Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q

Код: 593 • Редакция: 4

1.1 Определение заболевания или состояния

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) — это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Развитие проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q обусловлено мутациями в гене SMN1 (сокращ. от англ, survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Ген SMN1 картирован на хромосоме 5 в локусе 5q12.2-q13.3 и имеет центромерную копию (SMN2). Оба гена состоят из девяти экзонов (1, 2a, 2b, 3-8) и различаются пятью нуклеотидами в последовательности ДНК [1, 2]. Критической точкой является замена цитозина на тимин в экзоне 7 гена SMN2 (c. 840C > T), создающая сайт связывания для репрессора сплайсинга. Вследствие этого различия в нуклеотидной последовательности основной транскрипт гена SMN2 не содержит экзона 7 и является функционально неполноценным [3]. Однако ген SMN2 также продуцирует полноразмерный функциональный белок, но в относительно малых количествах (до 10 %).

К возникновению проксимальной СМА приводят мутации в теломерной копии гена (SMN1). Основным типом мутаций в этом гене являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7-8, которые выявляются у 95 % пациентов. Остальные 5 % пациентов являются компаунд-гетерозиготами по делеции в одной копии гена SMN1 и точковой мутации в другой, крайне редко – компаунд-гетерозиготами по двум минорным мутациям [4]. Мутации гена SMN2 не могут быть причиной СМА, однако число его копий на сегодня является основным модификатором заболевания. Приблизительно у 80 % людей в популяции наблюдается 1-2 копии. Для 5-10 % здоровых людей описаны случаи делеции гена SMN2 в гомозиготном состоянии. У пациентов со СМА разнообразие числа копий гена SMN2 гораздо больше и может варьировать от 1 до 6 копий. То небольшое количество функционального белка, продуцируемого центромерной копией гена SMN, способно смягчать тяжесть течения заболевания у пациентов, имеющих увеличенное число копий гена SMN2 [5-8].

Продуктом гена SMN является белок SMN, состоящий из 294 аминокислотных остатков, с молекулярным весом 38 кДа. Белок функционирует как в ядрах, так и в цитоплазме. В ядрах белок SMN локализуется в сфероподобных структурах, называемых гемами, ассоциированных с тельцами Кахаля, вовлеченных в метаболизм РНК. Белок SMN играет важную роль в сплайсинге пре-рРНК и биогенезе малых ядерных рибонуклеопротеинов, в генной экспрессии на уровне транскрипции, а также участвует в аксональном транспорте мРНК в альфа-мотонейронах [9].

Снижение уровня белка SMN приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов, включая усечение и/или чрезмерное разветвление аксонов, замедление роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах: накоплению нейрофиламентов в пресинаптических терминалях, формированию незрелых постсинаптических терминалей и функциональным аномалиям, нарушению процесса эндоцитоза [10, 11].

Модификаторы клинического течения заболевания. Клиническое разнообразие проксимальной СМА 5q может объясняться наличием модифицирующих факторов. Модификаторы можно разделить на две основные группы: влияющие на уровень белка SMN и, соответственно, не оказывающие влияния на количество белка SMN.

Факторы, влияющие на уровень белка SMN. На сегодня основным модифицирующим фактором СМА считается ген SMN2 - число его копий и различные внутригенные варианты. Имеются данные о корреляции тяжести течения заболевания и числа копий гена SMN2 [12]. Чем больше копий гена SMN2, тем, как правило, менее выражены клинические симптомы СМА. Однако установление типа СМА только на основании числа копий гена SMN2 недопустимо и проводится врачом на основании всей совокупной информации о заболевании у конкретного пациента [12].

Еще один модифицирующий фактор СМА, связанный непосредственно с центромерной копией гена SMN, — это однонуклеотидная замена с.859G > C в экзоне 7 гена SMN2, которая приводит к образованию нового энхансер-связывающего сайта сплайсинга, результатом чего является включение в транскрипт с гена SMN2 экзона 7. Данный вариант ассоциирован с увеличением в крови количества полноразмерного белка SMN у пациентов со СМА II-III типа [13].

Таблица 1. Дополнительные факторы, влияющие на уровень белка SMN

Однако, влияние большинства из этих факторов оценивалось in vitro. В живом организме механизмы взаимодействия намного сложнее и требуют глубокого изучения.

Факторы, не влияющие на уровень белка SMN. Модификаторов, не ассоциированных с геном SMN и его продуктом, также очень много. С каждым годом открывается все больше механизмов. В последнее время интерес прикован к ряду белков, улучшающих процесс эндоцитоза в синапсах, т. к. недавно было установлено, что именно эндоцитоз является одним из ключевых нарушаемых механизмов при СМА. Эти белки представлены пластином 3 (PLS3) и коронином (CORO1C) [14], нейрокальцином дельта (NCALD) [15] и кальцийневриноподобным белком (CHP1) [16].

Особый интерес представляет метилирование ДНК, как наиболее стабильная модификация, изменяющая характер экспрессии генов. Была выявлена связь метилирования ряда генов (SLC23A2, NCOR2, DYNC1H1), которые могут быть вовлечены в патогенез СМА, и тяжестью заболевания [17-19].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Распространенность проксимальной спинальной мышечной атрофии составляет 1 на 6000-10000 новорожденных [20]. Данные по распространенности заболевания в РФ отсутствуют. Частота носительства заболевания — 1/40-1/50 в популяции в целом [21, 22]. По данным ФГБНУ "МГНЦ имени академика Н.П. Бочкова" частота носительства мутации в гене SMN1 в России — 1/36 человек и расчетная частота рождения ребенка со СМА 1 на 5184 новорожденных [23].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]

G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии

1.5 Классификация заболевания или состояния

Клиническая классификация заболевания основывается на возрасте дебюта, тяжести течения заболевания и продолжительности жизни [20] (Таб.2). 

Таблица 2. Клиническая классификация проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q.*

*существует и CМА IV типа, но при этом типе заболевание манифестирует во взрослом возрасте

**при естественном течении заболевания

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 0 типа, или врожденная СМА с послеродовой асфиксией — наиболее тяжелый вариант течения заболевания. На 30-34 неделе беременности отмечают малоподвижность плода. После рождения движения практически отсутствуют, наличие контрактур, трудности с глотанием и дыханием — без обеспечения дыхательной поддержки ребенок погибает [24].

Проксимальная спинальная мышечная атрофия I типа, или болезнь Верднига-Гоффмана, возникает в возрасте до 6 месяцев и характеризуется тяжелой мышечной слабостью. Больные дети не способны держать голову, переворачиваться, сидеть без поддержки. Проксимальная, симметричная мышечная слабость, отсутствие моторного развития и мышечная гипотония являются основными клиническими признаками СМА I типа. Часто отмечают наличие контрактур в коленных и лучезапястных суставах, реже — в локтевых. В неонатальном периоде или в течение первых трех месяцев жизни дети со смертельным прогнозом испытывают трудности с сосанием и глотанием и часто демонстрируют диафрагмальное дыхание. Сама диафрагма не вовлекается в патологический процесс до последней стадии течения заболевания. Нарушения глотания могут приводить к аспирационной пневмонии и летальному исходу. У пациентов наблюдаются фасцикуляции мышц языка и постуральный тремор пальцев. Большинство больных детей со СМА I типа без медицинского сопровождения и особого ухода погибает в возрасте до двух лет [25].

Проксимальная спинальная мышечная атрофия II типа или хроническая СМА (болезнь Дубовица) имеет более позднее начало в возрасте 6-18 месяцев и менее тяжелое течение. Такие дети сохраняют способность сидеть и удерживать голову самостоятельно. У пациентов со СМА II наблюдаются фасцикуляции мышц языка, тремор пальцев вытянутых рук, фасцикулярные и фибриллярные подергивания мышц проксимальных отделов конечностей, выраженный сколиоз, слабость межреберной мускулатуры, диафрагмальное дыхание. У детей возникают трудности при кашле и глубоком дыхании во время сна для поддержания нормального уровня кислорода и диоксида углерода [26, 27]. Развиваются и прогрессируют скелетные деформации. Характерны также плохой сон ночью, усталость после ночного сна, сонливость в дневное время, возможно развитие утренней гипертензии (те же изменения, но в более старшем возрасте, развиваются при СМА III типа).

Начало проксимальной спинальной мышечной атрофии III типа (юношеская форма), или болезни Кугельберга-Веландер, варьирует в возрасте начиная с 18 месяцев и до юношеского возраста. Пациенты со СМА III сохраняют способность передвигаться самостоятельно, но могут часто падать или испытывать трудности при подъеме и спуске по лестнице, беге, наклоне, подъеме из положения сидя. Нижние конечности при данном типе заболевания поражены сильнее, чем верхние. У пациентов со СМА III также сохраняется тремор пальцев вытянутых рук [26-28].

При всех типах СМА могут поражаться основные группы дыхательных мышц, включая мышцы вдоха и выдоха и бульбарную мускулатуру, при этом степень поражения и механизмы, ведущие к нарушению дыхания, могут различаться в зависимости от типа СМА и стадии заболевания. Первоначально гиповентиляция, обусловленная нарушением дыхания, развивается во сне, но потом и в дневное время. Гиповентиляция во сне приводит к развитию апноэ. Нарушения дыхания – основная причина возникновения осложнений и смертности пациентов со СМА I и СМА II; кроме того, они также могут развиваться у небольшой доли пациентов со СМА III.

При всех типах СМА может выявляться кардиологическая патология (нарушения ритма сердца, кардиомиопатия и т.д.).

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния: результаты проведения молекулярно-генетического обследования (обнаружение делеции экзонов 7 или 7-8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена) или точковых замен в гене SMN1 в гомозиготном состоянии или точковой замены и делеции экзона в компаунд-гетерозиготном состоянии).

2.1 Жалобы и анамнез

Основные жалобы и анамнез описаны в разделе «Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)». Ниже приведены жалобы, требующие отдельного уточнения:

• Рекомендуется уточнить жалобы на храп и частые пробуждения во сне, утренние головные боли, сонливость в течение дня, у родителей пациентов со СМА 5q для ранней диагностики гиповентиляции и апноэ сна [29].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендуется уточнять частоту инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 6-12 месяцев (в зависимости от кратности наблюдения) у родителей пациентов со СМА 5q для адекватной оценки соматического статуса пациентов [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется уточнять жалобы на нарушения глотания жидкости и/или твердой пищи, ощущение застревания пищи в горле во время глотания, кашель или поперхивание до, во время или после глотания, наличие хриплого или «влажного» голоса после акта глотания, а также влияние процесса приема пищи на качество жизни у родителей пациентов со СМА 5q для исключения дисфагии [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.2 Физикальное обследование

Клиническое обследование CMA включает в себя проведение физикального осмотра с акцентом на костно-мышечную систему, и связанных с ней функциональных нарушений. Выбор используемых обследований будет зависеть от аспектов, которые более актуальны для каждой степени тяжести. Данные физикального обследования описаны в разделе «Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)». Ниже отражены особенности физикального обследования:

• Рекомендуется оценка физического развития (измерение массы тела и роста) в динамике пациентам со СМА 5q для оценки нутритивного статуса [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов со СМА часто отмечаются изменения в нутритивном статусе. У лежачих пациентов и пациентов с дисфагией повышается риск недостаточности питания. Сидячие и ходячие пациенты подвержены риску избыточной массы тела/ожирению в связи со снижением энерготрат из-за уменьшения активности при утрате способности к ходьбе. После установления диагноза СМА всем пациентам необходимо проводить измерение роста и массы тела с периодичностью не менее 1 раза в 3-6 месяцев у детей до 7 лет и ежегодно у детей старше семи лет и чаще по показаниям.

• Рекомендуется оценка функции жевания и глотания пациентам со СМА 5q для исключения дисфагии [20, 32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: отдельное внимание при осмотре уделяется возможным нарушениям глотания при кормлении — снижению и отсутствию глоточного и небного рефлексов, ослабленному сосанию у маленького ребенка, трудностям с жеванием и проглатыванием пищи, увеличению длительности ее приема, наличию контрактуры челюстного сустава.

• Рекомендуется клиническая оценка дыхания (Оценка включает определение цвета кожных покровов, эффективности откашливания, измерение частоты дыхания, измерение окружности грудной клетки, определение экскурсии грудной клетки, признаков дисфункции дыхательной мускулатуры (наличие парадоксального дыхания, использование вспомогательной дыхательной мускулатуры) пациентам со СМА 5q для исключения наличия дыхательных нарушений [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: периодичность проведения оценки и мониторинга дыхательных функций зависит от клинического состояния и степени прогрессирования болезни у каждого больного. Частота проведения оценки составляет в среднем один раз в 3-6 месяцев у нетяжелых пациентов со СМА II и СМА III. Дыхательные функции оцениваются реже у пациентов, способных к самостоятельному передвижению, в стабильном состоянии, с большей частотой у лежащих пациентов, с нестабильным течением заболевания. С частотой 1 раз в 3 месяца может проводится оценка дыхания у пациентов, получающих инвазивную вентиляцию легких. Для детей, находящихся на НИВЛ, желательно проводить оценку 1 раз в месяц. При СМА I, если ребенок не находится на НИВЛ, дыхательные нарушения могут нарастать очень быстро, и иногда требуется еще более частая их оценка.

• Рекомендуется осмотр позвоночника пациентам со СМА 5q для исключения сколиоза и кифоза [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при всех формах СМА развиваются скелетные деформации. Искривление позвоночника, с пониженным мышечным тонусом, непрерывно прогрессирует на протяжении всей жизни. Также у большинства пациентов развивается кифоз грудного отдела позвоночника разной степени выраженности.

• Рекомендуется оценка функционального двигательного статуса по релевантным функциональным шкалам и временным тестам пациентам со СМА 5q для определения исходного статуса пациента, а также для мониторинга двигательных функций и для оценки эффективности патогенетической терапии [36-39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: шкалы приведены в Приложениях Г1-Г5. Желательно, чтобы оценку по шкалам проводили сертифицированные специалисты регулярно каждые шесть месяцев, если нет особых обстоятельств, требующих другой частоты наблюдения. Динамическое обследование ребенка по специальным шкалам особенно важно при оценке эффективности получаемой таргетной терапии. При отсутствии сертифицированного специалиста желательно направить пациента в тот центр, где такие специалисты есть.

• Рекомендуется оценить потребление и выведение из организма микроэлементов, особенно кальция и витамина D, пациентам со СМА 5q с нарушениями нутритивного статуса для контроля за состоянием костной ткани [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется установление типа спинальной мышечной дистрофии 5q на основании клинической картины заболевания в соответствии с классификацией всем пациентам с подтвержденным (клинически и/или генетически) диагнозом для определения прогноза заболевания [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: типы СМА 5q (СМА 1, СМА 2 и СМА 3) смотреть в разделе 1.5 "Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)".

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 8-го экзонов гена SMN1 (спинальная амиотрофия) в крови всем пациентам с подозрением на СМА 5q с целью выявления делеции экзонов 7 или 7-8 и молекулярно-генетического подтверждения диагноза [40].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: «золотым стандартом» молекулярно-генетического исследования при СМА 5q является количественный анализ — анализ числа копий генов SMN1 и SMN2. Данное исследование проводится методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. Диагноз подтверждается при обнаружении делеции экзонов 7 или 7-8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена). Молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 8-го экзонов гена SMN1 (ПЦР в реальном времени или MLPA-анализ) также показано родителям пациента или родителям умершего ребенка с предположительным диагнозом СМА и отсутствием его биологического материала для ДНК-диагностики, в повторных браках родителей больных детей — их новым супругам (если планируется деторождение), супругам взрослых пациентов с СМА при планировании деторождения; близким родственникам (сибсы пациентов и сибсы родителей пацинтов) для прогноза их потомства; донорам спермы и яйцеклеток при экстракорпоральном ополодотворении. Молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 8-го экзонов гена SMN1, как и при ряде других частых аутосомно-рецессивных болезней, необходимо при планировании беременности в кровнородственных браках. Необходимо информировать родителей детей с молекулярно верифицированным диагнозом, а также пары, в которых каждый из партнеров является подтвержденным гетерозиготным носителем делеции 7 или 7-8 экзонов гена SMN1, о возможности проведения пренатальной (во время беременности) или предимплантационной (с использованием экстракорпорального оплодотворения) ДНК-диагностики [44]. Также возможно проведение молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SMN1 у плода и преимплантационная генетическая диагностика эмбриона (с использованием экстракорпорального оплодотворения) родителям пациента со СМА5q, а также парам, в которых каждый из партнеров является подтвержденным гетерозиготным носителем делеции 7 или 7-8 экзонов гена SMN1, с целью предотвращения повторного рождения ребенка со СМА в семье [27]. Проведение пренатальной ДНК-диагностики возможно на разных сроках беременности: 8-12 недель (ворсины хориона), 15-18 недель (амниотическая жидкость), 20-24 недели (пуповинная кровь). Оптимальным является исследование биоптата хориона: при неблагоприятном прогнозе беременность может быть прервана в сроки обычного медицинского аборта.

• Не рекомендуется использовать ПЦР-ПДРФ-анализ и другие качественные  методы исследования как метода выбора пациентам с подозрением на СМА 5q с целью подтверждения диагноза [41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендуется выполнять поиск точечных мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру пациентам с выявленной делецией в гетерозиготном состоянии с целью установления диагноза [42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: наличие делеции в гетерозиготном состоянии определяется как наличие одной копии гена SMN1. Обнаружение патогенной мутации во второй копии гена SMN1 подтверждает диагноз СМА.

• Не рекомендуется установление диагноза СМА 5q пациентам с отсутствием делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: отсутствие делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 определяется как наличие 2 и более копий гена SMN1 методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. В случае кровнородственных браков обязательно провести поиск точечных мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру даже в случае отсутствия делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1.

• Рекомендуется определение числа копий гена SMN2 у пациента с подтвержденным генетическим диагнозом СМА 5q для определения прогноза течения болезни [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимо помнить, что тип СМА у конкретного пациента не может быть установлен по числу копий гена SMN2, он определяется только клинически. Необходимо учитывать число копий гена SMN2 при прогнозе течения заболевания, поскольку это важный фактор, определяющий тяжесть клинической картины. Необходимо оговаривать при консультировании пациентов и их семей, что несмотря на сильную связь количества копий SMN2 с прогнозом, имеются исключения.

• Рекомендуется пациентам со СМА проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина в крови, исследование уровня эритроцитов в крови, определение цветового показателя, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование скорости оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [111, 130].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данное исследование в динамике проводят в зависимости от патогенетической терапии, но не реже 2 раз в год [101, 105-107].

• Рекомендовано пациентам со СМА анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня общего белка в крови, определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня ферритина в крови) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений  и нутритивного статуса пациента [112-115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данное исследования в динамике проводят в зависимости от патогенетической терапии, но не реже 1 раза в год [101, 105-107].

• Рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования гомеостаза) (Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), определение международного нормализованного отношения (МНО), определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме (протромбиновое время, протромбиновый индекс), исследование уровня фибриногена в крови) пациентам со СМА для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [88, 116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данное исследование в динамике проводят по мере необходимости.

• Рекомендуется пациентам со СМА проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [115, 117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данное исследование в динамике проводят 2 раза в год.

• Не рекомендуется исключать диагноз СМА у пациентов с нетипичной клинической картиной СМА 5q на основании умеренно повышенной активности креатинкиназы [45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: уровень креатининазы (креатифосфокиназа, КФК) обычно нормален или повышен незначительно, тем  не менее описаны единичные случаи с высоким (в 10 раз) повышением уровня активности фермента. Таким образом, повышение уровня фермента не обязательно исключает диагноз СМА.

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом СМА 5q, особенно пациентам со СМА I, исследование кислотно-основного состояния и газов крови для оценки степени компенсации дыхательных нарушений и определения тактики респираторной поддержки [46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: изменения в кислотно-основном равновесии возникают на далеко зашедших стадиях дыхательной недостаточности. Желательно для своевременной диагностики использовать более информативные инструментальные методы исследования (капнометрию и др. — см. ниже). Декомпенсация дыхательных нарушений констатируется при наличии гиперкапнии и ацидоза.

• Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом СМА 5q исследование уровня глюкозы в крови для исключения гипогликемии [113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови всем пациентам с установленным диагнозом СМА 5q для исключения возможных нарушений его обмена и последующей коррекции [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: существует консенсус по поводу необходимости проведения данного исследования по меньшей мере 1 раз в год.

2.4 Инструментальные исследования

2.4.1 Инструментальные исследования для диагностики СМА 5q

• Рекомендуется электромиография игольчатая (одна мышца) и электронейромиография стимуляционная одного нерва (одновременно) пациентам с развитием симптомов проксимальной мышечной слабости, с отсутствием или снижением сухожильных рефлексов после 18 месяцев (характерно для CМА III), а также при более раннем развитии этих симптомов, но без типичных клинических проявлений СМА I и II типа c целью установления диагноза [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при обследовании пациентов со СМА должны применяться электромиография игольчатая (одна мышца) (ЭМГ) и электронейромиография стимуляционная одного нерва (ЭНМГ). Электронейромиография стимуляционная одного нерва позволяет оценить ответ мотонейронов спинного мозга при исследовании F-волн. При электронейромиографии стимуляционной одного нерва определяются изменения F-волн: появление гигантских F-волн, парных и повторных F-волн, или рассыпанных F-волн или их отсутствие (блоки F-волн). Скорости проведения импульса и амплитуды М-ответов по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и немного сниженными за счет вторичных аксональных изменений. Электромиография игольчатая (одна мышца) позволяет исследовать конкретную мышцу и определить степень денервационной активности. При электромиографии игольчатой (одной мышцы) характерно: увеличение амплитуды интерференционной кривой, разреженность интерференционной кривой, появления различных потенциалов спонтанной активности, складывающихся в так называемый «ритм частокола» [49].

• Рекомендуется магнитно-резонансная томография мышечной системы пациентам с проксимальной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, не имеющим генетического подтверждения диагноза, с целью дифференциальной диагностики СМА 5q и других нервно-мышечных заболеваний [50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: МРТ мышечной системы выявляет жировое замещение мышечной ткани. Визуализируется характерный паттерн поражения — гипертрофия и относительная сохранность m. adductor longus (длинной головки аддуктора), который является довольно специфичным для спинальной мышечной атрофии. Однако специфический паттерн поражения проявляется на поздней стадии заболевания, в самом начале заболевания и у маленьких детей выявить его довольно трудно.

• Рекомендуется биопсия мышцы пациенту с атипичным вариантом спинальной мышечной атрофии, если диагноз CМА 5q не подтвержден генетически, с целью дифференциального диагноза СМА 5q и других нервно-мышечных заболеваний [51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала мышечной ткани с применением иммуногистохимических методов пациенту с атипичным вариантом спинальной мышечной атрофии, если диагноз CМА 5q не подтвержден генетически, с целью дифференциального диагноза [51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала мышечной ткани у пациентов со спинальной мышечной атрофией выявляются неспецифические признаки пучковой атрофии и группировки мышечных волокон. Большинство увеличенных мышечных волокон относятся к I типу. Все иммуногистохимические маркеры будут нормальными. Ультраструктурные изменения также будут неспецифическими.

2.4.2 Инструментальные исследования для диагностики кардиологических осложнений СМА 5q

• Рекомендуется регистрация электрокардиограммы всем пациентам со CМА 5q для исключения нарушений ритма сердца [52].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: у пациентов с СМА I типа превалируют врожденные структурные нарушения (дефекты перегородок, дефекты выносящих трактов). У пациентов с менее тяжелыми формами СМА превалируют приобретённые нарушения ритма, наиболее часто — нарушения инициации ритма. При появлении жалоб или клинической симптоматики поражения сердечно-сосудистой системы вопрос кратности наблюдений решается индивидуально у каждого пациента. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в год, а также перед оперативным ортопедическим вмешательством.

• Рекомендуется эхокардиография пациенту с установленным диагнозом CМА 5q не реже 1 раза в год для исключения или оценки степени тяжести и мониторинга врожденной или приобретённой патологии сердца [53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: врожденные пороки сердца иногда встречаются при СМА I. Кардиомиопатия чаще наблюдается у пациентов со спинальной мышечной атрофией 1 и 2 типов и протекает по типу дилатационной. В тяжелых случаях может развиваться классическая картина легочной гипертензии (одышка, цианоз, гемодинамические нарушения вплоть до отека легких из-за сдавления расширенными правыми отделами левого желудочка и снижения эвакуаторной способности левого желудочка). ЭХО-КГ необходимо проводить пациентам с менее тяжелыми формами СМА 5q при наличии клинических симптомов, а также всем пациентам СМА 5q в качестве обследования перед хирургическим вмешательством.

2.4.3 Инструментальные исследования для диагностики осложнений СМА 5q со стороны опорно-двигательной системы

• Рекомендуется рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника пациенту с диагнозом СМА 5q старше 6 лет с частотой 1 раз в год для исключения остеопороза. При обнаружении остеопороза в поясничном отделе позвоночника рекомендуется рентгеноденситометрия (Рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости; Рентгеноденситометрия лучевой кости). Также рекомендуется проведение этого исследования при подготовке к ортопедическому хирургическому вмешательству [54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для пациентов со СМА характерна высокая частота переломов и остеопении. Данные риски обусловлены не только мышечной слабостью и низкой подвижностью пациентов, но и тем, что ген SMN играет определенную роль в метаболизме костной ткани [54].

• Рекомендуется рентгенография позвоночника (Рентгенография позвоночника, специальные исследования и проекции, Рентгенография шейного отдела позвоночника, Рентгенография грудного отдела позвоночника, Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника, Рентгенография поясничного отдела позвоночника), специальные исследования и проекции c измерением угла Кобба пациенту со СМА 5q с нарушением осанки и/или видимыми деформациями грудной клетки и позвоночника для исключения кифосколиоза и определения дальнейшей ортопедической тактики ведения пациента [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: рентгенограмма позвоночника (Рентгенография позвоночника, специальные исследования и проекции, Рентгенография шейного отдела позвоночника, Рентгенография грудного отдела позвоночника, Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника, Рентгенография поясничного отдела позвоночника, Рентгенография таза) выполняется в переднезадней и боковой проекциях. Исследование проводится в наиболее возможном вертикальном положении пациента, принимаемом независимо от вспомогательных устройств (т.е. сидя у детей, которые могут сидеть самостоятельно, стоя при CMA III, лежа у лежачих пациентов) для определения и количественной оценки степени деформации позвоночника как во фронтальной, так и в сагиттальной плоскостях. Рентгенография проводится пациентам со CMA I и СМА II со сколиозом > 20° (рентгенография позвоночника в прямой проекции в положении сидя и лежа) 1 раз в 6 мес., и затем ежегодно после полного развития скелета для контроля за динамикой кифосколиоза и определения дальнейшей ортопедической тактики ведения пациента. При отдельных показаниях (появление новых клинических проявлений патологии и их отрицательная динамика) исследование проводится чаще. При этом частота осмотров должна быть определена профильным специалистом или мультидисциплинарным консилиумом.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии позвоночника (одного отдела)/ компьютерной томографии позвоночника (одного отдела)/ ультразвукового исследования позвоночника пациентам со СМА 5q при необходимости [122, 123, 124].

Для компьютерной томографии позвоночника (один отдел) Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Для магнитно-резонансной томографии позвоночника (один отдел) и ультразвукового исследования позвоночника Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проведение дополнительных исследований особенно показано в случае применения препарат нусинерсен**, в случае, если рассматривается выполнение люмбальной пункции на уровне C1-C2.

• Рекомендуется рентгенография тазобедренного сустава (тазобедренных суставов) всем пациентам с диагнозом СМА 5q, для исключения формирования вывиха, подвывиха в тазобедренных суставах и определения дальнейшей ортопедической тактики ведения пациента [166, 167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: рентгенография тазобедренного сустава (тазобедренных суставов) выполняется в прямой проекции с оценкой индекса миграции головки бедренной кости и угла вертикального соответствия.  При наличии признаков миграции головок бедренных костей проводится рентгенография в передне-задней проекции с максимально возможным отведением бедер для уточнения степени центрации головок бедренных костей при отведении. При наличии у пациента выраженного гиперлордоза или сгибательных контрактур в тазобедренных суставах требуется коррекция укладки с устранением лордоза за счет размещения валика в подколенной области или изменения центрации трубки рентгеновского аппарата с учетом наклона таза. Рентгенография тазобедренного сустава (тазобедренных суставов) проводится всем пациентам категории “лежачий” и “сидячий” 1 раз в 6 мес. при наличии рентгенологических признаков миграции головок бедренных костей. У пациентов категории “ходячий” рентгенография выполняется однократно при установке диагноза и повторяется только при наличии клинических или рентгенологических признаков изменений в суставах. При отдельных показаниях (появление новых клинических проявлений патологии и их отрицательная динамика) исследование проводится чаще. При этом частота исследований должна быть определена профильным специалистом или мультидисциплинарным консилиумом.

2.4.4 Инструментальные исследования для диагностики осложнений СМА 5q со стороны дыхательной системы

• Рекомендуется прицельная рентгенография органов грудной клетки всем пациентам со СМА 5q для исключения ателектазов [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: данное исследование проводят не реже чем 1 раз в 2 года.

• Рекомендуется проведение капнометрии пациентам со СМА I типа для определения наличия и оценки гиповентиляции [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для лежачих пациентов это обследование должно проводиться 1 раз в 3 месяца, для менее тяжелых пациентов — реже.

• Рекомендуется чрескожный мониторинг парциального давления кислорода во время ночного сна в стационарных условиях пациентам со СМА 5q I типа, а также у пациентов со СМА II типа при минимальных подозрениях для выявления ночной гиповентиляции и обструктивного апноэ сна, если нет возможности, то допустимо провести Определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия) [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в норме показатели сатурации находятся в пределах 95-100 %. При SpO₂ ниже 90 % необходимо принять неотложные меры. Сатурация между 94-90 % считается пограничной. Пациентам с гиповентиляцией необходимо иметь дома пульсоксиметр.

• Рекомендуется исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам со СМА 5q старше 5 лет для определения степени тяжести дыхательных нарушений и выбора вида респираторной поддержки [56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимо выполнять исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам со СМА старше 5 лет, способным выполнить данное исследование, 1 раз в 6 месяцев для СМА II типа и 1 раз в 12 месяцев для СМА III типа. Самый лучший и простой параметр для отслеживания силы дыхательной мускулатуры у детей-пациентов со СМА (способных выполнить исследование) — это форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ). Пациенты со снижением ФЖЕЛ от 20 % до 50 % от должного подвержены повышенному риску легочных осложнений, а пациенты с ФЖЕЛ < 20 % — еще более высокому риску. Для пациентов с ФЖЕЛ > 60 % характерен низкий риск ночной гиповентиляции. Исследование влияния функции дыхательной мускулатуры, в том числе на максимальное давление вдоха, назальное респираторное давление или максимальное давление выдоха, не дает достаточной или дополнительной информации при сравнении с ФЖЕЛ у пациентов со СМА.

• Рекомендуется кардиореспираторный мониторинг (дистанционное наблюдение за показателями частоты сердечных сокращений и дистанционное наблюдение за функциональными показателями внешнего дыхания) или пульсоксиметрия (ночная) в стационаре всем пациентам со СМА I и пациентам со СМА II старше 5 лет для контроля над прогрессированием дыхательных нарушений [57].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится для пациентов со снижением форсированного выдоха на 45 % и более 1 раз в 6 месяцев. На конец 2019 года исследование доступно для пациентов, находящихся в специализированных по нервно-мышечным заболеваниям неврологических отделениях. Конечно, желательно внедрение этого метода и в других неврологических отделениях, и в помощь на дому.

• Рекомендуется проведение полисомнографии (электроэнцефалография с видеомониторингом и/или суточное мониторирование артериального давления и/или регистрация электрокардиограммы и/или мониторирование электрокардиографических данных и/или холтеровское мониторирование сердечного ритма и/или расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных и/или электромиография накожная (одна анатомическая зона) и/или электроокулография и/или определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия)) пациентам со СМА 5q, если есть подозрение на наличие гиповентиляции для уточнения ее характера и исключения сонных апноэ [57].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты со СМА подвержены нарушению дыхания во сне, наиболее часто — гиповентиляции из-за уменьшения дыхательного объема, нарушения работы диафрагмы, снижения функции межреберных и вспомогательных мышц. Также отмечается обструктивный синдром из-за слабости мышц гортани и глотки, обусловливающий предрасположенность к коллапсу дыхательных путей. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг.

2.5 Иные исследования

Консультации специалистов могут проводиться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный всем пациентам с подозрением на наличие СМА 5q с целью подтверждения диагноза [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если врач-невролог подтверждает вероятность наличия болезни, он должен направить ребенка на генетическое обследование.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный всем пациентам с подозрением на наличие СМА 5q, прошедшим дополнительные обследования (в том числе генетическую диагностику) с целью подтверждения диагноза, проведения дифференциальной диагностики, оценки неврологического статуса, моторных функций, объема движений, назначения и последующей коррекции терапии [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наблюдение ребенка в дальнейшем в зависимости от функционального статуса пациента (для лежачих пациентов не реже 1 раза в 3 месяца, для сидячих —1 раз в 6 месяцев, для ходячих пациентов — 1 раз в 12 месяцев). Во время осмотра необходимо проводить оценку объема активных и пассивных движений в сочетании с проведением функциональных тестов (тест Эли-Дункана, Hamstring-тест, тест Сильвершельда) с фиксацией данных в истории болезни пациента в сравнении с данными предыдущего исследования. Кратность проведения исследования 1 раз в 6 мес. [20, 83].

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный пациентам с подозрением на наличие СМА 5q с целью подтверждения диагноза [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: первым специалистом, к которому врач-педиатр направит пациента, может оказаться не врач-невролог, а именно врач-генетик.

• Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-генетика повторный пациентам с подозрением на наличие СМА с целью разъяснения результатов молекулярно-генетического исследования, определения прогноза для потомства [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный пациенту с подтвержденным диагнозом СМА 5q для оценки наличия скелетных деформаций, функциональных возможностей ребенка, необходимости и объема ортезирования [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: осмотр специалиста включает Определение объема пассивного и/или активного движения одного сустава в одной плоскости и наличия искривлений позвоночника, а также Определение статической и/или динамической силы одной мышцы, а также функциональных возможностей по каждой конечности и суставу. Решаются вопросы необходимого ортезирования.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда повторный пациенту с подтвержденным диагнозом СМА 5q для оценки прогрессирования скелетных деформаций, выбора технологий ортезирования и постурального контроля, а также для решения вопроса о показаниях к хирургическому ортопедическому лечению [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный пациенту с подтвержденным диагнозом СМА 5q с целью обнаружения дыхательных нарушений и определения тактики респираторной поддержки [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: врач-пульмонолог определяет, нужны ли пациенту дополнительные обследования и какие именно (определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия), исследование кислотно-основного состояния и газов крови, прицельная рентгенография органов грудной клетки, кардиореспираторный мониторинг, исследование неспровоцированных дыхательных объёмов и потоков).

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога повторный пациенту с подтвержденным диагнозом СМА 5q с целью обнаружения дыхательных нарушений и определения дальнейшей тактики респираторной поддержки [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный пациенту со СМА 5q при наличии соответствующих жалоб (см. раздел «Жалобы и анамнез») для назначения обследования и лечения [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога повторный пациенту со СМА 5q при наличии соответствующих жалоб (см. раздел «Жалобы и анамнез») для диагноза осложнений и определения эффективности лечения [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный пациенту со СМА 5q, который имеет нарушения нутритивного статуса или угрожаем по развитию недостаточного или избыточного питания, с целью диетической коррекции [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный пациенту со СМА 5q с нарушением нутритивного статуса для оценки эффективности диеты [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога первичный пациенту со СМА 5q при обнаружении патологических изменений на ЭКГ и ЭХО-КГ для назначения терапии [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога повторный пациенту со СМА 5q, которому было назначено лечение, с целью оценки его эффективности [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуются прием (осмотр, консультация) врача по паллиативной медицинской помощи первичный детям со СМА 5q, при наличии показаний, для определения объема необходимой паллиативной помощи [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: консультация относительно паллиативной помощи может оказываться на всех этапах ведения пациента со СМА: при постановке диагноза, во время принятия ключевых терапевтических решений, при возникновении жизнеугрожающих состояний, а также в терминальной фазе заболевания.

• Рекомендуются прием (осмотр, консультация) врача по паллиативной медицинской помощи повторный детям со СМА 5q, при наличии показаний, для определения объема необходимой паллиативной помощи и оценки ее эффективности [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре, пациенту со СМА 5q для определения объема и плана реабилитации [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре повторный пациенту со СМА 5q для оценки эффективности реабилитации и определения тактики дальнейшего лечения [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-физиотерапевта первичный пациенту со СМА 5q для определения тактики физиотерапевтического лечения [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-физиотерапевта повторный пациенту со СМА 5q для определения тактики физиотерапевтического лечения [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется в ведении пациентов с СМА использовать мультидисциплинарный подход (Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и повторный, Прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный, Осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и повторный, Прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный и повторный, Прием (осмотр, консультация) врача-эндоскописта первичный, Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и повторный, Прием (осмотр, консультация) врача-торакального хирурга первичный, Прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга первичный, Прием (осмотр, консультация) врача-психотерапевта первичный и повторный)  в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [19, 131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3. Лечение

3.1 Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия СМА 5q подразделяется на патогенетическую —терапию, направленную на коррекцию дефицита белка SMN, с помощью препаратов с различным механизмом действия — и симптоматическую терапию (коррекция отдельных симптомов заболевания).

3.1.1 Патогенетическая медикаментозная терапия

Существует несколько подходов к патогенетической терапии. Генозаместительная терапия, применяемая однократно,— препарат онасемноген абепарвовек. Механизм действия данного вида терапии основан на введении функциональной копии гена (трансгена), что приводит к замещению функции дефектного гена SMN1 и восстановлению продукции белка SMN. Применение модификаторов сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2 увеличивает экспрессию полноразмерных функциональных белков [56-58].

Препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида нусинерсен** был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в Европе в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 2019 года [58, 59]. Препарат — малая молекула рисдиплам** (путь введения препарата – пероральный) был зарегистрирован в США в августе 2020 года и в России в декабре 2020 года. Препарат — онасемноген абепарвовек, представляющий собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена SMN1, был зарегистрирован в США в мае 2019 года, одобрен для применения в Европе в мае 2019 года, в Российской Федерации в декабре 2021 г. [101-104].

Прямого сравнения лекарственных препаратов не существует в виду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и данных фармакоэкономических исследований.

Применение препарата нусинерсен** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 5q 1 типа, в возрасте от 1,7 до 6 месяцев при первом введении в исследовании ENDEAR; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [61]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 9 лет при первом введении в исследовании CHERISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [63]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 15 лет при первом введении в исследовании CS2/12; продемонстрированы эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе.

По завершении 5-летнего исследования FIREFISH дети со СМА 1-го типа, получавших лечение препаратом рисдиплам**, продемонстрировали улучшение исходов, связанных с заболеванием или их стабилизацию, а именно, большинство детей достигли ключевых этапов двигательной активности, что не наблюдалось бы при естественном течении заболевания; при этом 91 % детей были живы, а 81 % достигли показателя бессобытийной выживаемости; у большинства детей сохранилась способность глотать и принимать пищу перорально;  отмечено, что нежелательных явлений, связанных с лечением препаратом рисдиплам**, приведших к отмене или прекращению лечения, не наблюдалось, а количество нежелательных явлений и серьезных нежелательных явления снизилось после первого года применения препарата рисдиплам**. Применение препарата рисдиплам** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 25 лет при скрининге в международном (включая пациентов из России) клиническом исследовании SUNFISH. Исследование продемонстрировало достижение статистически значимых клинических улучшений за 24 месяца терапии по шкалам MFM-32 (Приложение Г5) и RULM (Приложение Г3). Наиболее частыми побочными эффектами применения рисдиплама** могут быть инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, гипертермия, запоры, назофарингит.  Показано, что увеличение оценок двигательных функций, наблюдавшееся в первый год лечения препаратом рисдиплам**, сохранялось и через 4 года; отмечено, что пациенты и лица, осуществляющие уход, сообщили о продолжающимся снижении или стабилизации уровня помощи, необходимой для осуществления повседневной деятельности; нежелательные явления и серьезные нежелательные явления у пациентов отражали основное заболевание, при этом общая частота нежелательных явлений за 4 года снизилась.

Применение препарата онасемноген абепарвовек было изучено в завершённых клинических исследованиях START [104], STRIVE-EU [101] и STRIVE-US [106] у пациентов со СМА 1-го типа в возрасте до 9 месяцев, а также в исследовании SMART у детей с весом более 8,5 кг до 21 кг с подтвержденным диагнозом СМА, ранее получавших терапию другими патогенетическими препаратами (нусинерсен** или рисдиплам**) [140]. Продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в указанных группах пациентов. Применение препарата онасемноген абепарвовек было также изучено в исследовании SPRINT у пациентов с досимптомной (доклинической) стадией СМА в возрасте до 6 недель [132, 133]. Результаты клинических исследований и систематических обзоров с проведением мета-анализов свидетельствуют, что применение онасемноген абепарвовека в терапевтической дозе у пациентов как с доклинической (досимптомной) стадией заболевания, так и с симптомами СМА обеспечивает быстрое развитие терапевтического эффекта, нарастающего в динамике, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции, оцененное по различным шкалам оценки двигательной активности по сравнению с естественным течением заболевания [101, 104, 106, 132, 133, 140-143].

• Рекомендуется как можно раньше начинать патогенетическую терапию всем пациентам со СМА 5q после молекулярно-генетического подтверждения диагноза, включая пациентов, выявленных в рамках скрининга новорожденных, с целью достижения наилучшего терапевтического эффекта [60, 155, 156, 158-161].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: на сегодняшний день накоплены данные, свидетельствующие о том, что даже у пациентов, выявленных в скрининге новорожденных, могут выявляться первые признаки СМА вскоре после рождения, поэтому так важно инициировать терапию как можно раньше с целью улучшения прогноза [155, 156, 158-161]. При этом следует помнить, что у пациентов с тяжёлыми симптомами заболевания (к которым относятся наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия) необратимая дегенерация двигательных нейронов и мышечной ткани, вероятно, является наиболее важным фактором отсутствия ожидаемой эффективности или восстановления фенотипа вне зависимости от количества произведённого белка SMN, наблюдаемого при применении любого варианта терапии.

• Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМА 1 типа, в качестве патогенетической терапии заболевания [61].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМA 1 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [168-172].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: интратекальное введение (НМУ: Введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) нусинерсена** может сопровождаться нежелательными явлениями, связанными с проведением люмбальной пункции (НМУ: спиномозговой пункции): повышение температуры тела, головная боль, боль в спине, рвота, постпункционный синдром.

Выполнение интратекальной пункции может быть затруднено при наличии тяжелой деформации позвоночника или установленной металлоконструкции. Тяжелый сколиоз и установленная металлоконструкция без окна для выполнения являются ограничениями к применению препарата нусинерсен**.

После введения нусинерсена** могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность.

• Рекомендуется пациентам со СМА 5q после введения нусинерсен** при наличии клинических показаний, необходимо выполнить лабораторный мониторинг следующих показателей: исследование уровня тромбоцитов, показатели свертываемости крови (НМУ: Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), определение количества белка в суточной моче, исследование ликвора (НМУ: «Серологическое исследование ликвора») [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: после введения нусинерсена** могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность.

• Рекомендуется применение препарата нусинерсен** на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом c 2 или 3 копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [173-175].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется применение препарата онасемноген абепарвовек однократно у пациентов со СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 в качестве патогенетической терапии заболевания [101, 138].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –  4)

Комментарии: основными ограничениями к применению препарата является наличие антител к AAV9, также ограничениями к применению препарата могут являться заболевания печени, наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия. При тяжелом функциональном статусе пациента и длительном течении заболевания введение препарата может не оказать должного эффекта. Препарат онасемноген абепарвовек, применяемый однократно, представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий видоизмененную нуклеиновую кислоту с последовательностью гена SMN1. Трансген при попадании в ядро мотонейрона замещает потерянную из-за мутации функцию гена без встраивания в ДНК человека и восстанавливает продукцию белка SMN, который ответственен за сохранение и развитие мотонейронов [102-104]. Тестирование на наличие антител к аденоассоциированному вирусу 9 серотипа (ААV9) должно быть проведено пациентам для подтверждения возможности осуществления генозаместительной терапии. Препарат вводится внутривенно капельно. Введение генозаместительной терапии должно выполняться в условиях стационара, имеющего или отделения реанимации, или отделения интенсивной терапии. Наиболее частыми побочными эффектами применения онасемноген абепарвовека являются повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, рвота и пирексия. За 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека необходима иммуномодуляция глюкокортикоидами (см. следующий тезис). В постинфузионном периоде необходимо проводить контроль лабораторных параметров функции печени (определение активности АЛТ в крови, определение активности АСТ в крови и исследование уровня общего билирубина в крови), исследование уровня тромбоцитов в крови и исследование уровня тропонина I в крови, а также мониторинг возможных нежелательных явлений в течение как минимум 3 месяцев после инфузии онасемноген абепарвовека и в других случаях при наличии клинических показаний [101].

• Рекомендуется пациентам со СМА, которым назначен онасемноген абепарвовек, за 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека иммуномодуляция глюкокортикоидами (#преднизолон** перорально из расчета 1 мг/кг/сут. или эквивалентная доза другого препарата из группы глюкокортикоидов) [101, 105-107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется применение препарата рисдиплам** на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом с 2, 3, 4 и более копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [177, 178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Не рекомендуется применение комбинированной терапии (назначение патогенетической терапии после генозаместительной терапии) или одновременное применение 2 препаратов патогенетической терапии с одинаковой точкой приложения — ген SMN2 (например, нусинерсен** и рисдиплам**), также не рекомендуется применение препаратов нусинерсен** и рисдиплам** на любой стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом c 0 и 1 копией гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [101, 104, 108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: к комбинированной терапии также следует отнести назначение нусинерсена** или рисдиплама** после применения онасемноген абепарвовека с учётом того, что оказываемый эффект после однократной инфузии, предположительно, сохраняется в течение всей жизни пациента [101]. На данный момент не существует доказательств эффективности и безопасности комбинированной терапии пациентов со СМА по сравнению с монотерапией, в связи с чем комбинированная терапия не должна применяться в рутинной клинической практике [104]. В настоящее время отсутствуют результаты клинических исследований, систематических обзоров, в которых изучается корреляция между уровнем экспрессии белка SMN и выраженностью клинического эффекта [101, 104, 108].

• Рекомендуется пациентам со СМА, выявленной на доклинической стадии заболевания и/или в рамках неонатального скрининга, с 1-4 копиями гена SMN2 немедленное начало патогенетической терапии препаратами: онасемноген абепарвовек или рисдиплам** или нусинерсен** [132-134, 145, 155-161].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: согласно инструкции по медицинскому применению рисдиплама** имеются ограниченные данные по безопасности по результатам пострегистрационного применения препарата рисдиплам** в рекомендованной дозе у пациентов ˂ 16 дней. Безопасность и эффективность рисдиплама** у недоношенных новорожденных до достижения скорректированного возраста 16 дней не установлены [147].

• Рекомендуется при выявлении детей со СМА с 5 копиями гена SMN2 в рамках неонатального скрининга тщательное наблюдение за пациентами и в случае возникновения симптомов назначение им патогенетической терапии [153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: назначение патогенетической терапии у пациентов с 5 копиями гена SMN2 в ранние сроки сразу после генетического подтверждения диагноза при проведении неонатального скрининга может принести клинические преимущества пациентам со СМА, что приведет к улучшению прогноза и возможности их полноценного развития наряду со здоровыми сверстниками [153].

• Рекомендуется в случае выявления у пациентов с запланированным проведением генозаместительной терапии и повышенным титром антител к AAV9 (более 1:50) кратковременное назначение (до 4 месяцев) другой патогенетической терапии с целью контроля заболевания до момента начала генозаместительной терапии [147, 148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение мост-терапии (кратковременной терапии другими патогенетическими препаратами сроком до 4 месяцев включительно) до проведения генозаместительной терапии может быть актуальной для пациентов со СМА и транзиторным повышением титра антител к аденоассоциированному вирусу 9-го серотипа (AAV9), так как исследования подтверждают краткосрочный характер транзиторного повышения титра антител к AAV9 [147, 148]. У пациентов со СМА, выявленных в рамках неонатального скрининга, повышение титра антител к AAV9 обусловлено трансплацентарной передачей антител класса IgG, в среднем титр антител к AAV9 нормализуется до уровня ≤ 1:50 в течение 6 недель и зависит от степени исходного повышения [147, 148]. Определение уровня антител проводится с частотой 1 раз в 2-4 недели в зависимости от исходного уровня антител. При нормализации уровня антител к AAV9 не более 1:50 рассмотреть проведение генозаместительной терапии.

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о переключении терапии на терапию другим препаратом пациентов с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q с 2 и более копиями гена SMN2, получающих в качестве патогенетической терапии заболевания препарат рисдиплам** на препарат нусинерсен**, и наоборот, только по медицинским показаниям [149-151, 157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: переключение с препарата на препарат в рамках патогенетической терапии может осуществляться только по медицинским показаниям, так как прямого сравнения лекарственных препаратов не существует, ввиду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий гена SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и наличия нежелательных явлений.

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о переключении терапии на терапию другим препаратом у пациентов с наличием индивидуальной непереносимости и/или развитием побочных эффектов на назначенное патогенетическое лечение, наличием тяжелых медицинских состояний, делающих невозможным проведение регулярных введений лекарственных препаратов в спинномозговой канал или возможность перорального приема препаратов, отсутствием эффективности, оцененной через 12 месяцев от начала терапии, невозможности обеспечения регулярного приема препаратов согласно инструкции по медицинскому применению (например, в связи с низкой приверженностью к назначенному лечению) [149-151, 157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данные свидетельствуют о том, что пациенты, имеющие медицинские показания к смене терапии, могут получить дополнительные клинические преимущества. Однако при выборе стратегии смены терапии всегда следует тщательно взвешивать соотношение польза-риск. В случае отсутствия объективных преимуществ в пользу смены терапии такой подход не является целесообразным.

К критериям субоптимального ответа на терапию (недостаточной эффективности терапии) у пациентов со СМА могут быть отнесены следующие характеристики [152]:

1) общее ухудшение оценки по шкале, подтверждённое двумя последовательными измерениями по любым 2 из следующих 3 шкал: а) пациент теряет > 2 баллов по горизонтальному толчку или 1 балла по другим шкалам HINE, исключая сознательный захват; б) пациент теряет > 4 баллов по шкале CHOP INTEND; в) пациент теряет > 3 баллов по шкале HFMSE.

2) и/или ухудшение дыхательной функции: увеличение потребности в респираторной поддержке в течение суток и/или для данного пациента, нехарактерное увеличение числа респираторных инфекций, требующих стационарного лечения, которые не могут быть объяснены аспирацией или заболеванием лёгких.

Оценка должна проводиться через 12 мес. после инициации терапии по сравнению с исходными показателями. При этом важное значение имеют исходные общее состояние и двигательный статус пациента.

3.1.2 Симптоматическая медикаментозная терапия

• Рекомендуется прием препаратов группы A12AA — Препараты кальция всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или гипокальциемии, для коррекции снижения плотности костной ткани [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием препаратов группы A11CC Витамин D и его аналоги всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или низкая концентрация витамина D в крови, для коррекции снижения плотности костной ткани [68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием бисфосфонатов всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или частые переломы, для коррекции снижения плотности костной ткани [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется применение препаратов группы R03AL Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами, включая тройные комбинации с кортикостероидами (бета2-адреномиметик селективный + м-холиноблокатор) для небулайзерной терапии пациентам со СМА 5q при выявлении бронхоспазма для его ликвидации [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется длительное применение муколитических препаратов для небулайзерной терапии у пациентов со СМА 5q из-за отсутствия доказательной базы и в связи с риском усиления секреторной нагрузки [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: использование муколитических препаратов без терапевтических показаний может привести к разжижению секрета нормальной вязкости и усилению секреторной нагрузки.

• Не рекомендуется эмпирический прием антибактериальных препаратов системного действия пациентам со СМА 5q для предотвращения инфекционных осложнений без наличия особых показаний к антибактериальной терапии [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в то же время у пациентов со СМА I и часто болеющих пациентов других типов CМА с очагами хронической инфекции ранее начало антибиотикотерапии при инфекционных заболеваниях имеет принципиальное значение.

• Рекомендуются инъекции ботулинического токсина типа А** в слюнные железы под контролем ультразвукового исследования слюнных желез пациентам со СМА 5q старше 2 лет, страдающим от гиперсаливации, с целью уменьшения степени выраженности этого симптома [69, 125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимая доза препарата устанавливается в зависимости от массы тела согласно инструкции к препарату. Пациентам с гиперсаливацией также показана санация полости рта [70].

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов со СМА 5q, в основном, заключается в выполнении корректирующего инструментального вмешательства на позвоночнике, поскольку использование ортопедических изделий имеет паллиативный характер и не позволяет остановить деформацию. Пациентам так же может потребоваться хирургическое вмешательство в связи с болевым синдромом как при патологии опорно-двигательной системы, так и в связи с переломами.

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического вмешательства на позвоночнике пациентам со СМА 5q с тяжелым искривлением (угол Кобба для большой кривизны ≥ 50°) или высокой скоростью прогрессирования (≥ 10° в год) для сохранения баланса туловища, коррекции деформации грудной клетки и улучшения общего качества жизни [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при принятии решения о хирургическом вмешательстве важно учитывать снижение функции дыхания, деформацию ребер, гиперкифоз, влияние на мобильность и функционирование пациента, наклон таза и дисбаланс туловища. Необходимо отложить выполнение хирургического вмешательства у детей до 4-х летнего возраста [20].

• Рекомендуется рассмотреть возможность использования не препятствующего росту инструментария у пациентов cо СМА 5q с незавершенным ростом скелета для стабилизации позвоночника [71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения заднего спондилодеза с использованием технологии динамической фиксации по типу «двойных стержней», полисегментные конструкции с или без фиксации таза в зависимости от вовлечения таза в сколиотический изгиб у пациентов cо СМА 5q для исправления скелетных деформаций [72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется оставить свободными один или два уровня в среднепоясничном отделе по средней линии у пациентов со СМА5q при планировании операции на позвоночнике для выполнения спинномозговых пункций [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется применение систем динамической фиксации с воздействием на позвоночник или ребра (сокращ. VEPTR от англ. Vertical Expandable Prosthetic Titanium Rib и его аналоги) у пациентов со СМА5q с целью коррекции деформации ребер по типу «сложенного зонта» ввиду низкой эффективности этих методов [73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения нестабильности тазобедренного сустава у пациентов со СМА 5q, страдающих от болевого синдрома, для облегчения боли, или имеющих вынужденное положение конечности, препятствующее позиционированию или гигиеническим мероприятиям [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения контрактур у пациентов со СМА 5q, страдающих от болевого синдрома, для облегчения боли и увеличения объема движений [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется рассмотреть возможность интрамедуллярного или надкостного спицевого/стержнего/блокируемого остеосинтеза у пациентов со СМА 5q на амбулаторной стадии при переломах длинных трубчатых костей, а также у пациентов, не способных самостоятельно ходить, при переломах бедра, для стабилизации отломков и возможностей ранней вертикализации, реабилитации и ускорения консолидации [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: переломы возникают у пациентов со СМА, не способных самостоятельно ходить (ранней и поздней неамбулаторной стадии), при незначительном травматическом воздействии, с низкой нагрузкой на скелет на фоне ограничения вертикализации, остеопороза и возможного дефицита витамина D. При выборе консервативного пути лечения с гипсованием (наложение циркулярной гипсовой повязки, снятие циркулярной гипсовой повязки) следует избегать длительной иммобилизации.

• Рекомендуется проведение гастростомии и кормление тяжелобольного пациента через гастростому у пациентов со СМА 5q после установления невозможности проглатывания пищи, при большом риске аспирационного синдрома и при нутритивной недостаточности [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: до гастростомии необходимо временное кормление через назогастральный или назоеюнальный зонд. У пациентов старшего возраста, у которых возможно Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия), до проведения гастростомии необходимо определение Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, которое должно быть не менее 50 % от долженствующей. Возможна гастростомия при более низкой ЖЕЛ, однако риск осложнений будет увеличиваться по мере снижения показателей спирометрии. Следует помнить, что у пациентов до 7 лет исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (ЖЕЛ и ФЖЕЛ) может быть ошибочно, вследствие неправильной тактики дыхательного маневра.

• Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения фундопликации по Ниссену (желательно эндоскопическим способом) пациентам со СМА 5q тип 1 одновременно с проведением гастростомии при наличии осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и жизнеугрожающих состояний (апноэ, брадикардия, аспирационная пневмония) [75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется постановка временной/постоянной трахеостомы тем пациентам со СМА 5q, у которых неинвазивная искусственная вентиляция легких недостаточно эффективна или невозможно подобрать масочный интерфейс для осуществления инвазивной вентиляции легких [20, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение о переходе на трахеостому должно осуществляться с учетом интересов пациента и семьи, клинического статуса, прогноза и будущего качества жизни. Трахеостома не должна накладываться только с целью санации дыхательных путей. Трахеостому ставят тогда, когда ребенок нуждается в НИВЛ дольше 18 часов. Вопрос о вентиляции посредством постановки временной/постоянной трахеостомы может быть рассмотрен в случае частых пневмоний у лежачих пациентов, однако следует иметь в виду, что этот подход не всегда приводит к улучшению качества жизни и уменьшению количества госпитализаций. В любом случае, постановка временной/постоянной трахеостомы проводится в плановом порядке (не в острых ситуациях, постановка временной/постоянной трахеостомы у сидячих пациентов не является оправданным.

3.3 Иное лечение

3.3.1 Диетотерапия

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичная и повторная при необходимости каждые 3-6 месяцев пациентам со СМА 5q раннего детского возраста и ежегодно — остальным пациентам для оценки состояния питания детей [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется расчет калорийности диеты (коррекция калорийности пищи, потребления жидкости, макро- и микроэлементов) пациентам со СМА 5q с нарушениями нутритивного статуса с целью контроля за уровнем питания [77].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при составлении рациона питания пациентам со СМА 5q оценивается потребность в калориях (с помощью расчета расхода энергии в покое с коррекцией по уровню активности), макро- и микронутриентов и жидкости [77]. Для расчета питания используют общие стандартизованные формулы [78].

• Рекомендуется избегать голодания у пациентов со СМА 5q для предупреждения развития метаболических нарушений [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов со СМА могут развиваться метаболические нарушения, особенно при неотложных состояниях: метаболический ацидоз, нарушение обмена жирных кислот, гиперлипидемия, гипер- или гипогликемия, мышечная митохондриальная дисфункция. Нарушенный метаболизм глюкозы отмечен у некоторых пациентов со CMA и ожирением. В случае острых состояний необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости, минимизировать длительность голодания. В течение 6 часов предлагается питание, содержащее белки. Необходим контроль уровня электролитов (исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови), исследование уровня глюкозы в крови и, при необходимости, проведение коррекции.

• Рекомендуется подбор общего положения, а также головы и рук для достижения возможности самостоятельного питания, в том числе с использованием специальных приспособлений, пациентам со СМА 5q для улучшения безопасности и эффективности глотания [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется изменение консистенции пищи в пользу полутвердой пациентам со СМА 5q, страдающим дисфагией, с целью компенсирования жевательной слабости и уменьшения продолжительности приема пищи [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: густые жидкости более безопасны в отношении аспирации, чем более текучие. Необходимо использование более плотных питательных смесей, желеобразных форм пищи, жидких пюре. Можно использовать специальные загустители жидкости на основе мальтодекстрина промышленного производства.

• Не рекомендуется применять рутинно смеси на основе аминокислот или Смесь на основе полностью гидролизованных белков пациентам со СМА 5q для улучшения нутритивного статуса [80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: преимущество назначения аминокислотной формулы в отличие от использования интактного белка пациентам со СМА первого года жизни, а также детям, старше года, получающим питание через назогастральный зонд или гастростому, не имеющим аллергии к белкам коровьего молока, не является доказанным.  Диетические рекомендации основываются на индивидуальной переносимости. Пациентам со СМА необходимо питание смесями молочными (на основе белков коровьего молока) с учетом возраста. Кормление смесями на основе полностью гидролизированных белков или аминокислот показано пациентам с аллергией к белкам коровьего молока, в послеоперационный период и в критические состояния с явлениями нарушенного пищеварения, а также получающим питание через назоинтестинальный зонд (зонд кишечный) или энтеростому.

• Рекомендуется кормление специальными смесями для энтерального питания пациентов со СМА 5q, получающим питание через зонд и гастростому для обеспечения сбалансированности питания по основным пищевым веществам [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: современные смеси для энтерального питания сбалансированы по составу основных пищевых веществ — белков, жиров, углеводов, содержат витамины, макро- и микронутриенты. Различны по калорической плотности — гипо-, нормо- и гиперкалорические и содержанию белка. Смеси для энтерального питания по

4. Реабилитация

В настоящее время доказано, что регулярная физическая терапия и реабилитация пациентов способны изменить кривую естественного течения СМА 5q: повысить продолжительность и качество жизни пациентов, улучшить функциональный и социальный статус. Реализация этой концепции возможно только в формате цель-ориентированной реабилитации. Так, реабилитация пациентов со СМА 5q ставит перед собой следующие цели: увеличить мобильность пациентов; замедлить прогрессирование атрофии мышц; предотвратить развитие вторичных ортопедических осложнений. Цели должны ставится как при повседневной работе с ребенком (реабилитация образом жизни — тогда это совместная работа врача физической и реабилитационной медицины, родителей и иногда самого ребенка) — более долгосрочные цели, так и с каждым приходом ребенка на курс реабилитации в реабилитационный центр — краткосрочные и отсроченные цели.

Процесс достижения поставленных целей реабилитации определяет следующие задачи:

1. не допустить формирования привычного порочного положения конечностей и их сегментов, и, как следствие, ранних контрактур;

2. замедлить процесс атрофии мышц от бездействия;

3. препятствовать дегенеративному укорочению мышечных волокон;

4. продлить функциональную активность пациентов;

5. препятствовать развитию контрактур суставов конечностей;

6. увеличить подвижность пациентов (сохранить/повысить объем и амплитуду движений);

7. создать условия для физиологического развития и физиологического функционирования внутренних органов и систем.

Методы реабилитации СМА5q делятся на нетехнические (к ним относятся физическая терапия: лечебная физкультура, массаж; растяжение мышц и др.) и технические (ортезирование и корсетирование туловища и конечностей), включая хирургическую коррекцию ортопедических проблем, препятствующих их результативному выполнению, а также другие методы (наложение циркулярных гипсовых повязок; роботизированная механотерапия при заболеваниях периферической нервной системы, применение тренажеров реабилитационных; лечебное плавание в бассейне и физиотерапия).

При проведении реабилитационных мероприятий необходимо:

1. стараться встроить физическую терапию и регулярные упражнения в повседневную активность ребенка, сформировать на их основе образ его жизни;

2. учитывать, что доминирующим симптомом у детей является усталость, а значит распределять физическую нагрузку на весь день — «понемногу, но часто»;

3. идти "на шаг впереди" — ставить цели реабилитации на ближайшие несколько месяцев вперед с учетом текущего скелетно-мышечного статуса пациента и прогнозируемых ухудшений;

4. важно, чтобы в повседневной жизни у ребенка были задействованы все скелетные мышцы и никакие не оставались в бездействии.

Некоторые советы по реабилитации носят общий характер, и они должны осуществляться для всех пациентов со СМА5q. Но, говоря о реабилитации пациентов со СМА5q, более верным подходом является не ранжирование пациентов на типы заболевания (СМА I, СМА II, СМА III), а разделение на функциональные классы (см. выше):

1. лежачие (не сидячие) пациенты;

2. сидячие - способные к активной вертикализации в положении сидя без опоры;

3. ходячие - способные к ходьбе без средств опоры.

Данная функциональная классификация позволяет конкретизировать задачи реабилитации для определенного пациента с учетом его возможностей (см. разделы 4.1, 4.2., и 4.3. ниже). Стоит отметить, что на сегодняшний день не определено однозначных четких временных (время сидения/ходьбы) или иных (расстояние/шаги - для ходячих пациентов) критериев по отнесению пациентов к классу сидячих или ходячих больных, поэтому выбор необходимо делать по приоритетному независимому положению пациента и используемой им моторной функции.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре всем пациентам со СМА 5q для составления плана занятий по лечебной физкультуре [92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта всем пациентам со СМА 5q для составления плана физиотерапии [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуются процедуры по адаптации к условиям макросреды всем пациентам со СМА 5q, имеющим двигательные нарушения, для повышения качества жизни [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимы мероприятия по адаптации домашней (и др. окружающей) обстановки для обеспечения максимальной независимости пациентов за счет безопасности и доступности всех необходимых им средств.

• Рекомендуется лечебная физкультура при заболеваниях периферической нервной системы и суставов всем пациентам со СМА 5q с целью увеличения объема и амплитуды движений и профилактики развития контрактур [92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: важно бороться за сохранение тех движений, которые есть у ребенка в настоящее время. Для этого хорошо использовать кинезиотерапевтический игровой подход при вовлечении ребенка в упражнения.

• Рекомендуется массаж грудной клетки медицинский всем пациентам со СМА 5q с респираторными нарушениями и для профилактики легочных осложнений и гиповентиляции [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: массаж носит перкуссионный характер и основной его целью является дренирование верхних дыхательных путей. Ежедневные перкуссионные массажи грудной клетки (НМУ: массаж грудной клетки медицинский) (постукивания/вибрации по ходу распространения трахеобронхиального дерева от нижних отделов легких к верхним) сочетают с постуральным дренажом с целью отведения скапливающейся мокроты.

• Рекомендуется лечебная физкультура при заболеваниях верхних дыхательных путей (кинезиотерапия грудной клетки или постуральный дренаж) всем пациентам со СМА 5q с респираторными нарушениями и для профилактики легочных осложнений и гиповентиляции [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется механотерапия при заболеваниях периферической нервной системы всем пациентам со СМА 5q с целью увеличения объема и амплитуды движений и профилактики развития контрактур [92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам необходимо проведение растяжек, сопровождаемых легким массажем (разогревающее действие). Минимальная частота занятий для растяжки и увеличения объема движений для лежачих пациентов составляет 3-5 раз в неделю, для сидячих пациентов — 5-7 раз в неделю. Длительность занятий для эффективного растяжения и увеличения объема движения зависят от конкретных потребностей пациента, состояния суставов и целей реабилитации.

• Рекомендуется лечебное плавание в бассейне всем пациентам со СМА 5q тип 2 и 3 для облегчения движений [93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: занятия плаванием полезны и приятны пациентам со СМА. Вода нейтрализует действие силы гравитации на тело ребенка, что позволяет ему по-другому почувствовать свое тело. Плавание — хорошая аэробная тренировка. Это вариант активного ЛФК для ребенка со СМА. Кроме того, плавание повышает эмоциональный фон детей. Метод не имеет абсолютных противопоказаний при СМА. Температура воды в бассейне должна быть 30^о-33^о (оптимальные температурные рамки для наилучшего метаболизма мышц). Первые несколько занятий должны проходить не только с родителями, но и с инструктором, который обучит родителей. Перед каждым занятием необходимо оценить соматическое благополучие ребенка.

• Рекомендуется лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях периферической нервной системы всем пациентам со СМА 5q для поддержания двигательной активности и профилактики развития контрактур [92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для лежачих пациентов вполне может применяться тренажер-велосипед (велотренажер).

• Рекомендуется парафинотерапия заболеваний периферической нервной системы пациентам со СМА 5q с формированием контрактур для уменьшения степени выраженности контрактур [179].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется тренировка с биологической обратной связью по электромиографии при заболеваниях периферической нервной системы (миостимуляция) пациентам со СМА 5q для поддержания функциональных возможностей мышц [94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется механотерапия и роботизированная механотерапия при заболеваниях периферической нервной системы всем пациентам со СМА 5q для сохранения объема движений [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для лежачих пациентов может применяться тренажеры реабилитационные (велотренажер), для сидячих пациентов — набор реабилитационных изделий при нарушениях опорно-двигательного аппарата и другие тренажеры реабилитационные, для ходячих — все вышеперечисленное плюс беговая дорожка.

• Рекомендуется наложение циркулярной гипсовой повязки пациентам со СМА 5q с контрактурами в коленных и голеностопных суставах для увеличения объема движений в них [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: особенности наложения циркулярной гипсовой повязки у пациентов со СМА — гипсование короткими курсами (на 5 дней через 2 дня).

• Рекомендуются услуги по медицинской реабилитации детей с нейро-ортопедической патологией методами лечебного тейпирования пациентам со СМА 5q тип 3 с целью уменьшения нагрузки на мышцы [95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данная методика может использоваться у детей со СМА. Тейп способен принимать на себя часть нагрузки мышцы, тем самым дать почувствовать пациенту работу своей мышцы. Предпочтение отдается монотейпированию (тейпированию одной конечности), что позволяет ребенку «сосредоточиться» на конечности, почувствовать мышечный триггер тейпированной конечности.

4.1 Реабилитация лежачих пациентов

Основное положение этих пациентов в домашних условиях — положение «лежа», которое опасно формированием привычных (запоминающихся) порочных установок конечностей и их сегментов в виду действия сил гравитации на конечности и отсутствия способности пациента к антигравитационным движениям, а также возникновением осложнений. Так, характерная для таких детей (в силу слабости мышц-аддукторов бедер) поза «лежа на спине с повёрнутыми наружу бедрами» способствует не только формированию паралитических вывихов тазобедренных суставов, но и возникновению тяжелых пролежней на больших вертелах бедер. Очень важно в этом контексте, чтобы положение ребенка в постели и на любой другой поверхности было функционально выгодным и предотвращало возможность реализации порочных установок и их осложнений. С этой целью показаны частые смены положения тела в постели; использование подручных средств, которые могут легко изменять свою форму и принимать вес конечности на себя, тем самым имитируя антигравитационное действие (например, матрас, наполненный просом). Стимуляция повседневной активности: игры и другие активные занятия как с использованием специальных приспособлений (например, облегченные игрушки), так и без них должны применяться в максимально возможной степени.

Цели реабилитации лежачих пациентов:

• увеличение объема и амплитуды активных/пассивных движений в любом сегменте тела и конечностей;

• улучшение степени контроля головы/движений в трансверзальной плоскости в положении «лежа на спине»;

• улучшение ручной манипуляции;

• создание условий для развития и нормального функционирования внутренних органов;

• замедление развития истинных атрофий мышц и атрофий бездействия;

• разработка суставов и профилактика образования контрактур.

4.1.1 Нетехнические методы реабилитации лежачих пациентов

• Рекомендуется упражнения лечебной физкультуры с использованием подвесных систем лежачим пациентам со СМА 5q с целью увеличения объема и амплитуды движений и профилактики развития контрактур [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: во время занятий физической терапией с лежачими пациентами удобно использовать резиновые или тряпичные ленты для подвешивания сегментов конечностей. Такой способ подходит для применения как на верхних (плечи), так и на нижних конечностях (бедро-колено-голень). Например, для сохранения функциональной активности верхних конечностей можно использовать метод устранения сил гравитации путем подвешивания проксимальных сегментов верхних конечностей на лентах, тем самым обеспечив возможность движений всей верхней конечности и, кроме того, этим дополнить диагностический поиск «работающих» мышц в глубоко паретичном сегменте верхней конечности (так, подвешенным на ленте плечом ребенок может двигать, например, в трансверзальной/фронтальной плоскостях, что помогает обнаружить «живые» порции мышц, часто на плече это порции дельтовидных мышц). Этот же способ помогает обеспечить игру или манипуляцию рукой (например, для жеста «указывания» при работе с карточками).

• Рекомендуется: проведение лежачим пациентам с СМА 5q медико-логопедической процедуры при дисфагии, которая будет полезной для пациентов всех клинических типов СМА I-III (техники логопедического массажа; упражнения, которые помогают задействовать и тренировать мышцы жевания и глотания, в том числе техники с возможностью использования логопедических зондов; включая обучение постуральным техникам, облегчающим глотание, лиц по уходу) с целью тренировок жевательных и глотательных мышц, сохранение/улучшение функций и жевания и глотания, предотвращения/профилактики челюстных контрактур, тренировки силы прикуса [20, 126, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется: проведение лежачим пациентам с СМА 5q медико-логопедической процедуры с использованием интерактивных информационных технологий (применяется при занятиях по улучшению артикуляции и коррекции речевых нарушений, может использоваться при проведении артикуляционной гимнастики) — в том числе, как варианты методик при интеграции с медико-логопедической процедурой при дисфагии (в качестве воздействия на единый анатомо-физиологический субстрат) с целью тренировок жевательных и глотательных мышц, сохранение/улучшение функций и жевания и глотания, предотвращения/профилактики челюстных контрактур, тренировки силы прикуса [20, 126, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется: проведение пациентам с СМА 5q массажа лица медицинского, массажа шеи медицинского с целью тренировок жевательных и глотательных мышц, сохранения/улучшения функций жевания и глотания, предотвращения/профилактики челюстных контрактур, тренировки силы прикуса [20, 126, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для пациентов с СМА характерны нарушения бульбарных функций, которые имеют единую природу, но развиваются по двум основным механизмам — механическому и орофарингеальному. Больным со СМА всех клинических типов I-III (в большей или меньшей степени) свойственны: уменьшение возможности раскрытия рта и формирование ригидности челюсти (снижение способности к широкому/достаточному раскрытию ротового отверстия, обеспечиваемому движением нижней челюсти), трудности при перемещении пищевого комка в полости рта, сложности жевания и быстрая утомляемость жевательной мускулатуры, плохое качество звукоизвлечения при речевой продукции, проблемы глотания.

Таким образом, ранее введение в индивидуальную реабилитационную программу могут помочь противостоять перечисленным изменениям, либо улучшить исходные показатели и качество жизни пациентов (например, при достижении возможности более комфортного приема пищи через рот) — при уже имеющихся отклонениях (как при выборе конкретных методик, так и, что более приоритетно, при их комбинировании в индивидуальной реабилитационной программе пациента). Возможно так же дополнение данных методик физиотерапевтическими методами (миостимуляция) и тейпированием. 

• Рекомендуется проведение всем лежачим пациентам с СМА 5q общего массажа медицинского, массажа верхних и нижних конечностей медицинского, массажа спины медицинского с целью улучшения состояния мышечного аппарата и для профилактики развития нейроортопедических проблем [20, 126, 127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: с точки зрения реабилитационного подхода к пациентам с СМА, массаж не должен оказывать катаболического воздействия на мышцы: чрезмерная сила исключается, но разумное воздействие позволяет избежать утомления и добиться «включения» мышцы под контролем врача. Массаж может быть как стимулирующим, так и расслабляющим — в зависимости от задач (например, выстраивание процедур в течение дня или обезболивание/расслабление после интенсивной ЛФК). Он улучшает кровоснабжение, питание мышц, их разогрев, растяжение волокон и стимуляцию проприорецепторов. Наряду с физической терапией, массаж помогает в достижении целей реабилитации, включая ключевую задачу: научить пациента ощущать и использовать нужные мышцы в двигательных актах. Это особенно актуально на фоне терапии с положительной динамикой, когда возможно освоение новых моторных навыков (в пределах нейроортопедических ограничений) [126, 127].

4.1.2 Технические методы/средства реабилитации (ТСР) лежачих пациентов

Для достижения поставленных целей реабилитации используется строгая приверженность принципам постурального менеджмента, который включает в себя правильное позиционирование (в положении «стоя» — вертикализация, также пребывание в течение дня в правильном положении «сидя») и ортезирование туловища и конечностей.

• Рекомендуется вертикализация лежачих пациентов со СМА 5q с целью профилактики ортопедических осложнений основного заболевания и создания физиологических условий для нормального развития и функционирования внутренних органов [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вертикализация пациента в опоре для стояния необходима суммарно не менее 1 часа в день в зависимости от возможностей ребенка. Для пациентов, которые никогда не могли сидеть, может быть показана вертикализация, начиная с возраста 14 месяцев.

• Рекомендуются реабилитационные и адаптированные для инвалидов изделия (задне-опорные опоры для стояния с возможностью наклона от 90^о до 180^о)), лежачим пациентам со СМА 5q для безопасного и комфортного размещения и вертикализации ребёнка [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: опоры для стояния должны иметь функциональный подголовник, обеспечивающий боковую и переднезаднюю стабилизацию головы и не ограничивающий возможности движения головой; фиксаторы корпуса на уровне груди и таза; фиксаторы нижних конечностей на уровне нижних третей бедер и коленных суставов; подставку для стоп с регулировкой по углу наклона; приставной столик. Немаловажным для лежачих пациентов является возможность вертикализации в опоре для стояния в положении "разведенных бедер" (дополнительная функция у опор для стояния), что повышает конгруэнтность суставных поверхностей, способствует формированию тазобедренных суставов, профилактике вывихов тазобедренных суставов.

• Рекомендуются ортезы для конечностей и туловища, а также специализированные и адаптированные для инвалидов приспособления для позиционирования (системы для ортостатической поддержки, включающие в себя валики, формованные подушки различной жёсткости и конфигурации, игрушки) лежачим пациентам со СМА 5q с целью придания приподнятого, функционального положения с необходимой фиксацией туловища и поддержкой головы и для побуждения ребёнка к двигательной активности [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: ортезы представляют собой технические средства реабилитации, используемые для изменения структурных и функциональных характеристик нервно-мышечной и скелетных систем и обеспечивающие, в зависимости от медицинских показаний, ортопедическую коррекцию, разгрузку, фиксацию, активизацию двигательных функций. Суммарное время нахождения в ортезах до 8-12 часов в день. Минимальная частота применения ортезов для лежачих пациентов — 5 раз в неделю. Фиксация грудной клетки необходима для стабилизации положения, профилактики сколиоза и для стимуляции функциональной активности. Фиксация шеи часто используется для поддержки головы для минимизации риска удушья в вертикальном положении, так как функция контроля головы часто отсутствует или ослаблена.

• Рекомендуются кресла-коляски с ручным приводом с дополнительной фиксацией (поддержкой) головы и тела, в том числе для больных ДЦП, прогулочные (для инвалидов и детей-инвалидов) сидячим и лежачим пациентам со СМА 5q для обеспечения общей мобильности [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для мобильности и транспортировки необходимо использовать кресла-коляски с ручным приводом с дополнительной фиксацией (поддержкой) головы и тела, комнатные и прогулочные и кресла-коляски с дополнительной фиксацией (поддержкой) головы и тела с электроприводом с индивидуальными вкладными ложементами «черепашки». Они изготавливаются индивидуально по объёмной трёхмерной модели задней поверхности тела, это — ложементы, установленные на колёсную базу кресла-коляски соответствующего размера и назначения. При подборе кресла-коляски и функционального кресла специалист должен учесть необходимость дополнительных элементов для поддержания рекомендуемой позы и внести это в рекомендации по изделию. Следует убедиться в максимальной функциональной независимости и комфортности пребывания в кресле-коляске.

• Рекомендуется пребывание в положении «сидя» лежачим пациента со СМА 5q с целью профилактики ортопедических осложнений основного заболевания и создания физиологических условий для нормального развития и функционирования внутренних органов [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для пребывания в положении «сидя» используются опоры для сидения или кресла-коляски комнатные с дополнительной фиксацией (поддержкой) головы и тела. Также положение «сидя» в течение дня достигается пребыванием в прогулочном кресле-коляске. Сидение в техническом средстве должно проводится в туторах на голеностопные суставы. Пребывание в правильном положении «сидя» показано суммарно до 6 часов в день. В качестве дополнительных функций в средстве для сидения должны выступать: функциональный подголовник (НМУ: подголовник регулируемый) (либо позиционирование головы с помощью петли Глиссона), обеспечивающий боковую и переднезаднюю стабилизацию головы и не ограничивающий возможности движения головой; сиденье с регулируемыми глубиной, шириной и углом наклона. Конструктивно сидение разделено на тазовую и бедренные части, что позволяет максимально полно решать имеющиеся у ребёнка проблемы с балансом и симметрией, вызванные вторичными ортопедическими осложнениями. Регулируемая по высоте и углу наклона спинка; фиксатор туловища (жилет), ремень для фиксации таза, регулируемые подлокотники; раздельные, регулируемые подножки с фиксаторами стоп; приставной столик; противопролежневая подушка.

• Рекомендуется использование ортеза туловища (функционально-корригирующего корсета), изготовленного для ребенка индивидуально по слепку или по трёхмерной цифровой модели туловища, полученной путём объёмного сканирования с использованием вытяжения петлёй Глиссона за голову или в горизонтальном положении с устранением деформаций лежачим пациента со СМА 5q в положении сидя с целью препятствия образованию сколиотической деформации позвоночника [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: корсет для пациентов со СМА используется функционально-корригирующий «с опорой на таз», сохраняющий баланс позвоночного столба, предотвращающий колоколообразную деформацию грудной клетки и не нарушающий функцию внешнего дыхания. Возможно, потребуется «окно для дыхания» и отверстие для гастростомы (при её наличии). Суммарное время нахождения в корсете возможно до 6-8 часов в день.

• Рекомендуется ежедневное использование ортезов на нижние конечности, изготовленных индивидуально (например, туторы на голеностопные суставы – для сидения, туторы на всю ногу – для сна) лежачим пациента со СМА 5q для предотвращения и замедления процесса образования контрактур суставов конечностей [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

4.2 Реабилитация сидячих пациентов

Для сидячих пациентов важно как соблюдение принципа дозирования физической нагрузки, так и принципа внедрения физической терапии в образ жизни ребенка.

Одно из ведущих и любимых положений таких детей — положение «сидя», которое в силу основного симптома заболевания (слабости скелетных мышц), неспособности к самостоятельному изменению положения тела/позы (перемежаться в положении «сидя») и погрешностях постурального контроля способно формировать несимметричный паттерн посадки с неравномерным распределением опоры на кости таза (справа/слева) с перекосом таза (надтазового за счет сколиоза генеза) и быстро провоцировать развитие сколиотической деформации позвоночника. В связи с этим особое внимание должно придаваться симметричному развитию телосложения пациентов и правильному позиционированию.

Цели реабилитации сидячих пациентов:

1. повышение мобильности пациентов;

2. замедление прогрессирования мышечной слабости, потери функции и формирования атрофий бездействия;

3. улучшение ручной манипуляции;

4. создание условий для развития и нормального функционирования внутренних органов;

5. разработка суставов и профилактика образования контрактур;

6. формирование и поддержание симметричности позы;

7. предупреждение сколиотической деформации позвоночника и перекоса таза;

8. обучение бытовым навыкам и навыкам самообслуживания в среде;

9. особое значение в физической терапии уделяется формированию симметричности позы и минимизации различий в развитости и функции между правыми и левыми конечностями.

• Рекомендуется использование специализированных ортезов — ортопедических аппаратов на нижние конечности и туловище (Аппарат на нижние конечности и туловище (ортез)) сидячим пациентам со СМА 5q без контрактур для поддержания вертикальной позы и способности к передвижению с помощью средств дополнительной опоры [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: аппарат сконструирован специально для пациентов с вялым параличом, силой мышц нижних конечностей менее 2-х баллов. Особенностью данного ортеза является возможность механически ассистировать усилиям ребёнка, взаимно перемещая нижние конечности, в симметричной позе. Такой аппарат позволяет находиться в вертикальном положении и перемещаться с опорой на ходунки без поддержки родителей, при достаточной силе в руках. Эта возможность имеет огромное влияние на формирование ребенка как независимой личности, обладающей возможностью к прямостоянию и перемещению в этом положении. Вертикальная поза не позволит развиваться застойным явлениям в легких, что снизит риск развития осложнений при ОРВИ, улучшит пассаж по желудочно-кишечному тракту и мочевыделительной системе. Осевая нагрузка на скелет предотвратит развитие остеопороза и вторичных деформаций костей и суставов.

Пребывание в стоячем положении должно поощряться. Поддерживаемое положение стоя должно составлять до 60 минут, а минимальная частота — 3-5 раз в неделю, оптимальная 5-7 раз в неделю.

• Рекомендуются ортезы туловища — Корсет функционально-корригирующий комбинированный (грудо-пояснично-крестцовые — типа TLSO) сидячим пациентам со СМА 5q для улучшения осанки и двигательных функций [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: статические, динамические и функциональные ортезы используются для изменения положения и перевода в вертикальное положение пациентов. Корсет изготавливается для ребенка индивидуально по слепку или по трёхмерной цифровой модели туловища, полученной путём объёмного сканирования с использованием вытяжения петлёй Глиссона за голову или в горизонтальном положении с устранением деформаций. Для вертикализации возможно использовать кресло-коляску с электроприводом с возможностью перевода пациента в положение «стоя». Приспособления для поддержки в вертикальном положении важны для облегчения растяжки нижних конечностей, а также для улучшения функций организма и оздоровления костной ткани, для обеспечения вертикального положения и улучшения положения позвоночника и всего тела. Необходимы проактивные использование функционально-корригирующих корсетов у не сидячих пациентов со СМА, получающих патогенетическую лекарственную терапию, для предотвращения нарастания сколиотической деформации, предотвращения вторичных деформаций грудной клетки и увеличения активности [97].

• Рекомендуются ортопедические аппараты – облегчённый аппарат на нижние конечности и туловище или аппараты на голеностопный и коленный суставы, или аппараты на всю ногу, или аппарат на нижние конечности с полукорсетом (тройник) (с системой RGO) - сидячим пациентам со СМА 5q, обладающим достаточной силой, для облегчения стояния и ходьбы с помощью других лиц [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: минимальная частота пребывания в ортезах 5 раз в неделю.

• Рекомендуются средства передвижения адаптированные (индивидуализированные кресла-коляски с ручным приводом с дополнительной фиксацией (поддержкой) головы и тела, комнатные и прогулочные, и изготовленные индивидуально по объёмной трёхмерной модели задней поверхности тела ложементы, установленные на колёсную базу кресла-коляски соответствующего размера и назначения) сидячим пациентам со СМА 5q для обеспечения общей мобильности [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при подборе кресел-колясок следует руководствоваться максимальной функциональной независимостью и комфортностью пребывания в кресле пациента; предпочтение следует отдавать креслам-коляскам активного типа и креслам-коляскам с электроприводом.

• Рекомендуется эрготерапия сидячим пациентам со СМА 5q для оказания помощи пациенту в повседневной жизни, развития и поддержания ежедневно используемых им навыков [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо привлекать специалиста по эргореабилитации (эргоспециалиста) как при подборе программы физических упражнений и растяжения, так и для рекомендаций относительно социальных взаимодействий, таких как посещение учебных заведений, выбор профессии и участие в социальных активностях.

• Рекомендуется: проведение сидячим пациентам с СМА 5q медико-логопедической процедуры при дисфагии, которая будет полезной для пациентов всех клинических типов СМА I-III (техники логопедического массажа; упражнения, которые помогают задействовать и тренировать мышцы жевания и глотания, в том числе техники с возможностью использования логопедических зондов; включая обучение постуральным техникам, облегчающим глотание, лиц по уходу) с целью тренировок жевательных и глотательных мышц, сохранения/улучшении функций и жевания и глотания, предотвращения/профилактики челюстных контрактур, тренировки силы прикуса [20, 126, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется: проведение сидячим пациентам с СМА 5q медико-логопедической процедуры с использованием интерактивных информационных технологий (применяется при занятиях по улучшению артикуляции и коррекции речевых нарушений, может использоваться при проведении артикуляционной гимнастики) — в том числе, как варианты методик при интеграции с медико-логопедической процедурой при дисфагиях (в качестве воздействия на единый анатомо-физиологический субстрат) с целью тренировок жевательных и глотательных мышц, сохранения/улучшения функций жевания и глотания, предотвращения/профилактики челюстных контрактур, тренировки силы прикуса [20, 126, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется: проведение сидячим пациентам с СМА 5q массажа лица медицинского, массажа шеи медицинского с целью тренировок жевательных и глотательных мышц, сохранение/улучшение функций и жевания и глотания, предотвращения/профилактики челюстных контрактур, тренировки силы прикуса [20, 126, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для пациентов с СМА характерны нарушения бульбарных функций, которые имеют единую природу, но развиваются по двум основным механизмам — механическому и орофарингеальному. Больным со СМА всех клинических типов I-III (в большей или меньшей степени) свойственны: уменьшение возможности раскрытия рта и формирование ригидности челюсти (снижение способности к широкому/достаточному раскрытию ротового отверстия, обеспечиваемому движением нижней челюсти), трудности при перемещении пищевого комка в полости рта, сложности жевания и быстрая утомляемость жевательной мускулатуры, плохое качество звукоизвлечения при речевой продукции, проблемы глотания.

Таким образом, ране

5. Профилактика

• Рекомендуется введение препарата J06BB16 #паливизумаб**, внутримышечно, разовая доза 15мг/кг, схема применения из 5 инъекций препарата, проводимых с интервалом в 30 дней всем пациентам со СМА 5q в течение первых двух лет жизни, а также использование вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** и, ежегодно, вакцины для профилактики гриппа [инактивированной]** с целью профилактики инфекций дыхательных путей [57, 137, 139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: препарат J06BB16 #паливизумаб** применяют внутримышечно, предпочтительно в наружную боковую область бедра. Вакцинацию необходимо проводить в течение сезонного подъема заболеваемости, вызываемой респираторным синцитиальным вирусом. Согласно календарю вакцинации, пациент должен получить первые 3 дозы вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** до года, и 4-ю дозу после 12 месяцев. Все остальные вакцины вводятся детям со СМА 5q согласно Национальному прививочному календарю.

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания к госпитализации:

6.1.1 Показания для плановой госпитализации в детское неврологическое отделение:

• все пациенты со СМА 5q 1 раз в год для функциональной двигательной оценки, обследования на наличие осложнений заболевания — респираторных, костно-суставных и гастроэнтерологических, а также для проведения реабилитации.

• все пациенты со СМА 5q для введения нусинерсена**.

  В международной практике нусинерсен** может быть введен в условиях дневного стационара.

• все пациенты со СМА 5q, требующие обследования перед хирургическим ортопедическим вмешательством.

  Показания к выписке пациента после плановой госпитализации в детское неврологическое отделение:

• выполнение плана обследования пациента, в том числе оценка респираторных нарушений;

• проведение реабилитационных мероприятий;

• четкие рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

  Показания для плановой госпитализации в детское хирургическое отделение:

• пациенты со СМА 5q, требующие проведения гастростомии;

• пациенты со СМА 5q, требующие постановки временной/постоянной трахеостомы,

  Иногда трахеостома устанавливается по экстренным показаниям, и ребенок требует экстренной госпитализации.

6.1.2 Показания для экстренной госпитализации:

• Развитие у пациента со СМА 5q «обычных» заболеваний (острая вирусная инфекция, бронхит, гастроэнтерит с обезвоживанием, аппендицит и другие острые воспалительные процессы), непредвиденные переломы, запланированные хирургические процедуры (например, установка желудочного зонда, остеотомия бедра), но протекающих тяжело, учитывая особенности болезни.

  Целью ухода за пациентами в острой ситуации является нормализация газообмена путем предупреждения ателектазирования и очищения дыхательных путей. В большинстве случаев, по возможности, эти задачи должны решаться с помощью неинвазивной искусственной вентиляции легких.

• Развитие тяжелых жизнеугрожающих дыхательных нарушений с гиповентиляцией и апноэ, без сопутствующих заболеваний, при этом дыхательные нарушения требуют реанимационных мероприятий, показана госпитализация в медицинские организации, имеющие в своей структуре отделение анестезиологии реанимации или блок (палату) реанимации и интенсивной терапии и обеспечивающие круглосуточное медицинское наблюдение и лечение детей.

  При выполнении протоколов неотложной помощи необходимо связываться с мультидисциплинарной бригадой (неврологической и пульмонологической), включая, как правило, врача-невролога, который осведомлен о течении болезни и потенциальных проблемах конкретного пациента. Кислород у пациентов со СМА должен применяться с осторожностью. Вторичная гипоксемия, обусловленная гиповентиляцией, может быть спутана с гипоксемией, обусловленной другими причинами, такими как закупорка слизью или ателектаз. Капнометрия или исследование кислотно-основного состояния и газов крови поможет выбрать правильный режим применения кислорода.

6.2 Принципы организации медицинской помощи пациентам со СМА 5q

Постановка диагноза СМА ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания СМА, для решения которых требуется грамотная организация процесса помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдение основных принципов и подходов к ее оказанию.

Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента.

• Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии.

• Диагноз СМА подразумевает возможность оказания первичной медико-санитарной, специализированной и паллиативной медицинской помощи на всех этапах заболевания.

• При постановке диагноза СМА, семья должна быть направлена к специалисту, имеющему опыт работы с пациентами со СМА, обладающего современной информацией о течении заболевания и возможности участия в клинических испытаниях (новых лекарственных препаратов и/или технических устройств). Также важным является информирование семей о существующих общественных организациях, работающих с этой группой пациентов.

• К наблюдению за пациентом со СМА должна быть привлечена мультидисциплинарная команда специалистов в составе: врач-невролог, врач-педиатр/врач-терапевт, врач-генетик, специалист по респираторной поддержке (врач-пульмонолог и/или врач-анестезиолог-реаниматолог), врач-кардиолог, врач-травматолог-ортопед, врач-хирург, врач по медицинской реабилитации и врач-физиотерапевт, врач-диетолог, врач-гастроэнтеролог, а также сотрудники медицинских организаций (и их подразделений), оказывающие специализированную паллиативную медицинскую помощь детям. Другие специалисты должны привлекаться по мере возникновения специфических проблем.

  Врач-невролог, как специалист в области нервно-мышечных заболеваний, осуществляет основное наблюдение за пациентами со СМА. В круг обязанностей врача-невролога входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, осуществлять наблюдение за пациентом, оценка динамики и степени прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначение поддерживающей терапии. На этапе оказания специализированной медицинской помощи врач-невролог принимает участие в оценке функционального состояния пациента (оценка по шкалам нервно-мышечных нарушений при СМА). При составлении плана многопрофильного наблюдения, врач-невролог определяет кратность наблюдения у других специалистов многопрофильной команды, соответственно текущему состоянию пациента. При каждом осмотре врач-невролог осуществляет переоценку текущего состояния пациента и в соответствии с этим вносит корректировки в план многопрофильного наблюдения. В своих рекомендациях врач-невролог указывает необходимые пациенту технические средства реабилитации, медицинскую аппаратуру, средства ортопедической коррекции, лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и др. в соответствии с выявленными потребностями пациента.

• Соблюдение принципа «раннего вмешательства», что подразумевает профилактику неизбежно возникающих осложнений на фоне развития заболевания и ранее применение технических средств реабилитации, медицинской аппаратуры и других методов терапии.

• Обеспечение пациентов с проксимальной спинальной мышечной атрофией 5q медицинскими изделиями, предназначенными  для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи согласно Перечню таких медицинских изделий осуществляется в соответствии с существующим законодательством (п. 4 ст. 36 Федерального закона № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»; Приказ Минздрава России от 09.07.2025 г. № 398н "Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, предоставляемых пациенту при оказании паллиативной медицинской помощи для использования на дому".