Резус-изоиммунизация – наличие в крови матери Rh-антител (анти-Rh (D) антител) как проявление вторичного иммунного ответа у сенсибилизированных пациенток вследствие несовместимости крови матери и плода по антигенам системы Резус [1]. Синонимы – резус-конфликт, резус-сенсибилизация, резус-аллоиммунизация.
Гемолитическая болезнь плода (ГБП) – заболевание, характеризующееся гемолизом резус(D)-положительных эритроцитов плода под воздействием анти-Rh (D) антител матери, проникающих в кровоток плода через плацентарный барьер, при несовместимости крови матери и плода по системе Резус, и проявляющееся развитием анемии, увеличением числа бластных форм эритроцитов [2]. Синонимы – эритробластоз плода, гемолитическая желтуха.
Потенциально резус-сенсибилизирующее событие (ПРСС) – группа определенных физиологических и патологических состояний, при которых резус-положительные эритроциты плода могут попасть в кровоток резус-отрицательной женщины и вызвать у нее резус-изоиммунизацию.
Резус-изоиммунизация, в основном, развивается при несовместимости крови матери и плода по антигену RhD. Также ГБП может развиться при несовместимости крови матери и плода по антигенам С, с, Е, е. Женщина с резус-отрицательной принадлежностью крови сенсибилизируется или во время беременности при попадании в кровоток RhD антигена плода, унаследованного им от биологического отца, или вне беременности при трансфузии компонентов резус(D)-положительной донорской крови.
Во время беременности эритроциты плода проникают через плацентарный барьер в кровоток матери в течение 1-го триместра у 5-7%, во 2-м триместре у 15-16% и в 3-м триместре – у 29-30% женщин [3]. Первым этапом иммунного ответа матери является выработка IgМ антител, обладающих высокой молекулярной массой и не проходящих через плацентарный барьер в кровоток плода. Следующими этапами развития изоиммунизации является образование IgG антител, обладающих низкой молекулярной массой и свободно проникающих в кровоток плода от матери через плацентарный барьер, в том числе подклассов иммуноглобулина G1 и G3, которые активно взаимодействуют с Fс- рецепторами (FсR) лимфоцитов и макрофагов, играющих важную роль в гемолизе эритроцитов плода.
При 1-й беременности ГБП встречается редко, так как попадание эритроцитов плода в кровоток матери происходит в основном на поздних сроках беременности или во время родов, и первичный иммунный ответ не успевает сформироваться. ГБП при 1-й беременности может быть следствием уже имевшей место изоиммунизации, например, при введении резус-отрицательной женщине компонентов резус-положительной крови в анамнезе.
При последующих беременностях попадание эритроцитов плода в кровоток матери вызывает быстрый иммунный ответ, IgG антитела проникают к плоду, развиваются гемолиз, анемия, активизация очагов экстрамедуллярного кроветворения и гепатоспленомегалия. Вследствие «перегрузки» клеток печени железом и продуктами распада глобина нарушается ее белковая синтетическая функция, что приводит к гипопротеинемии, гипоальбуминемии, а в последующем – к усилению проницаемости стенок сосудов. На фоне прогрессирующей анемии развивается гипоксемия, обуславливающая у плода гипердинамический тип кровообращения, с постепенным формированием сердечной недостаточности и портальной гипертензии, способствующей дальнейшему увеличению размеров печени и возникновению анасарки. Так развивается тяжелая анемия с водянкой плода. При отсутствии проведения внутриутробного лечения может произойти антенатальная гибель плода [3, 4].
Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) (следствие ГБП) в Российской Федерации диагностируется приблизительно у 0,6%-1% новорожденных, при этом частота развития резус-изоиммунизации за последние годы еще не имеет существенной тенденции к снижению [3]. Перинатальная смертность при ГБН составляет 0,037‰. Согласно 32-й 6 форме Росстата в 2023 г. ГБН в России была диагностирована у 1,2% новорожденных. Летальность при ГБН в России составляет около 0,22%. Заболеваемость билирубиновой энцефалопатией в различных странах мира находится в диапазоне от 0,4 до 2,7 на 100 000 новорожденных [5].
O36.0 – Резус-иммунизация, требующая предоставления медицинской помощи матери.
O36.1 – Другие формы изоиммунизации, требующие предоставления медицинской помощи матери.
Р55.0 – Резус-изоиммунизация плода и новорожденного.
Р55.8 – Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного.
Р55.9 – Гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная.
Р56.0 – Водянка плода, обусловленная изоиммунизацией.
Р56.9 – Водянка плода, обусловленная другой неуточненной гемолитической болезнью.
Формы ГРП по характеру иммунологического конфликта между кровью матери и плода:
несовместимость по резус-фактору;
несовместимость по другим антигенам эритроцитов;
несовместимость по системе АВО.
Формы ГБП по тяжести анемии и наличию водянки плода:
умеренная анемия;
тяжелая анемия;
тяжелая анемия с водянкой плода.
Формы ГБП по уровню гемоглобина у плода:
легкая анемия – дефицит гемоглобина до 20 г/л по сравнению со средними значениями для данного срока (НЬ <0,84 Мом);
умеренная анемия – дефицит гемоглобина 20-70 г/л (НЬ <0,65 Мом);
тяжелая анемия – дефицит гемоглобина более 70 г/л (НЬ <0,55 Мом).
Основная роль в диагностике ГБП отводится лабораторным и функциональным методам исследования, по которым диагностируется ГБП и устанавливается ее форма.
Критерии установления диагноза
Диагноз ГБП устанавливается у беременной с резус-отрицательной принадлежностью крови, дискордантной с биологическим отцом ребенка по резус-фактору, на основании клинической картины многоводия у пациентки, анемии и/или водянки плода по данным ультразвукового исследования плода и ультразвуковой допплерографии плодового кровотока, лабораторных данных в виде анемии и увеличения числа бластных форм эритроцитов у плода.
Специфические жалобы отсутствуют. При развитии тяжелой анемии и водянки плода беременная может отмечать снижение интенсивности шевелений, что является отражением слабой двигательной активности плода на фоне развития у него сердечной недостаточности.
До зачатия или на ранних сроках беременности рекомендован сбор анамнеза для оценки факторов риска ГБП [2], [6].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Сбор анамнеза включает: информацию о группе крови по системе АВО, резус-факторе беременной, группе крови и резус-факторе биологического отца; у женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови – анамнез проведения трансфузий компонентов крови, анализ данных о числе беременностей, их течении и исходах, профилактики резус-изоиммунизации путем введения иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]**, анамнестические данные о рождении предыдущих детей с признаками ГБН, методах лечения, сроках родоразрешения, степени тяжести заболевания у новорожденных. К факторам риска ГБП относятся потенциально резус-сенсибилизирующие события (ПРСС): переливание компонентов крови без учета резус-принадлежности женщинам с резус-отрицательной кровью; у женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови при беременности от резус-положительного партнера – роды, медицинские аборты, выкидыши, внематочные беременности, инвазивные диагностические и лечебные вмешательства (аспирация ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция числа эмбрионов при многоплодии, амниоредукция, поворот плода на головку при тазовом предлежании плода), кровотечения во время беременности, ретрохориальная/плацентарная гематома, внутриутробная гибель при данной беременности, абдоминальные травмы.
Физикальное обследование проводится согласно клиническим рекомендациям «Нормальная беременность» [7].
С целью своевременной диагностики резус-изоиммунизации рекомендовано направлять беременную с резус-отрицательной принадлежностью крови на определение антиэритроцитарных (антирезусных) антител (предпочтительней методом агглютинации в геле) при 1-м визите, затем при отсутствии антител в 18-20 недель беременности и в 28 недель беременности [8, 9], [10].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Если профилактика резус-изоиммунизации проводится позже 28 недель беременности, то определение анти-Rh-антител проводится перед введением иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** [11]. Более частое определение анти-Rh-антител нецелесообразно. Следует определить резус-фактор мужа/партнера. При резус-отрицательной принадлежности крови мужа/партнера определение антирезусных антител не проводится. При неизвестной или резус-положительной принадлежности крови мужа/партнера беременной пациентки желательно провести неинвазивное определение резус-фактора плода по циркулирующим в крови матери внеклеточным фрагментам плодовой ДНК, которое имеет чувствительность и специфичность 98-100%. Это исследование можно рекомендовать в сроке 12 недель беременности во время проведения первого пренатального скрининга. При выявлении резус-отрицательной принадлежности крови у плода определение анти-Rh-антител в крови матери не проводится. При отсутствии возможности определения резус-генотипа плода беременность наблюдается как беременность резус-положительным плодом. В европейской популяции преобладает полная делеция гена RhD, что и позволяет выявлять ген RhD плода в кровотоке матери при отсутствии материнского гена. Однако, у 3-5% с резус-отрицательной принадлежностью крови европейцев ген RhD обнаруживается либо полностью, либо как возникший вследствие генной конверсии между экзонами генов RhD и RhCE (гибридные гены RhD-CE-D). Такие гибридные гены не способны кодировать синтез антигена D на поверхности мембраны эритроцитов. В этом случае имеет место расхождение между фенотипической и генотипической резус-принадлежностью. Наличие RhD гена у матери мешает выявлению RhD гена плода. При выявлении RhD гена у матери неинвазивное определение резус-принадлежности плода невозможно, и такая беременность должна быть проведена как беременность резус-положительным плодом.
Для диагностики анемии у плода рекомендовано направлять беременную при наличии резус-изоиммунизации на ультразвуковую допплерографию плодового кровотока для определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (МССК СМА) плода с 18-19 недель беременности [4], [10], [12,13].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Увеличение МССК СМА для соответствующего срока беременности с высокой чувствительностью и специфичностью свидетельствует о развитии у плода анемии различной степени тяжести. МССК СМА меньше или равной 1,29 МоМ указывает на отсутствие анемии у плода или легкую форму заболевания. МССК СМА от 1,29 МоМ до 1,5 МоМ свидетельствует о средне тяжелой степени анемии и МССК СМА больше 1,5 МоМ – о тяжелой форме анемии плода [таблица4]. [44]
Чувствительность МССК СМА для прогнозирования у плода анемии средней степени тяжести (концентрация гемоглобина менее 0,65 МоМ) и тяжелой степени анемии (концентрация гемоглобина менее 0,55 МоМ) при отсутствии водянки у плода достигает 100%, при этом ложноположительный результат составляет 12%. [таблица 5]. [4,14-17]
Использование МССК СМА плода позволило значительно снизить необходимость применения кордоцентеза в диагностических целях.
С целью выявления анемии у плода и определения ее тяжести рекомендовано направлять беременную при наличии резус-изоиммунизации на повторную ультразвуковую допплерографию плодового кровотока с определением МССК СМА [2], [4].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: При МССК СМА <1,29 МоМ УЗИ повторяют через 2 недели; при МССК СМА от 1,29 МоМ до 1,5 МоМ – через 1 неделю. При значениях МССК СМА 1,5 МоМ и более учитывая, высокую вероятность тяжелой анемии у плода повторное УЗИ проводят через 2-3 дня. При нарастании МССК СМА показано проведение кордоцентеза с последующим ВПК. [2], [4]. Существует вероятность досрочного экстренного родоразрешения в виду развития осложнений при проведении внутриутробных вмешательств, что может потребовать оказания специализированной и высокотехнологичной неонатальной помощи.
Не рекомендовано с целью диагностики тяжести ГБП основываться на ультразвуковых фетометрических показателях (гепатомегалии, спленомегалии), увеличении толщины плаценты, многоводии, допплерометрических показателях кровотока в аорте плода, в вене и артерии пуповины, пульсационного индекса в СМА, так как они не являются специфичными для данной патологии [4].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Выявление при УЗИ плода асцита и анасарки (сочетание гидроперикарда, гидроторакса, отека подкожной клетчатки головы, туловища и конечностей плода) свидетельствует о крайне тяжелом течении ГБП.
С целью диагностики тяжести ГБП при проведении кордоцентеза рекомендовано исследование крови плода, которое включает: определение основных групп по системе АВ0, антигена D системы Резус (резус-фактор), исследования уровня общего гемоглобина в крови, оценку гематокрита, исследование кислотно-основного состояния и газов крови, прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) [2], [18-20].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Снижение гематокрита на >15% и/или дефицит гемоглобина более 70 г/л (Нb <0,55 МоМ) от нормы для данного гестационного срока свидетельствует о развитии тяжелой анемии и является показанием для внутриутробного переливания плоду отмытых эритроцитов. Нормативные показатели гемоглобина представлены в таблице 1 (Приложение Б).
Не рекомендовано с целью диагностики ГБП исследование оптической плотности билирубина в амниотической жидкости, полученных при амниоцентезе, так как данное исследование является инвазивным, низко информативным и может привести к ятрогенным осложнениям [12].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
3.1. Немедикаментозные методы лечения
Не применимо.
3.2. Медикаментозные методы лечения
Для лечения резус-изоиммунизации и ГБП не рекомендованы десенсибилизирующая терапия, иммуноцитотерапия, пересадка кожного лоскута от мужа, гемосорбция, плазмаферез, иммуносорбция, применение которых ведут к потери времени, и связанного с этим развитию крайне тяжелых форм ГБП [2], [4].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Эффективных методов медикаментозной терапии резус-изоиммунизации и ГБП в настоящее время не существует.
3.3. Внутриутробные переливания отмытых эритроцитов плоду
Рекомендовано для лечения тяжелых форм ГБП применять внутриутробные внутрисосудистые переливания плоду отмытых эритроцитов [5, 21] (Приложение Б).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Внутриутробные переливания могут проводиться многократно, последнее переливание обычно проводится в 32 недели беременности и массе плода >2000 г, однако в последние годы имеется тенденция в проведении переливаний в 35-36 недель беременности, что позволяет проводить родоразрешение при сроке 37 недель. Подобный подход уменьшает число осложнений, связанных с недоношенностью новорожденных. Перед проведением внутриутробного переливания крови плоду или при планировании родоразрешения до достижения срока 34 недели однократно проводится профилактика респираторного дистресс-синдрома по стандартной схеме [22].
3.4. Родоразрешение при резус-изоиммунизаиии
При ГБП рекомендовано определять срок и метод родоразрешения индивидуально с учетом акушерского анамнеза, состояния плода и возможностей акушерской и неонатальной служб родовспомогательного учреждения [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: При тяжелой анемии плода, отечной форме ГБП, а также после внутриутробного переливания плоду отмытых эритроцитов предпочтительно оперативное родоразрешение, так как кесарево сечение позволяет избежать дополнительной травматизации и дистресса плода во время родов.
5.1. Неспецифическая профилактика
Пациенткам с резус-отрицательной принадлежностью крови рекомендовано предоставлять информацию о важности сохранения беременности и профилактики абортов [4], [23].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: В Великобритании внедрение в практику методов профилактики резус-изоиммунизации позволило снизить частоту ГБП в 30 раз за 20 лет (с 46 до 1,6 случаев на 100 000 родов) [24-27]. Для системы здравоохранения затраты на меры по профилактике резус-изоиммунизации существенно меньше по сравнению с затратами на лечение ГБП/ГБН [24—28].
Рекомендовано информировать пациенток с резус-изоиммунизацией и ГБП/ГБН в анамнезе о возможности отбора и селективного переноса эмбрионов с резус-отрицательным генотипом в программе преимплантационного генетического тестирования при использовании вспомогательных репродуктивных технологий [4], [29].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
5.2. Специфическая антенатальная профилактика резус-изоиммунизации
Беременной с резус-отрицательной принадлежностью крови и при отсутствии анти-Rh-антител в 28 недель рекомендовано назначать введение иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в 28-30 недель беременности в дозе, согласно инструкции к препарату, внутримышечно, с целью профилактики резус-изоиммунизации [26, 30], [31].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: При резус-отрицательной принадлежности крови мужа/партнера или резус-отрицательной принадлежности крови у плода, выявленном при неинвазивном тестировании, введение иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в 28-30 недель не проводится. Если профилактика не была проведена в 28 недель, она показана после 28 недель беременности при условии отсутствия анти-Rh-антител.
Беременной с резус-отрицательной принадлежностью крови и при отсутствии анти-Rh-антител при ПРСС: инвазивных диагностических и лечебных вмешательствах (аспирации ворсин хориона, амниоцентезе, кордоцентезе, серкляже, редукции числа эмбрионов при многоплодии, амниоредукции, повороте плода на головку при тазовом предлежании плода), кровотечении во время беременности, ретрохориальной/плацентарной гематоме, абдоминальной травме рекомендовано назначить дополнительное введение иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в дозе, согласно инструкции к препарату, внутримышечно [32, 33].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
5.3. Специфическая постнатальная профилактика у пациенток с отрицательной принадлежностью крови при отсутствии у них изоиммунизации
С целью определения показаний для проведения специфической постнатальной профилактики после родов рекомендовано определение основных групп по системе АВ0 и антигена D системы Резус (резус-фактор) у новорожденного [2], [6].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: В случае резус-отрицательной принадлежности крови новорожденного проведение специфической профилактики резус-изоиммунизации матери не показано.
При резус-положительной принадлежности крови новорожденного рекомендовано проведение специфической профилактики резус-изоиммунизации матери путем внутримышечного введения иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в дозе 1500 МЕ (300 мкг) сразу после получения результатов исследования крови ребенка, и желательно не позже, чем через 72 часа после родоразрешения (предпочтительно в течение первых двух часов) с целью профилактики резус-изоиммунизации [4, 11, 21], [10].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Для расчета дозы иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** рекомендован метод Клейхауэра-Бетке [40], [41, 42], [43]. В основе теста лежит феномен вымывания гемоглобина матери (НbА) и отсутствия вымывания гемоглобина плода из эритроцитов в цитратно-фосфатном буфере. После соответствующей обработки периферической крови матери в мазке определяют объем плодово-материнского кровотечения на основании подсчета количества фетальных клеток [42, 44]. Если объем плодово-материнского кровотечения не превышает 25 мл, вводят стандартную дозу иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** – 1500 МЕ (300 мкг); при объеме 25-50 мл – дозу увеличивают вдвое – 3000 МЕ (600 мкг). При отсутствии технической возможности внедрить метод Клейхауэра-Бетке, рекомендовано увеличивать дозу иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** вдвое в следующих случаях: отслойка плаценты, ручное обследование послеродовой матки и операция кесарева сечения, сопровождающееся повышенной кровопотерей. Если по каким-либо причинам профилактика не была проведена, возможно введение иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в период до 10-х суток послеродового периода [40], [45].
Беременной с резус-отрицательной принадлежностью крови и отсутствии анти-Rh-антител при прерывании беременности в 1-м и 2-м триместрах, антенатальной гибели плода, внематочной беременности рекомендовано назначить введение иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в дозе, согласно инструкции к препарату, внутримышечно, с целью профилактики резус-изоиммунизации [4, 37-39], [40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Дополнительную профилактику резус-изоиммунизации на ранних сроках беременности необходимо проводить непосредственно после прерывания беременности или при факте установления гибели плода [40]. После антенатального профилактического введения иммуноглобулина человека антирезус Rho[D]** в течение 12 недель возможно выявление анти-Rh-антител в различных титрах.
При выявлении анти-Rh-антител беременная женщина должна быть направлена на консультацию в медицинскую организацию 3-й группы для дальнейшего наблюдения.
Оказание медицинской помощи пациенткам с ГБП, требующих проведения внутриутробного переливания отмытых эритроцитов, должно проводиться в учреждениях, обладающих возможностями выхаживания недоношенных новорожденных (в учреждениях 3-й группы).
Показания для госпитализации в медицинскую организацию:
Тяжелая анемия у плода (>1.5 МоМ) – для проведения внутриутробного переливания отмытых эритроцитов в сроке до 34 недель беременности (стационарно, экстренно).
Умеренная анемия у плода (1.3-1.4 МоМ) – для мониторинга, проведения профилактики РДС плода и решения вопроса о проведении внутриутробного переливания отмытых эритроцитов в сроках до 34 недель беременности (стационарно, планово).
Необходимость мониторинга и досрочного родоразрешения беременной с резус-изоиммунизацией и легкой/умеренной анемией у плода в сочетании с другой акушерской и/или соматической патологией для подготовки родовых путей к родам в сроки 36-37 недель беременности (стационарно, планово).
На течение и исход ГБП/ГБН оказывают влияние следующие факторы:
недоношенность
тяжесть анемии при рождении;
наличие водянки плода;
наличие сопутствующей патологии плода/новорожденного;
наличие тяжелой гипоксии плода;
сопутствующее инфицирование плода/новорожденного.
