Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста

Код: 617 • Редакция: 5

1.1 Определение заболевания или состояния

Когнитивные расстройства (КР) – субъективное и/или объективно выявляемое ухудшение когнитивных функций (внимания, памяти, речи, праксиса, гнозиса, управляющих функций) по сравнению с исходным индивидуальным и образовательными уровнями вследствие заболеваний головного мозга и нарушения его функции различной этиологии, влияющее на эффективность обучения, профессиональной, социальной и бытовой деятельности.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

КР представляют собой гетерогенную группу состояний, возникающих при различных неврологических, соматических и психических заболеваниях. Основными причинами КР в старшем возрасте являются различные нейродегенеративные, цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и дисметаболические нарушения. При обследовании больных с КР необходимо в первую очередь исключить потенциально обратимые (частично обратимые) деменции и недементные КР. Основные причины КР перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Основные причины когнитивных расстройств

1.2.1 Этиология и патогенез болезни Альцгеймера

Заболевание гетерогенно по своему происхождению: в одних случаях оно носит наследственный характер, в других – является спорадическим. При раннем начале болезни (до 65 лет) ведущим этиологическим фактором является генетическая отягощённость. Наследственные формы составляют менее 10% от общего числа пациентов с БА. Для семейных форм с ранним началом характерен аутосомно-доминантный характер наследования. Мутации, обнаруживаемые при этом в генах, кодируют белки пресенилин-1 (хромосома 14), пресенилин-2 (хромосома 1) и белок-предшественник (АРР) (хромосома 21; мутации APP вызывают конформационные изменения бета-амилоида (Aβ), амилоид-ассоциированное нейровоспаление и синаптическую дисфункцию). Носительство данных генов вызывает почти 100% риск развития БА.

Также большинство случаев БА связано с носительством аллеля ε4 гена аполипопротеина Е (АПОЕ4). При наличии данного полиморфизма риск развития БА увеличивается почти в два раза.

Факторы риска развития БА можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые. Наиболее значимым фактором риска развития БА является пожилой и старческий возраст (риск развития БА в течение 1 года для различных возрастных групп составляет: 65–69 лет – 0,3%, 70–74 года – 0,6%, 75–80 года – 0,9%, 80–84 года – 2,3%, 85–89 – 4%, старше 90 лет – 6,9% [1]), семейный анамнез БА, особенно при раннем начале заболевания (до 65 лет), и носительство аллеля АПОЕ4, женский пол, повторные черепно-мозговые травмы в анамнезе. К модифицируемым факторам риска БА относятся: низкий уровень образования и низкая интеллектуальная и социальная активность, гиподинамия, курение, неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, ожирение.

Важнейшим звеном в патогенезе БА считается нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида. В норме данный белок расщепляется на растворимые полипептиды, которые не являются патогенными. При БА нарушается данный процесс, происходит агрегация его нерастворимого фрагмента - патологического белка β-амилоида (Аβ), который обладает нейротоксическими свойствами и откладывается в стенках сосудов и в паренхиме головного мозга (с формированием так называемых «сенильных бляшек»), что приводит к повреждению и гибели нейронов. Также происходит формирование патологических интранейрональных «нейрофибриллярных сплетений». Внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения представляют собой изменённые микротубулы цитоскелета, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-протеина. В норме тау-протеин входит в состав мембраны аксонов и стабилизирует их, а в результате мутаций образуется гиперфосфорилированная его форма, что приводит к гибели клетки. Накопление аномального гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина имеет в гибели нейронов такое же важное значение, как и накопление амилоида.

Различные отделы головного мозга страдают при БА неравномерно. В типичных случаях наибольшую концентрацию сенильных бляшек, нейрофибриллярных сплетений и гибель нейронов выявляют в медиобазальных отделах лобных и височных долей, гиппокампе. На следующем этапе заболевания в патологический процесс вовлекаются задние отделы височных и теменные доли. В последнюю очередь страдают лобные и затылочные доли головного мозга. При этом у небольшого числа пациентов с атипичными формами БА (т.н. задней корковой атрофией) развитие атрофии может начинаться с затылочных долей с последующим распространением на передние отделы головного мозга. Нейровизуализационные методы позволили выявить несколько типов распределения атрофии при БА по коре, которые коррелируюет с различной скоростью прогрессирования и клиническими особенностями заболевания.

Значительная роль в патогенезе БА отводится изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем. Большое значение в развитии когнитивных нарушений при БА имеет дефектность мозговой ацетилхолинергической системы. Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом, в виду поражения ацетилхолинергических ядер медиобазальных отделов лобных долей головного мозга. При БА отмечается снижение активности фермента ацетилхолинтрансферазы, который участвует в синтезе ацетилхолина. При этом степень снижения активности ацетилхолинтрансферазы коррелирует с выраженностью нарушений памяти и других когнитивных функций.

Важное значение в патогенезе БА имеет дисфункция глутаматергической системы и процессы иксайтотоксичности. Глутаматергическая иксайтотоксичность активирует перекисное окисление липидов, возникает воспалительный ответ, что провоцирует апоптоз клеток головного мозга, результатом которого является нейрональная атрофия и уменьшение числа холинергических нейронов. Возникает также недостаточность серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем, с патологией которых связывают возникновение депрессии, нарушений поведения, экстрапирамидных расстройств.

Кроме того, возможную роль в патогенезе БА играет кальциевая дизрегуляция, характерная и для других нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона (БП), бокового амиотрофического склероза, спиноцеребеллярной атаксии, болезни Гентингтона), а также описанная у здоровых людей старшего возраста. Показано, что нейроны со сниженным уровнем цитоплазматического АТФ (аденозинтрифосфата) и увеличенным уровнем поверхностного фосфатидилсерина более уязвимы к токсическим эффектам Aβ, что сопровождается притоком кальция в клетку. Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации кальцинейрина, Са2+-активированной фосфатазы, которая влияет на синаптическую пластичность, что в конечном счете приводит к нарушению функций синапсов и апоптозу клеток. Эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются, за 10–15 лет до появления первых клинических признаков заболевания.

1.2.2 Этиология и патогенез сосудистых когнитивных расстройств

Основными факторами риска развития сосудистых когнитивных расстройств (СКР) являются факторы, общие для всех цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), включающие артериальную гипертензию (АГ), атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, курение, ожирение, нарушение липидного обмена, высокий уровень гомоцистеина.

Реже СКР развиваются в результате поражения церебральных сосудов при ревматических заболеваниях и васкулитах иной этиологии, патологии свертывающей или противосвертывающей системы крови, амилоидной ангиопатии, врожденных сосудистых аномалий, наследственной артериопатии (например, ЦАДАСИЛ – церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) и иных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В зависимости от патогенеза проявления СКР характеризуются значительной гетерогенностью, что служит причиной существенных различий клинической картины.

Выделяют 6 основных патогенетических вариантов СКР:

• Когнитивные нарушения вследствие «стратегических» инфарктов головного мозга. В этом случае СКР может развиться в результате единичного инфаркта мозга, иногда даже небольшого по объему, который локализуется в стратегически важной для когнитивной деятельности зоне. Наиболее часто когнитивные нарушения развиваются при поражении зрительных бугров, полосатых тел, префронтальной лобной коры, зоны стыка височно-теменно-затылочных долей головного мозга левого полушария. При этом когнитивные и другие нервно-психические нарушения возникают остро, а затем сохраняются, частично или (редко) полностью регрессируют, как это бывает с другими очаговыми неврологическими расстройствами при инсультах.

• Когнитивные нарушения вследствие геморрагического инсульта. Аналогичны вышеописанному варианту, но связаны не с ишемическим, а с геморрагическим инсультом.

• СКР вследствие мультиинфарктного поражения головного мозга. Развиваются в результате повторных эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу корково-подкорковой локализации. Когнитивные нарушения при мультиинфарктном состоянии развиваются при вовлечении в зону инфарктов зон, важных для когнитивной деятельности, а также при суммарном накоплении достаточно больших объемов повреждения головного мозга. Течение данного варианта СКР, включая сосудистую деменцию (СоД) характеризуется периодами стационарного состояния когнитивных функций и эпизодами ухудшения, которые связаны с инсультами или клинически неинсультными формами церебральной дисциркуляции.

• «Подкорковый вариант» является наиболее распространенным патогенетическим вариантом СКР. В его основе лежит церебральная микроангиопатия с преимущественным поражением сосудов малого калибра – мелких артерий, артериол, капилляров, венул, участвующих в кровоснабжении подкорковых и глубинных отделов белого вешества, базальных ганглиев. Для обозначения этой формы СКР используется также термин «заболевание церебральных малых сосудов» (англ.«cerebral small vessel disease»). За счет тесной функциональной взаимосвязи подкорковых базальных ганглиев с лобными долями головного мозга их сосудистое поражение вызывает дисфункцию лобных долей. Лобная дисфункция играет ведущую роль в формировании основных когнитивных, других нервно-психических и двигательных нарушений при «подкорковом варианте» СКР. В отличие от постинсультных когнитивных нарушений, «подкорковые» СКР характеризуются постепенно прогрессирующим течением или ступенеобразным нарастанием тяжести дефекта. При этом эволюция СКР имеет определенную стадийность от субклинических морфологических изменений головного мозга до сосудистой деменции.

• Когнитивные расстройства вследствие гипоперфузии головного мозга. Развиваются в результате нарушений системной гемодинамики, когда снижается церебральная перфузия в целом. Причинами острой гипоперфузии головного мозга могут стать острая сердечная недостаточность, уменьшение объема циркулирующей крови, выраженное и длительное снижение артериального давления и т.д. В этих случаях формируются множественные инфаркты мозга на границах между сосудистыми бассейнами в так называемых «водораздельных зонах» (зонах смежного кровоснабжения, терминальных зонах). СКР вследствие церебральной гипоперфузии характеризуются острым развитием когнитивных нарушений, качественные особенности и тяжесть которых зависят от локализации и степени поражения головного мозга.

• Комбинированные формы СКР развиваются в результате одновременного воздействия нескольких из перечисленных выше патогенетических факторов: повторных ишемических и/или геморрагических инсультов, церебральной гипоперфузии, хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга. Так, к примеру, комбинированный вариант СКР может развиваться у пациентов, страдающих артериальной гипертензией с эпизодами гипотензии на фоне неадекватной гипотензивной терапии. В этом случае, помимо гипертонической церебральной микроангиопатии, патогенетическую роль играют эпизоды падения артериального давления, которые вследствие измененной реактивности церебральных сосудов будут приводить к эпизодам гипоперфузии в зонах терминального кровоснабжения.

Патоморфологические исследования указывают на наличие двух основных патогенетических механизмов СКР: острого нарушения мозгового кровообращения и хронической ишемии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии). Последствиями ОНМК являются постишемические или постгеморрагические кисты, которые формируются при наличии клинической картины инсульта или без таковой (так называемые «немые» инфаркты или реже – кровоизлияния). Постишемические изменения часто носят характер лакун, т.е. небольших по размеру (не более 10–15 мм в диаметре) кист, которые локализуются в глубинных отделах головного мозга: подкорковых базальных ганглиях, внутренней капсуле, белом веществе.

Для СКР характерны патологические изменения белого вещества, обозначаемые термином «лейкоареоз» (от греч. leuko – белое вещество, araiosis – разрежение). Морфологически лейкоареоз характеризуется демиелинизацией, глиозом, расширением периваскулярных пространств, «незавершенными инфарктами» (инфарктами без формирования кисты), пропотеванием цереброспинальной жидкости из желудочков головного мозга в перивентрикулярные отделы белого вещества. На начальных стадиях патологического процесса лейкоареоз формируется вокруг желудочков головного мозга (перивентрикулярный лейкоареоз), в дальнейшем – может формироваться вблизи корковых отделов (субкортикальный лейкоареоз).

Помимо местного повреждения тканей головного мозга ишемические инфаркты могут индуцировать нейродегенеративные изменения [2]. Вторичная нейродегенерация, связанная с ишемическими инфарктами области подкорковых ганглиев, опосредуется дегенерацией нервных волокон проводящих путей, соединяющих зону первичного сосудистого повреждения и удаленное от нее серое вещество, что приводит к локальной или распространенной утрате белого вещества и истончению коры.

По мере совершенствования техник нейровизуализации дополнительно были выделены такие типы «бессимптомного» поражения мозга как микроинфаркты, микрокровоизлияния и поверхностный гемосидероз. Микроинфаркты представляют собой небольшие (<1 мм) визуально неопределяемые участки ишемии в виде кист или зон неполного инфаркта [3,4], обнаруживаемые при микроскопическом изучении патологического материала как в коре, так и подкорковых областях.

Микрокровоизлияния в веществе головного мозга обнаруживаются у 10–15% людей пожилого возраста и у 80% пациентов с СоД [5-7].

Кортикальный поверхностный сидероз представляет собой линейные отложения гемосидерина в субарахноидальном пространстве, мягкой мозговой оболочке и поверхностных слоях коры головного мозга. Данное явление тесно связано с церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА). Последняя представляет собой отложения амилоида в сосудах малого калибра и капиллярах. Это расстройство наблюдается преимущественно у пациентов старшего возраста и часто вызывает КР вследствие развития инфарктов мозга и/или кровоизлияний [8].

1.2.3 Этиология и патогенез смешанной деменции

В соответствии с существующими критериями СоД рабочей группы Национального института неврологических расстройств и инсульта и Международной ассоциации научных исследований и обучения в области неврологии (NINDS-AIREN) вместо термина «смешанная деменция» рекомендуется термин «болезнь Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием». Хотя возможно сочетание клинических и морфологических признаков БА с другими заболеваниями, сопровождающимися развитием когнитивных нарушений (около 20% больных с деменцией при болезни Паркинсона и около 50% пациентов с деменцией с тельцами Леви имеют патоморфологические признаки БА), тем не менее, термин «смешанная деменция» наиболее часто применяется по отношению к комбинации болезни Альцгеймера с СКР.

Таким образом, факторы риска смешанной деменции – это, по существу, факторы риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, которые во многом схожи. К ним относятся: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, повышенная вязкость крови, заболевания сердечно-сосудистой системы, ортостатическая гипотензия, перенесенные инсульты, транзиторные ишемические атаки, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, ожирение, носительство аллеля гена АпоЕ4, курение, злоупотребление алкоголем, низкий образовательный уровень [9].

Патогенез. Смешанная деменция морфологически характеризуется образованием амилоидных бляшек, ангиопатией, тау-патией, клеточной гибелью и формированием воспалительного ответа. На секционном материале показано, что у 70–90% пациентов с прижизненно верифицированной БА, обнаруживаются скопления амилоида в сосудах, что само по себе способствует церебральной гипоперфузии [8].

Каскад патологических изменений, приводящих к возникновению амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков при БА может быть обусловлен прогрессирующей ишемией головного мозга. Связь генотипа аполипопротеина Е (носительство аллеля АпоЕ4) с риском развития как БА, так и сердечно-сосудистой патологии, может объяснять потенциальную взаимозависимость атеросклероза, цереброваскулярной патологии и БА. Установлено, что выраженность церебрального атеросклероза коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений у пациентов с БА.

Роль сосудистых изменений в манифестации когнитивных нарушений неоднозначна. Так, например, большие постинсультные очаги не всегда приводят к развитию тяжёлых когнитивных нарушений, но, в то же время, лакуны, корковые микроинфаркты и лейкоареоз могут потенцировать тяжесть нарушений интеллектуально-мнестических функций [10]. Хроническая медленно прогрессирующая цереброваскулярная недостаточность способна инициировать каскад патологических процессов, приводящих к БА. А «чистые» случаи СоД без изменений, характерных для нейродегенеративной патологии, встречаются нечасто, что подтверждается результатами патоморфологических исследований [11]. Взаимодействие между сосудистым и нейродегенеративным процессом – это не только суммация их клинического эффекта, но и синергизм за счет взаимного влияния.

1.2.4 Этиология и патогенез лобно-височной деменции

В основе развития лобно-височной деменции (ЛВД) лежит дегенерация лобно-височных отделов коры головного мозга, которая приводит к постепенно развивающейся их атрофии. Генетические и морфологические типы ЛВД различны: это может быть и отложение белка тау (4S и 3S формы), и ДНК-связывающего протеина TDP-43, белков програнулина и ассоциированного с саркомой (FUS), что объясняет широкую клиническую гетерогенность ЛВД. В 30–50% случаев удается выявить положительный семейный анамнез, что свидетельствует о значимости генетического фактора в развитии заболевания [12,13]. Наиболее частыми мутациями при ЛВД являются мутации в генах, кодирующих связанный с микротрубочками белок тау, белок програнулин, ДНК-связывающий протеин TDP-43, белок ассоциированный с саркомой, а также мутация в гене C9ORF72. Учитывая, что одни и те же патоморфологические изменения могут лежать в основе развития различных неврологических заболеваний (так, гиперфосфорилирование тау-белка может быть причиной ЛВД, прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП) и кортикобазального синдрома (КБС)), различные фенотипы могут между собой «перекрываться», образуя комплексный клинический синдром, включающий элементы различных патологических состояний [14].

1.2.5. Этиология и патогенез деменции с тельцами Леви

Этиология заболевания остается невыясненной. Большинство случаев заболевания – спорадические [15]. Выявление у больных ДТЛ высокой частоты аллеля АПОЕ4 на 19-й хромосоме указывает на существование наследственной предрасположенности и позволяет отнести ДТЛ к мультифакториальным заболеваниям, которые возникают в результате взаимодействия генетических и экзогенных факторов [16]. Основным компонентом телец Леви (ТЛ) является альфа-синуклеин, что позволяет отнести ДТЛ вместе с болезнью Паркинсона (БП) и мультиситемной атрофией (МСА) к группе синуклеинопатий. У некоторых больных с ДТЛ в головном мозге выявляется также отложение β-амилоида [17].

Предполагают, что образование ТЛ связано с агрегацией альфа-синуклеина, обусловленной изменением его конформации, избыточным образованием, нарушением его метаболической деградации в клетке или расстройством его аксонального транспорта [18]. В патогенезе гибели клеток важное значение может принадлежать оксидативному стрессу и активации микроглии [19].

Тяжесть когнитивных нарушений при ДТЛ преимущественно зависит от выраженности дегенеративных изменений в коре височных и лобных долей, а также в подкорковых и стволовых структурах, являющихся источником восходящих дофаминергических и норадренергических систем [20]. Другой важнейший фактор развития когнитивных нарушений – дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой ацетилхолинергических проекций в кору и гиппокамп [21].

Одной из характерных особенностей ДТЛ является раннее развитие зрительных галлюцинаций [22], которые связывают, в частности, с дисфункцией лимбической системы, поскольку в этих случаях при аутопсии находят ТЛ в гиппокампе и паралимбической коре [23]. Предполагается, что галлюцинации вызваны дисбалансом основных нейромедиаторных систем в мозге с абсолютным или относительным преобладанием моноаминергических (прежде всего дофаминергической и серотонинергической) систем над ацетилхолинергической [24].

Развитие синдрома паркинсонизма при ДТЛ объясняется, как и при БП, дегенерацией нейронов компактной зоны черной субстанции [13]. Но снижение численности нейронов в черной субстанции часто оказывается менее выраженным, чем при БП, и может не достигать критической величины (более 50%), приводящей к появлению клинических признаков паркинсонизма. Содержание дофамина в полосатом теле больных ДТЛ в среднем снижается на 50%, тогда как при БП – более чем на 80% [25]. Низкая концентрация дофамина в скорлупе в сочетании с его повышенным метаболизмом могут лежать в основе гиперчувствительности к нейролептикам при этом заболевании [26].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в марте 2015 года число людей, страдающих деменцией, оценивалось в 47,5 млн. человек, к 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов почти в два раза (до 82 млн.) и до 152 миллионов к 2050 году [27]. Предполагается, что число пациентов с недементными когнитивными расстройствами ещё более велико, однако определение показателей заболеваемости и распространенности их в популяции пожилых сопряжено с методологическими сложностями. По данным литературы распространенность умеренного когнитивного расстройства (УКР) среди лиц в возрасте 60 лет и старше составляет от 10 до 36,7% [28].

На БА приходится 60–70% всех случаев деменций. Наиболее часто встречается спорадический вариант БА, с началом после 65–70 лет, однако в приблизительно 5–10% встречается ранняя (наследственная) форма БА, симптомы которой проявляются уже в 40–50-летнем возрасте [29]. Продолжительность жизни авциентов с БА в среднем составляет 8–10 лет после развития деменции, но возможно и более длительное, затяжное (до 20 лет) или катастрофическое от (2 до 4 лет) течение. У женщин БА встречается чаще, особенно после 75 лет. Экстраполяция полово-возрастных показателей БА, установленных посредством популяционного исследования, проведенного на ограниченной территории России, на полово-возрастную структуру населения страны в целом позволила определить, что численность популяции пациентов с БА составляет 1 млн 248 тыс. человек, по прогнозу, она увеличится до 1 млн 354 тыс. к 2020 г. и составит 1% от общего населения России [30].

Сосудистая деменция является второй по распространенности причиной тяжёлых когнитивных нарушений после БА.

По данным эпидемиологических исследований, сосудистая этиология лежит в основе около 20% деменций у пациентов пожилого возраста [31]. Точные сведения по распространенности различных форм деменций в РФ отсутствуют, по данным специалистов Научного центра психического здоровья РАН доля СоД в Москве составляет около 33% [32], а по данным лаборатории нарушений памяти клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, на специализированном амбулаторном приеме среди пациентов с деменцией её сосудистый генез отмечался в 15% случаев [33].

ЛВД является второй по распространенности пресенильной деменцией (с дебютом болезни до 65 лет) после БА и составляет до 25% от всех деменций в этой возрастной группе [34]. Согласно другим данным, среди пациентов от 45 до 64 лет распространенность ЛВД сопоставима с БА и достигает 15,1 на 100000 населения, с заболеваемостью 3,5/100000 человек в год [35]. Эпидемиологические данные демонстрируют вариабельные показатели распространенности, в зависимости от изучаемой популяции и географического ареала, а также выбранных критериев включения – только ЛВД или все варианты лобно-височных дегенераций (включая варианты ПНП и КБС). Так, распространенность ЛВД составляет около 2,7 на 100000 населения в год по всем возрастным группам и 9,4 на 100000 в возрастном диапазоне 60–69 лет [14], а распространенность всех вариантов лобно-височной дегенерации (ЛВД, КБС, ПНП) – 10,8 на 100000 населения в год, с вариабельными пиками заболеваемости в зависимости от фенотипа [36]. Согласно данным систематизированного обзора по нозологической структуре деменции пресенильного возраста распространенность ЛВД варьировала от 1,0 до 15,4 на 100000 человек в популяции [37]. Существенных гендерных различий не отмечается, хотя по данным некоторых публикаций чаще ЛВД развивается у мужчин.

Продолжительность жизни при ЛВД в среднем составляет 6–10 лет, варьируя от 2,5 лет при сочетании ЛВД с болезнью двигательного нейрона, до 12-ти и более лет у пациентов с семантической формой ЛВД. Фенотип ЛВД является ключевым фактором, определяющим продолжительность жизни [38].

По данным патоморфологических исследований, на долю ДТЛ приходится от 4,5 до 22% (в среднем около 10%) случаев деменции [39]. По данным различных эпидемиологических исследований, заболеваемость ДТЛ колеблется от 1 до 10 случаев на 100000 населения в год [40]. При этом её распространенность может достигать среди лиц старше 65 лет 0,5–1% [41,39].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Кодирование может осуществляться по классам V «Психические расстройства и расстройства поведения» (F), VI «Болезни нервной системы» (G) и IX «Болезни системы кровообращения» (I) (см. табл. 2). Установление кода определяется ведущим заболеванием с указанием сопутствующей патологии.

Таблица 2. Кодирование когнитивных расстройств по МКБ-10 [42]

Когнитивные нарушения различной выраженности могут наблюдаться и при других соматических и психических расстройствах (см. Таблицу 1), в этих случаях кодирование диагноза осуществляется по основному заболеванию. Неклассифицируемая деменция кодируется при помощи шифра F03.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Классификация когнитивных расстройств обычно осуществляется по нозологическому принципу. В клинической практике устоялось разделение КР по тяжести на синдром умеренных когнитивных расстройств (УКР) и деменцию (см. табл. 3), хотя в последние годы значительное внимание в исследовательской работе уделяется так называемым предумеренным КР – субъективному и легкому когнитивному снижению. В МКБ-10 в рубрике психических заболеваний УКР шифруются как Легкое когнитивное расстройство F06.7. В МКБ-11 [43,44] планируется помимо деменции выделять «умеренное нейрокогнитивное расстройство» (aнгл. «mild cognitive impairment»).

УКР представляют собой снижение когнитивных способностей, выходящее за пределы возрастной образовательной гендерной нормы, что отражается в жалобах пациента и может быть заметно окружающим, однако наличие УКР не приводит к существенным затруднениям в повседневной жизни и не сопровождается значимым ухудшением социальной, бытовой и профессиональной деятельности, за исключением наиболее сложных их видов.

Распространенность УКР среди лиц старшего возраста достигает, по данным исследований, 11—17%.

УКР рассматривают как промежуточное состояние между естественной инволюцией нервнопсихических функций, характерной для пожилого и старческого возраста и деменцией. Именно лица с УКР составляют главную группу риска развития деменции - в течение 6 лет у 80% пациентов УКР прогрессирует до деменции.

В диагностических критериях ВОЗ перечисляются 7 основных признаков, необходимых для постановки диагноза УКР:

1. Наличие незначительных нарушений в одной или нескольких когнитивных сферах, таких как внимание, управляющие функции, речь, память, перцептивно-моторные способности (гнозис, праксис), социальное познание, с учетом ожидаемых возрастных изменений и общего исходного уровня нейрокогнитивного функционирования.

2. Нарушение представляет собой снижение в сравнении с исходным уровнем когнитивного функционирования.

3. Нейрокогнитивные нарушения не оказывают существенного влияния на общее функционирование человека

4. Имеются объективные доказательства когнитивного снижения (по сведениям от других лиц, по результатам нейропсихологического тестирования или клинической оценки)

5. Нейрокогнитивные нарушения не связаны с обычным процессом старения.

6. Этиология может быть различной или неопределенной (заболевания нервной системы, другие заболевания, оказывающие влияние на мозг, травмы, инфекции, дефицит питательных веществ и т.п.)

7. Симптомы не должны в большей мере объясняться другим нейрокогнитивным расстройством, состоянием интоксикации или отмены ПАВ или психическим расстройством из других разделов (напр., Шизофрения и другие первичные психотические расстройства, Аффективные расстройства, Диссоциативные расстройства, Посттравматическое стрессовое расстройство, Синдром дефицита внимания с гиперактивностью).

Как видно, особое значение имеет принцип относительности, т.е. необходимость сопоставления имеющихся нарушений с предшествующим заболеванию уровнем когнитивного функционирования. С учетом того, что исходный когнитивный уровень в большой степени зависит от полученного образования и профессиональной принадлежности, у лиц, занятых интенсивной интеллектуальной деятельностью, снижение может быть не столь очевидным, а по стандартным тестовым результатам даже превосходить средне нормативные показатели. В этом случае особенно важно иметь сведения о преморбидной когнитивной результативности и базовых интеллектуальных способностях пациента в каждом отдельном случае.

Подчеркивается также необходимость объективизации нарушений, т.е. диагноз должен быть подтвержден результатами стандартизированного тестирования или специально проведенной клинической оценкой.

R. Peterson [45] предложил разделить УКР (синоним: мягкое когнитивное нарушение) на 4 основных типа:

1) амнестический монофункциональный тип — расстройства с избирательным нарушением памяти;

2) амнестический полифункциональный тип — сочетание нарушения памяти и других когнитивных нарушений;

3) полифункциональный тип без нарушения памяти — множественные когнитивные нарушения при относительно сохранной памяти;

4) монофункциональный не амнестический тип — расстройство с вовлечением какой-либо одной (не амнестической) когнитивной функции. (внимания, управляющих (регуляторных) функций, речи, гнозиса, праксиса).

1.5.1 Классификация болезни Альцгеймера

Согласно классификации МКБ-10, выделяют пресенильную (G30.0 или F00.0) и сенильную (G30.1 или F00.1) формы БА (см. табл. 4).

Таблица 4. Клинические различия между пресенильным и сенильным типами болезни Альцгеймера

Согласно критериям Международной рабочей группы (International Working Group, IWG-2, B.Dubois с соавт.) 2014 года выделяют 3 формы БА [46]:

• типичную;

• атипичную;

• смешанную.

Под шифрами МКБ-10 G30.0, G30.1, F00.0 и F00.1 подразумевается типичная БА.

Для кодирования атипичных форм БА и смешанной деменции предложено использовать шифры G30.8 («Другие формы болезни Альцгеймера») и F00.2 («Деменция при болезни Альцгеймера атипичная или смешанного типа»).

1.5.2 Классификация сосудистых когнитивных расстройств

Отдельной классификации для когнитивных расстройств сосудистого генеза в МКБ-10 не предусмотрено. Из практических соображений СКР целесообразно подразделять на сосудистую деменцию и недементные СКР в рамках какого-либо ЦВЗ. Недментные сосудистые когнитивные нарушения кодируются I67-69.

При сосудистой деменции в соответствии с классификацией МКБ-10 выделяют следующие подтипы:

• деменция с острым началом (возникает в течение 1–3 месяцев после одного или нескольких инсультов) (F01.0);

• мультиинфарктная деменция (F01.1);

• подкорковая деменция (F01.2);

• смешанная корковая и подкорковая деменция (F01.3).

1.5.3 Классификация смешанной деменции

В МКБ-10 эта нозологическая форма кодируется как F00.2х* Деменция при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа (G30.8+). Включаются деменции, которые не подходят к описанию и диагностическим указаниям для F00.0 или F00.1, а также смешанные формы БА и сосудистой деменции.  При наличии клинических, нейропсихологических, инструментальных, лабораторных признаков комбинации нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний их следует фиксировать в диагнозе наряду с синдромальным обозначением деменции.

1.5.4 Классификация лобно-височной деменции

В МКБ-10 эта нозологическая форма кодируется как G31.0 - Ограниченная атрофия головного мозга. Деменцию при болезни Пика, также можно кодировать как F02.0х*.

В зависимости от клинического варианта делится на 2 основные формы: поведенческую (повЛВД) и речевую (первично-прогрессирующая афазия, ППА). Среди вариантов ППА при ЛВД выделяют аграмматическую форму (агрППА), семантическую деменцию (семД) и часть случаев (не обусловленных БА) логопенической формы ППА (логППА). ЛВД входит в спектр более широкого понятия - лобно-височной лобарной дегенерации (ЛВЛД), которая наряду с клиническими вариантами ЛВД, включает в различных комбинациях фенотипы с первично-двигательным дефектом (болезнь двигательного нейрона (БДН), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП)) и кортико-базальный синдром (КБС), однако для их диагностики необходима молекулярная верификация, что в клинической практике неприменимо [48].

1.5.5 Классификация деменции с тельцами Леви

Общепризнанная классификация отсутствует. По клинической картине, данным нейровизуализации и патоморфологическим изменениям выделяют 3 подтипа ДТЛ [49]:

1 – классический подтип с типичными (полисиндромными) проявлениями;

2 – подтип с ранними психотическими нарушениями (развитие зрительных галлюцинаций опережает когнитивное снижение);

3 – смешанный подтип с комбинированным нейропсихологическим профилем, включающим наряду с нарушением управляющих функций амнестические расстройства альцгеймеровского типа и снижение семантической речевой активности.

В 2020 году были предложены исследовательские критерии когнитивных расстройств при ДТЛ; согласно этим критериям заболевание можно выявить как на стадии деменции, так и на стадии умеренных когнитивных расстройств [50].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина заболеваний, ассоциированных с КР, складывается из когнитивных и некогнитивных нарушений.

Клиническая картина у пациентов с различными типами КР определяется основным заболеванием, лежащим в основе когнитивного дефекта, и степенью его выраженности. Основное внимание при оценке тяжести КР необходимо обращать на сохранность самообслуживания с проведением дифференциации недементных КР и деменции. О деменции говорят в случае, когда возникает необходимость в помощи окружающих. Однако не всегда эта потребность является очевидной как для самого пациента, так и для окружающих, особенно при легкой деменции, что требует внимательного анализа как жалоб пациента и клинических данных, так и объективной информации, получаемой от третьих лиц, близко знакомых с пациентом в течение длительного времени (информантов) (см. раздел 2.1).

Выделяют три степени тяжести деменции:

• Легкая: профессиональная деятельность и социальная активность ограничены, хотя возможны, сужен круг общения и интересов; сохраняется самостоятельность в быту, при когнитивной деятельности могут требоваться напоминания и применение стратегий запоминания, помощь при освоении новой информации, решении финансовых вопросов, чаще всего имеет место заострение личностных черт.

• Умеренная: снижение как инструментальной (возможность пользоваться бытовыми приборами), так и базисной (гигиена, одевание, приготовление пищи, передвижение) повседневной деятельности, трудности в самостоятельном проживании, однако пациента можно оставить на какое-то время одного.

• Тяжелая: полная утрата бытовой самостоятельности, нужен постоянный посторонний контроль.

Помимо собственно когнитивных нарушений клиническая картина на любой стадии КР может быть представлена их сочетанием с некогнитивными (эмоционально-аффективными, поведенческими, психотическими) нервнопсихическими расстройствами (ННПР). Спектр сопутствующих некогнитивных симптомов определяется основным заболеванием. В кросс-секционном исследовании ННПР у пациентов с недементными КР и деменцией было показано, что, хотя бы один тип клинически значимых ННПР отмечался у 43% пациентов с УКР и 58% пациентов с деменцией [51]. Причем зачастую именно ННПР становятся причиной дистресса как для самого пациента, так и для окружающих его (осуществляющих за ним уход) лиц.

1.6.1 Клиническая картина болезни Альцгеймера

Согласно рекомендациям Национального института по проблемам старения и Альцгеймеровской ассоциации (National Institute of Aging/Alzheimer’s Association) от 2011 г., предложено выделять три стадии БА [52]:

1. Доклиническая БА (в практической работе не актуальна). На данной стадии при отсутствии клинических проявлений выявляются биомаркеры БА по данным позитронно-эмиссионой томографии (ПЭТ) с применением специальных диагностических радиофармацевтических средств (накопление бета-амилоида и/или тау-протеина) и изменения их концентрации (снижение Aβ, увеличение фосфорилированного и общего тау-протеина) в цереброспинальной жидкости.

2. Додементная (стадия УКР с нейровизуализационными признаками БА – продромальная БА).

3. Деменция при БА: легкая, умеренная и тяжелая, определяемые по результатам обследований и тяжести социально-бытовой дезадаптации пациента.

По данным клинико-морфологических сопоставлений, дегенеративный процесс при БА начинается не менее чем за 15 лет до появления первых клинических симптомов (доклиническая стадия) [1,53]. Первым клиническим проявлением БА чаще всего является снижение памяти на текущие события. Сначала забываются эмоционально незначимые для пациента события, отдельные детали, новые имена, содержание недавно прочитанных книг и т.д. Данный этап характеризуется сохранной критикой к своему состоянию и относительной сохранностью других когнитивных функций (кроме памяти). В соответствии с современной классификацией когнитивных нарушений подобные расстройства обозначают как амнестический тип умеренных когнитивных нарушений [54].

Диагностические критерии амнестического типа синдрома умеренных когнитивных нарушений предполагают [55]:

• жалобы на ухудшение памяти со стороны больного и/или окружающих его лиц;

• объективное подтверждение мнестических расстройств с помощью нейропсихологических тестов;

• относительную сохранность других когнитивных функций;

• отсутствие ограничений в повседневной жизни;

• отсутствие деменции.

Продолжительность данного этапа у лиц пожилого возраста в среднем составляет около 5 лет. В дальнейшем присоединяются другие когнитивные нарушения, появляются трудности в повседневной жизни, то есть формируется синдром деменции. На стадии деменции уже возникают явные затруднения в мыслительных операциях. Память об отдалённых событиях вначале остаётся относительно сохранной. В дальнейшем мнестические расстройства нарастают и затрагивают различные компоненты памяти. На ранних стадиях нарушается запоминание нового материала, в то время как хранение адекватно заученной информации не отличается от возрастной нормы. В дальнейшем становится невозможным заучивание какой-либо новой информации, утрачивается память на отдалённые события. Потом присоединяются другие расстройства: нарушаются пространственные представления, приводящие к сложностям ориентировки в малознакомой местности (больные могут забыть дорогу домой и потеряться) и во времени, появляются расстройства речи, заостряются личностные характерологические особенности. По мере прогрессирования нарушений памяти у пациентов возникает феномен оживления воспоминаний о событиях далёкого прошлого [1,50,56,57].

В большинстве случаев, уже на ранних стадиях болезни возникают личностные изменения. У пациентов появляется подозрительность, склонность к конфликтам. Позднее, на стадии умеренной деменции, присоединяется склонность к бредообразованию. Чаще всего появляются бредовые идеи ущерба, направленные против лиц ближайшего окружения. Больные подозревают родственников в том, что они крадут их вещи, собираются оставить без помощи, «сдать в дом престарелых» и т.д. В основе бреда «малого ущерба» могут лежать мнестические нарушения (больные перепрятывают вещи, забывают об этом и пытаются объяснить для себя происходящее). Не менее специфичны бесцельная двигательная активность и бродяжничество: пациенты бесцельно ходят из угла в угол, перекладывают вещи с одного места на другое, уходят из дому. Среди других поведенческих нарушений, – вспышки речевой или физической агрессии, неадекватное сексуальное поведение, неопрятность, изменения пищевого поведения, самоповреждение [56,57]. В то же время следует иметь в виду, что некоторые поведенческие расстройства, например, раздражительность и агрессивность, в части случаев могут быть ответной реакцией больного на неправильное поведение окружающих (например, насмешки или чрезмерную заботу).

На поздних стадиях возможно развитие галлюцинаций (чаще зрительных). Кроме того, иногда впечатление о наличии зрительных галлюцинаций может создаваться при дефектности зрительного восприятия, когда пациент не узнает себя в зеркале и принимает изображение в зеркале за постороннего.

Эмоционально-аффективные нарушения типичны для БА. Уже на стадии додоментных нарушений у многих больных отмечается появление тревожно-депрессивных симптомов, в ряде случаев вплоть до развития так называемой депрессивной псведодеменции, являющейся аффективным расстройством, маскирующим дебют истинного КР. По мере прогрессирования когнитивного дефекта характерно присоединение апатии в виде аспонтанности, «безучастности», что негативно отражается на приверженности пациента лечению и возможности его реабилитации. По данным мета-анализа ННПР при БА именно апатия является наиболее частым некогнитивным симптомом и отмечается у 49% пациентов [58]. Типично раннее снижение критики к своему состоянию, нередко встречается анозогнозия. Как правило, снижение критики находится в обратной зависимости от выраженности депрессии и зачастую не коррелирует с общей выраженностью когнитивного дефекта [59]. У части пациентов с БА также возникают нарушения сна [33]. Часто при БА описываются нарушения обоняния, которые могут быть ранними признаками заболевания [1, 9, 56,57].

На поздних стадиях утрачивается возможность самостоятельного существования и формируется полная зависимость от окружающих. Возникают трудности в одевании, пользовании обычными домашними предметами. В финале БА пациенты не разговаривают и не понимают обращённую к ним речь, не могут ходить и поддерживать равновесие, испытывают трудности при кормлении из-за нарушения жевания. Смерть наступает из-за осложнений обездвиженности или сопутствующих заболеваний.

Основные клинические характеристики заболевания приведены в табл. 7.

Таблица 7. Основные клинические характеристики этапов течения болезни Альцгеймера

Дебют

(стадия умеренного когнитивного расстройства) Лёгкая деменция Умеренная деменция Тяжёлая деменция

Когнитивные функции Нарушения памяти на текущие события

Долговременная память сохранна

Нарушение ориентировки в малознакомой местности. Нормальное функционирование в профессиональной деятельности и быту. Нарушения памяти, трудости усвоения новой информации и выполнения сложных бытовых задач. Трудности ориентировки в пространстве.

Ограничение интересов.

Выраженные нарушения памяти, расстройства пространственной ориентировки, дезориентировка во времени, речевые нарушения (афазия), апракто-агностический синдром Грубые полимодальные когнитивные расстройства

Возможно отсутствие речи

Эмоционально- аффективные и поведенческие нарушения Расстройства тревожно-депрессивного спектра Расстройства тревожно-депрессивного спектра. Снижение инициативы Подозрительность, агрессивность, бредовые идеи ущерба Апатия, ажитация, агрессия

Неврологический статус Нет нарушений Нет нарушений Нарушения чаще отсутствуют (возможен симптом противодействия в руках, повышение мышечного тонуса по пластическому типу) Нарушения ходьбы и контроля за тазовыми функциями

Описываемые проявления относятся к типичной форме БА.

Кроме типичных проявлений, встречается также и значительно более редкое атипичное течение БА, обусловленное повреждением на начальных стадиях заболевания областей головного мозга, реже вовлекаемых в патологический процесс.

К атипичным формам БА относят:

• лобный вариант БА, который проявляется нарушением управляющих функций с нарушениями поведения в сочетании с другими когнитивными нарушениями;

• логопенический вариант синдрома ППА: нарушение речи (с трудностями подбора слов, аномией, нарушением повторения слов и предложений, при отсутствии аграмматизмов и сохранности понимания чужой речи) в сочетании с другими когнитивными нарушениями;

• заднюю корковую атрофию, при которой доминируют зрительно-пространственные нарушения с развитием зрительной агнозии (правильно опознавая отдельные объекты и их детали, пациент не способен установить связи между ними), нарушений чтения (алексия), письма (аграфия).

1.6.2 Клиническая картина сосудистых когнитивных расстройств

Учитывая гетерогенность КР сосудистого генеза, клиническая картина будет определяться морфологическими изменениями, лежащими в основе конкретной формы СКР. СКР могут возникнуть в любом возрасте, хотя распространенность увеличивается экспоненциально после 65 лет. Течение может варьировать от острого начала c частичным улучшением и ступенеобразным ухудшением до постепенного прогрессирования, с флуктуациями и формированием плато различной продолжительности [60].

СКР, обусловленные инсультами, характеризуются разнообразием клинической картины, которая зависит от локализации инфаркта или кровоизлияния. При поражении промежуточного и среднего мозга выраженные когнитивные нарушения развиваются в рамках так называемого мезенцефалоталамического синдрома. Данный синдром имеет определенную стадийность развития. Вначале отмечаются преходящие эпизоды спутанности сознания, которые могут сочетаться с иллюзорно-галлюцинаторными расстройствами. Затем формируются выраженная апатия, ограничение повседневной активности вплоть до невыполнения правил личной гигиены. Пациенты могут долго лежать, ничего не делая в течение длительного периода, характерна повышенная сонливость. Это сопровождается выраженными нарушениями памяти на текущие события и конфабуляциями, что может напоминать корсаковский синдром. При поражении доминантного полушария к указанным нарушениям присоединяется нарушение речи – таламическая афазия. Таламическая афазия обычно характеризуется выраженными парафазиями, иногда достигающими степени «речевого салата», однако при сохранном понимании обращенной речи и отсутствии трудностей повторения фраз за врачом.

Острое нарушение кровообращения в области полосатых тел характеризуется возникновением когнитивных и поведенческих нарушений, характерных для «подкоркового варианта» сосудистой деменции, сопровождающихся экстрапирамидными двигательными расстройствами.

Редко встречающееся двустороннее поражение гиппокампа приводит к модальностно-неспецифическим нарушениям памяти, которые достигают по своей выраженности степени корсаковского синдрома. При этом память на текущие события и события недавнего прошлого страдает в значительно большей степени, чем об отдаленных событиях. В отличие от «мезенцефалоталамического синдрома», повреждение гиппокампов не сочетается с расстройствами сознания, нарушением цикла «сон–бодрствование» и иллюзорно-галлюцинаторными расстройствами.

Инсульт с локализацией в префронтальных отделах лобных долей головного мозга сопровождается уменьшением активности и инициативы, снижением мотивации и побуждений к какой-либо деятельности (апатико-абулический синдром). Снижается критика, что приводит к неадекватному поведению пациентов, характерны персеверации (бессмысленные многократные повторения собственных слов или действий), эхолалия (повторение слышимых слов) и эхопраксия (повторение чужих действий, движений).

Сосудистое поражение зоны стыка затылочной, теменной и височных долей левого полушария может приводить к полифункциональным когнитивным нарушениям, которые при значительной выраженности могут вызывать дезадаптацию пациента в повседневной жизни. Характерны нарушение восприятия пространственных отношений (зрительно-пространственная агнозия), недорисованных, наложенных и зашумленных изображений (симультанная агнозия), нарушение конструирования и рисования (конструктивная апраксия), нарушение счета (акалькулия), нарушение понимания логико-грамматических речевых конструкций (семантическая афазия).

При подкорковом варианте СКР (чаще наблюдающемся при хроническом нарушении мозгового кровообращения) в когнитивной, аффективной и поведенческой сферах доминируют расстройства, связанные с нарушением произвольной регуляции, однако их выраженность и степень влияния на жизнь пациента могут существенно варьировать от легких нарушений до собственно сосудистой деменции. В основе данного типа СКР лежит функциональное разобщение между подкорковыми структурами и лобными долями головного мозга. Одними из наиболее характерных и ранних симптомов являются нарушения внимания и трудности поддержания интеллектуальной активности в течение необходимого времени. Пациенты затрудняются правильно организовать свою деятельность, они часто оставляют начатое дело, быстро устают, не могут одновременно работать с несколькими источниками информации или быстро переходить от одной задачи к другой. Трудности могут возникать при анализе информации, выделении главного и второстепенного, определении сходств и различий между понятиями, построении алгоритма деятельности. При этом сами пациенты жалуются на общую слабость и повышенную утомляемость, иногда «неясность и тяжесть в голове».

Нарушения памяти при данном варианте СКР выражены мягче, чем при БА, в том числе на стадии деменции. Память на основные события жизни остается в целом сохранной. Нарушения памяти связаны с недостаточностью воспроизведения информации при сохранности ее запоминания и хранения. Сохранность следа памяти проявляется впоследствии спонтанным воспоминанием или при облегчении условий воспроизведения (например, с помощью подсказки или при возможности выбора из нескольких альтернатив). Редко отмечается нарушение ориентировки в пространстве. Однако при исследовании пространственного гнозиса и праксиса могут выявляться достаточно выраженные нарушения, связанные с трудностью планирования и организации деятельности, то есть с нарушениеим управляющих (регуляторных) функций. Корковые нарушения праксиса, гнозиса и речи не характерны.

При подкорковом варианте СКР практически всегда наблюдаются двигательные расстройства, представленные в первую очередь нарушениями походки. Ходьба характеризуется увеличением базы опоры (т.е. пациент ходит с широко расставленными ногами) и укорочением длины шага (шаркающая, семенящая походка). На начальных этапах заболевания нарушения походки незначительны и проявляются лишь некоторой замедленностью и пошатыванием. Пациенты при этом часто жалуются на «головокружение», называя этим словом неустойчивость при ходьбе, особенно при поворотах. При значительно выраженной патологии нарушена инициация ходьбы (пациент не может сделать первый шаг, топчется на месте), ноги не отрываются от пола, а скользят по нему («походка лыжника»), грубо страдает поддержание равновесия. Падения особенно часто возникают в начале ходьбы, на поворотах и при остановках.

Одним из механизмов нарушения походки при хронической ишемии мозга являются экстрапирамидные нарушения («сосудистый паркинсонизм») в виде гипокинезии (снижение двигательной активности, малоподвижность, замедленность движений), которая иногда сопровождается повышением мышечного тонуса. Гипокинезия может проявляться также гипомимией, бедностью жестикуляции. Дрожание в конечностях нехарактерно. Экстрапирамидные расстройства при хронической сосудистой мозговой недостаточности носят чаще симметричный характер.

Характерным симптомом продвинутых стадий СоД являются тазовые нарушения. Вначале это учащение мочеиспускания и периодическое недержание мочи, а в дальнейшем развивается полная утрата контроля за функцией тазовых органов.

Типичным неврологическим сопровождением СоД является псевдобульбарный синдром, с насильственными плачем и/или смехом. Часты эмоциональные расстройства в виде снижения настроения вплоть до развития клинически выраженной сосудистой депрессии, эмоциональной лабильности, также способной достигать значительной выраженности, проявляясь гневливостью, дисфорией [61].

Для постинсультных СКР также характерны различные типы ННПР, такие как апатия, депрессия, тревога, нарушения сна. «Стратегические» инфаркты головного мозга могут сопровождаться выраженными ННПР в виде апатико-абулического синдрома, агрессии, депрессии, бредовых проявлений, в ряде случаев имитируя картину делирия. Помимо непосредственного поражения вещества мозга при ОНМК эмоциональные-волевые нарушения могут являться следствием реакции пациента на заболевание или акцентуации исходных эмоционально-личностных черт [62].

1.6.3 Клиническая картина смешанной (БА+ СКР) деменции

СмД характеризуется сочетанием когнитивных нарушений и очаговой неврологической симптоматики. В неврологическом статусе пациентов могут определяться разнообразные симптомы, обусловленные локализацией структурных повреждений головного мозга, но наиболее характерными являются нарушения ходьбы, псевдобульбарный синдром, нейрогенные нарушения мочеиспускания.

Когнитивные расстройства у пациентов со смешанной деменцией характеризуются полифункциональным дефицитом (нарушения управляющих функций, внимания и памяти), при этом нарушения памяти, в отличие от СоД, преобладают. По мере прогрессирования тяжести деменции наблюдается изменение модальности интеллектуально-мнестических расстройств. При сходной с БА общей степенью тяжести КР на стадии легкой и умеренной деменции пациенты со смешанной деменцией имеют более выраженные зрительно-пространственные нарушения, снижение внимания и управляющих функций, чем пациенты с БА. На стадии тяжелой деменции эти различия нивелируются.

Поведенческие расстройства также весьма характерны для пациентов со смешанной деменцией, причем они дебютируют раньше, чем при БА и СоД. Существуют трудно выявляемые, но достаточно специфичные различия между нейропсихиатрическими нарушениями в зависимости от преобладания сосудистого, либо нейродегенеративного повреждения в структуре смешанной деменции. В частности, это касается расстройств сна, которые более характерны для цереброваскулярных нарушений с поражением подкорковых структур. Галлюцинации и аномальная двигательная активность преобладают при доминировании нейродегенеративного процесса.

1.6.4 Клиническая картина лобно-височной деменции

Чаще всего болезнь дебютирует в возрасте 50–60 лет, хотя описаны случаи проявления заболевания в 20–40 лет и в пожилом возрасте. Клиническая картина вариабельна и зависит от формы ЛВД.

Поведенческая форма ЛВД

Кардинальным признаком повЛВД являются прогрессирующие нарушения поведения и когнитивных функций. Ядро клинической картины составляют расторможенность в виде социально неуместных поступков, утрата манер или внешнего приличия, совершения импульсивных, необдуманных или непредусмотрительных поступков. Отмечаются волевые нарушения в виде раннего присоединения апатии или инертности. Характерным признаком является утрата социальных навыков, связанных с нарушением способности к симпатии и эмпатии в виде низкой отзывчивости на чувства и потребности других людей, сужение социальных интересов. Рано в клинической картине заболевания могут возникать признаки персеверативного, стереотипного, компульсивного или ритуального поведения, как простого, так и сложного характера. Частым признаком является гипероральность и сопутствующие изменения пищевого поведения с появлением нетипичных ранее для пациента пищевых пристрастий, переедания, повышенной тяги к алкоголю и курению, употребление в пищу несъедобных предметов. В нейропсихологическом профиле имеются признаки дефектности управляющих функций при относительной сохранности эпизодической памяти и зрительно-пространственных функций [63] (см. Приложение А3, «Критерии установления диагноза лобно-височной деменции»).

У больных с ЛВД могут также выявляются двигательные нарушения: синдром паркинсонизма (иногда в форме ПНП или КБС; как правило, на фоне тау-патии), реже – в форме БДН (в 10% случаев ЛВД), что морфологически обычно связано с отложением белка TDP-43.

Речевые формы ЛВД (первичные прогрессирующие афазии)

Для ППА ведущим клиническим признаком является выраженный дефект речи, оказывающий значимое влияние на повседневную активность пациента и доминирующий в клинической картине на ранних стадиях заболевания в отсутствии существенных поведенческих нарушений. Клинические особенности афазии определяются подтипом ППА и не должны быть связаны с другим заболеванием или возможным приемом лекарственных препаратов.

К клиническим вариантам ППА относятся аграмматическая, логопеническая формы и семантическая деменция.

Аграмматическая форма ППА характеризуется снижением темпа и скорости речи, частыми запинками, наличием аграмматизмов, как в устной, так и письменной речи, нарушением чтения и повторения слов, парафазиями с заменами близких по звучанию и построению слов («ложка»–«ломка» и т.д.). Происходит уменьшение количества определяющих слов (прилагательных, наречий), речь становится значительно замедленной, монотонной, неэмоциональной, похожей на «телеграфный стиль» с ограниченным набором слов. Часто выявляется оролингвальная апраксия (невозможность поцокать, посвистеть, облизать губы языком). Понимание слов, значений предметов длительно остается сохранным. На завершающем этапе заболевания формируется мутизм. При аграмматической ППА также могут наблюдаться нарушения поведения. Характерно сочетание с двигательными расстройствами (синдром паркинсонизма, ПНП и КБС).

Логопеническая форма ППА характеризуется нарушением называния (аномией) и трудностями повторения отдельных слов и фраз при относительной сохранности беглости речи и понимания. Чаще логППА служит проявлением атипичной формы болезни Альцгеймера, а как форма ЛВД встречается реже (не более 20% случаев). Нарушение поведения и двигательные симптомы типичны.

Семантическая деменция характеризуется нарушением понимания слов, значения объектов и предметов. Часто происходит замена слов из единой семантической категории (парафазии): «телевизор – холодильник», «сын – внук» и т.д. Пациент не понимает принадлежность слов к определенной семантической категории, например, не может обозначить общее между «фиалкой» и «гладиолусом» или назвать различие между «волком» и «собакой». При этом речь остается относительно модулированной с сохранностью беглости и темпа речи, интонации. Отмечается снижение в наборе слов с использованием более общих понятий (например, «они», «вещи», «эти»). При семантической деменции часто выявляются поведенческие нарушения, сходные с повЛВД: импульсивность, склонность к ритуальному поведению, часто скупость. Двигательные нарушения редки.

1.6.5 Клиническая картина деменции с тельцами Леви

У большинства больных заболевание дебютирует нарастающим снижением памяти, депрессией, апатией, нарушением сна. Реже первыми появляются экстрапирамидные симптомы (гипомимия, замедленная походка, ахейрокинез, тремор), к которым спустя несколько месяцев присоединяются нарастающие когнитивные расстройства. В сравнительно небольшой части случаев первым проявлением бывают спонтанные (не связанные с применением противопаркинсонической терапии) зрительные галлюцинации, эпизоды спутанности (делирия), редко – параноидный синдром [50]. В этой фазе диагноз продромальной ДТЛ может быть предположительно поставлен при наличии расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), аносмии, ранних признаков дисфункции автономной нервной системы (вегетативной недостаточности), данных функциональной визуализации, например, с помощью ОФЭКТ, выявляющей дофаминергическую денервацию стриатума или периферическую симпатическую денервацию сердца (что трудно осуществимо в практической работе).

На ранней стадии ДТЛ в нейропсихологическом статусе доминируют нарушения внимания и управляющих функций в виде брадифрении, аспонтанности, трудностей планирования. Рано снижается фонетическая речевая активность, по мере развития деменции – семантический речевой дефект. Характерны затруднения при выполнении тестов на зрительно-пространственные функции (например, собирание кубиков Кооса, рисование стрелочных часов, копирование рисунков), которые поначалу вызываются нарушением планирования и организации когнитивных процессов, позднее – расстройствами гнозиса [50].

Мнестические нарушения чаще бывают умеренными и преимущественно характеризуются дефектом не запоминания, консолидации и хранения следов памяти, а воспроизведения информации. Эти нарушения связаны с изменением функциональной активности лобно-подкорковых связей при относительной сохранности гиппокампа. По мере развития деменции когнитивный дефект становится все более диффузным, но даже на стадии тяжелой деменции у больных ДТЛ можно выявить диспропорционально более грубое страдание лобных (управляющих) и зрительно-пространственных функций.

Характерной особенностью ДТЛ являются флуктуации в психическом статусе, выражающиеся в преходящих эпизодах спутанности сознания и ареактивности, когда больной бодрствует, но недостаточно ясно осознает окружающее, впадая в своего рода «прострацию», внезапно становясь невнимательным и молчаливым, переставая вступать в контакт [49, 65,66].

Флуктуации отмечаются у 80% больных, часто уже на ранней стадии заболевания – на фоне легкой или умеренной деменции. Отдельные эпизоды могут продолжаются от десятков минут до нескольких дней. В промежутке между ними наступает «просветление»: ориентация больного, контакт с ним, а частично и когнитивные способности восстанавливаются [66,67]. Периодичность и выраженность флуктуаций весьма вариабельны даже у одного больного. Отмечаются и менее отчетливые, но столь же необъяснимые колебания когнитивных функций в течение суток или недели (с наличием «хороших» и «плохих» дней). В один из дней больной иногда способен поддерживать активную осмысленную беседу, тогда как на следующий день бывает невнимателен, сонлив, неразговорчив.

На ранней и развернутой стадиях заболевания у 25–50% больных, на поздней стадии их частота доходит до 80% [49,67]. У некоторых больных галлюцинации могут предшествовать развитию деменции. Зрительные галлюцинации при ДТЛ в большинстве случаев имеют сложный характер и представляют собой детальные реалистичные образы знакомых или, чаще, незнакомых людей, животных, растений или предметов. Зрительные галлюцинации могут сопровождаться слуховыми: больные слышат речь, звуки, шум, издаваемые «персонажами» их зрительных галлюцинаций. Реже всего наблюдаются обонятельные и тактильные галлюцинации, которые тоже обычно по содержанию связаны со зрительными. У части больных галлюцинации сопровождаются бредовыми расстройствами, чаще всего – бредом преследования, ущерба или оставленности.

У больных с ДТЛ часто встречаются аффективные нарушения (тревога, депрессия, эмоциональная лабильность, апатия), возбуждение, снижение критики, расторможенность [49,68].

Как и при других синуклеинопатиях (БП, МСА), у значительного числа больных выявляется расстройство поведения в фазу сна с БДГ, обусловленное отсутствием физиологической мышечной атонии в этой фазе сна. Оно может опережать все другие симптомы заболевания на 2–6 лет [49,67]. Эпизоды психомоторного возбуждения во сне наблюдаются с различной периодичностью от нескольких раз в месяц до нескольких раз за ночь. Более легкие проявления этого синдрома выявляются только при полисомнографии.

У больных ДТЛ нередко наблюдаются и другие парасомнии (кошмарные сновидения, периодические движения конечностей во сне), а также инсомния с затрудненным засыпанием и частыми ночными пробуждениями (иногда в состоянии спутанности), повышенная дневная сонливость. После дневного сна у больных также может отмечаться преходящая спутанность сознания [49,67].

Автономные нарушения проявляются дисфункцией сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы. У больных могут отмечаться ортостатическая гипотензия с синкопальными состояниями, никтурия, учащенное императивное мочеиспускание, недержание или задержка мочи, запоры [49].

Особенно сложен диагноз ДТЛ на ранней стадии заболевания, когда его проявления могут мало чем отличаются от симптомов БП. В этих случаях наличие таких «продромальных» симптомов, как легкая забывчивость, рассеянность или депрессия, предшествующих двигательным нарушениям, развитие зрительных галлюцинаций в отсутствие лечения или на фоне начальной противопаркинсонической терапии, но, главное, быстрое нарастание когнитивных нарушений (особенно речевой активности и зрительно-пространственных функций) должны настораживать в отношении ДТЛ.

В 1995 г. комитет экспертов предложил формальный критерий дифференциации ДТЛ от БП: диагноз ДТЛ может быть установлен лишь в том случае, когда деменция развивается до или в течение года после появления признаков паркинсонизма. Если же признаки деменции появляются спустя год и более после дебюта паркинсонизма, то следует диагностировать БП с деменцией. В последующих редакциях критериев заболевания (2005-2017 гг) этот временной промежуток был увеличен до трех лет. [49].

2. Диагностика

В настоящее время наиболее оправданным является комплексный подход к обследованию пациентов с нарушением когнитивных функций различной степени выраженности, включающий опрос пациента и родственников, близко знакомых с ним/ухаживающих за ним лиц (информантов) с целью уточнения жалоб и анамнестических сведений; общий осмотр с обязательной оценкой неврологического и психического статуса; специализированное нейропсихологическое обследование с оценкой когнитивных функций; лабораторные и инструментальные методы обследования, включая методы нейровизуализации. В начале каждого раздела будут даны общие рекомендации, касающиеся всех пациентов с КР, а дополнительная информация, имеющая отношение только к конкретной нозологической форме, будет приведена в соответствующих подразделах.

Критерии постановки диагноза отдельных нозологических форм КР приведены в Приложении А3.

2.1 Жалобы и анамнез

2.1.1 Общие положения по сбору жалоб и анамнестических сведений у лиц с предполагаемыми когнитивными расстройствами

Сбор жалоб и анамнеза заболевания в обязательном порядке должен предусматривать беседу с самим пациентом и с его информантами. Помимо оценки собственных жалоб пациентов, рекомендуется активно уточнять у них наличие возможных нарушений памяти, трудностей концентрации внимания, выполнения счетных операций, целенаправленных действий, нарушения узнавания (гнозиса), речевых функций, называния, ориентировки в пространстве. Зачастую многие лица старшего возраста не придают значения отдельным когнитивным нарушениям, считая их «обычным проявлением старения». При сборе анамнестических сведений необходимо уточнять давность возникновения нарушений когнитивных функций и характер развития заболевания (острое, подострое или постепенное, малозаметное начало), динамику развития клинических симптомов (прогрессирующее, стационарное, волнообразное течение), наличие связи между дебютом когнитивных нарушений с какой-либо определённой или предполагаемой причиной (инфекционное или другое соматическое заболевание, его обострение, приём лекарственных препаратов, травма, эмоциональный стресс), влияние имеющихся нарушений на повседневную активность, включая профессиональной и бытовой деятельности, потребность в посторонней помощи и эффективность используемых вспомогательных приемов, направленных на уменьшение дефекта, а также выявлять наличие сопутствующих некогнитивных нейропсихиатрических симптомов. Целью такой беседы является не только выявление когнитивных расстройств, но и определение степени дезадаптации данного пациента в быту, профессиональной, социальной сфере. Важно уделять внимание оценке сопутствующих заболеваний, способных оказывать влияние на возникновение и динамику КР, уточнять семейный анамнез и анамнез жизни пациента (включая уровень образования, род профессиональной деятельности, наличие вредных привычек). Необходимо уточнить перечень лекарственных препаратов, принимаемых пациентом.

• Рекомендуется проводить сбор жалоб и анамнестических сведений не только у самих пациентов с КР, но и у информантов с целью объективизации получаемой информации [69-75].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: при наличии выраженных когнитивных нарушений сбор жалоб и анамнеза у самого пациента затруднен, что обусловлено как имеющимися мнестическими и/или речевыми нарушениями, так и снижением/отсутствием критики к своему состоянию. Поэтому, информация, получаемая от третьих лиц, становится особенно важной. В роли информантов могут выступать родственники, лица, близко знакомые с пациентом и поддерживающие с ним общение (или осуществляющие уход за ним), желательно в течение последних 5–10 лет. Для облегчения сбора информации предложены различные опросники, например, AD8 (Приложение Г22) или Опросник IQCODE (Приложение Г20), имеющие высокую чувствительность и специфичность в скрининговой оценке наличия КР. Учитывая, что зачастую именно анамнестические сведения играют важную роль в определении нозологической принадлежности КР и его тяжести, несмотря на ограниченное количество исследований, подтверждающих данный тезис, рекомендация может считаться значимой.

• У всех пациентов с КР рекомендуется уточнять влияние когнитивных нарушений на их повседневную (базовую и инструментальную) деятельность [73,76, 636].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: сведения о функциональном статусе пациента позволяют оценить тяжесть КР (деменция, недементные когнитивные нарушения), что имеет кардинальное значение для ведения пациента, а также для определения потребности в посторонней помощи и уходе. Важно уточнять не только объем повседневных дел, которые пациент способен выполнить без посторонней помощи, но также насколько способность справляться с повседневными делами изменилась на фоне появления признаков КР, изменилась ли способность усваивать новое, например, может ли пациент освоить использование новых для него бытовых приборов. Зачастую дифференциация тяжести когнитивных нарушений между УКР и деменцией легкой степени сопряжена с существенными затруднениями. При этом пациент с легкой деменцией, даже если он кажется сохранным, может иметь сложности с различными видами повседневной деятельности, связанными с активной умственной деятельностью. Например, могут отмечаться сложности в порядке приема лекарственных препаратов, используемых на постоянной основе, проблемы с заполнением платежных документов и планированием расходов и т.д. Для количественной оценки функционального статуса предложены различные шкалы и индексы, такие как шкала оценки инструментальной деятельности в повседневной жизни Лоутона (Приложение Г18), индекс Бартел (Приложение Г19), Опросник для оценки функционального статуса (Приложение Г21). Учитывая, что функциональный статус пациента напрямую связан с его/ее качеством жизни, данная рекомендация является сильной.

• У всех пациентов с КР и при необходимости у информантов рекомендуется уточнять сопутствующую медикаментозную терапию с целью выявления препаратов, могущих негативно влиять на когнитивные функции, и полипрагмазии [77-80].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: к лекарственным средствам, которые могут вызвать ухудшение когнитивных функций, относятся препараты с антихолинергическими свойствами, неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов  («трициклические антидепрессанты»), нейролептики, барбитураты, производные бензодиазепина, антигистаминные препараты системного действия, некоторые бета-адреноблокаторы, сердечные гликозиды и другие препараты [81]. При приеме пациентом с КР подобных препаратов требуется оценить необходимость применяемой терапии и, по мере возможности, выполнить их отмену (депрескрайбинг) или, по возможности, заменить средствами без негативного влияния на познавательную сферу. Кроме того, пациентов следует целенаправленно расспрашивать о приеме препаратов, принимаемых без врачебного назначения, например, средства с седативным или снотворным действием (АТХ – психотропные средства), анальгетики, включая препараты растительного происхождения, биологически активные добавки. Необходимо иметь в виду, что даже в отсутствии использования препаратов с негативным влиянием на когнитивную сферу, полипрагмазия (прием 5 и более лекарственных средств) ассоциирована со значимым риском КР [80,82]. Учитывая возможные нарушения памяти и внимания, для должной оценки медикаментозного анамнеза пациента или информанта следует просить предоставить список принимаемых препаратов в письменном виде (или составить его самому медицинскому работнику) с указанием их доз, частоты и длительности использования.

2.1.2 Болезнь Альцгеймера

На этапе сбора жалоб и анамнестических сведений на БА указывает постепенно прогрессирующие нарушения памяти в сочетании с другими КР и ННПР, наблюдающееся более 6 месяцев.

Опрос позволяет выявить симптомы, типичные для БА (см. выше):

• амнестический синдром: снижение памяти на текущие события (которые произошли вчера, неделю или несколько недель назад) при относительной сохранности воспоминаний на отдалённые события;

• афатические нарушения: трудности в подборе слов, жалобы на забывание названий предметов, объектов внешней среды (аномия);

• зрительно-пространственные нарушения, нарушение топографической ориентировки (сперва в незнакомой, а затем и в знакомой местности);

• акалькулия, аграфия - трудности в счете, письме;

• нарушения гнозиса;

• психотические нарушения: например, бред ущерба (обвинения родственников или других людей в том, что они хотят навредить пациенту или обидеть его), галлюцинации;

• поведенческие расстройства: агрессивность, бесцельная двигательная активность, бродяжничество, дневная сонливость, психомоторное возбуждение ночью и др.

Кроме того, в пользу возможного наличия БА у пациента может говорить положительный семейный анамнез.

• Для оценки наследственной предрасположенности рекомендуется уточнить у пациента и/или членов семьи наличие прогрессирующих нарушений памяти у кого-либо из родственников первой и второй линии родства [83].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: для наследственных форм БА (связанных с перечисленными ранее генными мутациями – см. раздел 1.5.1.) чаще характерно раннее начало заболевания (до 65 лет). Генетически обусловленные формы имеют более агрессивное течение и чаще отличаются атипичной клинической картиной, что может быть причиной позднего установления правильного диагноза и сопряжено с более выраженными психосоциальными проблемами [84].

2.1.3 Сосудистые когнитивные расстройства

При опросе пациента с подозрением на СКР особое внимание уделяется динамике когнитивного снижения, которае различается при разных типах СКР. Так для постинсультных КР, как правило, характерно острое начало, в большинстве случаев связанное по времени с ОНМК, с последующим стационарным течением, хотя не исключена как положительная, так и отрицательная динамика. Для «подкорковых» СКР (в рамках «болезни малых сосудов» или дисциркуляторной энцефалопатии) характерно флюктуирующее течение с эпизодами ухудшения или улучшения состояния, или ступенеобразное ухудшение; не исключается формирование плато различной продолжительности.

• При сборе анамнестических сведений пациентов с предполагаемым СКР рекомендуется уделить особое внимание сопутствующим признакам ЦВЗ, сосудистым факторам риска и информации, свидетельствующей о возможных эпизодах ОНМК, в том числе транзиторных ишемических атак [85,86].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: важнейшими факторами риска СКР, включая СоД, являются сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, ожирение, гиподинамия, депрессия. Информация может быть получена как из медицинской документации, так и из беседы с пациентом и информантами. На возможные эпизоды ОНМК, даже в отсутствии диагностированных ранее инсультов, могут указывать, в частности, острое возникновение некогнитивных неврологических симптомов с возможным их последующим регрессом. Для постинсультных СКР характерно появление когнитивных нарушений не позднее 6 месяцев от развития ОНМК. Для оценки связи между усугублением КР после развития инсульта целесообразно использовать опросники, например, Опросник информантов о когнитивном снижении у пожилых (IQCODE (Приложение Г20), см. раздел 2.5.3).

2.1.4 Смешанная деменция

Характер жалоб и анамнеза у пациентов с подозрением на СмД может отражать особенности, характерные как для БА (раздел 2.1.2), так и для различных типов СКР (раздел 2.1.3). В целом сбор анамнестических сведений проводится в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе 2.1.1.

2.1.5 Лобно-височная деменция

У пациентов с повЛВД сбор анамнеза и жалоб может быть затруднен ввиду трудностей осознания ими собственного заболевания и частого отрицания каких-либо нарушений, поэтому важнейшую роль играет беседа с информантами. При общении с пациентом следует обращать внимание на его поведение: импульсивность и отвлекаемость, инертность и пассивность, расторможенность, например, собирание предметов со стола, отсутствие дистанции или другое неадекватное поведение. При доминировании в клинической картине речевых нарушений пациент более критичен к своему дефекту, однако может предъявлять жалобы на нарушение памяти, подразумевая «забывчивость на слова», что также требует уточнения. В случае наличия речевых нарушений сбор жалоб и анамнеза составляет часть нейропсихологической диагностики, поэтому беседу надо максимально структурировать, направлять пациента на развернутые ответы с оценкой различных аспектов речи: понимания вопросов, скорости и модуляции речи, наличия парафазий, пауз и запинок, аграмматизмов и т.д.

• Для получения объективной информации о состоянии пациента с подозрением на лобно-височную деменцию рекомендуется проводить расспрос родственников или других информантов об имеющихся у пациента нарушениях поведения и/или эмоциональных реакций [87-91].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: далее перечислены вопросы, позволяющие заподозрить наличие поведенческих нарушений: «Делал ли пациент за последнее время что-то «неподходящее» ситуации, что смутило или вызвало недоумение окружающих? Изменилось ли его отношение к окружающим, стал ли он менее отзывчивым, инертным, мало интересоваться близкими людьми? Изменились ли его пищевые привычки, например, стал употреблять больше пищи, или есть преимущественно сладкое, или установил какой-то особый график приема еды? Стал ли пациент больше следить за временем (постоянно смотреть на часы, считать минуты)? Появилась ли у него сексуальная расторможенность? Не изменилось ли у него чувство юмора? Не стал ли он «навязчиво» религиозным или суеверным? Не появилась ли склонность к собирательству и коллекционированию?»

• Для оценки наследственной предрасположенности при подозрении на лобно-височную деменцию рекомендуется уточнить у пациента и/или членов семьи наличие прогрессирующих нарушений поведения (ЛВД), речи (ППА) или быстро прогрессирующих двигательных нарушений у кого-либо из родственников (БАС) первой и второй линии родства [92-96].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: из всех форм нейродегенеративных деменций ЛВД имеет наиболее четкую генетическую детерминированность, у 30–50% пациентов удается выявить отягощенный семейный анамнез по данной патологии. Однако аутосомно-доминантное наследование отмечается только у 10% пациентов. В связи с тем, что генетически детерминированные варианты ЛВД часто сочетаются с другими неврологическими синдромами (БДН, ПНП, КБС), при сборе жалоб и анамнеза следует уточнять сведения не только касающиеся нарушения поведения или речи, но и двигательных нарушений, являющихся фенотипическим вариантом этой же формы деменции.

• У пациентов с подозрением на нарушение речи для их качественной оценки рекомендуется выстраивать разговор в форме диалога, при котором возможны развернутые ответы на вопросы [97-100].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: беседа с пациентом является неотъемлемой частью оценки речевой функции во всех валидизированных шкалах и опросниках. Беседа с пациентом может стать частью сбора анамнеза, но выбор предмета для обсуждения должен подразумевать возможность развернутых ответов с использованием сложных грамматических конструкций. Наиболее часто используемый вариант – диалог о работе пациента: «Где Вы работаете/работали? Чем Вы занимаетесь? Что входит в круг Ваших обязанностей? Где Вы работали до этого и почему ушли (если применимо)? Где находится эта работа?» В процессе диалога оценивается понимание, количество используемых слов (не только основных, но и определяющих (прилагательные, наречия), правильность построения предложений, количество фонетических и фонематических парафазий (замена слов, близких по звучанию и/или произношению), количество пауз, нарушение произношения, замедленность темпа речи.

2.1.6 Деменция с тельцами Леви

Сбор жалоб и анамнеза должен быть активным и направленным на выявление основных признаков заболевания – когнитивных нарушений, паркинсонизма, вегетативной недостаточности, синдрома расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), психотических симптомов. Как правило, эти проявления заболевания появляются исподволь и постепенно, но неуклонно прогрессируют, что указывает на нейродегенеративную природу заболевания.

• Пациентам с подозрением на ДТЛ рекомендуется задавать вопросы, направленные на активное выявление когнитивных нарушений: снижение памяти, рассеянность, невнимательность, колебания внимания и активности в течение дня, сложности ориентировки во внешней среде [101-103].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: на ранних стадиях ДТЛ ведущими симптомами являются нарушения внимания и зрительно-пространственных функций, при этом память может оставаться относительно сохранной. По этой причине пациенты с ДТЛ в дебюте заболевания могут не предъявлять никаких «когнитивных» жалоб и попадают в поле зрения неврологов в связи с появлением симптомов паркинсонизма. Таким образом, всем пациентам с симптомами паркинсонизма рекомендуется активно задавать вопросы, направленные на выявление когнитивных расстройств, прежде всего зрительно-пространственных нарушений.

• Пациентам с подозрением на ДТЛ рекомендуется задавать вопросы, направленные на выявление синдрома расстройств поведения в фазе сна с БДГ [101,104-107].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: нарушения сна и бодрствования могут проявляться у больных ДТЛ задолго до появления других симптомов заболевания. Это в первую очередь относится к синдрому расстройств поведения в фазе сна с БДГ, при котором может возникать различной степени выраженности психомоторное возбуждение, вокализация, сопровождающие сновидение. Расстройство поведения в фазе сна с БДГ может опережать возникновение других проявлений болезни на несколько десятков лет.

• Пациентам с подозрением на ДТЛ рекомендуется задавать вопросы, направленные на выявление психотических нарушений, экстракампильных, зрительных галлюцинаций, бредовой симптоматики [23,24, 68].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: психотические нарушения при ДТЛ являются одним из наиболее частых проявлений заболевания на различных его стадиях, они могут быть его первыми проявлениями. По данным различных авторов они возникают с частотой от 47 до 93%. Зрительные галлюцинации, считающиеся наиболее характерным вариантом психических нарушений при ДТЛ, представляют собой, как правило, цветные или черно-белые изображения знакомых и незнакомых людей, животных, неодушевленных предметов и растений. Развиваются, как правило, при сохранности критики, когда больные способны отличить реальный предмет от воображаемого. Галлюцинации могут носить угрожающий характер и существенно влиять на поведение больного. Спектр психотических нарушений при ДТЛ включает «экстракампильные» феномены (ощущения присутствия постороннего или ощущения прохождения кого-либо мимо), галлюцинации иных модальностей (слуховые, тактильные, соматические), иллюзии, бредовые синдромы (часто связанные по содержанию с галлюцинациями), синдромы нарушения идентификации (например, синдром Капгра (иллюзия двойника) и др.), делирий.

Следует иметь в виду, что применение нейролептиков при ДТЛ сопряжено с быстрым развитием осложнений.

2.2 Физикальное обследование

2.2.1 Общие положения по физикальному и неврологическому обследованию лиц с когнитивными расстройствами

Целью физикального обследования является обнаружение признаков соматических заболеваний и медицинских состояний, способных привести к формированию или усугублению тяжести когнитивных нарушений, к которым относятся: гипотиреоз, сахарный диабет, дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, нейроинфекции (сифилис, ВИЧ и др.), онкологические заболевания, декомпенсация соматических заболеваний (почечная, печёночная недостаточность и др.). Также физикальное обследование позволяет уточнить наличие возможных факторов риска развития деменции (например, артериальной гипертензии).

Неврологический осмотр позволяет выявить симптомы, свидетельствующие о структурном поражении головного мозга, что является обязательной составляющей верификации нозологической принадлежности КР.

• Всем пациентам с КР рекомендуется проводить полное физикальное обследование с целью исключения соматической патологии, потенциально способствующей усугублению состояния пациента или развитию когнитивных нарушений [108-113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: Оценку коморбидных заболеваний необходимо проводить как при первичной постановке диагноза, так и при развитии эпизодов ухудшения когнитивных нарушений или появлении симптомов ННПР. У лиц пожилого и старческого возраста коморбидные заболевания встречаются часто и могут быть причиной быстрого ухудшения когнитивного и функционального статуса пациента, в том числе с развитием делирия. К частым сопутствующим или провоцирующим КР заболеваниям и медицинским состояниям относятся: сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, нарушение функции щитовидной железы, инфекции, полипрагмазия с присоединением нежелательных эффектов и межлекарственных взаимодействий, падения, недержание мочи и нарушения питания. Важным фактором риска развития КР в целом и деменции в частности является старческая астения, что требует ее прицельного выявления и оценки степени тяжести (см. Клинические рекомендации Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Старческая астения», 2018 г.^[1]). [114].

• Всем пациентам с КР рекомендуется тщательный неврологический осмотр с целью уточнения нозологической принадлежности КР [111-113,115-116].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: в зависимости от заболевания, лежащего в основе КР, представленность сопутствующей неврологической симптоматики может быть различной. Например, у пациентов с БА на стадиях лёгкой и умеренной отчётливый неврологический дефицит может отсутствовать, в то время как у пациентов с СКР чаще выявляется полиморфная сопутствующая неврологическая симптоматика. Особенное значение при осмотре пациентов с КР имеют правильная оценка тонуса мышц, признаков двигательных пирамидных и экстрапирамидных нарушений, ходьбы и поддержания равновесия, тазовой дисфункции (недержание мочи, запоры).

2.2.2 Болезнь Альцгеймера

Физикальное обследование при БА проводится по стандартной схеме и необходимо, в первую очередь, для исключения сопутствующей соматической патологии и очаговой неврологической симптоматики, нехарактерной для БА (см. раздел 2.2.1).

2.2.3 Сосудистые когнитивные расстройства

В соответствии с общими положениями клинической диагностики КР (см. раздел 2.2.1) у пациентов с предполагаемым сопутствующим ЦВЗ требуется исследование неврологического статуса, позволяющее выявить очаговую неврологическую симптоматику, различающуюся в зависимости от типа ЦВЗ и СКР (см. раздел 1.6.2 «Клиническая картина сосудистых когнитивных расстройств»). При осмотре пациентов должное внимание нужно уделять пальпации и аускультации общей сонной артерии.

2.2.4 Смешанная деменция

Общие рекомендации по оценке соматического и неврологического статуса изложены в разделе 2.2.1. Особое внимание при проведении физикального обследования уделяется оценке функции сердечно-сосудистой системы, а также признакам как хронических, так и острых ЦВЗ (см. раздел 2.2.3).

2.2.5 Лобно-височная деменция

Неврологический осмотр у пациентов с ЛВД может не выявлять никаких отклонений. Помимо КР и ННПР наиболее частым дополнительным расстройством является синдром паркинсонизма. При генетически детерминированных формах с выявленными мутациями по мере прогрессирования заболевания паркинсонизм встречается у 79,8% пациентов, причем еще у 12,2% отмечается фенотип ПНП, а у 10,7% КБС. При спорадических формах частота паркинсонизма составляет 38,7%, преимущественно при повЛВД и агрППА. ЛВД может сочетаться с БДН, особенно при наличии мутации в гене С9arf72.

• Рекомендуется тщательное исследование мышечного тонуса, проведение проб на гипокинезию, проб с провокацией тремора и пробы на постуральную неустойчивость всем пациентам с ЛВД для своевременной диагностики синдрома паркинсонизма [114, 117-119].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: в единственном систематизированном обзоре по распространенности паркинсонизма при ЛВД рассмотрены 3 наиболее частые мутации (C9orf72, MAPT, PGRN), поэтому нельзя расценивать приведенные цифры по частоте встречаемости паркинсонизма как абсолютно достоверные. Систематизированных обзоров по спорадическим формам ЛВД не обнаружено. Однако, учитывая простоту проб и высокую встречаемость сопутствующих экстрапирамидных расстройств, эти пробы могут быть рекомендованы и как диагностический маркер, и как один из факторов, который может влиять на дальнейшее ведение пациента.

• У всех пациентов с подозрением на поведенческую форму ЛВД для исключения патологии центрального и периферического мотонейронов рекомендуется клиническая оценка их функции [95, 120, 121].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: приблизительно у 15% пациентов с повЛВД отмечается сопутствующая БДН. Определение состояния периферического мотонейрона должно заключаться в выявлении/исключении гипотрофии мышц, фасцикуляций, оценке их силы, активности глубоких рефлексов, проверке патологических стопных и кистевых рефлексов, рефлексов орального автоматизма.

2.2.6 Деменция с тельцами Леви

Неврологический осмотр у пациентов с ДТЛ необходим для выявления паркинсонизма, ортостатической гипотензии, постуральной неустойчивости, нарушений ходьбы.

• Для своевременной диагностики паркинсонизма всем пациентам с ДТЛ рекомендуется исследование мышечного тонуса, проведение проб на гипокинезию, проб с провокацией тремора и проб на постуральную неустойчивость [49, 122-123].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: спонтанные (не связанные с применением нейролептиков или перенесенным инсультом) паркинсонические знаки выявляются у 80–85% пациентов с ДТЛ и являются одним из ключевых признаков заболевания. Чаще двигательные нарушения при ДТЛ развиваются позднее когнитивных. Однако почти у трети пациентов заболевание дебютирует с паркинсонизма, к которому позднее (в течение года) присоединяются выраженные КР. ДТЛ может полностью повторять двигательный фенотип БП, однако при ДТЛ реже встречается тремор покоя, более характерна симметричность симптоматики при большей выраженности ригидности и выраженные аксиальные нарушения (туловищная брадикинезия, постуральная неустойчивость с частыми падениями, нарушения ходьбы с застываниями, дисфония или дизартрия), характерна менее отчетливая реакция на терапию дофаминергическими средствами.

• Для выявления ортостатической гипотензии всем пациентам с ДТЛ рекомендуется проведение ортостатической пробы [120, 122, 124-127].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: раннее развитие вегетативной дисфункции – одно из наиболее характерных проявлений ДТЛ, связанное с поражением центральных, периферических отделов вегетативной нервной системы. Наиболее часто встречается ортостатическая гипотензия, развитие которой ассоциировано с ухудшением качества жизни и увеличением риска падений. Критерием диагноза ортостатической гипотензии является снижение уровня систолического артериального давления более чем на 20 мм рт.ст и диастолического давления более чем на 10 мм рт.ст спустя 3 минуты после вставания из горизонтального положения.

[1] http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/942

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1 Общие положения по лабораторному обследованию лиц с когнитивными расстройствами

• Всем пациентам с КР для исключения сопутствующих состояний, усугубляющих тяжесть когнитивных нарушений, рекомендуется выполнение общих (клинических) анализов мочи и крови, анализа крови биохимического общетерапевтического (с оценкой концентрации глюкозы, общего белка, общего билирубина, АЛТ, АСТ, креатинина, мочевины, уровней натрия, калия) [124-136].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: рутинные общие (клинические) анализы мочи и крови позволяют исключить ряд состояний, которые могут быть как самостоятельной причиной КР, так и способствовать их усугублению, в том числе в связи с развитием делирия. Среди них - анемия различного генеза, гемобластозы, инфекционные заболевания, почечная и печеночная недостаточность (с возможным развитием уремической или печеночной энцефалопатии), электролитные нарушения, в том числе связанные с приемом лекарственных препаратов, в частности гипонатриемия.

• У всех пациентов с КР при подозрении на нарушения углеводного обмена рекомендуется исследование уровня гликированного гемоглобина в крови для выявления ранних форм нарушения сахарного обмена [137-139].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: сахарный диабет относится к хорошо известным факторам риска различных типов КР, включая БА и СКР. Консенсусное мнение ведущих экспертов сводится к необходимости оценки уровня глюкозы крови натощак у всех пациентов с КР. При этом все больше данных когортных исследований свидетельствуют о целесообразности диагностики нарушений углеводного обмена на более ранних стадиях, когда уровень глюкозы натощак может еще оставаться нормальным. Таким образом, целесообразно исследовать у пациентов не только уровень глюкозы, но и концентрацию гликированного гемоглобина крови.

• Для исключения потенциально курабельных состояний у всех пациентов с КР рекомендуется определение тиреоидного профиля с исследованием уровней свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови [140-143].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: хорошо известно, что клинически значимое нарушение функции щитовидной железы в виде как гипо-, так и гипертиреоза ассоциировано с нарушением когнитивных функций. Поэтому, у всех пациентов с КР, особенно при наличии клинических проявлений, указывающих на тиреоидную дисфункцию, требуется исследование гормонов щитовидной железы (исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови). Однако в нескольких мета-анализах с оценкой взаимосвязи между субклинической выраженностью патологии щитовидной железы и КР было показано, что у лиц старше 75 лет субклинический гипотиреоз, в отличие от субклинического гипертиреоза, не всегда ассоциирован с повышенным риском прогрессирования когнитивных нарушений, что может объясняться возрастными изменениями функции щитовидной железы.

• Для исключения потенциально курабельных состояний у всех пациентов с КР рекомендуется определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови и исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови [144-146, 637].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: снижение концентрации витамина В12 менее 250 пмоль/л ассоциировано с риском развития БА, СоД и БП. Концентрации менее 150 пмоль/л непосредственно связаны с развитием когнитивных нарушений. Поскольку дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты часто обнаруживается у лиц старшего возраста, исследование концентрации указанных витаминов в крови следует выполнять у всех пациентов пожилого и старческого возраста с КР.

• Для исключения потенциально курабельных состояний у всех пациентов с быстрым прогрессированием КР рекомендуется проведение:

o серологического скрининга крови и ликвора на нейроинфекции (с определением суммарных антител к возбудителям иксодовых клещей Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, спиномозговой жидкости, к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови) и ВИЧ-2 (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови), к бледной трепонеме в крови и спинномозговой жидкости (определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в реакции непрямой иммунофлюоресценции (РИФ) в ликворе и / или определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах) [147-150, 407]

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4);

o Определение содержания антител к NMDA-рецепторам в крови [151-153]

(уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: учитывая потенциальную курабельность инфекционных и аутоиммунных заболеваний, способных вызывать поведенческие и когнитивные нарушения, при быстром прогрессировании симптоматики, появлении «плюс-симптомов» (эпилептического синдрома, нетипичных двигательных расстройств, похудения, изменения стандартных лабораторных показателей), рекомендуется диагностика сифилиса, ВИЧ, боррелиоза. При торпидном прогрессировании проводится анализ ЦСЖ со скринингом на вирусные, бактериальные, паранеопластические и идиопатические аутоиммунные энцефалиты.

• Всем пациентам с КР рекомендуется исследование концентрации гомоцистеина в крови для исключения гипергомоцистеинемии [154-156, 202].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: гомоцистеин является важным фактором риска КР, поэтому скрининг концентрации гомоцистеина оправдан, с учетом его предполагаемой важной роли в формировании когнитивной дисфункции и низкой стоимости, а также простоты терапии гипергомоцистеинемии.

2.3.2 Болезнь Альцгеймера

Различные лабораторные методы исследования у пациентов с подозрением на БА скорее помогают исключить другие причины деменций, чем установить диагноз (см. раздел 2.3.1). В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации неврологических сообществ (EFNS) [157] у пациентов с БА необходимо выполнение клинического анализа крови, оценки функции печени и почек, исследования концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, тиреотропного гормона, кальция, глюкозы. Серологическое исследование на сифилис, боррелиоз и ВИЧ должны проводиться в случае высокого риска или при наличии соответствующих клинических признаков.

При семейных формах болезни, развитии характерных для БА проявлений до 65 лет (деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом по МКБ-10), атипичном течении БА возможно проведение цитогенетического исследования на наиболее типичные мутации (APP, PSEN1, PSEN2) [158-159].

• Не рекомендуется изолированное определение AПOE4 генотипа в качестве генетического фактора риска у пациентов с подозрением на БА в связи с низкой предиктивной значимостью и недостаточной диагностической избирательностью [160].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: патологические мутации в генах PSEN1, PSEN2 и APP выявляются в 18–50% случаев деменции при БА с ранним началом с аутосомно-доминантным типом наследования. Для мутаций в генах PSEN1 и АРР характерна полная пенетрантность, что означает неизбежное развитие заболевания у носителя гена (для гена PSEN2 пенетрантность составляет только 95%) [161]. Аллель ε4 аполипопротеина Е чаще ассоциирован с предрасположенностью к БА с поздним началом. Однако одного носительства AПOE4 недостаточно для диагностики БА, поскольку данный генетический дефект связан с повышенным риском развития и других деменций.

Значительный прогресс в прижизненной диагностике БА был связан с открытием ликворных маркеров данного заболевания. Было показано, что для нейродегенерации альцгеймеровского типа характерно изменение концентрации бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. Типичный паттерн при БА характеризуется снижением фракции Aβ-42 и увеличением уровней общего и фосфорилированного тау-протеина, причем наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает анализ коэффициента нейродегенерации, соответствующего отношению концентрации тау-протеина к уровню Aβ-42. Типичные для БА изменения ЦСЖ (сперва изменение концентрации Aβ-42, а затем – тау-белков) возникают уже на доклинической стадии, то есть за несколько лет до появления симптомов КР. Для наиболее достоверного выявления риска развития БА целесообразнее использовать комбинацию исследований количества тау-протеина, Аβ-42, β-секретазы (ВАСЕ1) и отношения гиперфосфорилированной формы тау-протеина по серину в 181-м положении к общему количеству тау-протеина.

Однако, учитывая высокую стоимость, отсутствие единой референсной базы для разных тест-систем, сложности, связанные с процедурой забора биоматериала для анализа – при типичном течении БА, особенно при сенильном ее варианте, рутинное использование ликворных маркеров не может быть рекомендовано, что находит отражение в большинстве мировых клинических рекомендаций [157,162-165].

• Не рекомендуется рутинное исследование аномальных белков в цереброспинальной жидкости с определением содержания бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина (тесты на аномальный белок в спинномозговой жидкости) у всех пациентов с подозрением на БА [166-167].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуются тесты на аномальный белок в спинномозговой жидкости (бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина) у пациентов с ранним началом или атипичным течением БА c дифференциально–диагностической целью [163,166,168-169].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1.

Комментарий: анализ концентрации в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) перечисленных маркеров проводится для подтверждения нейродегенерации альцгеймеровского типа. При БА выявляется снижение более чем на 50% уровня β-амилоидного белка 1-42 за счет увеличения его преципитации в бляшках и повышение в 2–3 раза уровня тау-протеина, что отражает процессы распада нейронов. При определении необходимости исследования маркеров нейродегенерации в ЦСЖ следует учитывать наличие возможности проведения исследования, финансовый фактор, а также методические сложности, связанные с процедурой забора ЦСЖ.

2.3.3 Сосудистые когнитивные расстройства

Основные рекомендации по лабораторно-диагностическому обследованию приведены в разделе 2.1.3. Дополнительно при диагностике СКР внимание уделяется изменению концентрации холестерина крови и его фракций, а также свертывающей системы крови. Несмотря на активную разработку специфических биомаркеров СКР имеющихся данных по их использованию в лабораторной диагностике СКР не достаточно для того, чтобы рекомендовать их в рутинной клинической практике [171].

• Пациентам с ЦВЗ и предполагаемыми СКР для выявления дизлипидемии рекомендуется анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (с исследованием уровней холестерина, триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП в крови, коэффициента атерогенности) [171-172].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: мета-анализ исследований ассоциации между величиной общего холестерина крови и его фракций в позднем периоде жизни и прогрессированием когнитивных нарушений и СоД не показали определенной взаимосвязи [173], однако гиперхолестеринемия является общеизвестным фактором риска ЦВЗ. Таким образом, данная рекомендация носит условный характер и должна рассматриваться в клиническом контексте конкретного пациента [174].

• Пациентам с СКР вследствие перенесенного ишемического инсульта рекомендуется рассмотреть необходимость коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (с исследованием уровней фибриногена в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или плазме, протромбина по Квику, определением международного нормализованного отношения (МНО), активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови) для исключения возможной коагулопатии [175].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данные проспективных исследований указывают на то, что у лиц, перенесших инсульт или имеющих высокий риск инсульта, оправдано исследование таких показателей как С-реактивный белок, гомоцистеин, антитела к фосфолипидам в крови и липопротеин(а). Рутинное обследование пациентов на другие показатели тромбофилии, включая молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания), определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови.и определение активности антитромбина III в крови не рекомендовано, за исключением случаев инсульта в педиатрической популяции и у лиц молодого возраста, а также при развитии церебральных венозных тромбозов. Кроме того, контроль показателей свертываемости крови может потребоваться у части пациентов с СКР, получающих антикоагулянтную терапию с применением варфарина** (контроль МНО).

2.3.4 Смешанная деменция

Лабораторные исследования у пациентов с предполагаемым смешанным генезом КР включают как оценку факторов, предрасполагающих к ЦВЗ (см. разделы 2.3.1, 2.3.3) и других факторов риска КР, так и ликворных маркеров нейродегенерации, наиболее точно позволяющих предположить наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа (см. раздел 2.3.2).

• У пациентов с предполагаемым смешанным генезом КР в виде сочетания ЦВЗ и БА для подтверждения наличия сопутствующего нейродегенеративного процесса рекомендуется выполнение тестов на аномальный белок в спинномозговой жидкости (бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина) в ЦСЖ [170,176,177].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: соответствующий анализ проводится для подтверждения нейродегенерации альцгеймеровского типа. У пациентов со смешанной деменцией выявляются схожие с БА изменения в ликворе – снижение уровня амилоидного белка (Аβ-42) и повышение уровня тау-белка. Соотношение содержания тау-протеина к Аβ-42 (тау/Аβ-42), которое можно обозначить как коэффициент нейродегенерации [178], оказывается значительно повышенным. Увеличение этого соотношения выше 3 с высокой достоверностью свидетельствует о сочетании цереброваскулярного расстройства и нейродегенерации, характерного для смешанной деменции. Например, в исследовании больных с постинсультными КР различной степени тяжести [177] было показано наличие корреляции между наличием «альцгеймеровского» профиля маркеров в ЦСЖ и типичными признаками БА по данным МРТ головного мозга (атрофия гиппокампа) и нейропсихологическими характеристиками пациентов (типичные для БА амнестические и апракто-агностические изменения).

2.3.5 Лобно-височная деменция

Лабораторная диагностика у пациентов с ЛВД может быть направлена на исключение ненейродегенеративной природы поведенческих и речевых расстройств (метаболических нарушений - гипотиреоза, дефицита витамина В12, фолиевой кислоты, нейроинфекций - ВИЧ, сифилиса, гепатитов, боррелиоза, аутоиммунных заболеваний - аутоиммунных энцефалопатий, болезней накопления. Другим направлением лабораторных исследований может быть выявление биомаркеров в крови и ликворе, позволяющее подтвердить патогенетические причины развития ЛВД (уровень тау-протеина, воспалительных цитокинов, амилоида и т.д.), однако подобные исследования не могут быть рекомендованы для рутинного использования.

• Не рекомендуется рутинное выполнение тестов на аномальный белок в спинномозговой жидкости  у пациентов с подозрением на ЛВД в виду низкой чувствительности и специфичности [179-184].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

2.3.6 Деменция с тельцами Леви

Лабораторная диагностика у пациентов с ДТЛ проводится в соответствии с общими принципами (см. раздел 2.3.1). Несмотря на нейродегенеративный характер заболевания исследования биомаркеров ЦСЖ и крови показали их низкую чувствительность и специфичность в отношении ДТЛ.

• Не рекомендуется определение тестов на аномальный белок в спинномозговой жидкости  в виду низкой чувствительности и специфичности для ДТЛ [185-186].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

2.4 Инструментальные исследования

2.4.1 Общие положения по инструментальной диагностике когнитивных расстройств

Современная диагностика когнитивных нарушений должна включать применение методов нейровизуализации. Обязательным является использование методов структурной нейровизуализации (КТ, МРТ головного мозга), которые применяются для решения двух основных задач:

1) выявление потенциально курабельных заболеваний, способных привести к развитию когнитивных нарушений, таких как нормотензивная гидроцефалия, хроническая субдуральная гематома, опухоль головного мозга, артериовенозная мальформация;

2) установление локализации и выраженности патологических изменений мозговой ткани.

Дополнительными диагностическими возможностями обладают методы функциональной нейровизуализации: функциональная МРТ (фМРТ), позитронно–эмиссионная томография (ПЭТ) с фтор¹⁸–дезоксиглюкозой (ФДГ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Однако с учетом высокой стоимости данные исследования не рекомендованы для рутинного обследования пациентов с КР. Основными показаниями к проведению функциональной нейровизуализации являются:

• диагностика ранних форм КР;

• выявление лиц с высоким риском развития деменции;

• проведение дифференциального диагноза между различными типами деменций;

• быстрое прогрессирование деменции;

• подтверждение органической природы заболевания в отсутствие изменений при структурной нейровизуализации;

• прогнозирование течения заболевания;

• оценка эффективности проводимой терапии.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) не имеет самостоятельного значения в рутинной диагностике хронически протекающих КР и может быть использована при остром или подостром развитии когнитивного дефицита.

• Всем пациентам с КР рекомендуется нейровизуализационное обследование с применением структурных методов КТ или МРТ головного мозга для исключения курабельных причин, а также с целью проведения дифференциального диагноза [187-189].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: МРТ головного мозга обладает более высокой по сравнению с КТ чувствительностью и диагностической точностью. Однако в отдельных случаях применение КТ оправдывается более низкой стоимостью исследования, меньшим временем, затрачиваемым на проведение исследования, что делает КТ диагностическим методом выбора у пациентов с низким комплаенсом (например, при наличии психомоторного возбуждения, агрессии). Кроме того, выполнение КТ головного мозга возможно у пациентов с абсолютными противопоказаниями к проведению МРТ (наличие металлических имплантов или инородных тел, обладающих ферромагнитными свойствами, искусственных водителей ритма, электродов). Несмотря на относительно небольшую долю случаев полностью обратимых КР, проведение нейровизуализации оказывается критически важным, поскольку надежные клинические критерии, позволяющие выбрать пациентов, у которых выполнение нейровизуализации было бы предпочтительно, отсутствуют [188].

Комментарии: МРТ или КТ рекомендуется для первичных больных, которым никогда ранее не проводились эти исследования или при наличии клинических показаний.

• Пациентам с КР при наличии возможных пароксизмальных нарушений, а также при быстром прогрессировании когнитивного дефицита рекомендуется выполнение ЭЭГ для диагностики/исключения эпилептического синдрома, аутоиммунного энцефалита, дисметаболической энцефалопатии, болезни Крейцфельдта-Якоба [190-191].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: несмотря на отсутствие специфических изменений ЭЭГ при КР, данный вид обследования может быть показан для исключения эпилептической активности, а также ряда токсико-дисметаболических расстройств. Кроме того, ЭЭГ может быть рекомендована при подозрении на болезнь Крейтцфельдта-Якоба, поскольку данное заболевание сопровождается характерными электроэнцефалографическими изменениями. Диагностический потенциал ЭЭГ исследуется с точки зрения дифференциальной диагностики основных нозологических вариантов КР [192], однако в настоящий момент убедительных данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать этот метод при рутинном обследовании всех пациентов с КР.

2.4.2 Болезнь Альцгеймера

Для диагностики БА обязательным является проведение структурной нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга). Они применяются для исключения потенциально курабельных причин КР (нормотензивной гидроцефалии, субдуральной гематомы, объёмных образований головного мозга и др., см. раздел 2.4.1), а также для установления локализации и характера атрофических изменений.

Нейродегенерация альцгеймеровского типа характеризуется МР–признаками церебральной атрофии в виде расширения желудочковой системы и субарахноидальных пространств. Выраженность общей корковой атрофии имеет ограниченное диагностическое значение, более специфичным является преобладание атрофических изменений медиальных отделов височной доли (особенно гиппокампа). У более молодых пациентов (при пресенильной БА) атрофия может быть более выраженной в области теменных отделов головного мозга.

• При анализе данных структурной МРТ головного мозга у пациентов с подозрением на БА рекомендуется оценка атрофических изменений области гиппокампа и других структур медиальных отделов височных долей [193-196].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: в многочисленных исследованиях структурных методов нейровизуализации было показано, что атрофические изменения сопутствуют не только нейродегенеративным заболеваниям, но и естественному («нормальному») старению. Однако, существует ряд ключевых зон, атрофия которых может считаться маркером для определенных нейродегенераций. Так при БА атрофия зоны гиппокампа с высокой чувствительностью и специфичностью (более 80%) позволяет дифференцировать БА от естественных возрастных изменений. В рутинной практике для оценки выраженности атрофических изменений гиппокампа может быть рекомендована шкала Шелтeнса [197-198] (см. Приложение Г28), которая позволяет оценить степень атрофии путем зрительного сличения имеющихся снимков со стандартными изображениями.

• Не рекомендуется применение радиоизотопных нейровизуализационных методов (ПЭТ-КТ, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга) для подтверждения БА при рутинном обследовании пациентов с КР [200-203].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Несмотря на все преимущества, применение радиоизотопных методов нейровизуализации сопряжено с рядом ограничений, включая технологические сложности проведения исследований и высокую стоимость, что ввиду отсутствия методов, способных коренным образом повлиять на течение БА, исключает их рутинное применение [200-203].

• Применение ПЭТ-КТ с введением контрастного вещества ФДГ для оценки снижения потребления глюкозы областями мозга, отвечающими за КР (гиппокамп, височная, лобная, теменная и затылочная область), у пациентов с подозрением на БА рекомендуется в сложных диагностических случаях, с учетом доступности и финансовой составляющей [204-205].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (¹Н-МРС) не рекомендуется для рутинного исследования пациентов с подозрением на БА [206].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Для БА характерно снижение уровней холина, N-ацетиласпартата, глутамина/глутамата, повышение уровней миоинозитола и лактата в теменной и височной долях, в заднем отделе поясной извилины; снижение концентрации холина, отношения N-ацетиласпартат/креатин в проекции гиппокампов. Указанные изменения могут выявляться путем ¹Н-МРС уже на ранних стадиях БА. Несмотря на совершенствование техник ¹Н-МРС, ее внедрению в рутинное обследование пациентов с предполагаемой БА препятствуют отсутствие стандартизации различных методик и нормативной базы, а также недостаточное понимание патологических процессов, лежащих в основе изменений, определяемых при МРС.

2.4.3 Сосудистые когнитивные расстройства

При СКР методы нейровизуализационного обследования играют во многом ключевую роль в постановке диагноза. В соответствии с критериями Sachdev P. и соавт (2014 г.) [207] (см. Приложение А3), отсутствие типичных для разных типов СКР очаговых изменений по данным МРТ или КТ головного мозга исключает диагноз.

Помимо нейровизуализационной диагностики пациентам с СКР может потребоваться проведение и других инструментальных обследований, направленных на выявление болезней сосудов и сердца (нарушений ритма, клапанного аппарата), лежащих в основе ЦВЗ.

• Рекомендуется выполнение структурной нейровизуализации с использованием МРТ или КТ головного мозга всем пациентам с подозрением на СКР для подтверждения наличия и уточнения тяжести патологических изменений головного мозга, а также соответствия их клинической картине [208-210, 640].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Изменения, выявляемые при нейровизуализации, являются неоднородными и определяют тот или иной вариант когнитивных нарушений. КТ и МРТ изображения головного мозга при СКР во многих случаях характеризуются наличием множественных корковых и/или подкорковых ишемических очагов (мультиинфарктная деменция), при этом для развития функциональных расстройств значение имеет как общий объем поврежденного мозгового вещества, так и локализация повреждений. Однако чаще СКР вызываются поражением малых сосудов, классическими радиологическими маркерами которого являются лакунарные инфаркты в подкорковом белом и сером веществе и гиперинтенсивный сигнал от белого вещества перивентрикулярных и субкортикальных областей («лейкоареоз»), считающийся клинически значимым при распространении не менее чем на 25% белого вещества [211]. Для оценки выраженности изменений белого вещества в рутинной практике может применяться шкала Фазекаса (Приложение Г33) [212]

С расширением диагностических возможностей современных томографов в качестве дополнительных маркеров патологии малых сосудов стали рассматривать расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робина (ПВР), микрокровоизлияния и атрофические изменения [213,214]. Однако только выявление «сосудистых» очагов, не позволяет исключить сопутствующего нейродегенеративного процесса, таким образом, «чистые» СКР могут быть диагностированы, если нейровизуализационные изменения полностью объясняют имеющуюся у пациента клиническую симптоматику.

• Для исключения/выявления возможной сопутствующей патологии сердца у пациентов с СКР рекомендуется выполнение эхокардиографии [215].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Для исключения возможной фибрилляции предсердий как важного фактора когнитивной дисфункции у пациентов с СКР рекомендуется соответствущее дообследование [216-219]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: данными многочисленных мета-анализов эпидемиологических и проспективных клинических исследований показана связь между структурной патологией сердца, а также нарушениями сердечного ритма (в основном фибрилляцией предсердий), даже если они являются клинически «бессимптомными», и СКР.

• У всех пациентов с СКР для исключения патологии магистральных артерий головы рекомендуется их ультразвуковое исследование с выполнением дуплексного сканирования экстракраниальных и интракраниальных отделов брахиоцефальных артерий [220-223].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: атеросклероз магистральных артерий головы является важным фактором риска ЦВЗ и инсульта. Несмотря на отсутствие согласованных систематических данных по корреляции между степенью атеросклеротических изменений магистральных артерий головы и выраженностью когнитивных нарушений при СКР, в отдельных исследованиях показано, что значительные стенозы по данным дупплексного сканирования сонных артерий сопряжены с высоким риском КР у пожилых.

2.4.4 Смешанная деменция

Инструментальное обследование пациентов с КР смешанного генеза также проводится в соответствии с общими положениями (см. раздел 2.4.1), с дополнительным акцентом на оценку выраженности патологических изменений сердца и сосудов (см. раздел 2.4.3), что необходимо для оценки вклада сосудистого фактора в формирование когнитивного дефицита.

Методы структурной нейровизуализации играют ключевую роль при обследовании пациентов с предполагаемой смешанной деменцией, поскольку позволяют оценить выраженность как очаговых (сосудистых), так и атрофических изменений, характерных для нейродегенеративных процессов. Дополнительно в ряде случаев при атипичной клинической картине для дифференциального диагноза может потребоваться применение методов функциональной нейровизуализации (см. раздел 2.4.2).

2.4.5 Лобно-височная деменция

• Всем пациентам с подозрением на ЛВД рекомендуется проведение структурной и/или функциональной нейровизуализации для выявления специфического паттерна атрофии/гипометаболизма лобно-височных отделов [224-228].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: При повЛВД выявление диффузной атрофии/гипометаболизма лобных или лобно-височных отделов головного мозга относится к обязательным критериям диагностики и позволяет дифференцировать данное заболевание от иных психиатрических заболеваний. Паттерн атрофии при МРТ головногом мозга позволяет разграничивать различные формы ЛВД между собой и с другими формами нейродегенеративных деменций. Кроме того, нейровизуализационные данные могут помочь в исключении иных причин клинической симптоматики (выявление патологических очаговых изменений или объемных образований и т.д.).

• Пациентам с наличием признаков поражения периферических мотонейронов по данным неврологического осмотра для уточнения выраженности их дисфункции рекомендуется проведение электромиографии игольчатой [229-231].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: игольчатая ЭМГ позволяет подтвердить вовлечение периферических мотонейронов не при всех формах болезни двигательного нейрона (БДН). При первичном боковом склерозе (с повреждением преимущественно центрального мотонейрона) специфичные изменения данных ЭМГ отсутствуют.

• Не рекомендуется использовать транскраниальную магнитную стимуляцию (ТКМС) для подтверждения и дифференциальной диагностики ЛВД [232-234].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: согласно выводам единственного систематизированного обзора 2014 года убедительные данные, подтверждающие целесообразность использования ТКМС в диагностике различных вариантов деменций, отсутствуют. Результаты, полученные в исследовании 2017 года на выборке из 175 человек, показали обнадеживающие результаты по возможности использования данного метода с целью дифференцирования различных форм нейродегенеративных заболеваний, однако на данный момент этих данных недостаточно для рекомендации рутинного применения ТКМС с целью диагностики ЛВД.

2.4.6 Деменция с тельцами Леви

• Всем пациентам с подозрением на ДТЛ для дифференциальной диагностики с другими причинами деменции и паркинсонизма рекомендуется проведение структурной нейровизуализации – МРТ или КТ головного мозга[235-240].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: выполнение МРТ головного мозга рекомендовано всем пациентам с ДТЛ, главным образом, для исключения других заболеваний. При МРТ у пациентов с ДТЛ могут обнаруживаться:

1. возрастная норма;

2. диффузная церебральная атрофия (в отсутствие избирательной атрофии медиальных структур височных долей);

3. единичные мелкоочаговые изменения в веществе мозга (в отсутствие очаговых сосудистых изменений в стратегически важных зонах, обусловливающих клиническую картину).

Причиной сосудистых изменений у пациентов с ДТЛ могут быть ортостатическая гипотензия с формированием очагов в «водораздельных зонах» головного мозга; сочетание нейродегенеративного процесса с альцгеймеровскими изменениями. КТ головного мозга рекомендуется пациентам при наличии противопоказаний к проведению МРТ для исключения очагового поражения другой этиологии.

• В сложных клинических случаях с целью дифференциации ДТЛ от нормотензивной гидроцефалии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции возможно выполнение сцинтиграфии миокарда с диагностическим радиофармацевтическим средством йобенгуан [123I] [241-242].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: сцинтиграфия сердца с веществом йобенгуан [123I] позволяет верифицировать вегетативную денервацию сердца, которая является характерным признаком синуклеинопатий. Этот метод обладает чувствительностью 69% и специфичностью 87% в дифференцировании ДТЛ и БА. Ограничением сцинтиграфии с данным радиофармацевтическим средством для рутинного применения в диагностике ДТЛ могут служить сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, сахарный диабет, периферические невропатии) и медикаментозные препараты (например, моноаминов обратного захвата ингибиторы неселективные «трициклические антидепрессанты»), снижающие поглощение йобенгуана [123I], что может быть неправильно расценено как признак симпатической денервации миокарда.

• Для дифференциальной диагностики ДТЛ с болезнью Альцгеймера возможно выполненение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием методом DATSCAN, если иными способами отдифференцировать эти заболевания не удается [67].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: ассиметричное снижение накопления дофаминового лиганда в полосатом теле свидетельствует о дегенерации нигростриарных нейронов, что типично для ДТЛ (даже в отсутствии явных клинических признаков паркинсонизма); метод визуализации транспортеров дофамина обладает чувствительностью 78% и специфичностью 90% для дифференцирования ДТЛ с БА. Однако в международных критериях ДТЛ отмечается, что данная методика не должна использоваться для дифференцирования ДТЛ с лобно-височной деменцией, прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальным синдромом и множественной системной атрофией, поскольку при этих состояниях также может обнаруживаться снижение захвата транспортеров дофамина в стриатуме.

• В сложных диагностических ситуациях при подозрении на ДТЛ для верификации расстройств поведения в фазе сна с БДГ рекомендуется выполнение полисомнографии [243-246].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: в связи с высокой чувствительностью и специфичностью теста одного вопроса R. Postuma (см. раздел 2.5.6) для выявления расстройств поведения в фазе сна с БДГ проведение полисомнографии в рутинной клинической практике нецелесообразно. Однако в сложных диагностических случаях данный метод исследования может быть рекомендован для подтверждения этого состояния у пациентов с ДТЛ.

• При кратковременных флуктуациях и пароксизмальных состояниях у пациентов с ДТЛ рекомендуется выполнение ЭЭГ для исключения эпилептической активности [243-246].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: при ЭЭГ у пациентов с ДТЛ может регистрироваться общее замедление электрической активности мозга, на фоне которого периодически возникают вспышки медленных, реже острых или трехфазных волн, преимущественно в лобных или височных областях. Эти признаки сходны с изменениями, наблюдающимися при делирии, связаны с наличием флуктуаций, но не относятся к эпиактивности.

2.5 Иные исследования

2.5.1 Общие положения по нейропсихологическому обследованию пациентов с предполагаемыми когнитивными расстройствами

Для верификации и определения степени выраженности КР у пациента обязательным является проведение специализированного нейропсихологического обследования. Объем нейропсихологического тестирования и выбор методик зависит от тяжести когнитивных расстройств, характера имеющихся нарушений, целей, стоящих перед исследователем.

Подбор методик, опросников, тестов должен осуществляться таким образом, чтобы достаточно полно охватывать все сферы познавательной деятельности и, в то же время, быть доступным в рутинной практике. Среди широкого арсенала тестов, предлагаемых на сегодняшний день для диагностики когнитивных расстройств, большинство изначально были валидизированы для диагностики когнитивных нарушений альцгеймеровского типа. Однако, учитывая полифункциональную направленность многих шкал, значительная часть тестов, верифицирующих БА, может применяться и при других состояниях.

Для качественной оценки состояния пациента необходимо соблюдать ряд условий. Исследование состояния когнитивных функций должно проводиться в утренние часы в отдельном помещении при достаточном освещении и исключении внешних раздражителей. Обследуемые должны слышать, понимать обращенную речь, иметь остроту зрения, достаточную для восприятия и выполнения заданий (допускается использование очков). При жалобах пациента на общую слабость, сонливость или другие признаки, временно ограничивающие выполнение заданий, необходимо предоставить ему отдых достаточной продолжительности или перенести исследование на другой день.

Выбор методик определяется характером и выраженностью когнитивных нарушений, навыками и оснащенностью врача (см. табл. 8, 9).

Таблица 8. Основные нейропсихологические методики, используемые в диагностике когнитивных расстройств

Таблица 9. Дополнительные методики, применяемые в диагностике когнитивных расстройств

Кроме того, согласно сравнительным данным, у пациентов с недементными КР (в частности УКР), наибольшей диагностической точностью обладают шкалы: ACE-R (Приложение Г3) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА-тест, англ. Montreal Cognitive Assessment), в то время как Краткая шкала оценки психического статуса (англ. Mini Mental State Examination, MMSE), разрабатывавшаяся для диагностики КР, связанных с БА, проигрывает им в чувствительности. А с точки зрения специфичности для оценки дальнейшего развития БА высокой диагностической точностью обладают методики с отсроченным припоминанием заученного материала, нацеленные на выявление дефекта эпизодической памяти (Тест 5 слов (Приложение Г8), тест свободного и ассоциированного селективного распознавания (англ. Free and Cued Selective Reminding Test, тест FCSRT) (Приложение Г7)) [247-248].

В рутинной практике врачей первичного звена, в частности врачей общей практики, зачастую требуется быстрая оценка наличия или отсутствия значимой когнитивной дисфункции, для чего предложены различные скрининговые инструменты, использование которых требует всего нескольких минут, например, шкала Мини-Ког (Приложение Г4) [249] и чуть более затратная по времени шкала 3-КТ (Приложение Г15) [250].

Помимо оценки характера и выраженности когнитивных нарушений важно оценить степень их влияния на повседневную деятельность пациента, включая способность к самообслуживанию, ведению домашнего хозяйства, пользованию бытовыми предметами, профессиональную деятельность, социальное взаимодействие. В клинических исследованиях находят широкое применение некоторые функциональные шкалы, предназначенные для оценки степени дезадаптации пациента или тяжести деменции по общему впечатлению врача, проводящего исследование, однако их применение в широкой практике ограничено трудоемкостью и необходимостью дополнительного обучения. Зачастую именно по этим шкалам оценивается эффективность лекарственных препаратов при долгосрочной терапии деменции. В рутинной практике среди наиболее простых и удобных шкал и опросников для оценки изменений повседневной (инструментальной и бытовой) активности можно выделить шкалу Лоутона (Приложение Г18), Опросник функциональной активности (англ.FAQ) (Приложение Г21) и индекс Бартел (Приложение Г19).

На разных стадиях когнитивного снижения у большинства пациентов наблюдаются различные нейропсихиатрические симптомы, как аффективные, так и поведенческие (см. раздел 1.6 «Клиническая картина когнитивных расстройств»), своевременное выявление и коррекция которых позволяют уточнить диагноз и повысить эффективность проводимого терапевтического вмешательства.

В ряде случаев требуется дифференциация выявленных когнитивных нарушений с аффективными расстройствами, которые нередко имитируют клиническую картину деменции («депрессивная псевдодеменция»). Для этих целей применяются шкалы оценки тревоги и/или депрессии, например, шкала Гамильтона (Приложение Г25), Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Приложение Г26), Гериатрическая шкала депрессии (Приложение Г24), Нейропсихиатрический опросник (Приложение Г23). Показано, что сопутствующие ННПР усугубляют выраженность когнитивного и функционального дефицита, снижают качество жизни самого пациента и лиц, осуществляющих уход, а также ассоциированы с более высокой частотой институализации пациента (госпитализация в стационар, учреждения по уходу, дома престарелых) [251-252].

• Рекомендуется проводить скрининг когнитивного статуса у пациентов с жалобами на забывчивость, рассеянность, трудности при подборе слов (или при наличии жалоб со стороны родственников/ухаживающих лиц на снижение памяти и ограничения функционирования пациента) [253-254].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Для быстрой диагностики когнитивных расстройств можно использовать шкалу Мини-ког (Приложение Г4) [255-257], однако следует учитывать, что данная методика нечувствительна к недементным КР. При необходимости проведения скрининга у пациентов без выраженного когнитивного снижения в отсутствии значимых изменений функционального статуса целесообразно использовать шкалу MMSE (Приложение Г1), MoCA-тест (Приложение Г2).

• Всем пациентам с когнитивными нарушениями для уточнения тяжести и характера когнитивного дефицита рекомендуется проведение полноценного нейропсихологического обследования с применением стандартных шкал и тестов [248, 258-259].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: конкретный набор шкал и тестов определяется тяжестью и предположительным нозологическим субстратом КР (см. соответствующие разделы ниже), а также состоянием пациента и временными рамками обследования.

• При проведении нейропсихологического обследования у всех пациентов с когнитивными нарушениями для определения функционального дефицита рекомендуется оценка нарушений повседневной и инструментальной деятельности с применением соответствующих шкал [260-261].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: нарушения функционального статуса имеют ключевое значение в определении тяжести и клинической значимости КР, определяемых у пациента. Информация о нарушении различных видов повседневной деятельности у пациента с деменцией должна в обязательном порядке уточняться у информанта.

• При проведении нейропсихологического обследования для выявления и определения выраженности нейропсихиатрических симптомов у всех пациентов с КР рекомендуется их целенаправленная оценка, в том числе с применением соответствующих шкал и опросников [251-252,262-263].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: в силу снижения критики к своему состоянию, а также в виду стигматизирующего характера ННПР многие пациенты могут активно отрицать наличие у себя подобных нарушений, поэтому информация в обязательном порядке должна быть уточнена у информанта (ухаживающего лица). ННПР зачастую являются первыми признаками заболеваний, приводящих к деменции, учитывая их распространенность и значимость с точки зрения приверженности пациента терапии, влияния на его общее состояние, указанная рекомендация должна считаться сильной (УУР = А).

• По итогам нейропсихологического обследования пациентам с тяжелыми КР (деменцией) рекомендуется консультация специалиста по социальной помощи для определения потребности в социально-бытовой помощи и долговременном уходе [264].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: социальное обслуживание граждан Российской Федерации регламентируется Федеральным законом № 442-ФЗ от 28 декабря 2013 г. («Об основах социального обслуживания граждан в Российской Федерации»). Организация долговременного ухода является важнейшим компонентом ведения пациентов с деменцией, от которого во многом зависят общее состояние и качество жизни пациента, темпы нарастания когнитивного и другого психического дефекта, выраженность поведенческих нарушений, а также степень нагрузки на ухаживающих за пациентом лиц. Уже на стадии легкой деменции, которая может оставаться незамеченной для окружающих, пациентам может требоваться посторонняя помощь при выполнении повседневных дел, связанных с повышенной умственной нагрузкой, например, при заполнении документов, ведении счетов, организации быта, планировании покупок и т.д.

• Учитывая повышенный риск развития деменции у всех пациентов с УКР рекомендуется выполнять оценку нейропсихологического статуса в динамике не реже 1 раза в год с целью своевременного выявления перехода КР в стадию деменции с необходимостью начала соответствующей терапии [265-268].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: в различных исследованиях было показано, что прогноз у пациентов с недементными КР различен. Несмотря на то, что в целом риск формирования деменции в ближайшие годы в данной группе пациентов значительно выше, чем среди лиц сопоставимого возраста из общей популяции, часть пациентов с УКР длительное время остается стабильной, а у некоторых даже отмечается улучшение их когнитивного статуса.

2.5.2 Болезнь Альцгеймера

Учитывая отсутствие типичных соматических, неврологических признаков, а также отчётливых нейровизуализационных изменений на ранних стадиях заболевания, именно нейропсихологическое обследование играет ведущую роль в постановке данного диагноза. При подозрении на БА в зависимости от условий организации приема и временных рамок может быть выполнен скрининг БА с применением Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE, Приложение Г1) или развернутое (расширенное) нейропсихологическое обследование.

• Для скринингового обследования пациентов с подозрением на БА и явными признаками когнитивного снижения рекомендуется использование краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [269-272].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: несмотря на высокие чувствительность и специфичность данной шкалы для диагностики деменции альцгеймеровского типа, ее данных недостаточно для постановки нозологического диагноза (в том числе для диагностики деменции, что в обязательном порядке требует учета объективных признаков нарушений функционального статуса в различных видах активности – профессиональной, социальной, бытовой).

• При подозрении на БА у пациентов с недементными КР рекомендуется проведение расширенного нейропсихологического обследования [273].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: расширенное нейропсихологическое исследование позволяет оценить структуру и степень когнитивного дефекта, вычленить типичные (или нетипичные) для БА признаки. На додементной стадии предположить БА можно по характерным изменениям речевой и мнестической функций. Типичные для БА изменения в различных когнитивных сферах, определяемые при расширенном нейропсихологическом обследовании на разных стадиях заболевания, суммированы в табл. 10.

Таблица 10. Типичные нейропсихологические изменения при болезни Альцгеймера

Некогнитивные нервнопсихические расстройства являются характерной частью клинической картины БА (см. раздел 1.6.1), они оказывают выраженное влияние на качество жизни пациента и его родных, лиц, осуществляющих уход, а также на приверженность медикаментозной терапии и эффективность нелекарственных мер. В связи с этим, их должная оценка, осуществляемая в рамках психиатрического и нейропсихологического обследования, является обязательной и проводится в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе 2.5.1.

2.5.3 Сосудистые когнитивные расстройства

У больных с СКР когнитивные нарушения могут быть несвоевременно диагностированы в силу доминирования в жалобах пациента соматических и других неврологических симптомов - на «общую слабость», нарушения сна, «головокружение» (которым больными обозначаются неустойчивость при ходьбе и стоянии). В когнитивной сфере в наибольшей степени страдают управляющие функции – способность планировать и оценивать действия, внимание (способность удерживать и переключать объект и/или направления познавательной и физической деятельности), способность к обобщению, абстрагированию и счету. Также вторично могут страдать праксис (за счет неспособности спланировать свои действия; при оценке двигательного праксиса характерно появление персевераций), восприятие (как правило, отмечается его фрагментарность за счет импульсивности, неспособности последовательно проанализировать весь массив предъявляемой информации), память. В отличии от мнестических нарушений, типичных для БА, характеризующихся нарушением запоминания, при СКР страдает процесс извлечения информации, что при обследовании облегчается введением стратегии запоминания и подсказок при попытке пациентом вспомнить заученный материал. Перечисленные «лобные» нарушения зачастую ассоциированы со снижением критики и способности к адекватной оценке собственного дефекта, поэтому больные могут не предъявлять жалоб когнитивного характера и даже настойчиво их отрицать. У многих пациентов отмечается замедление психических процессов, сопровождающееся апатией, снижением инициативности и внимания к себе или, чаще на более ранних стадиях, расторможенностью, эмоциональной лабильностью, склонностью к дисфории. Для СКР типично их сочетание с депрессивными проявлениями, что необходимо учитывать, как при обследовании пациента, так и планировании его ведения. У пациентов с постинсультными СКР когнитивные нарушения и другие ННПР часто сопровождаются признаками очагового поражения головного мозга (двигательными, чувствительными, тазовыми), топически соответствующими зоне острой или хронической ишемии или кровоизлияния.

При выборе шкал для нейропсихологической оценки следует учитывать основной спектр когнитивных нарушений, характерных для СКР. Необходимо иметь в виду, что, широко применяемая в клинической практике шкала MMSE является недостаточно чувствительной для диагностики СКР, а более подходит МоСА-тест (Приложение Г2). В дополнение применяются и другие тесты, например, Батарея тестов для оценки лобной дисфункции (Приложение Г5), тест слежения (Приложение 13), тест рисования часов (Приложение Г6), графомоторная проба и др.

Как и при исследовании пациентов с другими КР иной этиологии, для оценки тяжести когнитивных нарушений при СКР помимо количественных нейропсихологических методик также применяются клинические шкалы, оценивающие и другие (поведенческие, эмоциональные, функциональные) психические сферы. Одними из наиболее полных клинических шкал, весьма часто применяемых на практике, являются Шкала общего ухудшения (англ. Global Deterioration Rating) (Приложение Г17) и Клиническая рейтинговая шкала деменции (Clinical Dementia Rating scale – CDR) (Приложение Г16).

Учитывая частую ассоциацию СКР с ННПР, важно уделить им внимание при проведении клинико-психологической диагностики, для чего используются шкалы и опросники, описанные в разделе 2.1.5.

• Для скрининговой оценки нейропсихологического статуса пациентов с подозрением на СКР рекомендуется использовать МоСА-тест [276].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарий: для пациентов с СКР основным нейропсихологическим феноменом является преобладание дефектов управляющих функций и нейродинамические расстройства, в виде замедленности, снижения внимания. Систематический обзор эффективности применения различных методик при СКР показал, что наибольшей информативностью обладает МоСА-тест.

2.5.4 Смешанная деменция

Учитывая особенности нейропсихологического паттерна СКР и БА при клинической оценке характера когнитивного дефицита у пациентов с предполагаемым смешанным генезом КР акцент стоит делать как на оценке управляющих функций и нейродинамических характеристик (см. раздел 2.5.3), так и на прицельном выявлении высокопатогномоничных для БА мнестических расстройств – нарушений воспроизведения материала (см. разделы 2.5.1, 2.5.2). В качестве скринингового теста наиболее подходящей и отвечающей обеим целям является шкала МоСА (Приложение Г2).

У пациентов с развитием КР после перенесенного ОНМК помимо анализа анамнеза о смешанном генезе КР помогают судить методики, позволяющие оценить состояние когнитивной сферы в периоде, предшествующем инсульту, например, Опросник информантов о когнитивном снижении у пожилых (IQCODE; Приложение Г20).

• При развитии КР у пациентов, перенесших инсульт, для оценки доинсультного состояния когнитивной сферы возможно применение опросника IQCODE [277].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: опросник IQCODE относится к методикам, основанным на сведениях, получаемых от третьих лиц (информанта), и широко используется как для диагностики КР, так и для исключения когнитивной дисфункции у здоровых лиц пожилого и старческого возраста. Применение данного опросника в диганостике постинсультных КР позволяет предположить «смешанный» характер когнитивных нарушений (сочетание последствий ОНМК с предсуществующим хроническим ЦВЗ, или нейродегенеративным процессом, или комбинацией этих состояний). Применение методики IQCODE ограничено потребностью в надежном информанте, затратностью по времени применения, низкой специфичностью (не позволяет достоверно оценить генез предсуществующего инсульту КР) [278]. Однако, несмотря на это, рекомендация по использованию опросника IQCODE в клинической практике может быть оправдана потребностью в выявлении лиц, перенесших инсульт с развитием КР смешанного генеза, поскольку для них характерна бОльшая тяжесть когнитивных и функциональных нарушений, более высокая частота ННПР, делирия [279].

2.5.5 Лобно-височная деменция

К настоящему времени отсутствуют адаптированные ранжированные шкалы для оценки афазии при нейродегенеративных заболеваниях, поэтому оценка афатического дефекта проводится путем качественной оценки нарушений различных речевых категорий (понимания, синтаксиса, грамматики, называния и т.д.). В зависимости от нарушенных и сохранных функций речи и языка формируется представление о наиболее подходящем варианте речевой формы ЛВД (ППА). Диагностика повЛВД подразумевает комплексную оценку нарушений поведения, аффективного и когнитивного статуса в соответствии с принятыми в 2011 году критериями [87] (см. Приложение). Для дифференциальной диагностики с БА, ДТЛ и другими деменциями, для которых характерно более диффузное поражение головного мозга и более значимый и развернутый когнитивный дефицит, необходима комплексная нейропсихологическая оценка с использованием валидных шкал с определением пораженных и сохранных когнитивных сфер.

• У пациентов с подозрением на ЛВД не рекомендуется использовать стандартные шкалы (МоСА, MMSE) для оценки степени когнитивного снижения [280-283].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в связи с поведенческими и/или речевыми нарушениями использование стандартизированных шкал не позволяет достоверно оценить степень когнитивного снижения с возможностью как занижения, так и завышения выраженности дефекта без соответствия его степени деменции.

• Для оценки когнитивного статуса у пациентов с ЛВД рекомендуется использовать модифицированную Адденбрукскую когнитивную шкалу (ACE-R) [284-287].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: шкала ACE-R (Приложение Г3) включает дополнительные тесты для оценки речевой функции, она валидирована в нескольких исследованиях, в рамках которых было выполнено сопоставление с оценкой функционального статуса, что делает ее более чувствительной и специфичной для оценки когнитивного статуса у пациентов с ЛВД. Данная шкала валидизирована для российской популяции [284].

• У пациентов с подозрением на повЛВД для оценки выраженности типичного когнитивного дефекта рекомендуется выполнение батареи тестов на лобную дисфункцию (FAB) [288-293].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Данные о возможности использования батареи тестов на лобную дисфункцию для дифференциальной диагностики БА и ЛВД являются неоднозначными. Большинство исследований говорит о хорошей валидности данного теста для подтверждения диагноза повЛВД. При дифференциальной диагностике с БА важно отметить диспропорционально грубое нарушение в тестах на лобную дисфункцию относительно нарушений памяти. Данный тест (Приложение Г5) является коротким, простым для выполнения, однако на итоговый балл могут влиять различные факторы, в том числе и наличие двигательного дефицита.

• С целью дифференциальной диагностики семантической деменции у пациентов с синдромом первично-прогрессирующей афазии (ППА) рекомендуется выполнять оценку понимания и суждений о семантических категориях [90,294-295].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: для оценки понимания следует использовать как простые, так и усложненные тесты. Пример заданий: 1) выбор изображений или предметов на столе врача, относящихся к определенной семантической категории (например, к книгам, животным, к мебели и т.д.). 2) поиск общего и различий между двумя понятиями («волк и собака», «сын отца и отец сына»). 3) оценка понимания противоречий (при предъявлении изображения «собака», спрашивается: «она живет в воде»? «это птица»? и т.д.) У пациентов с нарушением называния (аномией), которое типично для многих деменций (в частности, БА, ДТЛ, логопенической формы ППА и др.), нарушение понимания семантических категорий, при отсутствии грубой деменции и нарушения в других когнитивных сферах, абсолютно специфический признак семантической деменции.

• У пациентов с синдромом ППА для дифференциальной диагностики аграмматической его формы рекомендуется оценка восприятия и построения грамматических и логико-синтаксических конструкций с использованием как устных, так и письменных заданий [97, 296-298].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: нарушение грамматического компонента речи пациента с множественными грамматическими ошибоками, парафазиями, а также непонимания синтаксических конструкций, является специфическим для агрППА. Для оценки аграмматизма необходимо использовать письменную речь (например, написание четверостишия), учитывая, что при этом нарушения становятся более явными, чем в произвольной речи. Оценивается возможность составления сложных конструкций, их восприятия и понимания, возможность идентификации пациентом собственных ошибок.

• Для ранней диагностики повЛВД рекомендуется использовать тест на социальные когнитивные функции и распознавание лиц (Приложение Г29) [299-307].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в последние годы в качестве наиболее раннего и облигатного симптома повЛВД рассматриваются нарушения так называемого социального интеллекта, то есть способности понимать и прогнозиро

3. Лечение

3.1 Общие положения по лечению когнитивных расстройств

Лечение пациентов с КР определяется тяжестью когнитивного дефекта и его влиянием на разные стороны повседневной жизни пациента, а также основным и сопутствующими заболеваниями. Подходы к лечению принципиально разнятся в зависимости от того, достигают ли КР степени деменции; включают как лекарственные, так и немедикаментозные методы и подразумевают коррекцию не только когнитивных, но и других некогнитивных нервнопсихических (поведенческих, психотическиих, эмоционально-аффективных) нарушений.

Лечение недементных когнитивных расстройств

Ведение пациентов с недементными когнитивными нарушениями преследует две основные цели – вторичную профилактику прогрессирования КР (профилактику деменции) и уменьшение выраженности КР и их влияния на жизнь пациента.

Принципы профилактики обязывают организаторов здравоохранения обратить особое внимание на клинические и субклинические состояния, предшествующие развитию тяжёлых когнитивных расстройств. Продромальные (по отношению к деменции) формы когнитивного снижения сегодня являются особой мишенью, попадание в которую потенциально способно замедлить темпы роста заболеваемости и распространённости деменций, компенсировав естественные тренды, обусловленные демографическими процессами.

В настоящее время недостаточно убедительных данных, подтверждающих преимущества какого-либо медикаментозного лечения у пациентов с недементными формами КР. В ограниченном числе клинических исследований у пациентов с УКР выполнялась проверка различных как с точки зрения химической структуры, так и биологических эффектов субстанций, включая витаминные добавки (витамины группы В, D, Е, С), нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, дофаминергические средства, биологически активные вещества растительного происхождения, нейротрофические средства. Однако, результаты большинства исследований показали либо отсутствие эффектов вмешательства при УКР, либо качество самих исследований не позволяло сделать однозначных выводов о соотношении пользы и вреда изученной терапии. Во многом сложность изучения способов лечения недементных когнитивных расстройств связана с несовершенством методологической базы, трудностью клинической диагностики синдрома УКР (см. эпидемиологические данные), его этиологической неоднородностью, что делает затруднительным адекватную интерпретацию получаемых данных. Кроме того, большинство исследований имеют недостаточную для оценки превентивных эффектов продолжительность. Таким образом, акцент при лечении недементных КР следует делать на коррекцию модифицируемых факторов риска, а также немедикаментозные методы, такие как диета, физическая активность и стимуляция познавательных функций.

Пациенты с УКР являются целевой группой для разработки и проведения программ когнитивной стимуляции (тренинга) с целью сохранения и развития компенсаторных возможностей в психической деятельности.

В докладе комиссии Lancet за 2020 год в числе неинвазивных факторов воздействия на уровне додементных расстройств названы когнитивная, физическая и социальная активность в позднем возрасте.

• Всем пациентам с УКР рекомендуется оптимальная физическая активность с целью улучшения общего состояния когнитивной сферы [315–318].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: гиподинамия является одним из основных факторов риска недементных КР и деменции. В многочисленных исследованиях показан как протекторный эффект комбинированных физических упражнений у когнитивно сохранных лиц пожилого возраста [319], так и общая положительная динамика состояния когнитивной сферы у пациентов с УКР. Результаты систематических обзоров свидетельствуют о том, что наибольшим преимуществом обладают мультимодальные тренировки, включающие как аэробную, так и силовую нагрузку [320].

• Всем пациентам с УКР для улучшения повседневной активности рекомендуется выполнение упражнений для стимуляции когнитивных функций (проведение когнитивного тренинга) [321–324].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: когнитивная стимуляция у пациентов может осуществляться как путем активных упражнений (когнитивного тренинга), так и за счет поддержания оптимального уровня бытовой, социальной и профессиональной активности. Предполагается, что у пациентов с УКР когнитивная стимуляция позволяет более интенсивно задействовать когнитивный резерв. Предложено множество техник когнитивного стимулирования [325]. Согласно систематическим обзорам, желательные эффекты такого вмешательства существенно превышают возможные риски и, таким образом, могут быть рекомендованы всем пациентам с УКР, однако убедительных данных о превентивных эффектах когнитивного тренинга с целью предупреждения деменции недостаточно. Когнитивная реабилитация должна учитывать тяжесть когнитивных расстройств, их характер, приверженность пациентов к выполнению тренинга (часто для повышения эффективности требуется помощь ухаживающих лиц), длительность занятий и общую длительность курса реабилитации. Для оптимального результата следует использовать методики, эффективность которых была доказана для конкретной тяжести когнитивных нарушений при определенной нозологии [326]. Когнитивный тренинг является одним из основных направлений, применяемых в рамках многофакторного подхода профилактики и лечения КР в рамках Клиник памяти (см. Раздел 6).

• Всем пациентам с УКР для предупреждения прогрессирования КР рекомендуется придерживаться здоровой («средиземноморской») диеты [327].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: ранее было продемонстрировано, что коррекция принципов питания пациентов способствует предупреждению заболеваний, являющихся значимыми факторами риска КР и деменции, например, сахарного диабета и ЦВЗ. В целом, «средиземноморская» диета созвучна основным принципам здорового питания и подразумевает употребление большого количества свежих овощей и фруктов (за исключением крахмалистых), рыбы и морепродуктов, кисломолочных продуктов, цельнозерновых продуктов, орехов, растительных масел, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты при одновременном ограничении свободных сахаров (<5–10% от общей суточной калорийности) и жиров (<30% от общей суточной калорийности). В то же время, проведенный мета-анализ указывает на то, что превентивный эффект подобных вмешательств наблюдается только при строгом соблюдении принципов питания. Бессолевая и низкожировая диета DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), разработанная для борьбы с артериальной гипертензией, также может способствовать улучшению памяти, управляющих функций и способности к обучению. Morris M. et al. (2015) предложили комбинацию средиземноморской диеты и DASH–диеты, назвав ее MIND (Mediterranean Intervention for Neurodegenerative Delay - Средиземноморская диета для профилактики нейродегенеративных заболеваний), обладающую способностью замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера [328].

• У всех пациентов с КР и артериальной гипертензией, рекомендуется оптимизация артериального давления с подбором антигипертензивной терапии в соответствии с актуальными терапевтическими рекомендациями c целью предупреждения дальнейшего прогрессирования когнитивного дефицита [329–331].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска КР и деменции, как нейродегенеративной, так и сосудистой этиологии. Несмотря на отсутствие прямых исследований антигипертензивной терапии у пациентов с недементными расстройствами, косвенный вывод о целесообразности такой терапии может быть сделан на основе предварительных результатов РКИ SPRINT-MIND [330], в котором было показано преимущество более строгого контроля АД с позиции прогрессирования когнитивных нарушений до степени УКР или даже деменции. Следует учитывать тот факт, что у лиц старческого возраста (старше 75 лет) в ряде исследований был продемонстрирован «сердечно-сосудистый парадокс», заключающийся в протектерных эффектах повышенного артериального давления на состояние когнитивной сферы [332–334]. Кроме того, сама по себе артериальная гипотония, в том числе ятрогенного характера, может также приводить к ишемии головного мозга и усугублению тяжести имеющегося КР, что нужно учитывать при подборе антигипертензивной терапии. В мета-анализе [334] не удалось получить однозначных результатов как о пользе, так и о вреде подобной терапи. Таким образом, назначение антигипертензивных средств при когнитивных нарушениях должно осуществляться исходя из общего состояния пациента, а также с учетом рисков, ассоциированных с такой терапией вообще и полипрагмазией в частности (ортостатическая гипотензия, делирий и т.д.).

• С целью предотвращения нарастания когнитивного дефицита у всех пациентов с недементными когнитивными нарушениями рекомендуется отказ от курения [329].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: на текущий момент отсутствуют интервенционные исследования, которые бы показали прямой эффект отказа от курения на скорость прогрессирования и динамику КР, в то же время, существует значительное количество эпидемиологических исследований, включая мета-анализы (УУР = В; УДД = 1) [335], указывающих на связь между курением (особенно у лиц, продолжающих курить на момент анализа) и риском деменции любой этиологии.

• У пациентов с УКР с сопутствующим сахарным диабетом рекомендуется должный контроль гипергликемии с целью предотвращения прогрессирования когнитивных нарушений [329].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: несмотря на отсутствие исследований коррекции гипергликемии при недементных КР, известно, что сахарный диабет относится к важным факторам риска КР и деменции.

• У всех пациентов с КР по мере возможности рекомендуется отмена препаратов с потенциально негативным действием на когнитивные функции [336, 337].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: по данным Green и соавт. [338] почти половина пациентов с УКР получает высокую антихолинергическую нагрузку за счет аддитивных эффектов различных медикаментозных препаратов. Внедрение в клиническую практику конценпции депрескрайбинга с использованием критериев «STOPP-START» или «Beers» показало, что в большинстве случаев назначение препаратов с антихолинергическими свойствами не является оправданным [339, 340]. Следует учитывать, что КР могут быть прямым следствием приема препаратов с седативным и холинолитическим действием, что подчеркивает важность анализа и коррекции сопутствующей медикаментозной терапии. Для оценки холинолитического потенциала проводимой медикаментозной терапии предложена «Шкала антихолинергической нагрузки» (англ. Anticholinergic Cognitive Burden Scale (ACB-Scale) (см. Приложение Г30). Несмотря на отсутствие доказательных данных высокого качества о влиянии депрескрайбинга на когнитивную сферу пациентов с недементными КР, учитывая отсутствие возможности коррекции недементных КР путем применения как симптоматических, так и этиотропных средств, а также отсутствие фармакологических методов предотвращения перехода УКР в деменцию, коррекция модифицируемых факторов риска, а также устранение факторов, негативно влияющих на познавательные функции (в ситуациях, где это возможно клинически), при ведении подобных пациентов имеет первоочередное значение.

• Для уменьшения выраженности субъективных симптомов и сопутствующих некогнитивных симптомов у пациентов с УКР рекомендуется назначение #гинкго двулопастного листьев экстракта [341–345].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: в нескольких небольших рандомизированных клинических исследованиях стандартизированного #гинкго двулопастного листьев экстракта у пациентов с УКР была показана эффективность данной терапии, заключавшаяся в уменьшении выраженности клинических проявлений когнитивного расстройства (уменьшении мнестических нарушений, тревожности, улучшении концентрации внимания), а также благоприятный профиль соотношения ожидаемой выгоды и неблагоприятных эффектов [341–343]. В указанных исследованиях препарат #гинкго двулопастного листьев экстракт применялся в дозе 120 мг х 2 р/сут на протяжении до 24 недель. В то же время, в хорошо спланированных клинических исследованиях не удалось показать протектерного эффекта данной терапии с точки зрения сроков последующего развития деменции, что требует дальнейшего изучения этого вопроса [346, 347], а методологические различия и качество доступных исследований позволяют считать данную рекомендацию слабой.

• Не рекомендуется рутинное назначение антихолинэстеразных средств (АХЭС) у пациентов с недементными КР [348–351].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: АХЭС относятся к медикаментозным средствам первой линии терапии при болезни Альцгеймера, они также применяются при деменции с тельцами Леви, смешанной деменции и сосудистой деменции. Тем не менее, в РКИ различных АХЭС (донепезила, ривастигмина** и галантамина**) не удалось показать эффектов данной терапии при УКР с позиции сроков развития последующей деменции. Кроме того, в терапевтических группах была достоверно повышена частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердца. В совокупности, это не позволяет рекомендовать подобную терапию в рутинной практике при ведении пациентов с УКР. Поскольку граница между синдромом УКР и лёгкой деменцией не всегда отчётлива, при решении вопроса о назначении базисных препаратов для лечения деменции, к которым относятся антихолинэстеразные средства (АХЭС) и мемантин**, требуется тщательный анализ конкретной клинической ситуации.

Также имеются исследования о положительном влиянии транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) на когнитивные функции у пациентов с УКР и болезнью Альцгеймера [641]. Высокочастотная ТКМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) и низкочастотная ТКМС правой DLPFC значительно улучшает функции памяти. Высокочастотная ТКМС, воздействуя на правую нижнюю лобную извилину, значительно улучшает исполнительные способности. Эффект от 5–30 последовательных сеансов ТКМС сохраняется в течение 4–12 недель. Однако методологические особенности исследования не позволяют транслировать полученные результаты на рутинную клиническую практику.

Лечение деменции

Для большинства нозологических форм КР, достигающих степени деменции, основой терапии является применение базисных препаратов для лечения деменции, к которым относятся два типа препаратов – АХЭС (донепезил, ривастигмин, галантамин) и мемантин**. Основным механизмом действия АХЭС считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Данные препараты не только влияют на ключевые проявления КР [352], но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей, оказывают положительное влияние на выраженность ННПР, а соотношение выгоды и возможного вреда терапии варьирует в зависимости от конкретной нозологической формы (см. разделы 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 и 3.6). Общая характеристика базисных препаратов для лечения деменции и их рекомендуемый режим дозирования представлены в табл. 11.

Таблица 11. Базисные препараты для лечения деменции

Кроме того, при лечении КР различного генеза возможно использование и других средств – ноотропных метаболических, вазоактивных препаратов (N06BX: Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07AX - Прочие парасимпатомиметики, N07XX Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы, С04АD, С04АЕ Периферические вазодилататоры, С08СА - Дигидропиридиновые производные) будет рассмотрено в соответствующих разделах по конкретным нозологическим формам.

Немедикаментозные методы лечения показывают свою эффективность при различных типах и тяжести КР и включают лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга (ЛФК), когнитивную стимуляцию, эрготерапию, когнитивно-поведенческую терапию. Болевые синдромы, как правило, не входят в клиническую картину КР, однако рациональное обезболивание пациентов при развитии боли, связанной с сопутствующими медицинскими состояниями, позволяет предотвратить ассоциированное с болевым синдромом нарастание поведенческих нарушений, а также делирия. Применение специфической лечебной диетотерапии не требуется, однако для всех пациентов с КР целесообразно придерживаться принципов здорового питания с достаточным потреблением витаминов, микроэлементов, белка, растительной клетчатки, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при одновременном ограничении продуктов с высоким содержанием простых сахаров.

Коррекция поведенческих и психических расстройств (некогнитивных нервнопсихических расстройств)

При появлении у пациентов с деменцией делирия, других психотических расстройств (бредовых, галлюцинаторных), агрессивного поведения, возбуждения, необходимо проведение тщательного обследования для выявления/исключения внешних провокаторов (включая неадекватное ситуации поведение лиц, окружающих пациента), присоединившейся соматической патологии или декомпенсации имеющихся соматических заболеваний (сердечно-сосудистой, дыхательной систем, сахарного диабета, мочевыводящих путей и др.). Необходимо также проанализировать принимаемые пациентом препараты для исключения медикаментозной интоксикации и эффектов антихолинэргического спектра (см. Приложение Г30).

Для коррекции поведенческих и психических нарушений в первую очередь должны применяться немедикаментозные методы — организация режима дня и спокойной обстановки дома, регулярная физическая активность, музыкальная терапия, терапия домашними животными, тактильные воздействия (массаж, прикосновения), а также клинико-психологическое консультирование, включая работу с родственниками и лицами, осуществляющими уход (см раздел 4).

• У всех пациентов с деменцией вне зависимости от ее этиологии рекомендуется применение немедикаментозных методов лечения для улучшения повседневной активности и уменьшения выраженности некогнитивных симптомов [353].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: в мета-анализе немедикаментозных видов лечения при деменции было показано, что все включенные в анализ методы (лечебная физкультура, музыкотерапия, светотерапия, а также мультимодальный подход) оказывали положительное влияние на функциональный статус пациентов и уменьшали выраженность депрессии. Анализ по подвидам немедикаментозной терапии показал, что музыкотерапия оказывала положительное влияние на выраженность поведенческих симптомов деменции.

• Лечение поведенческих и психических расстройств у пациентов с деменцией рекомендуется начинать с препаратов базисной противодементной терапии (антихолинэстеразных средств и мемантина**) [354–360].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что применение у больных с деменцией, в частности при БА, холинергической терапии и мемантина** не только улучшает когнитивные функции, но и позитивно влияет на выраженность ННПР, а также существенно сокращает необходимость использования психотропных средств (психолептиков). Как при монотерапии, так и при комбинированной терапии мемантином** и донепезилом отмечается позитивное влияние на такие поведенческие нарушения как агрессия и раздражительность, а также бредовые расстройства. АХЭС и мемантин** используются по стандартным схемам (см. Таблицу 11).

В настоящее время для симптоматической терапии поведенческих и психотических нарушений при деменции используются препараты из следующих фармакологических групп: нейролептики, антидепрессанты, противоэпилептические препараты и анксиолитики. Учитывая значительное количество нежелательных явлений, ассоциированных с приемом психотропных препаратов (психолептиков) при деменции, включая антихолинергические эффекты, применение их ограничено теми ситуациями, когда возможные риски оправдываются пользой от их применения, в том числе при неэффективности немедикаментозных мер или опасности состояния пациента как для него самого, так и окружающих лиц. При назначении этих препаратов пациентам с деменцией следует проводить индивидуальную оценку риска безопасности по сравнению с ожидаемой пользой [361].

• При развитии поведенческих и психотических нарушений у пациентов с деменцией рекомендуется назначение атипичных нейролептиков (N05A Антипсихотические средства) в минимально эффективных дозах. Данные препараты следует использовать только при неэффективности максимальных доз препаратов базисной терапии и немедикаментозных методов, а также после исключения соматических причин развития психотических симптомов или их связи с приемом лекарственных препаратов [362–365].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: использование нейролептиков, как типичных, так и атипичных, потенциально увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и повышает смертность среди пожилых пациентов с деменцией. В наибольшей степени риски выражены при использовании типичных нейролептиков, поэтому их применение, особенно в больших дозах, у пациентов с деменцией нежелательно, однако допустимо назначение в минимальных дозах на непродолжительное время. Атипичные нейролептики назначаются также в минимально эффективной дозировке на период времени купирования симптоматики. После стабилизации симптомов рекомендуется постепенная отмена нейролептика. #Кветиапин** и рисперидон** являются наиболее изученными атипичными нейролептиками (N05A Антипсихотические средства) при БА. #Кветиапин** наиболее эффективен для лечения поведенческих расстройств, а его использование при выраженных психотических симптомах деменции нежелательно. #Арипипразол - антагонист дофаминовых и частичный агонист серотониновых рецепторов имеет меньшую доказательную базу, чем рисперидон и может использоваться в качестве альтернативы кветиапину из-за его отличающегося механизма действия, который включает частичный анта гонизм к D2-рецепторам.

Рекомендуется начинать терапию с самых минимальных доз: #кветиапин** – стартовая доза 12,5 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 25–200 мг/сут в два приема [364, 366] (следует помнить о возможности развития ортостатической гипотензии и холинергических эффектов, ассоциированных с более высокими дозами препарата); рисперидон** – назначается в дозировке 0,5–1 мг/сут, при необходимости дозировка может быть увеличена до 1,5–2 мг/сут в 2 приема (утро и вечер). #Арипипразол назначают в начальной дозе 5 мг олин раз в день; при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно увеличивать до 10 мг [364].

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме рисперидона** являются мышечная слабость, заторможенность, сонливость, легкая скованность, гипо- и амимия. Данные симптомы обычно появляются к концу 4-й недели терапии, чаще всего при приёме в дозировке выше 1,0 мг/сут. Обычно после снижения дозировки препарата данные симптомы исчезают.

В ряде исследований, оланзапин в дозе 5-10 мг/сут оказывал положительное влияние на психотическую симптоматику и поведенческие нарушения у пациентов с деменцией, при этом повышение дозы свыше 10 мг не оказывало значимого положительного эффекта, однако риск возникновения побочных эффектов существенно возрастал [367–369]. Кроме того, ограниченные клинические данные указывают на возможность использования у пациентов позднего возраста с когнитивными расстройствами для коррекции поведенческих нарушений и ажитации тиаприда, который обладает благоприятным профилем переносимости; наиболее частыми побочными эффектами могут быть снижение артериального давления и повышенная сонливость [370–372].

При отсутствии эффекта на нейролептик в течение 5–7 дней его следует заменить другим. Препараты назначаются на срок продолжительностью 3–4 недели, и при исчезновении симптомов дозировку препарата постепенно снижают до полной его отмены. Если на фоне снижения дозировки симптомы появляются вновь, то приём нейролептика может быть продолжен на долгосрочной основе при условии регулярного анализа риска и выгоды данной терапии. При неэффективности атипичных нейролептиков в отдельных случаях в качестве препарата второй линии терапии возможно использование галоперидола** и других типичных нейролептиков.

Пожилым пациентам с деменцией не следует назначать производные бензодиазепина с высоким риском накопления препарата (с периодом полувыведения препарата и/или его активных метаболитов более 24 часов, таких как, например, диазепам**). В отдельных случаях у ажитированных пациентов с деменцией дополнительно к терапии нейролептиками при их недостаточной эффективности возможно использование противоэпилептических препаратов (#вальпроевая кислота**, #габапентин, #ламотриджин). Препараты #вальпроевой кислоты (АТХ: N03AG01 - вальпроевая кислота, N03AG02 - вальпромид) показали свою наибольшую эффективность при коррекции поведенческих расстройств, ассоциированных с деменцией, в комбинации с нейролептиками при недостаточной эффективности последних. В исследованиях вальпроевая кислота назначалась в начальной дозе 250 мг/сут с повышением дозы каждые 4–7 дней в зависимости от эффекта до среднетерапевтических значений 500–750 мг/сут, продолжительность исследований, как правило, была короткой и составляла от 3 до 10 недель [373]. Исследований эффективности #габапентина для коррекции поведенческих нарушений при деменции не проводилось, однако серии клинических наблюдений подтверждают обоснованность его применения с учетом положительных эффектов и хорошей переносимости [374]. #Ламотриджин назначают обычно дополнительно к терапии нейролептиками в начальной дозе 12,5 мг в сутки с медленной титрацией на 12,5 мг каждые 3 недели до достижения терапевтического ответа, наблюдавшего в дозе 25–100 мг/сут, продолжительность применения данного режима дозирования в исследованиях составляла до 16 недель [375].

Еще одной значимой проблемой является лечение ассоциациированной с КР депрессии. Адекватное лечение депрессии может приводить к уменьшению поведенческих нарушений, улучшению нейропсихологического статуса, повышению качества жизни как самих пациентов, так и их родственников. В то же время, мета-анализы использования различных групп антидепрессантов указывают на ограниченную выгоду подобного вмешательства при существенных рисках нежелательных явлений, что следует учитывать при решении вопроса о назначении дополнительных препаратов.

• У пациентов с КР с клинически значимой депрессией при отсутствии эффекта немедикаментозных мероприятий рекомендуется применение антидепрессантов с низким антихолинергическим потенциалом [376–381].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: при развитии у пациентов с КР клинически значимой депрессии, сопровождающейся выраженным дистрессом как для самого пациента, так и для ухаживающих за ним лиц, может потребоваться назначение антидепрессантов, но применять их следует с осторожностью. Трициклические антидепрессанты (АТХ - неселективные итнгибиторы обратного захвата моноаминов),  обладающие выраженным холинолитическим действием, не рекомендуются к применению, так как могут усиливать когнитивные нарушения, провоцировать спутанность сознания и психотические расстройства. При деменции могут быть использованы антидепрессанты из следующих групп: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - сертралин**, циталопрам, эсциталопрам, другие антидепрессанты, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (АТХ - другие антидепрессанты) - венлафаксин, препараты с норадренергическим и со специфическим серотонинергическим действием (миртазапин), серотониновые модуляторы (вортиоксетин) [382, 383]. При выборе препарата необходимо учитывать, что применение отдельных антидепрессантов может также оказывать благоприятное влияние при хронических болевых синдромах (венлафаксин, дулоксетин), нарушениях сна (миртазапин, тразодон, агомелатин**). Хотя в отдельных мета-анализах терапии депрессии у пациентов с деменцией эффективность применения антидепрессантов пока не нашла подтверждения [384–386], большинство авторов считают, что имеются существенные методологические трудности проведения подобных исследований и их сравнений, обусловленных выраженной гетерогенностью результатов, а также несоответствием между изучаемыми в клинических исследованиях популяциями и пациентами в реальной клинической практике. В мета-анализе He Y. и соавт. (2021 г.) [381] были показаны положительные эффекты в отношение выраженности депрессивного синдрома при деменции у препаратов миртазапина и сертралина**. При ведении пациентов с депрессией терапия должна быть индивидуализирована и учитывать в том числе оценку их состояния ухаживающими лицами.

Нарушения сна у пациентов с КР имеют различный генез и могут быть связаны с с причинами такими как инсомния, апноэ центрального и обструктивного генеза, нарушения поведения в фазе сна с БДГ, изменения циркадных ритмов, сопутствующие болевые синдромы, синдром беспокойных ног, тревожно-депрессивные состояния, психическая спутанность, делирий и другие психотические состояния. Поэтому, коррекция нарушений сна при КР, особенно у пациентов с деменцией, требует индивидуализированного подхода.

• При нарушении сна и бодрствования у пациентов с КР рекомендуются прежде всего нефармакологические методы, в том числе меры по соблюдению гигиены ночного сна с максимально возможным ограничением дневного сна [387–391].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: терапию нарушений сна (как и других типов ННПР) при КР следует начинать с немедикаментозных методов. При лечении инсомнии у пациентов с КР высокую эффективность показала когнитивно-поведенческая терапия, которая должна контролироваться и корректироваться при изменении когнитивного статуса, при этом лучшим подходом является сочетание фармакологической и когнитивно-поведенческой терапии [392–395]. Кроме того, следует учитывать, что применение лекарственных средств базисной терапии (АХЭС, мемантина**) может существенно уменьшать выраженность нарушений сна, возможно, в первую очередь за счет улучшения активности в состоянии бодрствования. Тем не менее и препараты группы АХЭС, и мемантин** могут быть причиной инсомнии или ночных кошмаров. В этом случае последний прием препарата должен быть перенесен на утренние часы.

• Для фармакологического лечения инсомнии при КР рекомендуется использование снотворных препаратов (N05C: Снотворные и седативные средства) со свойствами агонистов бензодиазепиновых рецепторов (циклопирролонов), антидепрессантов с седативным действием, мелатонина, производных бензодиазепина короткого действия [387–389].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диапазон рекомендуемых доз препаратов, используемых для лечения инсомнии при КР, приведен в табл. 12; с целью коррекции нарушений сна терапию следует начинать с наименьшей дозы с последующим медленным ее наращиванием в зависимости от достигнутого клинического эффекта.

Таблица 12. Препараты, используемые в лечении инсомнии у пациентов с КР

• При развитии у пациентов с КР нарушений дыхания во сне (синдрома обструктивного апноэ сна, центрального апноэ сна) рекомендуется проведение их коррекции в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями при участии сомнолога [395–399].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: неинвазивная вентиляция с постоянным положительным давлением воздушного потока во время сна (СиПАП-терапия) (англ. Constant Positive Airway Pressure (CPAP) - постоянное положительное давление в дыхательных путях)) является лучшим подходом и первой линией лечения для большинства пациентов. Они часто нуждаются в поддержке со стороны родственников или сиделки поэтому важно обучение последних и привлечение их к помощи больным, которые, в частности, могут испытывать трудности при надевании масок и чистке своих аппаратов (систем для поддержания постоянного положительного давления в воздушных путях (СРАР/СИПАП)) для СиПАП-терапии [400, 401]. Пациентам, которые не переносят СиПАП-терапию, может проводиться неинвазивная вентиляция с двухуровневым положительным давлением (БиПАП-терапия (англ. Biphasic Positive Airw

4. Реабилитация

Пациенты с деменцией нуждаются в длительной реабилитации в связи со снижением уровня функциональной активности и наличием зависимости от посторонней помощи.

Реабилитация должна включать мероприятия по физической активности, поддержанию пищевого статуса, социальной адаптации, подбору средств и методов, адаптирующих окружающую среду к функциональным возможностям пациента и (или) функциональные возможности пациента к окружающей среде [582]. Очень важна работа с родственниками и ухаживающими людьми, организация групп поддержки, работа с психологом и психотерапевтом, логопедом. Трудности вербального общения вынуждают адаптироваться и искать альтернативные пути контакта с пациентом. Поведенческие нарушения, особенно выраженные при отдельных нозологических формах КР, с частой утратой социальных норм, импульсивностью, сексуальной и пищевой расторможенностью представляют сильный стресс для родственников, что требует значительной психологической помощи.

Реабилитация при деменции, в частности при БА, направлена на повседневную деятельность и качество жизни пациента [583]. Чтобы достичь цели, мероприятия должны быть адекватными степени тяжести заболевания и отвечать потребностям пациента и его близких. Временное улучшение функций возможно при легкой и умеренной стадиях деменции. В терапевтический репертуар включаются не только стандартные методы психо- и социотерапии, но особенно различные поведенческие приемы, осуществляемые окружающими и ухаживающими лицами, которые основаны на следующих принципах [584]:

1) необходимо учитывать узкий круг адаптационных возможностей пациента с деменцией (с одной стороны, даже очень небольшие изменения условий внешней среды могут оказать влияние на когнитивные функции, с другой стороны, слишком высокие требования быстро приводят к развитию стресса) [585];

2) чтобы достичь цели, мероприятия должны быть адекватными степени тяжести заболевания и отвечать потребностям пациента и его близких;

3) выбор мероприятий основывается на ведущем дефекте, определяемом заболеванием, лежащим в основе КР (например, мнестический дефект при БА, поведенческие нарушения при повЛВД, речевой дефект при ППА и т.д.).

• Всем пациентам с деменцией легкой и умеренной степенью тяжести рекомендуется проведение эрготерапии [260, 586, 587].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: эрготерапия позволяет обучить пациента и ухаживающее лицо компенсации когнитивных нарушений и самообслуживанию, что, в свою очередь, упорядочивает поведение и продлевает автономию пациента, снижая нагрузку на опекуна [588–590]. В мета-анализе исследований, посвященных изучению эффектов эрготерапии при деменциях различной нозологии, были показаны достоверные выраженные положительные эффекты эрготерапии на качество жизни пациентов и ухаживающих за ними лиц, а также на функциональный статус пациентов по сравнению с рутинным уходом.

• У пациентов с речевыми нарушениями с целью их компенсации рекомендуется разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации [591–597, 638].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: Исследования эффективности речевой терапии достаточно разнородны, что определяется многобразием нозологических форм КР, их клинической презентации и используемых методологических подходов. Однако во всех исследованиях показано достоверное улучшение речевой функции, навыков общения, что способствует улучшению взаимодействия с пациентами, влияет на эффективность реабилитационных мероприятий и на нагрузку ухаживающих лиц.

• Пациентам с деменцией лёгкой степени рекомендуется проведение когнитивного тренинга [598–601].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Этот метод реабилитации не рекомендован на стадии тяжелой деменции из-за низкой эффективности, так как он предполагает сохранную способность к восприятию информации и понимание инструкций, которые на поздних стадиях бывают уже утрачены [582, 598, 602]. Когнитивный тренинг фокусируется на практически ориентированном наборе задач, которые отражают определенные когнитивные функции, такие как память, внимание или решение проблем. Формы тренинга, направленные на наиболее сильно пораженную декларативную память, редко приносят успех. Восстановление дефицита должно включать обучение, способствующее развитию компенсаторных стратегий, и распространяться на решение задач в реальном мире. Может проводиться в индивидуальной и групповой формах. После окончания когнитивных тренировок пациенты в большинстве случаев быстро забывают выученное, поэтому определенный уровень способностей можно поддерживать в течение некоторого времени только с помощью постоянных упражнений [603].

Кроме того, при разработке индивидуальной реабилитационной программы пациента следует учитывать, что ряд заболеваний (например, ДТЛ, СоД), сопровождаются двигательными нарушениями различной степени тяжести.

• У пациентов с сопутствующими КР двигательными нарушениями, расстройствами равновесия и ходьбы рекомендуются двигательная реабилитация, направленная на сохранение физической активности (трансфер, постуральная устойчивость, мышечная сила, ходьба с привлечением компенсаторных стратегий), модификация окружающей среды для снижения риска падений [604–606].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: должным образом спланированная двигательная реабилитация, не только улучшает общее физическое состояние пациентов с КР, но также позитивно сказывается на состоянии когнитивной сферы и выраженности поведенческих нарушений.

• Всем пациентам с деменцией и их родственникам или опекунам рекомендуется семейное клинико-психологическое консультирование [607, 608].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарий: К основным составляющим комплексного консультирования относится предоставление информации о заболевании, возможностях лечения и прогнозе, социальной помощи (организационной, персональной и финансовой), а также юридических аспектах, на которые следует обратить внимание. Пациентам, их семьям и опекунам желательно предоставлять обучающие материалы. Информация должна быть адаптирована для пациента и лица, осуществляющего уход. Полезные материалы могут включать [603]:

информацию о конкретных состояниях (например, симптомах, ожидаемом прогрессировании и т.д.);

информацию о ресурсах, посвященных поддержке лиц, осуществляющих уход;

информацию о мероприятиях (например, проведение дней пожилого человека, адаптивные спортивные программы и т.д.);

информацию о том, как справляться с функциональными ограничениями, потребностями в надзоре и поведенческими изменениями;

информацию по вопросам безопасности в доме и обществе;

предварительное планирование ухода (например, опекунство);

сведения по существующим источникам информации;

сведения по эмпирически обоснованным вариантам укрепления когнитивного здоровья (например, физическим упражнениям, участию в сообществах и группах поддержки, здоровому питанию, умственно стимулирующей деятельности и т.д.);

информацию о сне, важности здоровых моделей сна и рисках, связанных с нарушением сна.

• Рекомендуется организовывать группы поддержки (школы психологической реабилитации) для родственников пациентов с КР с учетом специфики нарушений и ведущей причины дистресса [504, 609–611].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: показано, что факторы, определяющие дистресс родственников, при отдельных нозологических формах КР различны. Информированность о болезни, ее течении, о симптомах, которыми она может проявляться, является очень важной составляющей «принятия» проблемы членами семьи. Кроме того, даже в рамках повЛВД можно выделить различные аспекты работы с родственниками: преодоление и контроль реакций на неуместное поведение, импульсивность, преодоление тяжелой апатии пациента, преодоление эмоциональной вовлеченности в связи с нарушением эмпатии и утратой чувства сопереживания. При речевых формах – обучение взаимодействию с пациентом, вспомогательным речевым технологиям, организации пространства, и т.д.

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Профилактика развития КР сводится к минимизации или устранению факторов, благоприятствующих их формированию и развитию деменции, в частности, важнейшее значение имеют профилактические мероприятия, направленные на предотвращение прогрессирования цереброваскулярных расстройств. Наиболее хорошую доказательную базу имеют мероприятия, направленные на коррекцию артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемии, мерцательной аритмии и других сердечно-сосудистых заболеваний. В многочисленных исследованиях показано, что регулярные физические упражнения, активная интеллектуальная деятельность, когнитивный тренинг и когнитивная стимуляция на додементных стадиях оказывают положительное влияние на общее функциональное состояние пациентов с БА и СоД. Полезно включение в рацион морепродуктов, фруктов и овощей, обеспечивающих поступление омега–3 жирных кислот, антиоксидантов (витамина Е и флавоноидов) и витаминов группы В. При этом, учитывая многофакторный характер большинства КР, наиболее оправданным при проведении профилактики когнитивного снижения представляется мультимодальный подход.

• В качестве мер профилактики когнитивного снижения и уменьшения риска развития деменции у лиц с сохранными познавательными функциями или додементными КР рекомендуется мультимодальный подход с коррекций имеющихся факторов риска [612–615].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: К основным факторам риска когнитивного снижения и деменции в старшем возрасте относятся 12 основных факторов, включающих образование в раннем периоде жизни, снижение слуха, артериальную гипертензию, черепно-мозговые травмы, злоупотребление алкоголем и ожирение в среднем возрасте и курение, депрессию, гиподинамию, социальную изоляцию, загрязнение воздуха и сахарный диабет у лиц старше 65 лет. Было подсчитано, что при успешном нивелировании эффектов всех 12 факторов, риск деменции в популяции снижается на 40%.

• С целью первичной профилактики развития КР у пациентов рекомендуется лечение:

o артериальной гипертензии [329, 615–618]

(уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1);

o сахарного диабета [615, 619–621]

(уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1);

o гипергомоцистеинемии [157, 622]

(уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1);

o дислипидемии [623–625]

(уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2);

o ожирения [615, 626]

(уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: для снижения риска КР коррекция перечисленных факторов риска, как показывают многочисленные исследования, наиболее эффективна в среднем возрасте. Лечение должно проводиться в соответствии с официальными актуальными клиническими рекомендациями по каждой из перечисленных форм патологии. Низкий уровень убедительности рекомендации по каждому из перечисленных вмешательств в отдельности объясняется недостаточной эффективностью мономодального подхода к профилактике КР.

• У всех лиц, вне зависимости от когнитивного статуса и сопутствующих заболеваний, рекомендуется прекращение курения [329, 335, 615, 627].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется сокращение употребления алкоголя (включая меры по прекращению злоупотребления приемом алкоголя) у лиц с высоким риском развития КР [329, 335, 615, 627, 628].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• У лиц с нормальным когнитивным статусом и недементными КР для снижения риска развития деменции рекомендовано регулярное выполнение физических упражнений [319, 320].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Взрослые лица в возрасте 65 лет и старше должны иметь не менее 150 минут аэробной физической активности умеренной интенсивности в течение недели или не менее 75 минут активной аэробной физической активности в течение недели или эквивалентной комбинации умеренной и энергичной активности. Если лица этой возрастной группы не могут выполнять рекомендуемые объемы физической активности из-за состояния здоровья, они должны быть настолько физически активными, насколько позволяют их способности и условия.

• Всем взрослым лицам для снижения риска развития КР рекомендуется поддерживать адекватный уровень психической и социальной активности [329, 614, 615, 629].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с УКР для улучшения повседневной активности рекомендуется выполнение упражнений для стимуляции когнитивных функций (проведение когнитивного тренинга) [321–324].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: когнитивная стимуляция у пациентов может осуществляться как путем активных упражнений (когнитивного тренинга), так и за счет поддержания высокого уровня бытовой, социальной и профессиональной активности. Предполагается, что у пациентов с УКР когнитивная стимуляция позволяет более интенсивно задействовать когнитивный резерв. Предложено множество техник когнитивного стимулирования [325].

Ведение пациентов с когнитивными нарушениями требует мультидисциплинарной оценки и лечения. Во многих странах работа с этой целевой группой возлагается на так называемые «клиники памяти» (Memory clinic), что облегчает раннюю диагностику, лечение и наблюдение за пациентами с недементными когнитивными нарушениями или начальными стадиями деменции в амбулаторных условиях (см. раздел 6).

• Всем взрослым лицам для снижения риска развития КР рекомендуется придерживаться принципов здорового питания [329, 630].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: принципы здорового питания соответствуют изложенным в разделе 3.1 «Лечение недементных когнитивных расстройств».

5.2 Диспансерное наблюдение

Все пациенты с КР нуждаются в диспансерном наблюдении, целью которого является достижение улучшения или стабилизации состояния когнитивных фунций и улучшение клинического течения основного заболевания, предупреждение прогрессирования или острой декомпенсации, улучшение качества жизни пациента и лиц, осуществляющих за ним уход. К задачам диспансерного наблюдения относятся: коррекция терапии основного заболевания; оценка коморбидности и при необходимости решение вопроса о дообследовании и потребности в консультациях смежных специалистов. Диспансерное наблюдение осуществляется в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ. от15 марта 2022 г. № 168н «Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми».

Всем пациентам старшего возраста с КР показано динамическое наблюдение у врача-невролога, врача-гериатра или врача общей практики раз в 3-6 месяцев для оценки динамики состояния, оптимизации лечения и реабилитации. Оценка сопутствующих коморбидных заболеваний и их терапиия осуществляется не реже 1 раза в 6 месяцев или по необходимости. При наличии критериев диспансерного наблюдления в медицинской организации, осуществляющей медицинскую помощь по профилю «психиатрия», оно осуществляется согласно Приказу Минздрава России от 30 июня 2022 г. N 453н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за лицом, страдающим хроническим и затяжным психическим расстройством с тяжелыми стойкими или часто обостряющимися болезненными проявлениями».

6. Организация оказания медицинской помощи

Помощь больным с КР должна складываться из нескольких этапов (табл. 14), включая доврачебный, первичный медико-санитарный и специализированный уровни организации помощи. Пациенты с деменциями нуждаются в долговременной медицинской помощи и уходе, включающих бытовую и социальную реабилитацию.

Таблица 14. Характеристика этапов организации помощи больным с когнитивными расстройствами

Ведение пациентов с когнитивными нарушениями требует мультидисциплинарной оценки и лечения. Во многих странах работа с этой целевой группой возлагается на так называемые «клиники памяти» (Memory clinic), что облегчает раннюю диагностику, лечение и наблюдение за пациентами с недодементными когнитивными нарушениями или начальными стадиями деменции в амбулаторных условиях.

Впервые «кабинеты памяти», «клиники памяти» появились в странах Западной Европы, США, Австралии при больницах и особенно при университетских клиниках примерно в 70-е годы прошлого века. В Великобритании деятельность «клиник памяти» тесно ассоциирована с сетью первичной медико-санитарной помощи и социальных служб. Министерство здравоохранения Великобритании разработало Национальную стратегию по борьбе с деменцией, в которой отражено, что в структуре каждой специальной службы здравоохранения, оказывающих помощь пожилым, должна быть «клиника памяти» [631]. В соответствии с ключевыми направлениями развития здравоохранения в мире, которое ставит своей целью не просто увеличение продолжительности жизни, но курс на активное долголетие пожилых людей, программы клиник памяти так же ориентированы не только на профилактику развития деменции, но и на улучшение качества жизни лиц пожилого возраста.

Международный опыт свидетельствует о ключевой роли клиник памяти в выявлении и лечении когнитивных нарушений [632]. В нашей стране так же реализован проект «Клиника Памяти» - программа нейрокогнитивной реабилитации пациентов с начальными проявлениями когнитивных нарушений. Разработанная Программа, значительно отличается от специализированных реабилитационных мероприятий для пациентов с когнитивными расстройствами, которые имеются в настоящее время в других странах. За рубежом основной акцент в работе клиник и кабинетов памяти направлен на диагностику и медикаментозную терапию пациентам с уже сформировавшейся деменцией. В организованной Клинике памяти разработана программа для следующих моделей пациента: синдром умеренных когнитивных расстройств и легкой степени деменции.

Оптимальная длительность курса составляет 6 недель.

Реабилитационная программа представлена групповыми занятиями с пациентами, проводимыми специалистами полипрофессиональной бригады, в состав которой входят: врач-психиатр, медицинский психолог, специалист по адаптивной физической культуре, может включаться так же врач-психотерапевт.

Программа реабилитации включает когнитивные тренинги, психотерапию, адаптивную физическую культуру и медикаментозную терапию.

Когнитивные тренинги проводятся с пациентами два-три раза в день. Длительность одного занятия 50-60 минут.

Тренинги сформированы с акцентом на конкретную психическую функцию: память, внимание, мышление, речь. При этом, несмотря на акценты, в каждом занятии предусматриваются упражнения на все основные психические функции.

Комплекс занятий когнитивных тренингов направлен на активацию энергетических процессов организма, коррекцию функционального статуса всех отделов головного мозга, межполушарного взаимодействия. Это способствует поступательному восстановлению навыков внимания, мнестических процессов, зрительного и слухового гнозиса, восстановлению пространственных представлений и кинетических процессов.

Психотерапия представлена одной сессией в день, проводится врачом-психотерапевтом или психологом. Психотерапия включает методы когнитивно-поведенческой, телесно-ориентированной, терапии творческим самовыражением, нервно-мышечной релаксации и когнитивной психодрамы.

Задачей психотерапевтических занятий является снижение уровня деструктивных эмоциональных состояний (страх, тревога, гнев, обида), формирование навыка адекватного принятия дискомфортных эмоциональных переживаний.

Психолог совместно с социальным работником ежедневно проводят с пациентами Когнитивную разминку (активный отдых).

Занятия Адаптивной физической культурой проводятся инструктором ЛФК, длительность занятия - по 30 минут. Нагрузка на занятиях зависит от возраста, физического состояния, перенесенных травм и заболеваний у пациента. На основании шкалы Бартел занятия проводятся в тренирующем (85-102 балла), либо в щадящем режиме (70-85 баллов).

Результатом программы психосоциальной терапии и нейрокогнитивной реабилитации пациентов с легкими когнитивными расстройствами является улучшение когнитивных функций, восстановление или формирование недостаточных, или утраченных в результате болезни когнитивных навыков, улучшения социального функционирования и качества жизни.

Следует иметь в виду, что госпитализация пациентов старшего возраста может негативно отражаться на течении КР, особенно деменции, приводить к нарастанию их тяжести, сопровождаться развитием делирия. Таким образом, подобные меры не должны приниматься без отчетливой необходимости. У пациентов с деменцией показания для госпитализации регламентируются Законом РФ "О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании" от 02.07.1992 N 3185-1. Они могут быть также обусловлены:

1) необходимостью выполнения стационарного обследования с целью уточнения диагноза;

2) острым нарастанием тяжести КР, делирием, другими психотическими состояниямий и нарушениями поведения;

3) невозможностью купирования в амбулаторных условиях соматических или психических расстройств, социально опасного поведения.

[1] утверждена постановлением правительства РФ от 01.12.2015 № 1297 «Об утверждении государственной программы Российской Федерации «Доступная среда» на 2011 - 2020 годы»

7. Дополнительная информация

На течение и исход КР оказывают влияние как приверженность базисной медикаментозной терапии, своевременная компенсация сопутствующих соматических заболеваний, так и должная организация долгосрочного ухода. Для СоД и СмД важное значение имеет прогрессирование ЦВЗ. Необходимо контролировать приверженность пациента терапии, поскольку самостоятельный прием лекарственных препаратов в нужное время и в нужных дозировках такими пациентами затруднен. Пропуск приема или временный отказ пациента от базисной терапии деменции и симптоматического лечения негативно влияет на течение болезни и прогноз. По мере прогрессирования КР, начиная со стадии легкой деменции все большее значение приобретают немедикаментозные меры, с их преобладающей ролью на терминальном этапе, что включает как медицинский, так и немедицинский уход и зависит от координации медицинских и социальных служб.