биопсия яичка при подозрении на инициальное поражение не показана. Инициальное поражение яичек не влияет на стратификацию и выбор терапии; односторонняя или двухсторонняя орхиэктомия не предусмотрена [1–4].

• Биопсия яичка (контралатерального) рекомендуется пациентам моложе 18 лет с тестикулярным рецидивом ОЛЛ в случае одностороннего клинического вовлечения с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов с целью уточнения наличия субклинического поражения и выбора тактики терапии [29,114,115].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование клинически не пораженных яичек с помощью УЗИ, должно обязательно сопровождаться биопсией. Выбор тактики терапии основывается только на результатах биопсии. В случае клинически выявляемого одностороннего поражения, контралатеральное яичко должно биопсироваться во время орхиэктомии. В зависимости от результата, назначается локальное облучение.

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и при обследовании по поводу рецидива ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение КТ/МРТ головного мозга для исключения/подтверждения инициального поражения ЦНС [1–4].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ЛБЛ рекомендуется выполнение компьютерной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием, органов брюшной полости, органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или магнитно-резонансной томографии  головного мозга с контрастированием, органов грудной клетки, органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, а также КТ/МРТ других областей по показаниям, для выявления возможных очагов поражения и сопутствующей патологии [16,30,116].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: наиболее часто проводятся МРТ-исследования костной ткани; органов малого таза с внутривенным контрастированием; головного мозга, спинного мозга, позвоночника с контрастированием; КТ-исследования лицевого отдела черепа, органов грудной полости, органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием; позвоночника, головного мозга с внутривенным контрастированием; придаточных пазух носа, гортани; верхних дыхательных путей и шеи; органов малого таза; КТ-ангиография.

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и в процессе терапии с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) с расшифровкой, описанием и интерпретацией электрокардиографических данных и проведение эхокардиографии (Эхо-КГ) для выявления сопутствующей кардиологической патологии и профилактики или лечения возможных кардиологических осложнений или сердечной коморбидности [1–6,41,117,118].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: рутинно применяется регистрация электрокардиограммы, при наличии клинических показаний также проводятся регистрация электрической активности проводящей системы сердца, холтеровское мониторирование сердечного ритма, мониторирование электрокардиографических данных. Учитывая кардиотоксичность препаратов группы антрациклинов, используемых в терапии ОЛЛ/ЛБЛ, каждый раз перед их введением всем пациентам рекомендуется проведение ЭКГ, Эхо-КГ учитывая кардиотоксичность препаратов группы антрациклинов, используемых в терапии ОЛЛ, каждый раз перед их введением всем пациентам рекомендуется проведение ЭКГ, Эхо-КГ.

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на любом этапе диагностики и лечения при наличии клинических показаний рекомендуется проведение необходимых инструментальных исследований (ларингоскопия, бронхоскопия, трахеоскопия, торакоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, цистоскопия и других) для уточнения типа поражения и контроля лечения [16,41,50,119].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при наличии клинических симптомов поражения желудочно-кишечного тракта рекомендуется выполнение эзофагогастродуоденоскопии для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаружения возможного источника кровотечения [16,41,50,119,120].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при наличии клинических симптомов поражения органов дыхания (дыхательной недостаточности, обусловленной обширной пневмонией, кровохарканья) рекомендуется выполнение бронхоскопии для оценки состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружения источника кровотечения [16,41,50,119,121].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

• Всем пациентам моложе 18 лет с верифицированной ЛБЛ рекомендуется выполнение позитронной эмиссионной томографии совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ/КТ) для стадирования заболевания [30,28,122–124].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: у многих пациентов с ЛБЛ, имеющих массивное поражение медиастинальных лимфоузлов исходно, после завершения индукционной терапии при рентгенографии или КТ остаются резидуальные образования. Целью дополнительных диагностических процедур является получение ответа на вопрос, представляют ли эти образования участки некротической или рубцовой ткани, либо содержат жизнеспособные опухолевые клетки. Лучевые методы исследования, в частности ПЭТ/КТ, вероятно, полезны при стадировании заболевания. Было показано, что позитивные результаты ПЭТ/КТ позволяют с высокой вероятностью прогнозировать резидуальное или рецидивное поражение при НХЛ

• Всем пациентам моложе 18 лет с ЛБЛ при оценке эффективности лечения рекомендуется сравнивать размеры очагов поражения до начала терапии и после на всех этапах химиотерапевтического воздействия (по снимкам КТ- и/или УЗИ-исследования очага поражения) для определения тактики дальнейшей терапии [27,28].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на любом этапе диагностики, наблюдения и лечения при наличии клинических показаний рекомендуется выполнение электроэнцефалографии (в отдельных случаях  электроэнцефалографии с видеомониторингом) для исключения очага поражения головного мозга с патологической электрической активностью [16,41,119,125–128].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при подозрении на развитие венозного тромбоза рекомендуется применять методы визуализации (ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей, вен верхних конечностей; магнитно-резонансная венография (одна область); компьютерно-томографическая ангиография легочных сосудов; магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием) в соответствии с локализацией предполагаемого тромбоза [16,62,64–66,129,130]

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: в настоящее время отсутствуют специфические рекомендации по выбору того или иного метода визуализации у детей с подозрением на тромбоз в зависимости от возраста и локализации предполагаемого тромбоза. При выборе метода визуализации необходимо ориентироваться на доступность метода, а также рекомендации, принятые у взрослых пациентов. Так для выявления тромбоза вен верхних и нижних конечностей, а также подмышечной, подключичной и внутренней яремной вен показано применять ультразвуковые методы диагностики, например, ультразвуковую допплерографию вен верхних конечностей, вен нижних конечностей (УЗДГ). При этом, при сохранении клинических признаков тромбоза вен голени и негативных результатах УЗДГ, необходимо повторить УЗДГ через неделю в целях исключения распространения тромбоза вен голени. При подозрении на проксимальное распространение тромбоза бедренной вены, возможно использовать магнитно-резонансную венографию. Для диагностики тромбоза центральных вен применяется магнитно-резонансная венография (одна область). В случае невозможности использования данного метода диагностики, возможно применение компьютерно-томографической ангиографии легочных сосудов. Для диагностики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) − проведение компьютерно-томографической ангиографии легочных сосудов. При наличии противопоказания к ведению йод-содержащего контраста (группа V08A Рентгеноконтрастные средства, содержащие йод по АТХ-классификации) или рентгеновскому излучению возможно применение магнитно-резонансной ангиографии (одна область). Для диагностики тромбоза центральных венозных синусов (ТЦВС) показано провести магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастированием с использованием Т2* и ангио-режимов. При невозможности ургентной диагностики с использованием МРТ, возможно применение КТ-ангиографии сосудов головного мозга. При подозрении на тромбоз, локализованный в области камер сердца, возможно проведение эхокардиографии.

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ не рекомендуется проводить рутинное обследование, направленное на выявление асимптоматического ЦВК-ассоциированного тромбоза [16,65,129–133].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: Асимтоматические (инцедентальные) венозные тромбозы у детей достаточно часто встречаются у детей, особенно, в случаях длительного использования ЦВК. Рекомендация не использовать рутинное обследование пациентов для выявления асимптоматического ЦВК-ассоциированного тромбоза основана на том, что выявление такого тромбоза может влиять на терапию основного заболевания, а также приводить к необоснованному повышению риска геморрагических осложнений.

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при подозрении на развитие асептического остеонекроза рекомендуется выполнять МРТ костной ткани (одна область) и/или суставов (один сустав) пораженной области, для подтверждения диагноза и определения тактики терапии [41,78–81,119,134,135].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: асептический остеонекроз (АОН) у пациентов с острыми лимфобластными лейкозами относится к группе вторичных остеонекрозов. Его развитие связано с нарушением кровоснабжения и гибелью костных клеток в определенном участке костной ткани на фоне химиотерапии или воздействия глюкокортикостероидов. Наиболее часто к развитию АОН приводит терапия острого лимфобластного лейкоза и при аллогенной трансплантации костного мозга. АОН у больных острыми лейкозами преимущественно локализуется в длинных трубчатых костях. По расположению в трубчатой кости очаги могут выявляться как вне связи с эпифизами, это медуллярные остеонекрозы, так и поражать эпифизы, суставные отделы трубчатых костей. В этих случаях остеонекроз определяют, как – асептический некроз, и далее, название эпифиза, например, асептический некроз головки бедренной кости и т.п. Как синоним, часто используется определение – аваскулярный некроз (АВН) головки бедренной кости или других локализаций остеонекрозов эпифизов длинных костей, хотя, словосочетание «асептический некроз» более точно отражает патологический процесс (аваскулярный некроз кости часто сопровождает инфекционные заболевания костей и суставов, что не относится к рассматриваемой проблеме).

Всем пациентам с острым лимфобластным лейкозом и подозрением на асептический остеонекроз необходимо выполнять МРТ костной ткани и/или суставов пораженной области. На более поздних стадиях – 6-12 недель от начала заболевания – выявить остеонекроз возможно при рентгенографии и КТ костей по характерному признаку – наличие географической формы тонкой линии остеосклероза, которая формируется при прорастании костной ткани из непораженного участка в очаг остеонекроза. При секвестрировании выявляется полоска просветления по форме очага. Рентгенография и КТ костей и суставов используются также при планировании оперативных вмешательств на поздних стадиях остеонекроза при развитии деформации суставного отдела длинной трубчатой кости. Дополнить инструментальную диагностику может рентгеноденситометрия, которая позволяет выявить проявления системного остеопороза и состояние костной ткани в области установленных имплантов, если пациентам выполнялось эндопротезирование суставов.

2.5 Иные исследования

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и при обследовании по поводу рецидива ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога и врача-офтальмолога для выявления распространенности процесса и выбора тактики терапии [1–6,16,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: осмотр невролога необходим для выявления/исключения признаков нейролейкемии (поражение ЧМН, очаговая симптоматика). Осмотр офтальмолога проводится с обязательным осмотром глазного дна для выявления/исключения лейкемической инфильтрации, кровоизлияний.

• Рекомендуется всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска и при рецидиве заболевания, а также их сиблингам и родителям определение HLA-антигенов с целью поиска потенциального донора КМ для проведения ТГСК [4–6,29,44,50,136–139].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: пациентам группы высокого риска, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа в 1-й ремиссии (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей) [29,44,136,140–143]. Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

• Всем пациентам подросткового возраста с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога и репродуктолога с целью выявления соматического статуса пациентов и решения вопроса о необходимости овариопротекции или криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов) [50,144–147].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на любом этапе диагностики, наблюдения и терапии, при подозрении на развитие или при развитии инфекционных осложнений рекомендуется выполнение необходимых для диагностики очага инфекции процедур обследования (ультразвуковое исследование брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное), а также УЗИ других вовлеченных областей по показаниям; компьютерная томография органов грудной полости, брюшной полости и забрюшинного пространства, придаточных пазух носа с внутривенным болюсным контрастированием, а также КТ других вовлеченных областей по показаням; микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением автоматизированного посева; микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта; исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) культуральными методами) для уточнения характера инфекции и выработки адекватной тактики лечения [41,119,148–153].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: инфекции являются одними из ведущих осложнений при лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, особенно на этапах индукции и консолидации ремиссии, в период нейтропении. Инфекционные осложнения учащаются при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопутствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима. Инфекционные осложнения у пациентов с гематологическими заболеваниями характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса, и требует применения комплекса лабораторных исследований для диагностики инфекционных осложнений и особых подходов к их терапии, которые отличаются от тактики лечения инфекционных проявлений у пациентов без онкогематологического заболевания. Основным фактором, определяющим развитие инфекционных осложнений, является нейтропения (нейтрофилы <0,5×10⁹/л) или лейкопения (лейкоциты ≤1,000×10⁹/л), а также темп снижения количества нейтрофилов и длительность нейтропении. Риск развития инфекций возрастает при повреждении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (особенно мукозитах III-IV степени), наличии центрального венозного катетера (ЦВК). При ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ могут развиваться различные вирусные, бактериальные, грибковые инфекционные осложнения, в том числе, оппортунистические инфекции, своевременная диагностика и лечение которых является важнейшим компонентом успешного лечения пациентов. Диагностические исследования включают необходимые исследования лучевой диагностики (КТ и магнитно-резонансная томография вовлеченнных областей, в том числе, по показаниям ‒ компьютерная томография головного мозга); эндоскопические, пункционные и биопсийные исследования (в том числе, по показаниям ‒ бронхоальвеолярный лаваж, пункция плевральной полости, спинномозговая пункция); лабораторные исследования (в том числе, по показаниям ‒ исследование кислотноосновного состояния и газов крови, исследование уровня прокальцитонина в крови), посевы и другие микробиологические (культуральные) исследования, молекулярно-биологические, микроскопические и иные бактериологические исследования на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы (в том числе, аэробные и факультативноанаэробные условно-патогенные микроорганизмы), пнвмоцисты, микоплазму, легионеллу, микобактерии туберкулеза, грибы (дрожжевые и мицелильные), клостридии, и другие [41,119,148–153].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на любом этапе диагностики, наблюдения и терапии, при подозрении на развитие или при развитии инфекционных осложнений, при проведении пункции с получением экссудата (жидкого биологического материала) рекомендуется выполнение дополнительных исследований (для спинномозговой жидкости (ликвора) – микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), определение крови, исследование уровня глюкозы, уровня белка, уровня хлоридов, определение концентрации водородных ионов (рН) в спинномозговой жидкости, серологическое исследование ликвора; для плевральной жидкости – микроскопическое исследование нативного и окрашенного препарата плевральной жидкости, исследование уровня белка в плевральной жидкости, микробиологическое (культуральное) исследование плевральной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, на неспорообразующие анаэробные микроорганизмы; для лаважной жидкости – микроскопическое исследование, микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелильные), на цисты пневмоцист (Pneumocystis carinii), молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на респираторно-синтициальный вирус (Respiratory Syncytial virus), на аденовирус (Adenovirus), на вирус гриппа (Influenza virus), на вирусы парагриппа (Human Parainfluenza virus), на риновирусы (Human Rhinovirus), на бокавирус (Human Bocavirus), на Mycoplasma pneumoniae, на Chlamydophila pneumoniae, на Haemophilus influenzae, на метапневмовирус (Human Metapneumovirus); для асцитической жидкости – микроскопическое исследование перитонеальной (асцитической) жидкости, микробиологическое (культуральное) исследование перитонеальной жидкости) на анаэробные неспорообразующие микроорганизмы, на грибы (дрожжевые и мицелиальные), бактериологическое исследование перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы для дифференциальной диагностики инфекционного и иного типа поражения, уточнения характера инфекции и выработки адекватной тактики лечения [16,41,119,149–152].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: При подозрении на развитие или при развитии инфекционных осложнений при исследовании спинномозговой жидкости (ликвора) выполняются: микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза); определение крови в спинномозговой жидкости; исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости; исследование уровня белка в спинномозговой жидкости; определение концентрации водородных ионов (рН) в спинномозговой жидкости; исследование уровня хлоридов в спинномозговой жидкости; серологическое исследование ликвора. При исследовании плевральной жидкости выполняются: микроскопическое исследование нативного и окрашенного препарата плевральной жидкости; исследование уровня белка в плевральной жидкости; микробиологическое (культуральное) исследование плевральной жидкости. При исследовании лаважной жидкости выполняются: микроскопическое исследование лаважной жидкости; микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости; молекулярно-биологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на различные бактерии, грибы, вирусы. При исследовании асцитической жидкости выполняются: микроскопическое исследование перитонеальной (асцитической) жидкости; микробиологическое (культуральное) исследование перитонеальной жидкости.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Лечение основного заболевания (ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ)

Цели лечения [1–6]:

• Эрадикация лейкемического клона/опухолевой массы;

• Восстановление нормального кроветворения;

• Достижение длительной бессобытийной выживаемости.

Лечение ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в, в/м и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу [1–6,12,19,24,27–30,43,44]. Кроме того, для ряда пациентов с ОЛЛ, ОЛНЛ в предусмотренных протоколом случаях проводится облучение центральной нервной системы [154,155]. Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения [1–4]. Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия [41,156].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лечение должно осуществляться только в соответствии с одним из специально разработанных терапевтических протоколов, подробно регламентирующему дозы и комбинации химиопрепаратов, сроки введения, детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии [1–6,29,44,136,156]. Дозы, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

В России лечение ОЛЛ проводится по протоколам группы Москва-Берлин (ALL-MB-2015) или группы BFM (ALL IC – BFM 2002), имеющим сравнимую эффективность [43,136,137,157–159], лечение ЛБЛ по протоколу LBL-2018 (схемы терапии см. Приложение А3.1). Стандартов терапии для пациентов с ОЛНЛ в настоящий момент не существует. Опубликованные на сегодняшний день данные международных исследований и имеющиеся зарубежные клинические рекомендации свидетельствует о необходимости использования при таком варианте лейкемии в качестве первой линии терапии протоколов для лечения острого лимфобластного лейкоза [12,15,19,20,24].

До начала терапии пациенты с ОЛЛ разделяются на группы риска – подгруппы пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания, которое проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике [1–6,44–46,136]. Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако, в основном, больных разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий (см. Приложение А3.1).

Современное лечение ОЛЛ/ЛБЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, мультиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2 лет [1,4,6,157,158,160]. Основные элементы и возможные используемые химиопрепараты представлены в таблице 4:

Таблица 4. Фазы терапии ОЛЛ и используемые химиопрепараты.

Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикоид, винкристин**, антрациклины и аспарагиназа**/пэгаспаргаза**) [1,43,44,46,136,161,162].

Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении пациента с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии.

Дозы химиотерапевтических препаратов рассчитываются на м² поверхности тела (максимальная площадь – 2 м²). У пациентов первого года жизни и пациентов с массой тела менее 10 кг необходим пересчет доз. У пациентов с ожирением III–IV степени площадь поверхности тела и соответственно дозы химиопрепаратов рассчитываются на долженствующий вес.

Оценка эффективности терапии ОЛЛ проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии: при ОЛЛ, ОЛНЛ – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов, при ЛБЛ – оценка объема сокращения опухоли на 33 день лечения по данным КТ/МРТ. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции. Пациенты с ОЛЛ, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска [1–6,29,45,83,163]. Пациенты с ЛБЛ переходят в группу высокого риска только при сокращении опухоли менее чем на 30% [27,28,30].

Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационара одного дня. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM и LBL – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе, и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1–4,6,41,157,158,160]. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата** (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара и мониторинга концентрации метотрексата**. В протоколах группы МВ ключевым терапевтическим элементом является длительный режим применения аспарагиназы. При этом аспарагиназа может быть использована, как в нативной форме, так и в пегилированной (ПЭГ-аспарагиназа). Преимуществом последней является надёжность поддержания длительной деплеции аспарагина, необходимой для эрадикации лейкемического клона, как в костном мозге, так и в ЦНС. Однако для предотвращения токсических эффектов необходим постоянный мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ использование метотрексата** в высоких дозах согласно протоколам лечения рекомендуется только в гематологических центрах, где есть возможность осуществлять исследование уровня препарата в крови, для предотвращения тяжелых нежелательных явлений, обусловленных неадекватной элиминацией метотрексата [41,50,102–106].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: использование высоких доз метотрексата** нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. При отсутствии в клинике возможности осуществлять исследование уровня препарата в крови, целесообразно выбирать протоколы без высокодозных курсов.

• При лечении пациентов моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется неукоснительно соблюдать временной регламент протоколов [16,29,30,43,44,50].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование компонентов, направленных на профилактику или лечение нейролейкемии (интратекальное введение химиопрепаратов (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) и у отдельных групп пациентов краниальное облучение (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга)) [1–6,43–45,54,154,155,164–166].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (в зависимости от используемого протокола только метотрексат** или тройная интратекальная терапия (метотрексат**, цитарабин**, глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации)) и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. В качестве глюкокортикоида обычно используется #преднизолон** (у детей в возрасте младше 1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, старше 3 лет – 10 мг) [157–159,167]. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска [1–6,43–45,54,154,155,164–166] (cм. «3.3. Иное лечение»).

• У пациентов младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ (ОЛЛ с наличием Филадельфийской хромосомы – t(9;22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1), ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 – рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [43,85,86,168–170].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph-позитивным ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL1), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ТКИ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности [43,85,86,168–172], им дополнительно к стандартной ХТ, начиная с этапа индукционной терапии, назначаются ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации). В большинстве случаев терапия начинается с ТКИ 1-го поколения (иматиниб**) [43,47,49,86,169–171]. ТГСК не проводится всем пациентам в первой ремиссии, а остается терапевтической опцией у рефрактерных пациентов и при развитии рецидива заболевания [29,86,170,172,173].

В случае рефрактерности к ИТК 1-го поколения (иматиниб**) возможен переход на терапию ТКИ 2-го (#дазатиниб** в дозе 80 мг/м²/сут) [171,173–177].  

Кроме того, плохая переносимость иматиниба**, даже несмотря на достижение ремиссии, и наличие мутаций в гене ABL1, также является основанием для замены его на ТКИ 2-го поколения (#дазатиниб**) [29,85,86,170].

#Дазатиниб** в первой линии терапии используется в случае наличия инициального поражения ЦНС, т.к. он является единственным ТКИ, хорошо проникающим в ЦНС [49,170,174,176–178].

В случае рефрактерности/непереносимости ТКИ 2-го поколения (дазатиниб**), возможен переход на терапию ТКИ 3-го поколения (#понатиниб). Доза понатиниба составляет 20-25 мг/м² в зависимости от переносимости и клинической ситуации [179–181].

На сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций относительно длительности терапии ТКИ. Однако, учитывая имеющиеся данные, длительность терапии ТКИ у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ должна составлять не менее 3 лет после окончания химиотерапии [29,86].

• У пациентов младше 18 лет с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ в случае наличия мутаций в генах ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [47,49,173,182–189].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ – вариантом лейкемии с профилем экспрессии генов, сходным с Ph-позитивным ОЛЛ, однако, без обнаружения химерного гена BCR-ABL1. Эта подгруппа характеризуется плохим прогнозом, высоким риском развития рецидивов и рефрактерности, разнообразием клинических проявлений, многообразием вариантов мутаций, активирующих различные сигнальные пути [47,49,182–186]. Все генетические изменения, описанные при этом варианте ОЛЛ, делят на несколько подгрупп: перестройки CRLF2, перестройки генов ABL класса, перестройки JAK2 и EPOR, мутации, активирующие сигнальные пути JAK-STAT или MAPK, другие редкие нарушения киназ [47,49,183,186].

Несмотря на сложную генетическую картину, имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований, говорят о наличии в большинстве случаев BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, мишени для таргетной терапии. В нескольких исследованиях была показана эффективность у таких пациентов ТКИ в комбинации с химиотерапией. При всех дефектах ABL1, ABL2, PDGFRB и CSF1R показана чувствительность к ТКИ (#иматиниб** в дозе 300-340 мг/м²/сут или #дазатиниб** в дозе 60-80 мг/м²/сут) [47,49,173,182–189].

Перестройки JAK2/EPOR и другие, активирующие путь JAK-STAT, могут быть чувствительные к ингибиторам янус-ассоциированной киназы (JAK) (#руксолитиниб**) [49,182–186].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ обязательно рекомендуется проведение поддерживающей терапии антиметаболитами [1–6,29,30,43,44,137,190].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема меркаптопурина** с еженедельным введением метотрексата** (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола) [1–4,6,29,43,44,137,190]. Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки меркаптопурина** и метотрексата** в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего меркаптопурина**, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл.

Протоколы серии Москва-Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон** + винкристин**), каждые 6 недель поддерживающей терапии. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3 химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат** не вводится [137,155,157,158].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ при проведении поддерживающей терапии рекомендуется соблюдать указанные в применяемой протоколе рекомендации по юстировке доз с целью минимизации числа инфекционных осложнений, связанных с развитием цитопенического синдрома (см. приложение А3.1) [16,29,41,44,50,190].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае развития анафилактических реакций на нативную аспарагиназу** или в случае отсутствия активности аспарагиназы в сыворотке крови по данным мониторинга рекомендуется в дальнейшем терапия с применением пэгаспаргазы** [6,43,162,191,192].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: одним из ключевых препаратов в лечении ОЛЛ является аспарагиназа**. Одним из серьезных нежелательных явлений терапии аспарагиназой** является аллергическая реакция III-IV степени, лимитирующая ее дальнейшее использование. При проведении терапии аспарагиназой** необходим мониторинг её активности. В случае невозможности дальнейшего применения аспарагиназы** (анафилактические реакции, бронхоспазм) и/или отсутствия активности в сыворотке крови, пациентам младше 18 лет с ОЛЛ для продолжения максимально эффективной терапии показано применение пэгаспаргазы** в дозе 1 000 Ед/м² 1 раз в две недели под контролем активности аспарагиназы в сыворотке.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска рекомендуется проведение интенсивной высокодозной полихимиотерапии [1–4,6,27–30,44,137,158,160].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную полихимиотерапию, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки». В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения клинико-гематологической ремиссии, пациентам проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки [1–4,6,29,44,137,160,163].

Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной химиотерапии обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока химиотерапии.

Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска, рефрактерным к стандартным курсам высокодозной ХТ, рекомендуется использование в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2 линии препаратов группы аналогов пурина (L01BB по АТХ-классификации) – #флударабина** (в дозе 30 мг/м²/сут; 5 введений на курс терапии)/#клофарабина (в дозе 52 мг/м²/сут; 5 введений на курс терапии)/неларабина** [193–216].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: эта группа пациентов нуждается в дальнейшей интенсификации терапии путем проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией, что зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности, рефрактерности заболевания к «стандартной» ХТ и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

Данные последних международных исследований говорят об эффективности использования у этих пациентов с целью преодоления резистентности и достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК #флударабина**, #клофарабина (для ВП-ОЛЛ и некоторых подгрупп Т-ОЛЛ) и неларабина** (для Т-ОЛЛ) [193–216].

#Клофарабин – пуриновый нуклеозидный аналог 2-го поколения, созданный с идеей использования всех преимуществ его предшественников, флударабина** и кладрибина**. Механизм его действия комбинированный, основан на ингибировании ферментов синтеза ДНК, а также непосредственного воздействия на митохондрии с выделением проапоптотических белков и цитохрома С [193–196,205,215,216].

Неларабин** – пролекарство аналога дезоксигуанозина, которое деметилируется аденозиндезаминазой в ara-G и фосфорилируется дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в 5’-монофосфат, который затем конвертируется в 5’-трифосфат, ara-GTP. Аккумуляция ara-GTP в лейкемических бластных клетках приводит к ингибированию синтеза ДНК и смерти клетки [197–201,206,214–216].

#Флударабин** – фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина (ара-А). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ), ингибирующего РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза [208–212,214,215].

Пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска, не достигшим ремиссии после проведения «стандартной» высокодозной ХТ, рекомендуется использование #флударабина**, #клофарабина в максимальных дозах или неларабина** (в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ) в комбинации с другими химиопрепаратами в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2 линии [193–216].

• Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ группы высокого риска, с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование #блинатумомаба** в дозе 5 мкг/м²/сут – 7 дней, 15 мкг/м²/сут – 21 день и/или #инотузумаба озогамицина (три введения на курс терапии – 0,8 мкг/м², 0,5 мкг/м², 0,5 мкг/м²) с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [217–232].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед ее проведением [111–113,233,234].

Для рефрактерных пациентов из группы высокого риска достижение такой ремиссии зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

В последнее время пристальное внимание оказывается иммунотерапевтическим подходам в терапии ОЛЛ. Одним из вариантов является использование би-специфичных антител – BiTE АТ, которые напрямую мобилизуют эффекторные Т-клетки для противоопухолевого действия. Одним из таких BiTE АТ является #блинатумомаб** – би-специфичное анти-CD19/CD3 антитело. Один конец этого одноцепочечного АТ связывается с CD19-антигеном, который экспрессируется на лейкемических клетках, а другой – с CD3-антигеном собственных Т-лимфоцитов пациента. Таким образом, #блинатумомаб** потенцирует нестимулированные Т-клетки и индуцирует прямую цитотоксичность против CD19+ В-лимфобластов. Самым частым вариантом ОЛЛ у детей является опухоль из В-клеток-предшественников. Арест дифференцировки может произойти на любом этапе развития В-клетки, однако и на ранних, и на более продвинутых стадиях созревания, они, как правило, экспрессируют CD19, таким образом, становясь мишенью для #блинатумомаба** [217–220,227,235].

Пациентам с ВП-ОЛЛ группы высокого риска, с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование #блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [217–220,224,225,227,228].

#Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сут до 28 дня. Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [217–220,224,225,227,228].

Кроме того, может дополнительно назначаться препарата #инотузумаб озогамицин, который вводится внутривенно за один час: 0,8 мг/м² в первый день терапии и 0,5 мг/м² на 8 и 15-й дни. Перед введением препарата проводится премедикация кортикостероидами (группа H02A по АТХ-классификации), жаропонижающими (группа N02B по АТХ-классификации) и антигистаминными препаратами (группа R06A по АТХ-классификации) с целью снижения риска инфузионных реакций [221–224,228–230,232].

• Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ, не относящимся к группе высокого риска, в случае наличия МОБ-позитивности после индукционной терапии, рекомендуется использование #блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии [225,227,236–243]  

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: скорость ответа на терапию, определяемая по кинетике редукции опухоли в костном мозге является одним из ключевых прогностических факторов у пациентов с ОЛЛ. Пациенты с медленным клиренсом МОБ имеют существенно худший прогноз по сравнению с теми, кто демонстрирует быстрый ответ на проводимую химиотерапию [29,47,107–109,244,245]. При ОЛЛ у детей ключевыми временными точками оценки МОБ являются ранние этапы терапии [108,245,246], что позволяет существенно модифицировать протокол лечения в зависимости от кинетики элиминации опухолевого клона. Однако простая интенсификация химиотерапии у пациентов с медленным клиренсом МОБ, не позволяет добиться существенного снижения частоты рецидивов, в то же время значимо увеличивая токсичность терапии.

Появление иммунотерапевтических препаратов позволило существенно расширить возможности воздействия на сохраняющуюся популяцию бластных клеток. В отличие от химиотерапии, преимущественно воздействующей на быстро пролиферирующие клетки, иммунотерапия воздействует на все опухолевые клетки, независимо от их пролиферативной активности, что крайне важно в случае персистенции МОБ, возможно, представленной «покоящимися» клетками, резистентными к традиционной цитотоксической терапии [227,240].

#Блинатумомаб** – би-специфичное анти-CD19/CD3-антитело (BiTE АТ), потенциирующее собственные Т-клетки пациента и индуцирующее прямую цитотоксичность против CD19+-лимфобластов. Его эффективность и безопасность в достижении МОБ-негативной ремиссии была показана в целом ряде международных клинических исследований [225,227,238–243].

По результатам апробационного исследования, проведенного в 2020–2022 гг., основанного на использовании комбинированной химио-иммунотерапии, #блинатумомаб** оказался крайне эффективным в элиминации МОБ ‒ почти у всех пациентов (99,2%) была достигнута МОБ-негативность после одного курса #блинатумомаба** независимо от исходных параметров риска и ответа на терапию в конце индукции [236].  

Кроме того, в 2020–2023 гг. в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва было проведено локальное исследование для оценки эффективности применения #блинатумомаба** для элиминации МОБ у детей с ВП-ОЛЛ и медленным клиренсом МОБ при терапии по протоколу ОЛЛ-МБ 2015. По результатам исследования #блинатумомаб** показал высокую эффективность в элиминации остаточных опухолевых клеток: из 50 пациентов в исследуемой группе только 2 (4,0%) человека остались МОБ-позитивными после завершения курса #блинатумомаба**. В этой небольшой группе на данный момент удалось избежать рецидивов при применении иммунотерапии, в то время как при продолжении химиотерапии к 2 годам наблюдения рецидивировал каждый четвертый пациент, а к 3 годам – более 40% детей [237].

Принимая во внимание появившиеся в последнее время данные об истощении Т-клеток во время проведения курса #блинатумомаба**, что может влиять на его эффективность [247], возможно проведение «расщепленного» курса с перерывом для восстановления Т-клеточной популяции, сохраняя общую кумулятивную дозу препарата.

Учитывая имеющиеся данные международных и российских исследований, пациентам с ВП-ОЛЛ, не достигшим МОБ-негативной ремиссии по окончании индукционной терапии, рекомендуется проведение расщепленного курса #блинатумомаба** в дополнение к стандартной ХТ. #Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сут до 14/28 дня (интервал между частями курса может составлять от 2-х до 8-ми недель для восстановления популяции Т-лимфоцитов). Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [225,227,236–243].  

• Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ, в случае невозможности проведения стандартной химиотерапии (в связи с развитием токсических, инфекционных осложнений, непереносимости ключевых химиопрепаратов, включая аспарагиназу**), рекомендуется проведение курса #блинатумомаба** в дозе 5 мкг/м²/сут – 7 дней, 15 мкг/м²/сут – 21 день [238,240,248–250].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: лечение ОЛЛ даже без высокодозной терапии приводит к развитию целого ряда серьёзных осложнений: винкристиновая нейропатия у большинства больных, аспарагиназа-ассоциированный панкреатит в 10-18% случаев, энцефалопатия и индуцируемый высокими дозами метотрексата инсультоподобный синдром в 10-15% случаев, а также тромбоэмболия, кардиомиопатия, нефротоксичность, нейрокогнитивные нарушения, аваскулярный остеонекроз и др. Кроме того, химиотерапия несет существенный риск развития вирусных, бактериальных и грибковых инфекций [134,135].  

Развитие вышеуказанных осложнений приводит к невозможности дальнейшего проведения протокольной химиотерапии (временной или постоянной), что в свою очередь, существенного повышает риск развития рефрактерности и/или рецидива заболевания [248,251,252].

#Блинатумомаб** ‒ би-специфичное анти-CD19/CD3-антитело (BiTE АТ), потенциирующее собственные Т-клетки пациента и индуцирующее прямую цитотоксичность против CD19+-лимфобластов. Благодаря своему механизму действия использование #блинатумомаба** связано с более низким риском развития серьезных нежелательных явлений по сравнению с химиотерапией [253–255] и он успешно применяется для лечения пациентов с высоким риском химио-индуцированной токсичности [256] или у пациентов с уже развившимися токсическими или инфекционными осложнениями [248–250].  

В то же время, эффективность #блинатумомаба** в отношении действия на лейкемическую популяцию также показана в многочисленных международных исследованиях [225,227,238–240,243].

Апробационное исследование, проведенное в 2020-2022 гг., основанное на использовании комбинированной химио-иммунотерапии, показало эффективность и безопасность использования #блинатумомаба** у детей с ОЛЛ [236]. Несмотря на резкую редукцию системной химиотерапии и сокращением общей длительности лечения, 4-летняя бессобытийная выживаемость составила 89%. Все дети завершили лечение, живы, никаких серьёзных побочных эффектов обнаружено не было [236].  

Учитывая имеющиеся данные международных и российских исследований, пациентам с ВП-ОЛЛ, имеющим временные/постоянные противопоказания к проведению химиотерапии, рекомендуется проведение расщепленного курса #блинатумомаба**. #Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сут до14/28 дня (интервал между частями курса может составлять от 2-х до 8-ми недель для восстановления популяции Т-лимфоцитов). Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [238,240,248–250]. Такая терапевтическая стратегия позволит не допустить перерывов в специфической терапии, связанных с развитием осложнений, и уменьшить риск развития рецидивов в случае невозможности использования стандартной ХТ [238,240,248–250].

3.1.2 Лечение рецидивов ОЛЛ/ЛБЛ

Всем пациентам младше 18 лет с рецидивом ОЛЛ/ЛБЛ рекомендуется проведение химиотерапии 2-й линии по противорецидивному протоколу, в зависимости от группы риска [29,50,115,257–263].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Группа риска определяется в зависимости от сроков, локализации рецидива и иммунофенотипа клеток (см. Таблицы 5-7) [29,258,259,262].

Таблица 5. Определение стратегической группы от S1 до S4.

Таблица 6. Характеристика рецидивов по времени возникновения.

*Примечание: в редких случаях, когда с момента окончания первичной терапии (обычно конец поддерживающей терапии) прошло больше 6 месяцев, а первично диагноз установлен в сроки менее 18 месяцев (после прекращения лечения или после лечения для В-НХЛ), рецидив определяется как поздний.

Таблица 7. Характеристика рецидивов по месту возникновения.

Протоколы терапии см. Приложение А3.2.

Прогноз при рецидиве ЛБЛ крайне неблагоприятный. Рецидивы ЛБЛ развиваются, как правило, в первые 2 года после достижения ремиссии и чаще бывают локальными. Терапия рецидива определяется характеристиками рецидива (локализация и сроки развития) и тактикой лечения 1-го острого периода. Используют протоколы лечения рецидивов ОЛЛ, высокодозную терапию, препараты, не применявшиеся в 1-м остром периоде (курсы ICE, препараты неларабин**, и др. – см. приложение А3.2); при достижении второй ремиссии проводится алло-ТГСК. Эффективность терапии рецидивов Т-клеточных ЛБЛ остается крайне низкой, В-ЛБЛ – несколько лучше.

• Всем пациентам младше 18 лет с рецидивом ОЛЛ рекомендуется проведение локального контроля [29,50,263].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Под локальным контролем понимается краниальное облучение у пациентов с КМ и/или ЦНС-рецидивами (см. раздел 3.3.1). Пациентам с тестикулярными рецидивами в некоторых случаях по показаниям проводится орхиэктомия и/или лучевая терапия (см. разделы 3.2 и 3.3.1).

• Всем пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом ВП-ОЛЛ рекомендуется использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением блинатумомаб

4. Реабилитация

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение комплексной реабилитации [363–365].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: Объем, длительность и характер реабилитационных мероприятий зависит от возраста пациента на момент постановки первичного диагноза и времени проведения реабилитационных мероприятий, объема проведенного лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия), сопутствующей патологии. Реабилитация детей с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ должна начинаться с первого дня заболевания ребенка и продолжается после окончания лечения на всех этапах динамического наблюдения.

Задачами госпитального этапа являются выявление сопутствующих заболеваний и осложнений, лечение основного заболевания, комплексная медицинская и психологическая реабилитация, профилактика осложнений специфической терапии.

Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др. и направлена на восстановление функционального состояния систем пациентов, а также адаптацию к условиям и нагрузкам амбулаторного режима, восстановление психологического статуса пациента, восстановление способности к обучению/трудоспособности.

В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (реабилитологи, врачи-неврологи, врачи-эндокринологи, врачи-кардиологи, врачи-травматологи-ортопеды и т.д.).

Реабилитация проводится в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах. Кратность реабилитации 2-3 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психосоматического статуса пациента.

Диспансерное наблюдение осуществляется участковыми врачами-педиатрами и врачами-гематологами в тесной взаимосвязи с другими специалистами (по показаниям).

Комплексная реабилитации является неотъемлемым компонентом диспансерного наблюдения ‒ психопрофилактика, выявление отдаленных последствий терапии и сопутствующих заболеваний, медикаментозная, психологическая, физическая реабилитация, социально-правовая реабилитация: обучение, профориентация, семейное консультирование.

5. Профилактика

Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с ОЛЛ не разработано.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение диспансерного наблюдения у врача-гематолога/врача-детского онколога и врача-педиатра [366].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: пациент передается врачу-педиатру (врачу-гематологу/врачу-детскому онкологу) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии. Поддерживающую терапию пациент получает по месту жительства. Врач-педиатр (врач-гематолог/врач-детский онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение. Дальнейшее диспансерное наблюдение осуществляется участковыми врачами-педиатрами и врачами-гематологами/врачами-детскими онкологами в тесной взаимосвязи с другими специалистами (по показаниям).

Основным компонентом диспансерного наблюдения должно быть своевременное обнаружение прогрессирования заболевания, развитие опухоли другой локализации.

Периодичность лабораторных и инструментальных исследований, осмотров специалистов:

1. Общий (клинический) анализ крови развернутый (обязателен дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)) проводится 1 раз в неделю до окончания поддерживающей терапии. После окончания поддерживающей терапии ‒ 1 раз в месяц.

2. Анализ крови биохимический общетерапевтический, включающий все позиции, определяемые при диагностике (исследование уровня мочевины, креатинина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, глюкозы в крови; определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови; исследование уровня натрия, калия, общего кальция, ионизированного кальция в крови), до окончания поддерживающей терапии проводится 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии ‒ 1 раз в 6 месяцев.

3. Пункции костного мозга и люмбальная пункция проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания.

4. УЗИ органов брюшной полости (комплексное), малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) и забрюшинного пространства до окончания поддерживающей терапии проводятся 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии ‒ 1 раз в 6 месяцев.

5. Врачгматолог/врач-детский онколог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента врачу-педиатру (врачу-гематологу/врачу-детскому онкологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания.

6. При передаче пациента врачу-педиатру (врачу-гематологу/врачу-детскому онкологу) по месту жительства необходимости в плановом осмотре специалистами смежных специальностей нет. В случае наличия у пациента патологии какой-либо системы органов, возникшей в процессе терапии и потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется самим смежным специалистом.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в стационар (планово):

1. Первично при подозрении на злокачественное заболевание крови для проведения диагностического этапа

2. Необходимость проведения очередного этапа терапии (кроме поддерживающей терапии)

Показания для госпитализации в стационар (экстренно):

1. Любое ухудшение состояния пациента, развитие осложнений, требующих проведения экстренной терапии в условиях стационара (лейкоцитоз более 100×10⁹/л; фебрильная лихорадка и инфекционные осложнения на фоне нейтропении; геморрагический синдром; тромботические осложнения; необходимость проведения экстренной заместительной гемокомпонентной терапии; другие системные нарушения, обусловленные течением основного заболевания или развившиеся вследствие проведенного лечения)

2. Подозрение на рецидив заболевания/развитие второй опухоли

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. Окончание этапа терапии при условии отсутствия инфекционных и токсических осложнений, системных нарушений, требующих терапии в условиях стационара

2. Окончание интенсивной терапии при сохранении клинико-гематологической ремиссии

3. В случае признания пациента инкурабельным, для дальнейшего оказания паллиативной медицинской помощи в медицинской организации по месту жительства.

7. Дополнительная информация

Вакцинация  пациентов с ОЛЛ [366]:

1. В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить на фоне терапии по специальной схеме для иммунокомпрометированных пациентов).

2. После окончания поддерживающей терапии при условии наличия полной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме, исключив живые вакцины.

Возможность пребывания в организованном коллективе:

1. Не желательна на период проведения интенсивной терапии.

2. Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.

3. Не ограничена после окончания поддерживающей терапии.

Возможность нагрузок и занятий спортом:

1. Физические нагрузки не желательны в период проведения интенсивной терапии.

2. Ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.

3. После окончания поддерживающей терапии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорно-двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При их отсутствии не ограничены.