Эмфизема легких – синдромное понятие, характеризующееся необратимым увеличением воздушного пространства дистальнее терминальных бронхиол, ассоциированное с деструкцией стенок альвеол, несвязанное с фиброзом. [1]
В формировании эмфиземы участвуют различные клеточные и молекулярные механизмы, ключевую роль среди которых играет протеазно-антипротеазный дисбаланс, вызывающий деструкцию эластического легочного каркаса [8].
Увеличение протеолитической активности в легких происходит в результате хронического воспаления и миграции макрофагов и нейтрофилов с выбросом протеолитических ферментов – сериновых и цистениновых протеаз, а также матриксных металлопротеиназ. Наиболее изучена роль сериновых протеиназ, прежде всего нейтрофильной эластазы - фермента широкого спектра действия, который разрушает эластин, коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса [9]. Выделение нейтрофильной эластазы из нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций – провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНОα), липополисахаридов, фрагментов бактериальной стенки [1].
Недостаток ингибиторов протеаз возникает либо вследствие генетически детерминированного дефекта синтеза или секреции (врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина), либо из-за чрезмерной дезактивации продуктами оксидативного стресса.
При ХОБЛ дисбаланс в системе «протеазы-антипротеазы» расценивают в том числе как следствие воспаления, индуцированного ингаляционным воздействием повреждающих веществ (сигаретного дыма).
Альфа-1-антитрипсин – ингибитор протеаз семейства серпинов (serin protease inhibitor – serpin), преимущественной мишенью которого является нейтрофильная эластаза [7,8]. Ген, отвечающий за продукцию А1АТ, носит два названия – SERPINA1 (англ. serpin peptidase inhibitor, clade A), или Pi (proteinase inhibitor) и расположен на 14-й хромосоме (14q32.1) [10-12].
Все аллели классифицируются в зависимости от плазменной концентрации и свойств А1АТ на следующие типы [9]:
нормальные аллели, ответственные за выработку А1АТ с нормальными свойствами и в достаточном количестве;
дефицитные аллели, при которых вырабатывается недостаточное количество А1АТ;
нулевые аллели, при которых А1АТ в крови полностью отсутствует;
аллели с нарушением функции, при которых количество А1АТ не отличается от нормы, но он не может выполнять свои функции.
Для дифференцировки различных генетических вариантов молекул А1АТ используют их подвижность при электрофорезе, обозначая буквами от «A» до «Z». Аллели наследуются по кодоминантному типу, специфический фенотип А1АТ определяется двумя аллелями. Наиболее распространенным нормальным фенотипом является Pi*MM (средняя подвижность), определяемый у 95% лиц европеоидной расы [9].
Дефицит А1АТ обычно возникает в результате наследования двух дефицитных аллелей. Гетерозиготное носительство дефицитного аллеля скорее можно рассматривать как предрасположенность к развитию патологии [13, 14].
К основным дефицитным аллелям относятся варианты S и Z, при которых А1АТ полимеризуется, задерживается в печени и поступает в кровь в количестве, соответственно, 40–60 и 10–20% от нормы [9]. Подавляющее большинство случаев клинически значимого дефицита А1АТ развивается при фенотипе ZZ (96%). S-аллель приобретает клиническое значение при сочетании с вариантами Z или Q0 (нулевая аллель) [15-17].
В условиях дефицита А1АТ происходит неконтролируемое повышение активности протеолитических ферментов, прежде всего нейтрофильной эластазы, в результате чего эластические волокна и другие структуры экстрацеллюлярного матрикса нижних отделов дыхательных путей подвергаются медленной деструкции. Это приводит к потере эластичности легочной ткани, развитию обструктивных нарушений и эмфиземы.
Альфа-1-антитрипсин обладает важной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью – влиянием на цитокиновый профиль, миграцию лейкоцитов, активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, недостаточность которой вносит существенный вклад в развитие клинических проявлений дефицита А1АТ [18].
Важную роль в повреждении легкого при дефиците А1АТ играет курение. Сигаретный дым может дополнительно усиливать полимеризацию молекул А1АТ, нарушать синтез эластина в легких, поддерживать нейтрофильное воспаление [19,20].
Помимо нарушения баланса в системе протеолиз-антипротеолиз в качестве возможных патогенетических механизмов эмфиземы легких рассматривают подавление ангиогенеза в легких, нарушение баланса между повреждением и регенерацией паренхимы легких, аутоиммунные реакции в альвеолярной ткани и капиллярах легких, ускоренный апоптоз, повышение внутриацинарного давления [1].
Большинство случаев эмфиземы легких связано с ХОБЛ. Кроме того, у курильщиков с наличием респираторных симптомов, но не имеющих диагноза ХОБЛ, эмфизема выявлялась в 52% случаев [21].
По данным метаанализа, эмфизема встречается у взрослого населения с частотой 0,5 – 5,7% [3].
В крупных эпидемиологических исследованиях США среди белого населения диагноз эмфиземы установлен у 3,5%, а хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – у 6,3% обследованных [4].
Точная распространенность дефицита А1АТ в большинстве популяций неизвестна, у многих лиц он остается недиагностированным.
По данным Европейского легочного фонда, в странах Европы распространенность дефицита А1АТ варьирует в пределах 1 к 1800−2500 новорожденным, что составляет порядка 125 тыс. человек [5,6]. В случайной выборке русских из различных областей европейской части России частота Z-аллели колебалась от 0,3 до 1%, частота S-аллели – от 0,2 до 1,5%. По расчетам, в европейской части РФ около 17,7 тыс. гомозиготных или компаунд-гетерозиготных лиц по S- или Z-аллели, а также 2,6 млн. носителей. В азиатской части эти цифры составляют 1,2 тыс. и 500 тыс. соответственно [7]. Однако судить о частоте дефицита А1АТ в российской популяции на основании этих сведений не представляется возможным.
J43 Эмфизема
J43.0 Синдром Мак-Леода
J43.1 Панлобулярная эмфизема
J43.2 Центрилобулярная эмфизема
J43.8 Другая эмфизема
J43.9 Эмфизема неуточненная
В зависимости от зоны поражения ацинуса выделяют следующие типы эмфиземы (табл. 1):
центриацинарная (центрилобулярная),
парасептальная,
панацинарная (панлобулярная).
В отдельную форму выделяют буллезную эмфизему, характеризующуюся развитием участков деструкции размером более 1 см, которая может быть исходом любой формы эмфиземы.
Таблица 1. Классификация эмфиземы
Характеристики |
Центриацинарная |
Панацинарная |
Парасептальная |
|---|---|---|---|
Морфологические |
расширение центральных отделов ацинуса - респираторных бронхиол и межальвеолярных ходов |
деструкция межальвеолярных перегородок, выраженное расширение ацинуса, потеря нормальной анатомической структуры легких |
диффузное расширение ацинуса, слияние внутридольковых структур в единое воздушное пространство |
Локализация изменений |
Верхние доли, центральные отделы |
Нижние доли, диффузное поражение |
Субплеврально |
ВРКТ-признаки |
Локальные участки просветления без видимых стенок |
Обширные зоны пониженной плотности без видимых стенок, обеднение сосудистого рисунка |
Локальные округлые, четко очерченные участки просветления с тонкими (< 1 мм) стенками |
Причины |
Сигаретный дым |
Дефицит А1АТ, сигаретный дым |
Сигаретный дым, идиоптическая |
Дефицит А1АТ разделяют на следующие клинические типы:
дефицит А1АТ с преимущественным поражением гепатобилиарной системы;
дефицит А1АТ с преимущественным поражением дыхательной системы;
дефицит А1АТ с сочетанным поражением легких и печени.
Клинические симптомы со стороны дыхательной системы при эмфиземе легких неспецифичны. Основные симптомы – это одышка и снижение переносимости физических нагрузок.
Первым проявлением эмфиземы (особенно в случае парасептальной эмфиземы) или осложнением уже известного заболевания может быть спонтанный пневмоторакс [22].
Как и при большинстве других наследственных заболеваний, клинические проявления дефицита А1АТ сильно варьируют и зависят от факторов окружающей среды.
Среди клинических проявлений дефицита А1АТ у взрослых преобладают легочные формы. Типичными проявлениями заболевания являются эмфизема, ХОБЛ, рецидивирующие бронхиты, бронхообструктивный синдром с соответсвующей клинической симптоматикой - прогрессирующая одышка при физической нагрузке, эпизоды свистящего дыхания, кашель, продукция мокроты [23-27].
У пациентов с ХОБЛ наличие выраженной эмфиземы легких по КТВР ассоциируется с большей смертностью и прогрессированием основного заболевания [28].
Ряд лиц с дефицитом А1АТ имеют нормальные показатели функции легких на момент постановки диагноза. Точный прогноз (при естественном течении заболевания) у данных индивидуумов неизвестен. Однако есть данные, подтверждающие нормальную выживаемость у некурящих лиц с PiZZ-фенотипом [29].
Наиболее распространенной причиной смерти у пациентов с дефицитом А1АТ является дыхательная недостаточность (45–72% смертей), затем следует цирроз печени (10–13% смертей) [30,31].
Критерии установления заболевания:
Большинство случаев эмфиземы легких ассоциировано с курением и наличием ХОБЛ, что обусловливает необходимость обследование на предмет наличия данного заболевания у всех лиц с эмфиземой.
Диагностические маркеры дефицита А1АТ суммированы в табл. 2 [9,32].
Таблица 2. Диагностические маркеры дефицита А1АТ
Проявления со стороны органов дыхания |
Проявления со стороны других органов и систем |
|---|---|
|
Рано возникшая эмфизема (в возрасте до 45 лет) Эмфизема легких в отсутствие известных факторов риска (курение, производственное воздействие пыли и др.) Эмфизема с преимущественным поражением базальных отделов Развитие ХОБЛ у лиц моложе 40 лет и/или со стажем курения менее 20 пачек-лет Бронхоэктазы неясной этиологии бронхиальная астма с устойчивым к терапии нарушением функции легких |
Болезнь печени неясной этиологии Некротизирующий панникулит АNCА-ассоциированный васкулит Наличие в семейном анамнезе эмфиземы легких, бронхоэктазов, болезни печени, панникулита либо подтвержденный дефицит А1АТ у кровных родственников (особенно у братьев и сестер) |
Комплекс исследований для диагностики недостаточности альфа1 антитрипсина (см в разделе 2.3. Лабораторная диагностика).
При сборе анамнеза у пациентов с эмфиземой легких, всем пациентам рекомендуется оценивать наличие одышки по шкале mMRS (приложение Г1), кашля, продукции мокроты, хрипов в груди, возраст дебюта клинических проявлений, уточнять наличие патологии дыхательной системы (эмфиземы) и печени у кровных родственников, а также оценивать анамнез курения с расчетом индекса курящего человека (пачек-лет) для исключения потенциальных причин эмфиземы легких [33].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: Клинические проявления начинаются, как правило, в среднем возрасте (32–41 год), хотя описана значительная вариабельность времени их дебюта [9,34-36]. На скорость развития и тяжесть поражения легких существенное влияние оказывают ряд внешних (в первую очередь курение) и генетических факторов. Однако лица с недостаточностью А1АТ могут болеть ХОБЛ даже при отсутствии курения в анамнезе.
У пациентов ХОБЛ с дефицитом А1АТ по сравнению с больными ХОБЛ без него более выражена одышка, хуже качество жизни и функциональные показатели [37]. К факторам риска быстрого прогрессирования ХОБЛ у пациентов с дефицитом А1АТ относятся курение, принадлежность к мужскому полу, дебют клинических проявлений в возрасте 30–44 лет, ОФВ1 в интервале 35–79% от должного, отрицательная проба с бронхолитиком и низкий уровень А1АТ.
Всех пациентов с дефицитом А1АТ независимо от возраста рекомендуется расспрашивать о наличии симптомов со стороны гепатобилиарной системы для исключения патологии печени и желчевыводящих протоков [38-40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: У некоторых пациентов без признаков раннего заболевания печени возникает нарушение функции печени в подростковом возрасте и позже. Поражение печени во взрослом возрасте проявляется мелко- и крупноузловым циррозом и часто приводит к развитию гепатоцеллюлярной и холангиоцеллюлярной карциномы [38-40].
Всем пациентам рекомендуется проведение общего физикального осмотра. [1]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
При физикальном обследовании пациентов с эмфиземой легких, как правило, выслушивается ослабленное дыхание при аускультации и коробочный звук при перкуссии, может определяться парадоксальный пульс. К характерным конституциональным чертам таких пациентов относятся сниженный индекс массы тела, бочкообразная грудная клетка с горизонтальным расположением ребер, сглаженность межреберных промежутков, широкий эпигастральный угол [1,41].
При проведении физикального осмотра у пациентов с подозрением на дефицит А1АТ необходимо также обращать внимание на состояние гепатобилиарной системы и кожных покровов. При дефиците А1АТ с преимущественным поражением печени при осмотре могут быть выявлены признаки цирроза печени.
Одним из клинических проявлений дефицита А1АТ является некротизирующий панникулит, для которого характерно появление подкожных узлов на области ягодиц, нижней части живота, проксимальных отделов конечностей.
У всех пациентов с эмфиземой легких рекомендуется использование пульсоксиметрии для оценки насыщения гемоглобина кислородом (SpO2) [42].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).
Пациентам с эмфиземой легких при значении SaO2 ≤92% по данным пульсоксиметрии рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови для оценки выраженности гипоксемии [42].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Пациентов с ХОБЛ, особенно при дебюте заболевания в возрасте <40 лет, стаже курения <20 пачек-лет, эмфизематозном фенотипе, с преимущественным расположением эмфиземы в базальных отделах рекомендуется комплекс исследований для диагностики недостаточности А1АТ (B03.019.012) [9, 23, 39, 40]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Раннее выявление дефицита А1АТ позволит предупредить воздействие факторов риска (курение и др.) и мониторировать состояние пациента.
Всем пациентам с подозрением на наследственный дефицит А1АТ рекомендуется определение активности альфа-1-антитрипсина в крови [9,23,39,40]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии. В условиях РФ оптимальным является определение уровня А1АТ методом иммунотурбидиметрии, при которой нормальными значениями А1АТ в сыворотке крови будут считаться 0,9–2 г/л (при измерении методом нефелометрии – от 2 до 4 г/л) [23].
При интерпретации результатов следует учитывать, что при инфекционных и воспалительных реакциях, опухолях, стрессе, шоке, беременности, приеме препаратов, включающих в состав вещества из группы эстрогенонов (АТХ G03C), уровень А1АТ в крови повышается [39,40]. Исследование лучше проводить вне периода обострения ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний [45].
Оценка уровня a1-фракции глобулинов при определении соотношения белковых фракций методом электрофореза или методом высокочувствительного капиллярного электрофореза с целью диагностики дефицита А1АТ не рекомендуется, так как требует дальнейших исследований для подтверждения диагноза [9,48].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Снижение либо отсутствие фракции a1-глобулинов при рутинном электрофорезе белков плазмы крови позволяет заподозрить наличие дефицита А1АТ, поскольку он составляет 80–90% a1-глобулинов крови.
Всем пациентам с дефицитом А1АТ рекомендуется ежегодное исследование анализа крови биохимического общетерапевтического с исследованием уровня альбумина в крови, исследованием уровня общего билирубина в крови, определением активности аспартатаминотрансферазы в крови, определением активности аланинаминотрансферазы в крови, определением активности гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование уровня тромбоцитов в крови [47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии. У пациентов с дефицитом А1АТ часто выявляется транзиторное повышение трансаминаз. Снижение синтетической функции печени (снижение альбумина) и тромбоцитопения более специфичны для цирроза печени.
Всем пациентам дефицитом А1АТ в медицинской организации рекомендуется: [47,48]:
осмотр врача-пульмонолога или врача-терапевта не позднее 20 минут
пульсоксиметрия не позднее 20 минут от момента поступления в стационар
консультация врача-анестезиолога-реаниматолога не позднее 30 минут от момента поступления в стационар (при сатурации менее 75%)
Методы визуализации
Всем пациентам с подозрением на эмфизему легких рекомендуется проводить прицельную рентгенографию органов грудной клетки в прямой проекции для подтверждения диагноза, исключения других заболеваний органов дыхания и средостения [43,44], в том числе с использованием искусственного интеллекта [ 119] .
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. К характерным признакам эмфиземы легких относятся низкое стояние и уплощение диафрагмы, вертикальное положение сердца, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и расширение ретростернального пространства, обеднение легочного рисунка, часто встречается горизонтальное расположение ребер и расширение межреберных промежутков.
Для пациентов с эмфиземой на фоне дефицита А1АТ более характерно поражение нижних отделов.
У части пациентов с эмфиземой легких на начальных этапах изменения на рентгенограмме органов грудной клетки могут отсутствовать.
У пациентов с впервые выявленной эмфиземой легких, наличием респираторных симптомов и/или изменением показателей функции легких рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости [49].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии. Компьютерная томография органов грудной полости является наиболее чувствительным и специфичным методом для выявления, оценки выраженности и морфологической характеристики эмфиземы лёгких [50].
Эмфизема проявляется в виде отдельных участков пониженной плотности без каких-либо границ или ограниченных тонкими (менее 1 мм) стенками, в центре таких просветлений может находиться точка – ветвь легочной артерии.
При дефиците А1АТ классическим признаком является панлобулярная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей легких [1,9].
Наибольшей чувствительностью и специфичностью в оценке прогрессирования эмфиземы обладает метод рентгеноденситометрии, количественно оценивающий выраженность эмфиземы [49,51].
Рекомендуется регулярное проведение компьютерной томографии органов грудной полости для оценки прогрессирования эмфиземы у пациентов с тяжёлым дефицитом А1АТ [52].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Функциональная диагностика
Всем пациентам с подозрением на ХОБЛ и эмфизему легких рекомендуется проводить исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов для выявления и оценки степени тяжести обструкции дыхательных путей [53,54].
Уровень убедительности рекомендаций 4 (уровень достоверности доказательств - С)
Всем пациентам с выраженной эмфиземой легких и наличием респираторных симптомов рекомендуется проведение бодиплетизмографии и иследование диффузионной способности легких [55,56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии. Методы исследования легочных объемов и диффузионной способности легких являются более чувствительными чем спирометрия для оценки функционального статуса пациентов с эмфиземой легких.
Для эмфиземы легких характерно снижение DLco менее 80% от должных величин при одновременном снижении объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) менее 80% от должного и/или повышении остаточного объема легких (ООЛ) более 120% от должного, а также увеличении ФОЕ и отношении ООЛ/ОЕЛ [57,58].
Пациентам с дефицитом А1АТ, не сопровождающимся клиническими проявлениями, рекомендуется проведение исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков на этапе первичного обследования [59,60].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии. По данным спирометрии у пациентов с дефицитом А1АТ определяется преимущественно обструктивный тип нарушений, у многих пациентов определяется обратимость бронхиальной обструкции.
Ранняя диагностика функциональных изменений (бронхиальной обструкции) позволяет своевременно принять меры по устранению факторов риска повреждения легких, начать терапию ХОБЛ и рассмотреть вопрос о специфической терапии дефицита А1АТ.
Пациентам с легочной формой дефицита А1АТ вначале рекомендуется проводить исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков каждые 6–12 месяцев для исключения быстрого прогрессирования заболевания, после чего частота исследований может быть снижена [9,47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Скорость снижения ОФВ1 при дефиците А1АТ сильно варьирует у разных пациентов.
Пациентам с дефицитом А1АТ рекомендуется ежегодно проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости для исключения проявления болезни со стороны печени [47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Фенотипирование и генотипирование
Под термином «фенотип» принято понимать экспрессию определенного типа А1АТ, а понятие генотип отражает специфическую комбинацию аллелей.
Всем пациентам с клиническими признаками дефицита А1АТ (см. табл. 2) и/или сниженной концентрации А1АТ в сыворотке крови рекомендуется проводить определение фенотипа и генотипа [39,40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии. Генотипирование обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью для определения дефицита А1АТ (S- и Z-аллели). По уровню А1АТ в сыворотке крови невозможно предположить генотип дефицита А1АТ.
Генотипирование проводится методом аллельспецифической амплификации (для выявления аллелей S и Z) или прямым секвенированием ДНК, выделенной из любых ядросодержащих клеток для выявления редких мутаций [46].
Определение фенотипа А1АТ (A–Z) рекомендуется проводить с помощью тонкослойного изоэлектрического фокусирования [9]. Начальными буквами алфавита обозначают варианты с высокой скоростью перемещения, конечными – перемещающиеся с низкой скоростью.
3.1. Консервативная терапия
Всем пациентам с эмфиземой легких рекомендуется отказ от курения [61,62].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
При отсутствии противопоказаний для поддержки усилий по прекращению курения рекомендуется назначать препараты, применяемые при никотиновой зависимости [63-67].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Фармакотерапия эффективно поддерживает усилия по прекращению курения. К препаратам первой линии для лечения табачной зависимости относятся варениклин, никотин, в том числе в форме трансдермальной терапевтической системы.
У пациентов с эмфиземой легких, обусловленной ХОБЛ и/или дефицитом А1АТ, рекомендуется использовать длительного действия антихолинергические средства (ДДАХ), селективные бета2-адреномиметики (ДДБА), ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС) или комбинации перечисленных препаратов (ДДБА/ДДАХ, ДДБА/ДДАХ/ИГКС) по стандартным показаниям [2, 9,53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Лечение ХОБЛ проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по лечению данного заболевания.
Для лечения обострений ХОБЛ на фоне дефицита А1АТ рекомендуется увеличение доз препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей в форме ингаляций, назначение коротких курсов глюкокортикоидов (H02AB) , при изменении свойств мокроты – раннее использование антибактериальных препараты системного действия, а также проведение оксигенотерапии при заболеваниях легких, неинвазивной искусственной вентиляции легких, искусственной вентиляции легких при наличии показаний [1,9,23].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии. Обострения ХОБЛ, особенно с признаками бактериальной инфекции, у пациентов с дефицитом А1АТ характеризуются избыточной эластазной активностью, в связи с чем активное лечение должно быть назначено как можно раньше.
Заместительная терапия
На сегодняшний день единственным доступным специфическим средством лечения эмфиземы легких, обусловленной дефицитом А1АТ, является внутривенная заместительная терапия альфа1-протеиназы ингибитором (человеческим), полученным из пула донорской плазмы.
Заместительная терапия эффективно снижает ежегодную потерю легочной ткани, о чем свидетельствует оценка показателей рентгеноденситометрии в динамике [68-72]. Есть также данные, подтверждающие уменьшение скорости снижения ОФВ1 в год и статистически значимое увеличение продолжительности жизни при проведении заместительной терапии [60,70,72–75]. Согласно ряду исследований, заместительная терапия способствует снижению частоты и уменьшению тяжести обострений ХОБЛ при дефиците А1АТ, а также улучшению качества жизни пациентов, однако доказательной базы пока недостаточно [76–78].
Внутривенная заместительная терапия альфа1-протеиназы ингибитором (человеческим) рекомендуется в дозе 60 мг/кг еженедельно лицам с дефицитом А1АТ фенотипов PiZZ, PiZNull (PiZ(-)), PiNullNull (Pi(-)(-)) либо #с редкими дефицитными вариантами с концентрацией А1АТ меньше 0,8 г/л (11 мкмоль/л) старше 18 лет, наличием клинических проявлений со стороны органов дыхания и ОФВ1 30–65% от должного [9,23,73,78,79,80].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Заместительная терапия направлена на достижение и поддержание концентрации А1АТ выше порога безопасности – 0,8 г/л. Устранение дефицита не может восстановить поврежденные структуры легкого, но может предотвратить дальнейшее повреждение легочной ткани и стабилизировать состояние пациента [79,81].
У пациентов с дефицитом А1АТ и ОФВ1 <30% рекомендуется выполнить внутривенную заместительную терапию [82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. В качестве аргументов за проведение заместительной терапии выступает потенциальная возможность уменьшить смертность, замедлить прогрессирование заболевания. Однако доказательной базы для проведения заместительной терапии у данной категории пациентов недостаточно.
У пациентов с дефицитом А1АТ с ОФВ1 >65% решение относительно проведения заместительной терапии рекомендуется принимать в индивидуальном порядке, с учетом потенциальной возможности замедлить прогрессирование заболевания и в то же время высокой стоимости терапии и отсутствием доказательной базы для данной категории больных [82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Профилактическое применение аугментационной терапии нецелесообразно, поскольку не у всех пациентов с тяжелым дефицитом А1АТ развивается эмфизема легких.
При принятии решения относительно проведения заместительной терапии у этих пациентов следует учитывать такие факторы, как возраст, быстрое снижение ОФВ1, снижение диффузионной способности легких и прогрессирование эмфиземы по данным компьютерной томографии органов грудной полости . Пациент должен быть направлен в референcный центр для оценки целесообразности и возможности проведения заместительной терапии.
Некурящие пациенты старше 18 лет с дефицитом А1АТ фенотипов Pi*ZZ, Pi*ZNull, Pi*NullNull, либо с редкими дефицитными вариантами при наличии респираторных симптомов, уровне А1АТ <11 мкмоль/л, ОФВ1 в пределах 30–65% рекомендуется направить в референсный центр для обсуждения вопроса заместительной терапии [81, 82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Внутривенная заместительная терапия не рекомендуется пациентам с ХОБЛ с гетерозиготным генотипом дефицита А1АТ [81,83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. Роль заместительной терапии у данных пациентов в настоящее время не ясна.
Взрослым пациентам с дефицитом А1АТ , определяемым как имеющие генотип, связанный с тяжелым дефицитом AAT (PI*ZZ, PI*Z(null), PI(null)(null), PI*SZ или другой аллель «риска»), и имеющие сывороточные уровни AAT <11 мкМ на момент постановки диагноза при проведении заместительной терапии рекомендуется внутривенное введение #альфа1-протеиназы ингибитора (человеческого) 1 раз в неделю в дозе 60 мг/кг [9, 84].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии. Большинство исследований, сравнивавших эффективность разных схем терапии, выявили преимущества еженедельного введения препарата. Показано, что эта схема позволяет поддерживать уровень А1АТ выше порога безопасности на всем интервале между введениями и повышает уровень антиэластазной активности.
Определение активности А1АТ- в крови с целью подбора дозы заместительной терапии не рекомендуется.
Заместительная терапия, как правило, хорошо переносится. Побочные реакции обычно относительно легкие и купируются самостоятельно. Наиболее часто встречаются небольшая лихорадка и озноб, крапивница, тошнота и рвота, слабость, головокружение. Анафилаксия описана, но встречается крайне редко. Случаев парентерального заражения вирусным гепатитом и ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и летальных исходов не зафиксировано [71,75,85-88].
Пациентам с эмфиземой легких и хронической дыхательной недостаточностью рекомендуется проведение длительной оксигенотерапии по стандартным показаниям (показания см. табл.3) [53,89].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)
Таблица 3. Показания к назначению длительной оксигенотерапии (ДКТ)
Показания |
PaO2 (мм рт.ст.) |
SaO2 (%) |
Особые условия |
Абсолютные |
£ 55 |
£ 88 |
Нет |
Относительные (при наличии особых условий) |
55-59 |
89 |
Легочное сердце, отеки, полицитемия (гематокрит >55%) |
Нет показаний (за исключением особых условий) |
³ 60 |
³ 90 |
Десатурация при нагрузке Десатурация во время сна Болезнь легких с тяжелым диспное, уменьшающимся на фоне О2 |
Комментарии. Параметры газообмена, на которых основываются показания к ДКТ, рекомендуется оценивать только во время стабильного состояния больных, т.е. через 3-4 недели после обострения ХОБЛ [90].
3.2. Хирургические методы лечения
Пациентам с ХОБЛ и буллезной эмфиземой рекомендуется проведение сублобарной атипичной резекции легких при наличии выраженной одышки (2-4 степень по mMRC), вызванной сдавлением легкого крупными буллами, пневмоторакса или кровотечения вследствие разрыва буллы, инфицирования буллы [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Пациентам с ХОБЛ, с верхнедолевой эмфиземой и низкой переносимостью физической нагрузки рекомендуется проведение верхнедолевой лобэктомии [91].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Проведение хирургического уменьшения объема легких (ХУОЛ) у пациентов с эмфиземой показано при некорригируемой одышке (2-4-й степени по шкале mMRC), ОФВ1 < 40% от должного после пробы с бронхолитиком, ООЛ > 200% от должного, ОЕЛ > 120% от должного, снижении DLco < 50% от должной, гетерогенности эмфиземы с наличием измененных и здоровых зон в легких. Противопоказаниями к проведению ХУОЛ у пациентов с эмфиземой легких являются возраст старше 75 лет, курение в течение последних 6 месяцев, легочная гипертензия, РаСО2 в покое более 55 мм рт. ст., DLco < 10% и > 50% от должной, тяжелые конкурирующие заболевания [92,93].
В настоящее время для уменьшения объема легких возможно использование и менее инвазивных методов с помощью эндоскопической клапанной бронхоблокации
Проведение ХУОЛ у пациентов с эмфиземой на фоне дефицита А1АТ не рекомендуется [94-96].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).
Комментарии. У пациентов с дефицитом А1АТ эмфизема часто локализована преимущественно в базальных отделах легких или носит генерализованный характер, что делает выполнение ХУОЛ технически более сложным и ведет к увеличению смертности.
При тяжелом течении заболевания (выраженная эмфизема и одышка в покое и минимальной физической нагрузке, сохраняющаяся несмотря на оптимальную медикаментозную и реабилитационную терапию) рекомендуется рассмотреть вопрос о трансплантации легких [97-99].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии. Выживаемость у пациентов с ХОБЛ, ассоциированной с дефицитом А1АТ, после трансплантации легких не отличалась от выживаемости после трансплантации пациентов с ХОБЛ без дефицита А1АТ.
Курсы легочной реабилитации рекомендуются пациентам с эмфиземой легких и постоянной одышкой, несмотря на проводимую терапию, а также физически неактивным больным с частыми обострениями или непереносимостью физической нагрузки [100,101].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Реабилитация является многокомпонентной мерой. Рекомендуется включать в программу легочной реабилитации, индивидуальную психотерапию, обучение, и лечебную физкультуру с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях бронхолегочной системы [102]. Длительность такой программы не установлена, однако считается, что она может продолжаться от 4 до 10 недель [103].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Физические тренировки
При проведении легочной реабилитации у пациентов с эмфиземой легких и ХОБЛ рекомендуется включать в программу лечебную физкультуру с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях бронхолегочной системы [104].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Разработка тренировочных программ требует индивидуального подхода и зависит от исходного состояния пациента, степени тяжести заболевания и сопутствующих заболеваний, а также мотивации. При наличии соответствующих показаний во время тренировки следует использовать различные виды респираторной поддержки.
В качестве физической тренировки можно использовать занятия на беговой дорожке или велоэргометре от 10 до 45 минут на одно занятие с интенсивностью от 50% пикового потребления кислорода до максимального уровня переносимости [105]. В общетерапевтической практике при отсутствии ресурсов для полноценной реабилитации следует рекомендовать ежедневные прогулки (например: 30 минут, 4 км – в зависимости от физического статуса), а также тренировки с помощью скандинавской ходьбы. В ряде программ имеются тренировки верхней группы мышц, что улучшает их функцию и силу [106].
Рекомендуется включать в программу реабилитации тренировку дыхательной мускулатуры с помощью различных видов устройств (дыхательных тренажеров) [107].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Тренировка респираторных мышц может давать положительный эффект, особенно в сочетании с общими тренировками.
У всех пациентов с эмфиземой легких и ХОБЛ в программу легочной реабилитации рекомендуется включать обучение [108-110].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Обучение пациентов является эффективным средством достижения конкретных целей, включая прекращение курения, понимание ряда вопросов, связанных с терминальными событиями и улучшения исходов обострений. Для пожилых пациентов могут оказаться полезными многопрофильные образовательные программы.
Всем пациентам с эмфиземой легких и дефицитом А1АТ рекомендуется использовать все меры для отказа от курения [83,108,111].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии. Отказ от курения – основная мера профилактики развития и замедления прогрессирования заболевания легких при дефиците А1АТ. Показано, что скорость снижения ОФВ1 и смертность снижается у пациентов, успешно бросивших курить [108].
Пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с дефицитом А1АТ рекомендуется проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции, а при наличии поражения печени – вакцинации против гепатита В [9, 112,113].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
У пациентов с эмфиземой легких рекомендуется сведение к минимуму воздействие факторов, раздражающих дыхательные пути, таких как табачный дым (пассивное курение), пыль и испарения [9,82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии. При частом профессиональном контакте с такими факторами может потребоваться смена места работы.
Показания для госпитализации в медицинскую организацию:
значительное нарастание тяжести симптомов (внезапно появившаяся тяжелая одышка)
появление новых симптомов (цианоз, периферические отеки, боль в грудной клетке)
развитие тяжелого обострения ХОБЛ
развитие пневмоторакса
неэффективность начальной терапии обострения
возникновение острых или обострение хронических сопутствующих заболеваний
старческий возраст.
Лечение в медицинской организации
осмотр врача-пульмонолога или врача-терапевта не позднее 20 минут
пульсоксиметрия не позднее 20 минут от момента поступления в стационар
консультация врача-анестезиолога-реаниматолога не позднее 30 минут от момента поступления в стационар (при сатурации менее 75%)
общий (клинический) анализ крови развернутый
исследование уровня С-реактивного белка в крови
прицельная рентгенография органов грудной клетки в прямой проекции
электрокардиографическое исследование
исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов) (
оценка выраженности одышки по шкале mMRC
терапия лекарственными препаратами для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей с коротким сроком действия в форме для ингаляций
терапия антибактериальными лекарственными препаратами (при появлении гнойной мокроты и/или при уровне С-реактивного белка более 10 мг/л)
Оксигенотерапия (при сатурации менее 90%).
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
пациент способен принимать длительнодействующие бронхолитики (β2-агонисты и/или антихолинергические препараты или комбинацию этих препаратов-«двойная» комбинация), илификсированную комбинацию β2-агонистов с антихолинергическими препаратами и ингаляционными ГКС («тройная» комбинация)
пациент способен (если ранее он находился на амбулаторном ведении) самостоятельно передвигаться по комнате
пациент способен принимать пищу и может спать без частых пробуждений из-за одышки
клиническая стабильность состояния в течение 12-24 часов
стабильные значения газов артериальной крови в течение 12-24 часов
пациент или лицо, оказывающее помощь на дому, полностью понимает правильную схему приема препаратов
решены вопросы дальнейшего наблюдения за пациентом (например, посещения пациента медицинской сестрой, снабжение кислородом и продовольствием)
пациент, семья и лечащий врач уверены, что пациент может успешно управляться в быту.
Имеются данные о возможных проблемах во время беременности у некоторых женщин с дефицитом А1АТ с фенотипом PI*ZZ (PiZZ). Описано увеличение частоты выкидышей и мертворождений, а также развитие пневмоторакса во время беременности у женщин с исходным наличием булл [114-116]. Тем не менее у пациенток с тяжелой эмфиземой наблюдались успешно завершившиеся доношенные беременности [116].
Перед воздушными перелетами пациенты с эмфиземой должны проходить специальное обследование. Необходимо принимать меры, чтобы избежать гипоксемии.
В ходе анестезии при операциях в верхнем отделе брюшной полости, а также в восстановительном периоде непосредственно после операции важную роль играет искусственная вентиляция легких с удлиненным выдохом. В послеоперационном периоде также важно обеспечить дренирование мокроты.
Урологические, гинекологические и колоректальные вмешательства у пациентов с дефицитом А1АТ рекомендуется, по возможности, проводить в условиях местной или перидуральной анестезии [117-118].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
