Атипичный гемолитико-уремический синдром

Код: 550 • Редакция: 3

1.1 Определение заболевания или состояния

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это системное заболеваниеиз группы тромботических микроангиопатий (ТМА) с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента (АПК) наследственной или приобретенной природы, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла [1,2].

ТМА – гетерогенная группа синдромов/заболеваний, имеющих сходный клинико-морфологический фенотип [1-4]. Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией потребления, микроангиопатической гемолитической анемией (механический гемолиз), лихорадкой и ишемическим поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС). Гистологическая картина острой ТМА представлена отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, и нередко вызывающих полную окклюзию просвета сосуда.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

аГУС обусловлен генетическими нарушениями или, реже, аутоиммунными реакциями, приводящими к патологии системы комплемента, что послужило основанием для появления термина «комплемент-опосредованная ТМА», который является синонимом термина «аГУС». В большинстве случаев аГУС ассоциирован с генетически обусловленными дефектами регуляции АПК, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация [1,5]. Кроме того, почти у 20% пациентов, преимущественно детей, выявляют аутоантитела к фактору Н комплемента (CFH) – основному регуляторному протеину АПК, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. «Антительный» аГУС склонен к частому рецидивированию [1,6,7]. У пациентов с аГУС могут быть идентифицированы следующие дефекты, приводящие к избыточной активации АПК [6-9]:

• Мутации генов регуляторных белков комплемента, нарушающие их функции (loss-of-function): CFH (фактор H), CFI (фактор I), MCP (мембранный кофакторный протеин), THBD (тромбомодулин). Среди всех мутаций, ассоциированных с развитием аГУС, мутации гена CFH обнаруживают наиболее часто (около 30% случаев).

• Мутации генов фактора В (CFB) и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание их активности (gain-of-function).

• Антитела к CFH и ассоциированная с ними делеция в генах CFH-связанных белков – CFHR1, CFHR3 или CFHR4 [8,10].

Помимо генетического или приобретенного дефекта в системе комплемента к развитию аГУС могут приводить также мутации в генах, относящихся к свертывающей системе крови: THBD, диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE), плазминогена (PLG), которые включены в панель генов, исследуемых при подозрении на аГУС [127].

Идентифицировать мутации удается лишь у 50-70% пациентов с аГУС [7], а отсутствие семейной истории не исключает возможности генетической природы заболевания (пенетрантность генов составляет около 50%).

Имеющиеся у пациентов с аГУС мутации приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений белков-регуляторов. В норме регуляторы активности АПК и факторы, усиливающие его активность (CFB и С3), находятся в строго сбалансированном состоянии. Генетический дефект регуляторных протеинов – CFH, CFI, MCP и THBD – вызывает снижение их функциональной активности. Напротив, мутации в генах CFB и С3 усиливают их активность. Дисрегуляция комплемента ведет к непрекращающемуся расщеплению компонента С5 на мощный провоспалительный анафилаксин С5а и С5b, который инициирует образование мембраноатакующего комплекса С5b-9, обладающего протромботическим и цитолитическим действием. Таким образом, у пациентов с аГУС неконтролируемую активацию комплемента вызывают либо сниженная функция факторов, регулирующих действие АПК, либо усиление активности факторов, активирующих его. В обоих случаях развивается дисбаланс между факторами контроля и активации в сторону преобладания последних [8,11]. Результатом избыточной активации АПК на поверхности эндотелиальных клеток является нарастающее образование мембраноатакующего комплекса, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и провоспалительный и последующим образованием тромбов [1,2,11]. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями CFH может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности.  Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, связано с особой чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента [1,12,13].

Развитие аГУС полностью соответствует теории двойного удара. Генетические аномалии комплемента следует считать не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА.  Установлено, что мутации генов комплемента или аутоантитела к СFH, которые раньше рассматривали как основную причину аГУС, лишь предрасполагают к развитию ТМА – «первый удар».  Для реализации этой предрасположенности требуется дополнительные факторы («второй удар»), которые могут повлиять на развитие или прогрессирование аГУС [4,14]. Такими факторами, вызывающими дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц и потому названными комплемент-активирующими состояниями, служат инфекции, в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (30% случаев), беременность (7-17%), трансплантация солидных органов и костного мозга (у 5%), аутоиммунные заболевания, хирургические операции и пр. Однако почти у половины пациентов с аГУС триггерные факторы неочевидны и идентифицировать их не удается [2,15].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

аГУС представляет собой редкое (орфанное) заболевание, которое встречается в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. По данным разных авторов, в мире заболеваемость составляет 0,23-1,9 новых случаев на 1 млн населения в популяции в целом, распространенность – примерно 4,9 на 1 млн с колебаниями от 2,2 до 9,4 на 1 млн среди детей и подростков [16,17]. Заболеваемость и распространенность в нашей стране неизвестны. аГУС одинаково часто развивается у мужчин и женщин. При манифестации в более старшем возрасте болезнь несколько чаще поражает женщин.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

N08.2* – Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях

D59.3 – Гемолитико-уремический синдром

M31.1 – Тромботическая микроангиопатия

N17.0 – Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом

N17.1 – Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом

1.5 Классификация заболевания или состояния

Исторически ТМА классифицировали как первичные и вторичные. Первичные ТМА включали в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС) [18]. Частой причиной последнего является инфекция шига-токсин продуцирующей Escherihia coli (STEC), и такой вариант болезни определяется как STEC-ГУС. ТТП обусловлена приобретенным или генетическим дефицитом активности металлопротеазы ADAMTS-13 (менее 5 %), расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, которые в условиях недостаточной активности фермента индуцируют образование тромбов в сосудах микроциркуляторного русла [19,20]. STEC-ГУС – наиболее частая форма ГУС, на долю которой приходится почти 90% в его структуре. Около 10% случаев ГУС, несвязанные со STEC-инфекцией, относятся к аГУС. В 80-х годах ХХ века была установлена связь аГУС с наследственными или приобретенными аномалиями АПК, которые были обнаружены в 50-60% случаев, что послужило основанием классифицировать аГУС как комплемент-опосредованный. Прочие ТМА, ассоциированные с беременностью, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, лекарственными средствами, злокачественной артериальной гипертонией, трансплантацией солидных органов и костного мозга составили группу вторичных ТМА [18]. В настоящее время предпринимаются попытки обновления этой классификации. В частности, решением конференции KDIGO было предложено заменить термин «аГУС» термином «первичный аГУС», обозначая им случаи с четко установленными генетическими дефектами АПК или антителами к CFH, а вторичные ТМА именовать в зависимости от вызвавшей их причины, например, «лекарственный аГУС» или «ассоциированный с беременностью аГУС» [21,22].  Другим предложением, представляющимся более обоснованным, является разделение аГУС на комплемент-опосредованный ГУС (собственно аГУС или первичный аГУС) и вторичный ГУС, под которым понимаются ситуации, обозначаемые ранее как вторичные ТМА [23,24]. В подобных случаях предполагается возможность вторичной активации комплемента как результат повреждения эндотелия, вызванного различными факторами и механизмами у пациента, не имеющего генетических аномалий системы комплемента [25]. Предлагается также новая классификация ТМА, согласно которой ТМА следует разделять на наследственные, приобретенные, ассоциированные с инфекцией и вторичные. В соответствии с этой классификацией аГУС, обусловленный антителами к CFH, относится к группе первичных приобретенных ТМА, а аГУС, ассоциированный с генетическими дефектами АПК, входит в группу первичных наследственных ТМА [25,26]. Таким образом, сегодня не существует общепринятых классификаций ТМА и аГУС. В этой связи, в настоящих рекомендациях используется классификация, в соответствии с которой аГСУ (комплемент-опосредованная ТМА) относится к первичным ТМА, все остальные перечисленные выше ТМА рассматриваются как вторичные. аГУС также подразделяется на семейную и спорадическую формы. В структуре аГУС на долю семейного (диагностируемого по крайней мере у двух членов семьи) приходится, по разным данным, всего 10-20%, тогда как спорадический аГУС, при котором отсутствует семейный анамнез, встречается у 80-90% пациентов с этой патологией. Следует помнить, что отсутствие заболевания у родственников не исключает его наследственный характер [1,16].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина аГУС отличается значительным полиморфизмом. Основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое повреждение почек (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА [1,2,15]. Почти у половины пациентов с аГУС заболевание развивается после воздействия триггеров, наиболее частыми из которых служат инфекции: в первую очередь, дыхательных путей (у 18% пациентов) и желудочно-кишечного тракта (23-30% случаев). Нередко аГУС развивается или рецидивирует после перенесенных вирусных инфекций – гриппа H1N1, ветряной оспы. Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, является беременность, которая предшествует заболеванию у 7-17% пациентов, и трансплантация органов – у 5% пациентов [1,16].

В большинстве случаев аГУС начинается внезапно. Нередко болезнь манифестирует неспецифическими симптомами – слабостью, утомляемостью, общим недомоганием, гриппоподобным синдромом. У взрослых пациентов в 20% случаев отмечается стертое начало с медленным прогрессированием. При этом может длительно, до нескольких месяцев, персистировать анемия легкой степени при незначительной тромбоцитопении или ее отсутствии и сохранной функции почек. Возможно также развитие «неполной» ТМА без тромбоцитопении или, реже, МАГА. В ряде случаев описано развитие только почечных признаков ТМА в отсутствие гематологических нарушений [27].

У большинства пациентов клиническая картина представлена тромбоцитопенией, неиммунной МАГА и ОПП [1,2,16]:

• Тромбоцитопения (менее 150000/мм³ или быстрое снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного) развивается вследствие потребления тромбоцитов в процессах микроциркуляторного тромбообразования.

• МАГА (гемоглобин, как правило, менее 100 г/л) является результатом механического гемолиза вследствие повреждения мембран эритроцитов при контакте с тромбами и воздействии механизмов shear stress в суженных сосудах малого калибра. Наличие гемолиза подтверждает низкий уровень гаптоглобина и высокий – лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, а микроангиопатическую природу гемолиза – наличие шизоцитов (шистоцитов) в мазке периферической крови, и отрицательная реакция Кумбса.

• Поражение почек в большинстве случаев манифестирует ОПП с наличием олиго/анурии или без нее. У пациентов с сохраненным диурезом отмечается протеинурия разной выраженности. При постепенном развитии заболевания может развиться нефротический синдром. Возможно появление гематурии. ОПП не всегда бывает первым проявлением болезни: около 17% пациентов демонстрируют лишь умеренный мочевой синдром без нарушения функции почек. В редких случаях аГУС может дебютировать изолированной протеинурией и умеренным повышением креатинина в крови, которое не нарастает. Большинство взрослых пациентов с аГУС и ОПП в момент госпитализации нуждаются в проведении гемодиализа. Терминальная почечная недостаточность при аГУС развивается независимо от характера манифестации болезни, нередко в исходе первого эпизода ТМА [1,2,16].

• У большинства пациентов с аГУС развивается артериальная гипертония вследствие перегрузки объемом в случае олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА.

• аГУС представляет собой системную ТМА, при которой развивается поражение не только почек, но и других жизненно важных органов – головного мозга, сердца, легких, пищеварительного тракта, органа зрения и др. [4,28-31]. Экстраренальные проявления заболевания обнаруживают не менее чем у 20-30% пациентов, при этом две трети из них имеют более одного органного поражения, кроме почек.

• Большинство пациентов с аГУС имеет массивные периферические отеки вплоть до анасарки и полостные отеки (гидроторакс, гидроперикард, асцит), основной причиной которых является воздействие анафилотоксинов С3а и С5а, образующихся в процессе активации АПК и вызывающих освобождение гистамина, усиливающего сосудистую проницаемость [32].

• Поражение ЦНС разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома) развивается почти у половины пациентов с аГУС. В ряде случаев возможно развитие отека головного мозга, обусловленное повышенной сосудистой проницаемостью [33].

• У 40% пациентов с аГУС развивается ТМА миокарда, проявляющаяся симптомами дилатационной кардиомиопатии с постепенно нарастающей или острой сердечной недостаточностью, острого инфаркта миокарда, тяжелыми нарушения ритма и проводимости, которые могут привести к внезапной смерти [30,31].

• Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких. Нередко у пациентов с аГУС развиваются двусторонние инфильтраты в легких, что затрудняет верификацию диагноза и требует дифференциальной диагностики с васкулитами и инфекционной патологией [28].

• Поражение желудочно-кишечного тракта встречается приблизительно у 30% пациентов с аГУС. Наиболее часто наблюдается ишемическое поражение кишечника, часто проявляющееся диареей, в том числе и кровавой, тошнотой и рвотой, хотя возможно развитие абдоминального болевого синдрома. Нередко отмечается развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. Реже наблюдаются ишемические некрозы печени [28,29,34].

• Поражение кожи, представленное развитием обширных очагов некроза, у взрослых пациентов встречается редко. Описана также дигитальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [28].

• Примерно у 5% пациентов, чаще всего при акушерском аГУС, развивается полиорганная недостаточность, обусловленная генерализованной ТМА с поражением сосудов микроциркуляторного русла жизненно важных органов [1].

2. Диагностика

До настоящего времени специфические диагностические маркеры аГУС отсутствуют. Диагноз аГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины после исключения других форм ТМА, как первичных, так и вторичных. В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной является дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – ТТП, STEC-ГУС и аГУС. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдромом). Таким образом, диагностику аГУС можно представить как двухуровневый процесс, причем диагностические исследования обоих уровней должны осуществляться не последовательно, а одновременно. Первый уровень предназначен для верификации синдрома ТМА, второй – для верификации нозологического диагноза, и с этой целью необходима дифференциальная диагностика между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой [1,2,15,16,35,36].

Критерии диагноза аГУС

1. Наличие симптомокомплекса острой ТМА: тромбоцитопения, микроангиопатическая Кумбс-негативная гемолитическая анемия, острое повреждение почек

2. Исключение первичных ТМА: ТТП и STEC-ГУС

3. Исключение вторичных ТМА

Алгоритмы направлений диффдиагностики аГУС при подозрении на ТМА представлены в разделе «Приложение Б», п.1 (ТМА) и п.2 (аГУС).

2.1 Жалобы и анамнез

Клинические данные, полученные при анализе жалоб и анамнеза и указывающие на вероятное наличие аГУС, приведены в разделе 1.6.

• Мы рекомендуем при осмотре пациентов с подозрением на аГУС с целью диагностики ренальных и экстраренальных проявлений заболевания обратить внимание на следующие жалобы: периферические отеки, уменьшение объема отделяемой мочи, изменение цвета мочи; одышка; геморрагические высыпания на коже; слабость, вялость, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита, головокружение; головные боли, нарушение зрения разной выраженности (вплоть до полной слепоты); тошнота, рвота, боли в животе, частый жидкий стул [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: жалобы пациентов с аГУС неспецифичны. В дебюте заболевание может протекать со стертыми клиническими проявлениями [2].

2.2 Физикальное обследование

Данные физикального обследования, указывающие на вероятное наличие аГУС, приведены в разделе 1.6.

• Мы рекомендуем при физикальном обследовании пациентов с подозрением на аГУС с целью диагностики ренальных и экстраренальных проявлений заболевания оценить наличие: повышенной температуры тела; изменения кожных покровов (бледность, желтуха, геморрагии); периферических отеков; влажных хрипов в легких; расширения границ сердца; повышенного артериального давления; тахикардии или нарушений ритма сердца [1,2,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Основной целью физикального обследования является обнаружение ренальных и экстраренальных проявлений болезни [1-3].

2.3 Лабораторные исследования

Пока не разработаны специфические диагностические маркеры аГУС, поэтому последний является диагнозом исключения и может быть установлен только после тщательного обследования пациента, которое позволит отвергнуть диагнозы любых других первичных (STEC-ГУС, ТТП) и вторичных ТМА (ассоциированных с инфекцией, лекарственными препаратами, беременностью и родами, аутоиммунными заболеваниями, опухолями, злокачественной артериальной гипертонией, трансплантацией костного мозга и солидных органов) [4,16,25,35,37-49].

• Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на ТМА для ее диагностики выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня тромбоцитов в крови и исследованием уровня шизоцитов в крови, анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня креатинина в крови, определением активности ЛДГ в крови и исследованием уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса), прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса), исследование уровня гаптоглобина крови [1,14-16,35,37-39,50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и МАГА в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения. Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150 000/мм³. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен). В редких случаях возможно развитие МАГА без тромбоцитопении. Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов с анемией повышенного уровня ЛДГ и/или шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови более 1%) [1,14-16,35,37-39].

При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров гемолиза (ЛДГ, шизоциты, гаптоглобин), поскольку в отсутствие изменений одного из них и невыполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!) [37]. Всем пациентам с подозрением на ТМА необходимо также выполнять непрямой антиглобулиновый тест (реакцию Кумбса) для исключения иммунной природы гемолиза. У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП или других признаков поражения почек, изолированного или в сочетании с симптомами поражения других органов служит основанием для диагностики ТМА.

• Мы рекомендуем пациентам с симптомокомплексом ТМА устанавливать диагноз аГУС только после исключения диагнозов STEC-ГУС и ТТП, а также вторичных ТМА [1,16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на аГУС и признаками поражения желудочно-кишечного тракта, особенно имеющим диарею, выполнять необходимые лабораторные исследования для исключения STEC-ГУС (см. комментарии) при поступлении в стационар до начала антибактериальной терапии [2,39,51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поскольку около 30% пациентов с аГУС в дебюте болезни имеют симптомы поражения желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, диареи, болей в животе, необходим скрининг на STEC-ГУС. Диагноз STEC-ГУС основывается на идентификации возбудителя (бактерий, продуцирующих шига-токсин) микробиологическими (культуральными) исследованиями кала: Определение антигена E coli O 157:H7 в фекалиях, Определение токсинов энтерогеморрагических эшерихий (EHEC) в образцах фекалий) или молекулярно-генетическими методами (полимеразной цепной реакции в стуле или ректальном мазке). Определение антител к возбудителю в сыворотке крови методами иммуноферментного анализа (Определение антител к Шига-токсину в сыворотке крови) может выявить недавно перенесенную инфекцию [2,35,39,51,128].

• Мы рекомендуем всем пациентам с подозрением на аГУС определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови для исключения ТТП [2,37,39,52,53,54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: металлопротеиназа ADAMTS-13 играет ключевую роль в патогенезе ТТП, поэтому определение ее активности позволяет четко дифференцировать ТТП и аГУС.  Активность ADAMTS-13 в норме составляет 50-150% в зависимости от метода определения. Дефицит активности ADAMTS-13 со снижением менее 10% является диагностическим маркером ТТП. У пациентов с активностью фермента ниже 10% необходимо определение содержания антител к металлопротеиназе ADAMTS-13 в плазме крови. При их наличии диагностируют идиопатическую (аутоиммунную) ТТП, при отсутствии – наследственную.  При любых других ТМА, включая и аГУС, активность ADAMTS-13 может снижаться, но всегда превышает 10% [2,35,37,39,52,53,54]. При исключенных вторичных ТМА значения ADAMTS-13 более 10% позволяют диагностировать аГУС. Определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови следует выполнять до начала плазмотерапии.

• Для диффдиагностики аГУС и ТТП в случаях недоступности оперативного определения активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови у пациентов с ТМА с жизнеугрожающими проявлениями болезни и/или высоким риском тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, требующими неотложного начала лечения, мы рекомендуем считать маловероятным диагноз ТТП при значениях уровня креатинина крови >150 мкмоль/л (1,7 мг/дл) в сочетании с уровнем тромбоцитов в крови >30 000/1 мкл [52-57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Мы рекомендуем всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС с целью дифференциальной диагностики проводить обследование, направленное на исключение наиболее часто встречающихся в клинической практике вторичных ТМА (таблица 1) [16,38-49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: развитие ТМА во время беременности и после родов требует незамедлительной верификации диагноза, который определяет тактику лечения и прогноз для матери и ребенка. «Акушерская ТМА» в большинстве случаев представлена специфическими гестационными видами патологии – преэклампсией и HELLP-синдромом, которые следует исключать в первую очередь. Пациентам с симптомокомплексом ТМА необходимо исключать системные заболевания – СКВ, склеродермию и АФС. Последний может развиться и в рамках СКВ (вторичный АФС), и как самостоятельное заболевание (первичный АФС). Сочетание клинико-лабораторных проявлений ТМА с наличием антифосфолипидных антител безусловно свидетельствует в пользу диагноза «катастрофический АФС», независимо от того, имеются или отсутствуют у пациента клинические и иммунологические признаки СКВ. В связи с этим у пациентов с признаками ТМА следует обязательно определять серологические маркеры и СКВ, и АФС, поскольку выявленный у пациента спектр маркеров определяет терапевтическую тактику. Кроме системных заболеваний, необходимо исключать ВИЧ-инфекцию, так как среди пациентов с ВИЧ-инфекцией частота ТМА выше, чем в общей популяции, и возрастает по мере прогрессирования заболевания. Другие виды патологии, которые следует исключить, прежде чем диагностировать аГУС, указаны в таблице 1.

Таблица 1. Наиболее частые вторичные ТМА [38-49]

• Мы рекомендуем выполнять комплекс исследований, необходимый для диагностики ДВС-синдрома, всем пациентам с подозрением на аГУС, особенно в случаях развития полиорганной недостаточности, для исключения ДВС-синдрома [2,39,41,58,59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ДВС-синдром представляет собой патологическое состояние, в основе которого лежит тромбообразование в сосудах малого калибра, обусловленное активацией плазменного звена коагуляции с последующей вторичной активацией системы фибринолиза. Именно в этом его главное отличие от других ТМА, и в первую очередь от аГУС, при которых первично поражение эндотелия, приводящее к активации и потреблению тромбоцитов [58]. Панель исследования для диагностики ДВС-синдрома включает в себя: определение активированного частичного тромбопластинового времени, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение тромбинового времени в крови (ТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови (АТIII) и определение концентрации Д-димера в крови или исследование уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови. В большинстве случаев аГУС показатели коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) не изменены [2,39,41,58,59]. Однако у ряда пациентов аГУС может осложниться развитием ДВС-синдрома, что найдет отражение в удлинении временных параметров свертывания крови, снижении концентрации фибриногена и АТIII, увеличении содержания Д-димера. Сочетание аГУС с ДВС-синдромом возможно из-за тесного взаимодействия систем гемостаза и комплемента, способных взаимно активировать одна другую [60].

• Для выявления патологической активации системы комплемента мы рекомендуем, как минимум, исследование уровня С3 фракции комплемента, исследование уровня С4 фракции комплемента в сыворотке крови, всем пациентам с предполагаемым или известным диагнозом аГУС [1,38,39,41,42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: генетический дефект АПК обусловливает предрасположенность к развитию аГУС, поэтому определение в крови содержания компонентов комплемента и факторов, регулирующих активность АПК, является важным дополнительным методом в диагностике аГУС [1,38,39,41,42]. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, но выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу данного диагноза.

Кроме уровней С3 и С4 фракций комплемента, целесообразно определение общей гемолитической активности комплемента (СН50, АР50), а также регуляторных факторов комплемента CFH, CFI, CFB, при доступности этих исследований. В рутинной клинической практике сегодня доступно, в основном, исследование в крови уровней С3 и С4 фракций комплемента. Снижение содержания С3 при нормальном уровне С4, указывающее на активацию АПК, отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС [61-67].

С целью дифференциальной диагностики между аГУС и ТТП у пациентов с острым эпизодом ТМА целесообразно использовать определение в крови фрагмента комплемента С5а и растворимого мембраноатакующего комплекса (МАК, С5b-9), отражающих активацию альтернативного и терминального путей комплемента. Было установлено, что содержание этих факторов повышается при острой комплемент-опосредованной ТМА, что дает основание рассматривать их как биологические маркеры аГУС [35,64,65]. Однако для подтверждения их диагностического значения требуются дополнительные исследования.

• Мы рекомендуем определение содержания антител к фактору H (CFH) всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС для исключения или подтверждения аутоиммунного (антительного) варианта аГУС, забирая кровь для их определения до начала плазмотерапии [1,39,42,67].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: аутоантитела к CFH обнаруживают у 5-20% пациентов с аГУС [7,61,66]. Хотя наиболее часто их идентифицируют у детей от 5 до 10 лет, однако нередко выявляют и у взрослых [5]. Действие анти-CFH-антител, как и мутаций CFH, приводит к избыточной активации АПК. Наличие подобных антител часто связано с дефицитом CFH-связанных белков 1 и 3 (CFHR1 и CFHR3), возникающим вследствие мутаций соответствующих генов. Установлено, что у 90% пациентов с анти-CFH-антителами полностью отсутствуют CFHR1 и CFHR3 вследствие гомозиготной делеции в генах этих протеинов. Достаточно высокая частота обнаружения анти-CFH-антител дает основания для выделения аутоиммунного типа аГУС. Своевременное выявление анти-СFH-антител имеет важное значение для выбора тактики лечения.

• Мы рекомендуем у пациентов с предполагаемым аГУС использовать критерии KDIGO 2012 года для диагностики ОПП [39,68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

2.4 Инструментальные исследования

Специфическая инструментальная диагностика для аГУС не предусмотрена.

• Мы рекомендуем дополнительное обследование с использованием визуализирующих методов исследования по показаниям, определяемым наличием клинических признаков поражения того или иного органа, пациентам с экстраренальными проявлениями заболевания [2,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.5 Иные исследования

• Мы рекомендуем пациентам с предполагаемым или известным аГУС и признаками ренальной дисфункции с целью подтверждения диагноза ТМА в сомнительных и неясных случаях выполнять биопсию почки под контролем ультразвукового исследования с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала [26,45,49,69,70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: биопсия почки не является обязательной для диагностики аГУС, поскольку заболевание не имеет специфических морфологических признаков, а инвазивная процедура у пациентов даже с небольшой тромбоцитопенией сопряжена с повышенным риском кровотечений [35,69]. С другой стороны, инвазивная процедура может стать стимулом дополнительной активации комплемента, что у пациентов с аГУС будет способствовать генерализации микроангиопатического тромбообразования с развитием экстраренального поражения и, в конечном итоге, полиорганной недостаточности. Решение о проведении биопсии почки и его сроках у каждого конкретного пациента является строго индивидуальным.  Биопсию почки не следует выполнять пациентам с семейной формой аГУС и с рецидивами острой ТМА, поскольку в этих случаях диагноз очевиден [69].  Однако она может помочь в верификации диагноза в следующих случаях [26,45,49,69,70]:

−        Необходимость определения причины ОПП при сомнении в диагнозе аГУС;

−        Отсутствие полного лабораторного симптомокомплекса ТМА (чаще всего тромбоцитопении);

−        Массивная протеинурия у пациентов с гематологическими проявлениями ТМА;

−        Подозрение на вторичные формы ТМА;

−        Предполагаемая хроническая ТМА.

• Мы рекомендуем выполнять генетическое исследование пациентам с клинически установленным диагнозом аГУС для определения генетического варианта болезни, прогноза и тактики ведения в отдаленном периоде [42,59,69,129-137].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Молекулярно-генетическое исследование должно включать исследование мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), а также  генов, не относящихся к системе комплемента, но связанных с системой гемостаза – диацилглицеролкиназы эпсилон ((DGKE) и плазминогена (PLG) и гена ADAMTS13. 

Генетическое исследование не является необходимым для первичной диагностики аГУС и не играет роли в решении вопроса о тактике лечения пациента в момент острого эпизода, однако имеет существенное значение для определения прогноза, продолжительности лечения и его отмены. Понимание отсутствия необходимости генетического скрининга для первичной диагностики аГУС основано на том, что мутации генов регуляторных белков АПК выявляются у пациентов с наследственным аГУС в 60-70% случаев, а при спорадической форме болезни – в 30% [1,15,35,62,63]. Таким образом, отрицательный результат генетического скрининга у пациента с несомненным симптомокомплексом ТМА не исключает наличия аГУС. Выполнение генетического исследования занимает не менее двух месяцев, а прогноз одинаков у пациентов как с идентифицированными, так и с неидентифицированными мутациями [61,62]. Поэтому для диагностики аГУС и назначения лечения генетическое исследование не требуется. Особенное значение это исследование имеет при планировании трансплантации почки, поскольку после нее риск рецидива аГУС, определяющего прогноз, зависит от вида мутаций (таблица 2) [61,62,71,72]. В этом случае оно, кроме определения тактики ведения пациента после операции, может помочь в выборе донора, особенно если обсуждается возможность родственной трансплантации [35].

Таблица 2. Прогноз при аГУС в зависимости от вида мутаций в генах комплемента

Примечание: ТПН – терминальная почечная недостаточность.

Следует отметить, что генетический скрининг необходим, чтобы подтвердить или опровергнуть связь заболевания с патологией комплемента, что имеет значение при развитии терминальной почечной недостаточности, причина которой неясна, в особенности у молодых пациентов, а также для определения прогноза, риска рецидивов и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) (таблица 2) [35]. В настоящее время генетическое исследование проводится методом секвенирования последнего поколения [35,41,42,59,62,63,69].

3. Лечение

Целями терапии аГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости пациентов, являются ингибиция неконтролируемой активации комплемента, прекращение микроциркуляторного тромбообразования, купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития терминальной почечной недостаточности, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов. Алгоритм ведения пациента с аГУС представлен в «Приложении Б», п.3.

3.1 Плазмотерапия

• Мы рекомендуем проведение плазмотерапии в виде плазмообмена (ПО) в качестве терапии первой линии всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС в ожидании результатов обследования на STEC-ГУС и ТТП для снижения выраженности жизнеугрожающих клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73-76].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Плазмотерапию следует начинать до получения результатов обследования на STEC-ГУС и ТТП (определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови, далее – ADAMTS13), а при исключении этих диагнозов рассмотреть возможность комплемент-блокирующей терапии.

• Пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС мы рекомендуем проводить плазмотерапию в виде трансфузий свежезамороженной плазмы (СЗП) только в случае невозможности немедленного начала ПО или его недоступности [39,41,42,59,69,73,74,75,77].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: у пациентов с подозрением на аГУС в момент острого эпизода ТМА эмпирическая плазмотерапия уже в течение нескольких десятилетий остается терапией первой линии, которую следует начинать как можно раньше после констатации ТМА и проводить до подтверждения диагноза, т.е. до исключения STEC-ГУС и ТТП. Используют два режима плазмотерапии – ПО, который предпочтителен, и трансфузии СЗП в случае недоступности ПО [39,41,42,69,73,74,77].  При трансфузиях СЗП в кровоток попадают функционально активные белки-регуляторы комплемента, которые устраняют дефицит собственных регуляторов – факторов CFH и CFI, а также естественный компонент плазмы – металлопротеаза ADAMTS13, ограничивающая тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет расщепления сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда [78]. При ПО, кроме того, происходит элиминация измененных эндогенных растворимых ингибиторов комплемента и, в случае антительного аГУС, циркулирующих антител к фактору CFН. Режим ПО также позволяет минимизировать риск перегрузки объемом, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением ЦНС и сердца [69]. Применение плазмотерапии привело к снижению смертности в момент острого эпизода ТМА при аГУС на 50-60%, однако не предотвращает рецидивы заболевания и прогрессирование ХБП с достижением терминальной почечной недостаточности [61,79]. Ответ на плазмотерапию варьирует в довольно широких пределах и зависит от того, в каком факторе комплемента локализованы мутации [42]. Чаще всего – в 55-80% случаев – полный ответ отмечается у пациентов с мутациями в генах С3 и тромбомодулина (THBD) [42,61]. Однако несмотря на то, что восстановление гематологических показателей, в первую очередь, числа тромбоцитов, наблюдается в большинстве случаев, полный гематологический и почечный ответ демонстрируют менее 50% пациентов, а среди пациентов с мутациями CFH и CFI частота полного ответа не превышает 15-25% [61,69].

Появление эффективных лекарственных препаратов для патогенетической терапии аГУС – экулизумаба** и равулизумаба привело к уменьшению значения ПО в ведении пациентов [42,80]. Вместе с тем, ПО сохраняет свою роль как лечения первой линии для пациентов с аГУС в ожидании конверсии на комплемент-блокирующую терапию.

• Пациентам с первым эпизодом аГУС или его рецидивом, не получающим экулизумаб** или равулизумаб, мы рекомендуем проводить терапию ПО с объемом эксфузии и замещения СЗП, равном 1,5 объемам циркулирующей плазмы (примерно, 60-75 мл плазмы/кг) для снижения выраженности клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73,74,91,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем проводить трансфузии СЗП из расчета 25-30 мл/кг/сут в случае невозможности незамедлительного проведения ПО для снижения выраженности клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: об эффективности плазмотерапии при аГУС можно будет судить лишь при четком следовании протоколу лечения, согласно которому сначала в течение 5 дней подряд проводятся сеансы ПО [42,59,69,81], после чего принимается решение о дальнейшей тактике ведения пациента на основании наличия или отсутствия ответа на плазмотерапию.  Если наблюдается ответ на терапию, определяемый как рост числа тромбоцитов и снижение ЛДГ, плазмотерапию следует продолжить в прежнем режиме, проводя по 5 сеансов ПО в течение следующих 2-х недель, а затем – по 3 сеанса в неделю еще в течение 2-х недель [15,59]. Критериями эффективности плазмотерапии служат нормализация числа тромбоцитов и прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация ЛДГ. Продолжительность лечения СЗП не определена, однако показанием к прекращению плазмотерапии является нормальное количество тромбоцитов и уровень ЛДГ в течение 2-х дней подряд [80]. Следует отметить, что в некоторых случаях показатели ЛДГ остаются повышенными даже после прекращения гемолиза, поскольку основным источником ЛДГ в организме являются не только эритроциты, но и ткани внутренних органов, ишемия которых при развитии ТМА также вносит свой вклад в повышение ЛДГ [82]. Поэтому предлагается также использовать в качестве критерия эффективности плазмотерапии снижение креатинина крови не менее чем на 25% от исходного уровня после 5 сеансов ПО [81,83].

• Мы рекомендуем прекратить лечение СЗП и начать патогенетическую комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** или равулизумабом пациентам с подтвержденным аГУС с недостаточным ответом на плазмотерапию или пациентам, демонстрирующим плазмозависимость, для достижения ремиссии и улучшения прогноза [39,41,42,59,69,81,84,91,99,138].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: отсутствие тенденции к увеличению числа тромбоцитов, снижению уровня ЛДГ и/или креатинина крови в ходе лечения СЗП (после нескольких процедур полнообъемного ПО) следует рассматривать как рефрактерность к плазмотерапии, что является абсолютным показанием к прекращению ее и назначению экулизумаба** или равулизумаба [42,59]. Под плазмозависимостью понимается нормализация числа тромбоцитов в ходе плазмотерапии, но повторное снижение их и повышение уровня креатинина при перерыве в сеансах ПО, что требует возобновления процедур [42].

• Пациентам с аутоиммунным аГУС, определенным на основании обнаружения антител к фактору Н (анти-CFH-антител,) мы рекомендуем проводить плазмообмены в комбинации с индукционной терапией глюкокортикоидами и/или иммунодепрессантами для снижения риска неблагоприятных клинических событий [42,59,69,85,86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение аутоиммунного аГУС требует сочетания плазмотерапии с глюкокортикоидами и противоопухолевыми препаратами [35,42,59,66,82,86]. Добавление к плазмотерапии глюкокортикоидов в виде монотерапии или в сочетании с #ритуксимабом** (внутривенно, в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, 4 введения [125]) или с #циклофосфамидом** (внутривенно 6 введений по 500 мг в течение 3 месяцев [126]) может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 стадии в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия в дальнейшем снижала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [86].

3.2 Патогенетическая комплемент-блокирующая терапия

• Пациентам с подтвержденным аГУС мы рекомендуем назначение экулизумаба** или равулизумаба в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата, для снижения выраженности клинических проявлений болезни, риска смерти и улучшения почечных исходов [20,39,41,42,69,78,84,87-91,138].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в основе терапевтического эффекта экулизумаба** лежит прекращение микроциркуляторного тромбообразования вследствие блокады неконтролируемой активации АПК. Применение препарата приводит к уменьшению в крови уровня маркеров воспаления, активации комплемента и эндотелиального повреждения и тромбообразования, а также маркеров повреждения почек [87]. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность экулизумаба** в отношении как гематологических (нормализация числа тромбоцитов и прекращение микроангиопатического гемолиза), так и почечных проявлений аГУС [88,89]. У пациентов, получавших экулизумаб**, отмечалось восстановление или улучшение функции почек, исчезала потребность в гемодиализе, причем показатели функции почек улучшались по мере увеличения срока терапии: так, в исследовании C.M. Legendre и соавт. увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации ≥15 мл/мин/1,73 м² через 26 недель терапии наблюдалось у 5% пациентов, через 1 год – у 15%, а через 2 года – у 40%. Изменение стадии ХБП в сторону более ранних и ≥ чем на одну стадию продемонстрировано у 35%, 45% и 60% пациентов, соответственно [88]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента [88]. При долговременном применении экулизумаб** предотвращает рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [92].

В фазе индукции (начальный цикл) экулизумаб** вводится в дозе 900 мг в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение первых 4-х недель терапии (всего 4 инфузии). На 5-ой неделе терапии внутривенно вводится 1200 мг препарата (5-я инфузия), а затем по 1200 мг раз в 2 недели неопределенно длительно (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению («Приложение А3», п.1).

Альтернативой экулизумабу** является равулизумаб, продемонстрировавший аналогичную эффективность [91]. Последний также представляет собой гуманизированное моноклональное антитело с константной областью легкой каппа-цепи человека и константной областью тяжелой цепи «IgG2/4». Аналогично экулизумабу** препарат специфически и с высокой аффинностью связывается с С5 компонентом комплемента, тем самым ингибируя его расщепление до С5а (провоспалительный анафилатоксин) и С5b (инициирующая субъединица терминального комплекса комплемента [С5b-9]) и предотвращая образование мембраноатакующего комплекса C5b-9.

Генноинженерные модификации молекулы позволили существенно увеличить время ее полувыведения, превышающее таковое экулизумаба** в 4 раза, что обеспечивает непрерывное подавление C5 и увеличенный интервал дозирования (каждые 4–8 недель). В отличие от экулизумаба** дозирование равулизумаба у взрослых пациентов зависит от массы тела (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению («Приложение А3», п.2).

Полное и устойчивое ингибирование комплемента С5 приводило к быстрому улучшению гематологических и почечных параметров в течение 26 недель и дальнейшему увеличению частоты ответа в течение более длительного времени без каких-либо неожиданных проблем с безопасностью у взрослых пациентов с аГУС, ранее не получавших ингибиторы комплемента (входящие в группу L04AA – селективные иммунодепрессанты). При переходе с лечения экулизумабом** на равулизумаб последний приводил к устойчивому поддержанию стабильных показателей почек и гематологических показателей в течение 1 года.

Таблица 3. Режим дозирования экулизумаба** и равулизумаба у пациентов с аГУС

• Мы рекомендуем производить вакцинацию против Neisseria meningitidis вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** или равулизумаба [2,69,93,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при блокаде С5 компонента комплемента препаратом экулизумаб** нарушается иммунный ответ на некоторые инкапсулированные бактерии, в первую очередь на один из видов Neisseria – менингококк. Это создает повышенный риск развития менингококковой инфекции во время лечения экулизумабом, для профилактики которой пациентов с аГУС необходимо иммунизировать до начала терапии [2,69,93].

• Мы рекомендуем пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом** или равулизумабом, которое исключает возможность предшествующей вакцинации против менингококка, проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер (пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины третьего поколения, ципрофлоксацин**) с целью предотвращения менингококковой инфекции [2,69,93,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение антибактериальными препаратами системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба** или равулизумаба. Выбор антибактериального препарата системного действия широкого спектра, длительность его применения и доза определяется лечащим врачом, исходя из конкретной клинической ситуации. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации.  В ряде случаев антибактериальные препараты системного действия могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибактериальных препаратов системного действия пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа В N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [69]. 

• Мы рекомендуем принимать решение об отмене экулизумаба** или равулизумаба не ранее 3х месяцев после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА и стабилизации функции почек для снижения рисков осложнений терапии и достижения экономического эффекта [133-136].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Мы рекомендуем принимать решение об отмене экулизумаба** или равулизумаба после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА и после получения данных генетического исследования, идентифицировавшего мутации генов факторов комплемента CFH, MCP, CFI, CFB, C3 [133].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: При анализе когорты 280 случаев намеренной отмены комплемент-блокирующей терапии на фоне достижения гематологической ремиссии и стабильной функции почек, не требующей заместительной почечной терапии [133], общая частота рецидивов ТМА после прекращения терапии составила 29,6% (n=83).

Среди пациентов, у которых имелась информация о времени наблюдения после отмены экулизумаба** (n=218), медиана наблюдения составила 23 месяца (95% ДИ, 20-24). Наибольшая частота рецидивов в когорте наблюдалась среди пациентов с одиночными вариантами CFH (57,4%), особенно если они затрагивали экзон 22 (90,9%); пациентов с одиночными вариантами MCP/CD46 (51,4%); и пациентов с множественными сопутствующими генетическими вариантами (50%). Среди пациентов с одиночными вариантами MCP/CD46 вероятность рецидива была выше, чем у пациентов, не имеющих сплайс-регионов (83,3 % против 35,7 %; P=0.021). При мутациях в генах CFH, MCP, C3 после отмены препаратов необходим более частый мониторинг для своевременной диагностики рецидива болезни и возобновления терапии [133].

• Мы рекомендуем тщательное наблюдение пациентов в случаях отмены экулизумаба** или равулизумаба с применением всех необходимых тестов (см. раздел «Диагностика») для своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплемент-блокирующей терапии [69,92,95,96,133-136].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: тщательное наблюдение после отмены экулизумаба** или равулизумаба показано пациентам в течение одного года. Помимо самоконтроля протеинурии и гематурии с помощью тест-полосок для анализа мочи, необходимо контролировать АД, гематологические показатели, включая признаки МАГА, значения протеинурии и креатинина крови. В первый месяц после прекращения комплемент-блокирующей терапии анализы необходимо выполнять 1 раз в неделю, со второго по шестой месяц включительно – 1 раз в месяц, начиная с седьмого месяца – каждые 2-3 месяца. Кроме того, следует контролировать экстраренальные проявления и следить за появлением клинических признаков инфекции [139,140].

Поскольку рецидивы аГУС чаще наблюдают в течение первых 3х месяцев, и особенно первых 30 дней, после отмены патогенетической терапии, в этот период пациенты нуждаются в особо тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных параметров, характеризующих ТМА. Такой режим позволяет обнаружить обострение заболевания в самом его начале, не допуская развития выраженной тромбоцитопении, МАГА и поражения почек [69,92,95,96]. Вместе с тем, при медиане времени до рецидива 3,60 месяца (диапазон 0,50-31,75) вероятность рецидива в более отдаленном периоде сохранялась [133]. Важно отметить, что среди пациентов с рецидивом, которым был возобновлен прием экулизумаба**, у большинства восстановилась исходная функция почек и редко (в нескольких случаях) наблюдали прогрессию до начала ЗПТ. Это позволяет предположить, что тщательный мониторинг и гарантия немедленного возобновления терапии может позволить прекратить прием препарата и у пациентов из группы риска. Результаты исследований подчеркнули целесообразность и социальную ответственность контролируемой отмены экулизумаба** у пациентов с аГУС [133-136].

• Пациентам с аГУС с дисфункцией почек, потребовавший проведения гемодиализа, мы рекомендуем продолжить лечение экулизумабом** или равулизумабом не менее 3 месяцев после достижения ремиссии болезни, для достижения максимального почечного ответа на комплемент-блокирующую терапию [69,91,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: экулизумаб** или равулизумаб подавляют комплемент после первой же инфузии, и его сниженная активность сохраняется в течение всего срока лечения. Поэтому показатель функциональной активности комплемента (CH50) в процессе лечения стойко приближается к нулю. Критериями клинической эффективности экулизумаба** или равулизумаба являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений) и нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек. При этом гематологический ответ значительно опережает ответ почечный. Как правило, ЛДГ и число тромбоцитов нормализуются к концу индукционного курса терапии, тогда как креатинин крови снижается значительно медленнее, и пациент может оставаться диализзависимым более длительное время. Постепенное нарастание диуреза к концу 3-го месяца служит важным показанием к продолжению комплемент-блокирующей терапии, поскольку улучшение функции почек нередко происходит замедленно. В этих случаях выполнение биопсии почки может помочь принять решение о продолжении либо отмене терапии. Если же в отмеченный срок ОПП не разрешилась и потребность в диализе сохраняется, экулизумаб** или равулизумаб следует отменить. Исключением являются лишь пациенты с полиорганным поражением, в случаях которого решение о продолжении терапии принимается индивидуально.

3.3 Сопутствующая терапия

• Мы не рекомендуем выполнение трансфузии концентрата тромбоцитов пациентам с аГУС, не имеющим выраженной тромбоцитопении (число тромбоцитов более 20000/мкл) и геморрагических осложнений (кровотечения) в связи с риском усугубления тромбоцитопении и генерализации микротромбообразования [2,36,37,42,69,74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: трансфузии концентрата тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у пациентов с аГУС, поскольку провоцируют дальнейшее потребление тромбоцитов, потенцируя тромбообразование в сосудах микроциркуляторного русла. Трансфузия концентрата тромбоцитов показана лишь при развитии кровотечения или при использовании инвазивных диагностических или терапевтических вмешательств с высоким риском кровоточивости [2,36,37,42,69,74].

• Мы рекомендуем пациентам с аГУС с целью коррекции тяжелой МАГА (гемоглобин менее 75 г/л) проводить трансфузию эритроцитной массы [2,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем назначение антигипертензивных препаратов,средств предусмотренных рекомендациями по лечению гипертонии Общероссийской общественной организации «Российское кардиологическое общество», общероссийской общественной организации "Российское научное медицинское общество терапевтов" Клинические рекомендации. Артериальная гипертензия у взрослых. 2024 https://cr.minzdrav.gov.ru/viev-cr/62_4 [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:. В подавляющем большинстве случаев пациенты с аГУС имеют тяжелую гипертонию, а почти у четверти из них развивается злокачественная артериальная гипертония, характерной особенностью которой является резистентность к многокомпонентной антигипертензивной терапии. Следует помнить, что основным патогенетическим механизмом гипертонии у пациентов с аГУС служит активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) вследствие ишемического повреждения почек. Поэтому средствами первой линии при лечении такой гипертонии должны быть средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА).  Препараты следует назначать даже при выраженном нарушении функции почек, начиная с минимальной дозы и  постепенно увеличивая ее  под контролем уровня креатинина и калия в крови. [165.] Мы рекомендуем проводить лечение ОПП пациентам с аГУС в соответствии с рекомендациями по лечению ОПП [68]. 

• Мы рекомендуем проводить лечение ОПП пациентам с аГУС в соответствии с рекомендациями по лечению ОПП [68].

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: см. рекомендации по ОПП.

• Мы рекомендуем выявлять возможные триггеры заболевания у всех пациентов с аГУС для проведения лечения, направленного на их устранение, коррекцию и профилактику [39,42,59,69,71,74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: даже у пациентов, имеющих генетический дефект системы комплемента для реализации предрасположенности к аГУС, требуется воздействие триггера, играющего роль «второго удара». Наиболее частыми триггерами являются инфекции, активное воспаление, беременность, хирургические операции, контрастные средства и даже стресс. Любой идентифицированный триггер следует устранить так быстро, как это возможно. Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия [39,42,59,69,74].

3.4 Трансплантация (пересадка) почки

• Мы рекомендуем рассмотреть возможность выполнения пересадки почки пациентам с аГУС, достигшим терминальной почечной недостаточности (ХБП 5 стадии) и не имеющим экстраренальных клинических проявлений ТМА, с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни [37,39,69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам, достигшим терминальной почечной недостаточности, пересадку почки следует рассматривать, если период от начала гемодиализа составляет не менее 6 месяцев [98]. Срок от старта заместительной почечной терапии до включения в «Лист ожидания» трансплантации может быть увеличен. Если почечная недостаточность развилась остро, имеются перспективы восстановления функции почек и прекращения гемодиализа в результате таргетного лечения, то пациентов не следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию (пересадку) почки до окончательной оценки ответа на терапию, из-за высокого риска потеритрансплантированной почки. К ограничениям выполнения пересадки почки пациентам с аГУС относятся как общие противопоказаниям к трансплантации (злокачественные новообразования, активные инфекции, тяжелые хронические экстраренальные заболевания и др.), так и специфические для аГУС: продолжающаяся активация комплемента с внепочечными проявлениями и отсутствие возможности профилактического введения экулизумаба** или равулизумаба пациентам группы высокого и среднего риска.

• Пациентам с аГУС, являющихся потенциальными кандидатами на пересадку почки мы рекомендуем учитывать данные генетического исследования и уровень антител к CFH (см. раздел «Диагностика») для оценки риска рецидива заболевания в посттрансплантационном периоде [66,72].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: пациенты с аГУС могут иметь высокий, средний или низкий риск рецидива после пересадки почки, при этом степень риска должна определяться как на основании результата генетического тестирования, так и с учетом клинического течения заболевания, частоты рецидивов ТМА и семейного анамнеза (таблица 4). Следует помнить, что пациенты, у которых не выявлены генетические варианты, ассоциированные с развитием аГУС, должны быть отнесены к группе среднего риска рецидива, а пациенты с семейной формой аГУС и/или рецидивами ТМА в анамнезе, в том числе – ранее потерявшие почечный трансплантат из-за ТМА, имеют высокий риск развития рецидива после пересадки почки независимо от характера выявленных мутаций. Целесообразно проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG)  также кандидатам на трансплантацию (пересадку) почки с ХБП С5 с установленным диагнозом STEC-ГУС, поскольку показано, что в ряде случаев STEC-инфекция может быть триггером аГУС, рецидивирующего после пересадки почки [141-143]. Хотя в целом риск определяется преимущественно типом мутаций, частично он зависит и от других перитрансплантационных факторов. К ним относят тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата, высокие концентрации в крови реципиента ингибиторов кальциневрина, острое отторжение трансплантата, особенно гуморальное, вирусные инфекции (цитомегаловирусная и другие герпес-вирусные инфекции, грипп, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, инфекционные гастроэнтериты и др.) [20,83].

Таблица 4. Оценка риска рецидива аГУС после трансплантации (пересадки) почки

• Мы рекомендуем выполнять пересадку почки на фоне профилактического применения экулизумаба** или равулизумаба пациентам с установленным диагнозом аГУС, имеющим средний и высокий риск рецидива в посттрансплантационном периоде, чтобы предотвратить рецидив заболевания [91,99,144].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Недавний МА показал эффективность такой терапии [144]. Профилактическое применение экулизумаба** или равулизумаба в группах риска рецидива аГУС более эффективно, чем лечение развившегося рецидива: если частота потерь трансплантата из-за ТМА в группе профилактического применения экулизумаба** составила 5,5%, то у реципиентов, получавших препарат по поводу возвратного аГУС, этот показатель достиг 22,5% [99]. «Терапия спасения» экулизумабом** или равулизумабом (экстренное начало лечения развившегося рецидива аГУС после пересадки почки) купировала рецидивы аГУС после пересадки почки, но была менее эффективной в сравнении с профилактикой, не предотвращая прогрессирующую дисфункцию ренального трансплантата у ряда больных [145]. Как показал мета-анализ, включавший 18 исследований, применение экулизумаба** после пересадки почки у пациентов с аГУС уменьшало потребность в гемодиализе, снижало частоту отторжения трансплантата, способствовало улучшению почечной функции и качества жизни [144].

Учитывая сходный механизм действия экулизумаба** и равулизумаба, а также данные исследований эффективности и безопасности последнего, равулизумаб также может применяться для профилактики рецидива аГУС после трансплантации (пересадки) почки, хотя опыт применения препарата в данной клинической ситуации пока меньше по сравнению с экулизумабом** [146,147].

У реципиентов, ранее получавших экулизумаб**, с целью улучшения качества жизни может выполняться конверсия на равулизумаб в соответствии с инструкцией к препарату [148].

Выполнять пересадку почки без проведения таргетной профилактики можно лишь пациентам с подтвержденным низким риском рецидива аГУС. Всем остальным необходимо профилактическое применение комплемент-блокирующей терапии, продолжительность которой пока окончательно не определена. Однако эксперты предполагают, что длительность применения экулизумаба** или равулизумаба после пересадки почки также может определяться на основании риска рецидива: пациенты с высоким риском должны получать препарат в течение всего периода функционирования ренального трансплантата, а у пациентов со средним риском при отсутствии даже субклинических рецидивов в посттрансплантационном периоде через 1 год после пересадки почки можно предпринять контролируемую попытку отмены комплемент-блокирующей терапии [20,83,98] (таблица 5).

Таблица 5. Длительность лечения экулизумабом** после трансплантации (пересадки) почки в зависимости от риска рецидива аГУС

При анализе данных Глобального регистра аГУС было показано, что начало введения экулизумаба** до пересадки почки по сравнению со стартом терапии после операции (с отсрочкой более 14 дней) ассоциировано с улучшением функции ренального трансплантата и снижением риска потребности в гемодиализе [100]. В день трансплантации независимо от того, получал пациент экулизумаб** ранее или нет, не менее чем за один час до реперфузии донорского органа должна быть выполнена инфузия препарата. Доза #экулизумаба** не зависит от массы тела и составляет 900 мг на введение. Следующая доза #экулизумаба ** вводится через 24 часа после пересадки почки [160], необходимость введение дополнительной дозы #экулизумаба через 1 сутки после операции является особенностью ведения пациентов при пересадке почки и связано с наличием большого количества комплемент-активирующих состояний в ранний посттрансплантационный период. Последующее введение препарата осуществляется через неделю (900 мг) с дальнейшим переходом на режим 1 раз в 2 недели (1200 мг) длительно (таблица 6) [98, 161].

Таблица 6. Схема профилактического применения #экулизумаба** при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС

В то же время у отдельных пациентов с высоким риском рецидива, осложненным течением послеоперационного периода с наличием дополнительных комплемент-активирующих состояний (тяжелое реперфузионное повреждение, отторжение трансплантата, хирургические осложнения, дополнительные оперативные вмешательства) может быть использована более интенсивная схема введения экулизумаба** в ранние сроки после пересадки почки, с переходом на интервал введения 1 раз в 2 недели по 1200 мг после 36-го дня (таблица 7).  В случае необходимости проведения по жизненным показаниям ПО или трансфузий СЗП на фоне таргетной терапии #экулизумабом** необходимо введение дополнительных доз препарата в соответствии с инструкцией по его применению [98].

Таблица 7. Интенсифицированная схема профилактического применения #экулизумаба** при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС

При использовании равулизумаба дозирование препарата зависит от массы тела: в нулевой день вводится в/в нагрузочная доза, на 15-е сутки – поддерживающая доза, затем каждые 8 недель – поддерживающая доза (таблица 8) [138,146].

Таблица 8. Схема применения равулизумаба при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС

• Мы рекомендуем вакцинацию против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа b в порядке подготовки к пересадке п

4. Реабилитация

Методы реабилитации пациентов, перенесших аГУС, не разработаны. При адекватной своевременно начатой  терапии у части пациентов не только купируются гематологические проявления заболевания, но и полностью восстанавливается функция почек. В этих случаях необходимости применения методов медицинской реабилитации нет.  Однако у ряда   пациентов, несмотря на купирование гематологических симптомов, функция почек может не восстановиться или восстановиться не полностью, в результате чего они могут остаться диализ-зависимыми, или в исходе ОПП у них сформируется ХБП. Следует помнить, что подавляющее большинство пациентов, перенесших острый аГУС,  это молодые взрослые. Именно поэтому целью их реабилитации должно стать максимальное сохранение и при возможности наращивание физической активности.  В этих случаях следует применять методы реабилитации, показанные пациентам с ХБП независимо от ее причины.

• У пациентов с аГУС,  имеющих ХБП С3б-С5Д,  мы рекомендуем составление индивидуализированного плана мероприятий для поддержания или увеличения физической активности с привлечением врача лечебной физкультуры для определения объема и методики физических упражнений с учетом противопоказаний с целью улучшения общего здоровья, состояния опорно-двигательного аппарата и  повышения толерантности к аэробным нагрузкам [163]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Общая цель реабилитации состоит в том, чтобы предоставить пациентам максимальные возможности для снижения выраженности любых ограничений, налагаемых на их жизнедеятельность вследствие нарушений, вызванных ХБП. Клиницисты должны информировать пациентов с ХБП с ограничениями жизнедеятельности о пользе регулярных физических упражнений, поскольку существуют достаточные доказательства того, что регулярные физические упражнения полезны для реабилитации в отношении общего здоровья, снижения выраженности или предупреждения прогрессирования нарушений жизнедеятельности у пациентов с ХБП, включая ХБП С5Д [163]. Имеются убедительные данные о значительном благоприятном влиянии регулярных физических упражнений на физическую форму, ходьбу, сердечно-сосудистые параметры (АД и частоту сердечных сокращений), качество жизни, связанное со здоровьем, и некоторые параметры питания у взрослых с ХБП [163].

• У пациентов с аГУС, имеющих ХБП С3б-С5Д и нарушениями повседневной деятельности, мы рекомендуем консультации врача по медицинской реабилитации и других необходимых специалистов с целью разработки индивидуализированного плана реабилитационных мероприятий [164].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Конкретные реабилитационные вмешательства должны учитывать сопутствующие заболевания. Индивидуальный подход должен учитывать предпочтения пациента и учитывать сложную взаимосвязь между многими различными факторами, а не только основным заболеванием. Реабилитационный подход должен включать меры по снижению неблагоприятных последствий ХБП. Основным видом физических нагрузок являются занятия аэробикой или упражнения на выносливость. Правильные реабилитационные вмешательства должны планироваться с учетом функциональных способностей пациентов с ХБП и основываться на междисциплинарных подходах. Междисциплинарная помощь, включающая врача по лечебной физкультуре, врача по медицинской реабилитации, врача-физиотерапевта, врача-гериатра, врача-нефролога и других необходимых специалистов, может быть более эффективной, чем стандартный, ориентированный только на ХБП подход. Привлечение лиц, обладающих знаниями в области ухода за пожилыми людьми (медсестры, социальные работники и специалисты по физиотерапевтическим процедурам), а также использование простых вспомогательных устройств (перевязочные палочки, рожки для обуви с длинной ручкой, губки с длинной ручкой, крючки для пуговиц, сиденья для душа и комоды «три в одном») увеличивает вероятность достижения целей реабилитации [164].

5. Профилактика

Методы первичной профилактики аГУС не разработаны. У пациентов с уже установленным диагнозом и получающим патогенетическую терапию следует реализовать ряд мер, направленных на предотвращение нежелательных явлений терапии, которые изложены в разделе 3.6. Принимая во внимание роль внешних факторов (в первую очередь, инфекции, а также стресс, травмы, внутривенное введение контрастных средств, осложнения беременности) в развитии острого эпизода ТМА у предрасположенных лиц, возможна профилактика рецидивов аГУС.

• Мы рекомендуем обучать пациентов, перенесших острый эпизод комплемент-опосредованной ТМА с очевидным или вероятным триггерным фактором, тому, как снизить риск его развития для предупреждения рецидива заболевания [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем осуществлять динамическое наблюдение всех пациентов, перенесших аГУС, независимо от того, получают ли они или нет комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** или равулизумабом для своевременного выявления и лечения вероятных рецидивов болезни [2,69,91,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в течение первых 4-6 месяцев пациентов необходимо обследовать каждые 2-4 недели.  В последующем пациента следует наблюдать ежеквартально в течение первых 3 лет, в последствии – 1 раз в 6 мес.

• Мы рекомендуем индивидуализированное динамическое наблюдение всех пациентов, перенесших аГУС, с измерением артериального давления на периферических артериях (при наличии показаний – проведение суточного мониторирования артериального давления), исследованием уровня креатинина в крови с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации, исследованием уровня альбумина в крови, определением белка в моче, определением количества белка в суточной моче, микроскопического исследования осадка мочи, общего (клинического) анализа крови для контроля рецидивов болезни и оценки выраженности дисфункции почек [2,69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем всем пациенткам, перенесшим аГУС и планирующим беременность, для прегравидарной подготовки предоставить информацию о возможных рисках рецидива и неблагоприятном исходе беременности, сформировать индивидуальный план ведения беременности с момента зачатия до родоразрешения, включая ранний послеродовый период [114,115,116].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: беременным, ранее перенесшим аГУС, необходимо тщательно мониторировать артериальное давление, в первом и втором триместрах гестации следует ежемесячно выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый с обязательным исследованием уровня тромбоцитов в крови, общий (клинический) анализ мочи, исследование уровня креатинина в крови, определение активности аспартатаминотрасферазы, аланинамитрансферазы, ЛДГ в крови. Раз в триместр необходимо выполнять пробу Реберга (Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина) для определения скорости клубочковой фильтрации, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены. В третьем триместре общие (клинические) анализы крови и мочи, исследование уровня креатинина в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови следует выполнять раз в 2 недели, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены – ежемесячно. С 12 недели беременности показана профилактика преэклампсии препаратами ацетилсалициловой кислоты**. В случае протеинурии ≥1 г/сут показано назначение низкомолекулярных гепаринов (группа гепарина). В случае выявления инфекции мочевыводящих путей необходимо своевременное начало адекватной антибактериальной терапии в соответствии с чувствительностью возбудителя. Все указанные терапевтические меры направлены на недопущение акушерских осложнений, совокупность которых может привести к развитию акушерского аГУС.

6. Организация оказания медицинской помощи

Форма – экстренная, неотложная; условия – стационар

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. развитие тяжелых органо- и жизнеугрожающих проявлений заболевания – ОПП с потребностью в проведении заместительной почечной терапии (гемодиализ), острой сердечной и дыхательной недостаточности, тяжелого поражения желудочно-кишечного, ЦНС, органа зрения, гемолитической анемии, геморрагического синдрома с целью первичной диагностики, плазмотерапии и комплемент-блокирующей терапии;

2. необходимость экстренного начала комплемент-блокирующей терапии у пациентов с рецидивом острой ТМА.

Форма - плановая; условия - стационар, дневной стационар

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. инициация комплемент-блокирующей терапии при нежизнеугрожающих вариантах течения заболевания;

2. необходимость уточнения причины неэффективности комплемент-блокирующей терапии при нежизнеугрожающем течении заболевания;

3. необходимость выполнения биопсии почки;

4. проведение планового повторного введения комлемент-блокирующего лекарственного препарата (селективные иммунодепрессанты) (экулизумаба** или равулизумаба) в отсутствие жизнеугрожающих проявлений заболевания.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. стойкое улучшение состояния, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или домашних условиях;

2. при необходимости перевода пациента в другую организацию здравоохранения;

3. грубое нарушение госпитального режима;

4. по письменному требованию пациента либо его законного представителя, если выписка не угрожает жизни пациента и не опасна для окружающих. В этом случае выписка может быть произведена только с разрешения главного врача больницы или его заместителя по лечебной работе.

7. Дополнительная информация

Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (см. таблицу 2). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а пациенты с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни с мутациями CFH составляет 4%. Терминальной почечной недостаточности в исходе острого эпизода среди выживших достигают 48%. Не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного пациента с мутациями МСР независимо от возраста. Терминальная почечная недостаточность развилась у 25% пациентов с этими мутациями [1,35,42,69]. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось.  Применение комплемент-блокирующей терапии кардинально изменило прогноз пациентов с аГУС. Раннее – в течение первых 7 дней от дебюта заболевания – начало лечения экулизумабом** позволяет не только купировать гематологические проявления аГУС, но и восстановить функцию почек, избавив пациентов от потребности в диализной терапии [35,39,42,69,81,93].