Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) – хроническое воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита D у лиц с наличием в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg-позитивных лиц), продолжающееся более 6 месяцев, сопровождающееся высоким риском развития цирроза печени (ЦП), печеночных осложнений (декомпенсации, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), смерти, трансплантации печени) [1-8].
Вирус гепатита D (ВГD) – РНК-содержащий вирус рода Deltavirus (дельтавирусы), дефектный вирус-спутник вируса гепатита В (ВГВ), не имеющий собственной оболочки, использующий для ее построения HBsAg (поверхностный антиген ВГВ).
Геном ВГD образует одноцепочечная кольцевая РНК (наименьшая по размеру среди всех РНК-содержащих вирусов человека), с ней связан дельта-антиген (HDAg). Вирус не имеет собственных ферментных систем, использует полимеразы человека для репликации.
ВГD не имеет собственных ферментных систем (полимераз), с чем связана невозможность разработки препаратов с прямым противовирусным действием. Вирус использует ДНК-зависимые РНК-полимеразы человека для репликации в гепатоцитах, при этом способен подавлять активность ДНК ВГВ полимеразы, репликацию ВГВ.
Проникновение ВГD в клетку осуществляется путем присоединения L-HBsAg оболочки вируса (pre-S1 домена, связанного с миристиновой кислотой) к NTCP (натрий-таурохолат котранспортному полипептиду), рецептору входа ВГD и ВГВ на базолатеральной мембране гепатоцита, выполняющему функцию транспортера желчных кислот [9-12]. Другим механизмом распространения ВГD в печени является инфицирование делящихся гепатоцитов благодаря малым размерам генома [13].
Известны 8 генотипов ВГD, из которых наиболее распространен генотип 1, с доминированием в Европе и Северной Америке; 2 генотип превалирует в Азии, странах Ближнего Востока, Египте, 3 генотип (наиболее патогенный) — в Южной Америке, особенно в бассейне Амазонки, 4 генотип — в Японии, Китае, Тайване, 5–8 генотипы – в Африке, ввиду миграции обнаруживаются в последние годы в странах Европы [14-16].
В России встречается преимущественно генотип 1, ассоциированный с тяжелым течением заболевания, прогрессированием в ЦП, развитием ГЦК; генотип 2 выявляется в Республике Саха (Якутия) (45% случаев) [17].
Пути передачи ВГD аналогичны таковым для ВГВ: парентеральный (переливание крови, оперативные вмешательства, инъекционная наркомания), половой путь, от инфицированной матери к ребёнку в родах. Для эндемичных территорий по ХВГD характерно инфицирование родственников пациентов и формирование семейных очагов хронической инфекции, распространение ВГD среди членов одной семьи при тесном бытовом контакте.
ВГD устойчив к высоким температурам, действию кислот и ультрафиолетового облучения, инактивируется щелочами, протеазами; многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.
Точная глобальная распространенность ВГD инфекции не ясна ввиду различий в чувствительности и специфичности применяемых тестов и отсутствия стандартизации тест-систем в соответствии с рекомендациями ВОЗ, низкой частоты тестирования маркеров ВГD у пациентов с ВГВ вследствие недоступности тестов или отсутствия осведомленности и настороженности специалистов; наблюдаются существенные различия в распространенности инфекции внутри отдельных стран, при этом зоны максимального распространения ВГD не совпадают с таковыми для ВГВ. Частота выявления антител к вирусу гепатита D в крови среди HBsAg-позитивных пациентов в мире колеблется от 4 до 15%, что соответствует 15-72 млн инфицированных [14-16].
Точная распространённость ХВГD в РФ неизвестна, поскольку пациенты с ВГD инфекцией не подлежали обязательной регистрации. Исходя из показателя распространенности в европейской части РФ в отдельных исследованиях (5% среди HBsAg-позитивных лиц), оценочное число инфицированных ВГD в РФ может достигать 125 000. Имеются эндемичные зоны с высокой распространенностью ВГD среди HBsAg-позитивных лиц: Республика Тыва (до 47%), Республика Саха (Якутия) (до 35%), Республика Дагестан (до 15%) [17].
Распространенность ВГD устойчива, несмотря на вакцинацию против гепатита В, вследствие миграции населения из эндемичных зон в неэндемичные, наркомании (38% среди HBsAg-позитивных потребителей инъекционных наркотиков), рискованных половых контактов (17% среди HBsAg-позитивных лиц с рискованным половым поведением), продолжающегося внутрисемейного заражения в эндемичных очагах [14-16].
Заболевание диагностируется на стадии цирроза печени у 27-82% пациентов (в клинических исследованиях) в связи с отсутствием раннего повсеместного тестирования маркеров ВГD у лиц с ВГВ [18].
B18.0 – Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
0 – без фиброза;
1 – слабовыраженный фиброз;
2 – умеренный фиброз;
3 – выраженный фиброз;
4 – цирроз.
ВГD вызывает развитие гепатита в виде коинфекции (при одновременном заражении ВГВ и ВГD с выздоровлением 90% пациентов в течение 6 мес.) и суперинфекции (при присоединении ВГD к уже имеющейся инфекции ВГВ с последующей хронизацией течения у 70-90% пациентов); при обоих вариантах возможно фульминантное течение ВГD инфекции.
При ХВГD в зависимости от уровня репликации ВГD и ВГВ могут наблюдаться 3 варианта персистенции вирусов: 1) высокий уровень РНК ВГD и низкий, вплоть до неопределяемого, уровень ДНК ВГВ в крови (характерное подавление репликации ВГВ в присутствии ВГD) – наиболее частый вариант (2/3 пациентов), типично при HBeAg-негативном гепатите; 2) одинаковый уровень РНК ВГD и ДНК ВГВ (около 1/3 пациентов), в основном при HBeAg-позитивном гепатите, 3) высокий уровень ДНК ВГВ и низкий уровень РНК ВГD – редко встречающийся вариант.
ХВГD — наиболее тяжёлая форма хронического вирусного гепатита с неблагоприятным прогнозом у большей части пациентов, характеризуется преимущественно прогрессирующим течением со значительно более быстрым развитием ЦП (в течение 1-2 лет – у 15% пациентов, в течение 5–10 лет – у 70%) по сравнению с гепатитом В (5 лет – у 20%) и С (20 лет – у 10-20%) [19-23], более высоким по сравнению с ХВГB риском развития печеночных осложнений – ГЦК (в 3,8 раза), печеночной недостаточности (в 3,8 раза), смерти (в 3,0 раза), трансплантации печени (в 7,1 раз), по данным мета-анализа 12 исследований [19], более частым наличием коморбидных состояний (гепатит С, ВИЧ-инфекция, внутривенная наркомания, курение, злоупотребление алкоголем, нарушения психики, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек). ХВГD в настоящее время является ведущей причиной смертности вследствие печеночных осложнений у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ [24].
Наличие виремии РНК ВГD является ведущим фактором смертности, обусловленной развитием печеночных осложнений (печеночной недостаточности, ГЦК). В связи с этим основной целью лечения ХВГD является подавление виремии РНК ВГD, направленное на улучшение прогноза заболевания [19-21].
Критерии установления диагноза/состояния: Диагноз ХВГD устанавливается при наличии в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HВsAg), антител к вирусу гепатита D (anti-ВГD), РНК вируса гепатита D (РНК ВГD) при выявлении методом ПЦР, клинических и лабораторных признаков поражения печени в течение 6 месяцев и более.
Рекомендуется у всех лиц с наличием HВsAg в крови Определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) независимо от уровня ДНК вируса гепатита B (ДНК ВГВ), активности аминотрансфераз в крови, наличия симптомов для диагностики ХВГD [1-7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: к лицам с высоким риском заражения ВГD относятся:
пациенты с острой и хронической ВГВ-инфекцией;
потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры;
лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;
лица с большим количеством случайных половых партнеров;
мужчины, практикующие секс с мужчинами;
члены семьи и лица, проживающие в постоянном контакте с пациентом;
лица, мигрировавшие из эндемичных регионов по ВГD;
контактные лица в очагах острого и хронического гепатита D;
реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей;
пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии;
персонал медицинских организаций;
лица, находящиеся в местах лишения свободы;
пациенты с иммунодефицитом (ВИЧ-инфекцией, онкологическими заболеваниями, получающие лечение гемодиализом, иммунодепрессантами, др.);
дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от матерей, инфицированных ВГВ.
Рекомендуется у всех лиц с подозрением на ХВГD выявление в анамнезе указаний на перенесенную инфекцию ВГВ, ВГD (в том числе у родственников), ВГС, ВИЧ, факторов риска заражения ВГD (переливание крови или ее компонентов, операции, гемодиализ, внутривенная наркомания, рискованное половое поведение, в том числе у мужчин, имеющих секс с мужчинами) – для определения источника инфекции, путей передачи, длительности инфицирования [1-7, 16].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется у лиц с подозрением на ХВГD выявление признаков цирроза и его осложнений (портальной гипертензии – варикозного расширения вен пищевода), печеночной недостаточности (печеночной энцефалопатии, асцита, отеков, геморрагического синдрома) для оценки стадии и тяжести заболевания [1-7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Этап постановки диагноза
Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Общий (клинический) анализ крови развернутый, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Исследование уровня тромбоцитов в крови для выявления изменений (цитопении) [1, 7].
Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Общий (клинический) анализ мочи для выявления внепеченочных проявлений (поражения почек) [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Исследование уровня общего, связанного (конъюгированного), свободного (неконъюгированного) билирубина в крови, альбумина, мочевины, креатинина, глюкозы, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови) для оценки наличия и выраженности печеночных синдромов (цитолиза, холестаза, печеночной недостаточности), степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью, наличия сопутствующих заболеваний [1-7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ХВГD на стадии цирроза печени Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и/или международного нормализованного отношения (МНО) для оценки степени тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью [1-7, 25, 26].
Рекомендуется всем пациентам с ХВГD Определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) для подтверждения этиологии заболевания [1-7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с положительным результатом Определения антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование (здесь и далее – с высокой чувствительностью, ≤ 5 МЕ/мл, при наличии), для выявления репликации ВГD, в том числе при ХВГВ с высокой активностью и отсутствием HBsAg [1, 4-7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR) Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови для выявления гепатоцеллюлярной карциномы [7, 27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Этап перед началом этиотропного (противовирусного) лечения
Рекомендуется пациентам с ХВГD с положительным результатом Определения РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественного исследования, перед началом этиотропного (противовирусного) лечения Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, количественное исследование (при наличии), для контроля вирусологической эффективности лечения [7, 28-34].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD перед началом этиотропного (противовирусного) лечения с применением интерферонов Определение содержания антител к тиреопероксидазе (ТПО), Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для выявления аутоиммунных нарушений, определения противопоказаний к лечению [1, 35, 36].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме монотерапии, через 4 недели и далее каждые 12 недель (или каждые 4 недели при наличии цирроза печени) (или чаще по показаниям) Общий (клинический) анализ крови развернутый, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Исследование уровня тромбоцитов в крови для контроля безопасности лечения, выявления цитопений [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме комбинированной терапии через 2 недели и каждые 4 недели лечения Общий (клинический) анализ крови развернутый, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Исследование уровня тромбоцитов в крови для контроля безопасности лечения, выявления цитопений [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме монотерапии и комбинированной терапии, через 4 недели и далее каждые 12 недель (или каждые 4 недели при наличии цирроза печени) (или чаще по показаниям) Исследование уровня общего, связанного (конъюгированного), свободного (неконъюгированного) билирубина в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови) для контроля эффективности (биохимического ответа), безопасности лечения [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение с применением интерферонов, каждые 12 недель лечения Определение содержания антител к тиреопероксидазе (ТПО), Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для выявления аутоиммунных нарушений [1, 35, 36].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR), получающим этиотропное (противовирусное) лечение, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование, через 12 недель лечения для выявления раннего полного вирусологического ответа (пВО-12); при выявлении пВО-12 – Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование, через 24 и 48 недель лечения для выявления пВО-24, пВО-48 [28-34, 42, 52, 63, 64].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD c выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR), получающим этиотропное (противовирусное) лечение, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование, через 48 недель лечения для выявления пВО-48; при отсутствии пВО-48 – Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, количественное исследование (при наличии), для выявления вирусологического ответа, в том числе частичного (ВО-48,чВО-48); при отсутствии пВО-48, ВО-48, чВО-48 – Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови для выявления биохимического ответа (БХО-48) [28-34, 37-47, 49, 64].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, продолжающим этиотропное (противовирусное) лечение более 48 недель, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование, 1 раз в год (через 96, 144 недели от начала лечения) для выявления пВО-96, пВО-144 [7, 28-34, 50-56, 57, 62].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с отсутствием пВО-96, пВО-144 – Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, количественное исследование (при наличии), для выявления ВО-96, ВО-144 [28-34, 50-55, 57, 62, 64].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме комбинированной терапии, Определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови через 48 недель лечения, далее 1 раз в год для выявления серологического ответа [7, 38, 57-62].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с декомпенсированным циррозом печени класса В по Чайлду-Пью, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме монотерапии, каждые 4 недели Общий (клинический) анализ крови развернутый, Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), Исследование уровня тромбоцитов в крови, для контроля безопасности лечения [1, 42, 43, 47, 71-73].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с декомпенсированным циррозом печени класса В по Чайлду-Пью, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме монотерапии, каждые 2 недели Исследование уровня общего, связанного (конъюгированного), свободного (неконъюгированного) билирубина в крови, альбумина, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови) для контроля эффективности лечения (биохимического ответа), функции печени [1, 42, 43, 47, 71-73].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с декомпенсированным циррозом печени класса В по Чайлду-Пью, получающим этиотропное (противовирусное) лечение в режиме монотерапии, каждые 2 недели Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и/или международного нормализованного отношения (МНО) для контроля функции печени [1, 25, 26, 42, 43, 47, 71-73].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Этап после завершения этиотропного (противовирусного) лечения
Рекомендуется пациентам с ХВГD, которым проводится отмена этиотропного (противовирусного) лечения через 48 недель в связи с отсутствием ответа, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови каждые 4 недели в течение 3 месяцев после отмены, для выявления нарастания активности АЛТ вследствие реактивации ВГD или ВГВ, определения дальнейшей тактики ведения [38, 74].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, которым проведена отмена этиотропного (противовирусного) лечения через 48 недель в связи с отсутствием ответа, с нарастанием активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови в течение 3 месяцев после отмены лечения Определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови (ДНК ВГВ) методом ПЦР, количественное исследование, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, количественное исследование (при наличии), для выявления реактивации ВГD или ВГВ; при отсутствии нарастания активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови в течение 3 месяцев после отмены лечения дополнительных вирусологических исследований в этот период не требуется [28, 29, 31-34, 38, 75].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Этап диспансерного наблюдения
Рекомендуется пациентам с ХВГD, завершившим этиотропное (противовирусное) лечение, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (РНК ВГD) методом ПЦР, качественное исследование, 2 раза в год для контроля течения заболевания, эффективности лечения (поддерживаемого пВО), исключения рецидива [7, 28, 29, 31-34, 53, 54, 75].
Рекомендуется пациентам с ХВГD, завершившим этиотропное (противовирусное) лечение, Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови 2 раза в год для контроля течения заболевания, эффективности лечения (поддерживаемого БХО – нормализации активности аминотрансфераз), исключения рецидива [7, 53, 54, 74, 75].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, завершившим этиотропное (противовирусное) лечение, Определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови 1 раз в год после завершения лечения с целью контроля течения заболевания [7, 53, 54, 57, 62].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR) Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови 2 раза в год для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы [7, 27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Этап постановки диагноза
Рекомендуется пациентам с ХВГD Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) для оценки стадии заболевания, выявления очаговых образований в печени [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD неинвазивная оценка выраженности фиброза печени: Эластометрия печени (контролируемая вибрационная транзиентная, динамическая УЗ-сдвиговой волны, компрессионная (статическая) в режиме реального времени) и/или расчет индексов фиброза (APRI, FIB-4) – для оценки стадии заболевания [1, 7, 50, 53, 54, 76, 77, 86].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с циррозом печени Эзофагогастродуоденоскопия для выявления варикозного расширения вен пищевода [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD пациентам с ХВГD при подозрении на очаговое образование печени, по данным Ультразвукового исследования и Исследования уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови, Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата (гадоксетовой кислоты**) для уточнения характера изменений [1, 7, 27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, с отсутствием ПВО-48, ВО-48, чВО-48, БХО-48 неинвазивная оценка выраженности фиброза печени: Эластометрия печени (контролируемая вибрационная транзиентная, динамическая УЗ-сдвиговой волны, компрессионная (статическая) в режиме реального времени) и/или Расчет индексов фиброза (APRI, FIB-4) для выявления снижения плотности печени, индексов фиброза [1, 7, 50, 53, 54, 76, 77, 86].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Этап диспансерного наблюдения
Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR) Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в год для мониторинга развития осложнений, скрининга ГЦК [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR) Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 2 раза в год для мониторинга развития осложнений, скрининга ГЦК [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD неинвазивная оценка выраженности фиброза печени: Эластометрия печени (контролируемая вибрационная транзиентная, динамическая УЗ-сдвиговой волны, компрессионная (статическая) в режиме реального времени) и/или Расчет индексов фиброза (APRI, FIB-4) 1 раз в год для оценки динамики фиброза печени [1, 7, 50, 53, 54, 76, 77, 86].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с варикозным расширением вен пищевода Эзофагогастродуоденоскопия 1 раз в год (или чаще по показаниям) для оценки динамики степени варикозного расширения вен [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD при подозрении на очаговое образование печени, по данным Ультразвукового исследования и Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови, Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата (гадоксетовой кислоты**) для уточнения характера изменений [1, 7, 27].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Этап обследования перед проведением этиотропного (противирусного) лечения
Рекомендуется пациентам с ХВГD, которым планируется лечение интерферонами, приемы (осмотры, консультации) специалистов – врача-эндокринолога, врача-офтальмолога, врача психиатра – для контроля безопасности лечения [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD по показаниям Чрескожная биопсия печени, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени с применением гистохимических методов для уточнения активности поражения печени, стадии фиброза (при противоречивых результатах Ультразвукового исследования органов брюшной полости, Эластометрии печени, расчета индексов фиброза), дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.1 Консервативное лечение
3.1.1 Этиотропное (противовирусное) лечение
Показания к началу этиотропного (противовирусного) лечения
• Наличие РНК ВГD в крови
• Согласие пациента на проведение противовирусной терапии
• Отрицательный тест на беременность
• Отсутствие противопоказаний к препаратам.
Виды ответа при оценке эффективности этиотропного (противовирусного) лечения
1. Вирусологический ответ (ВО) – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log10 по сравнению с исходным уровнем во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – ВО-48);
2. Полный вирусологический ответ (пВО) – снижение уровня РНК ВГD до неопределяемого (авиремия) во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – пВО-48);
3. Частичный вирусологический ответ (чВО) – снижение уровня РНК ВГD на 1 log10 и более, но менее чем на 2 log10, по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – чВО-48);
4. Биохимический ответ (БХО) – снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – БХО-48);
5. Снижение плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (APRI, FIB-4).
Этиотропное (противовирусное) лечение
• Булевиртид** – первый и единственный препарат, одобренный для лечения ХВГD, ингибитор проникновения ВГВ и ВГD в клетку, блокатор NTCP (натрий-таурохолат ко-транспортного полипептида – транспортера желчных кислот и одновременно рецептора проникновения ВГВ и ВГD в клетку) [9-12], включен в международные и национальные клинические рекомендации по лечению ХВГD [7, 72, 83-85].
• Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования 2 и 3 фазы и исследования реальной практики продемонстрировали:
− наиболее высокую частоту вирусологического ответа при комбинированной терапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день с #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель [38, 57]
− повышение эффективности монотерапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день по мере продолжения лечения до 96-144 недель [50-55], в том числе у пациентов с частичным ответом и отсутствием ответа через 24 недели лечения (снижение уровня РНК ВГD менее 2 log10 и 1 log10 от исходного) [51],
− сопоставимость вирусологического ответа при монотерапии и комбинированной терапии через 96 недель лечения [52],
− вирусологический ответ в печени (исчезновение РНК ВГD и дельта-антигена из гепатоцитов) [66], гистологический ответ (отсутствие прогрессирования или снижение степени некроза, воспаления, фиброза) [67], по данным повторных биопсий,
− преимущество монотерапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день и комбинированной терапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день с #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю перед монотерапией #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа) ** 180 мкг 1 раз в неделю в отношении вирусологического и биохимического ответа [38],
− возможность поддерживаемого ответа через 24-48 недель после завершения 48-96 недель лечения [38, 39, 57, 62],
− отсутствие риска резистентности через 96 недель монотерапии [87-89],
− возможность повторного эффективного лечения в режиме монотерапии и комбинированной терапии при рецидиве после завершения лечения (с повторным достижением авиремии) [90],
− предикторное значение раннего снижения уровня РНК ВГD на лечении (на 2 log10 через 12 недель) для достижения авиремии через 72 и 96 недель лечении [52], ранней и стойкой авиремии – для отсутствия рецидивов после завершения лечения [57, 62-64],
− независимость биохимического ответа (снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови), снижения неинвазивных маркеров фиброза (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза APRI, FIB-4) от вирусологического ответа [65, 86],
− безопасность и хорошую переносимость длительной монотерапии (96-144 недели лечения) [50, 52-55, 69],
− улучшение показателей качества жизни (физического и психического здоровья) через 48 недель монотерапии [70],
− улучшение функции печени при декомпенсированном циррозе с переходом класса В в класс А по Чайлду-Пью, сопоставимость эффективности в отношении вирусологического и биохимического ответа при декомпенсированном и компенсированным циррозе [42, 43, 47, 71-73],
− сопоставимость эффективности в отношении вирусологического и биохимического ответа при ко-инфекции ВИЧ/ВГD и ВГD-моноинфекции [81-83].
• Длительность лечения определяется достижением целей лечения, прежде всего вирусологического ответа (РНК ВГD авиремии), продолжает изучаться в клинических исследованиях с длительностью лечения не менее 144 недель, длительностью наблюдения после завершения лечения не менее 96 недель.
**Включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов
# Применяется по незарегистрированному показанию
Рекомендуется пациентам с ХВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду-Пью), при наличии противопоказаний к интерферонам или непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом** в режиме монотерапии в течение 48 недель с последующим завершением лечения или продолжением лечения в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение, для достижения вирусологического, биохимического, комбинированного ответа [7, 8, 38-56, 66-68, 84, 85].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к [7, 8, 37-56, 66-68, 84, 85].
Рекомендуется пациентам с ХВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду-Пью), не имеющим противопоказаний к интерферонам и непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом** в режиме комбинированной терапии с #пэгинтерфероном альфа-2a (40 кДа)** в течение первых 48 недель с последующим завершением лечения или продолжением лечения в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение, для достижения вирусологического, биохимического, комбинированного, серологического ответа [7, 8, 38, 39, 41, 42, 44-47, 52, 57, 62, 84, 85].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)
Комментарий: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к + #пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю п/к [38, 57]; возможно присоединение #пэгинтерферона альфа-2a (40 кДа)** на любом этапе в течение первых 48 недель монотерапии булевиртидом** для повышения эффективности лечения [91].
Рекомендуется пациентам с ХВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду-Пью), не имеющим противопоказаний к интерферонам и непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом** в режиме комбинированной терапии с #пэгинтерфероном альфа-2b** в течение первых 48 недель с последующим завершением лечения или продолжением лечения в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение, для достижения вирусологического, биохимического, комбинированного, серологического ответа [42, 46].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарий: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к + #пэгинтерферон альфа-2b** от 1,0 до 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к (применялся в реальной практике [42] с указанием на соответствие режима дозирования инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата #пэгинтерферон альфа-2b** по показанию хронический гепатит В) [79, 80].
Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR), с наличием пВО-12, пВО-24, пВО-48 и БХО-48 (нормализацией активности аминотрансфераз) (всех 4 видов ответа), завершение лечения через 48 недель с последующим диспансерным наблюдением для контроля эффективности лечения (поддерживаемого пВО, БХО – нормализации активности аминотрансфераз) [42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR) с отсутствием пВО-12, наличием пВО-48 или ВО-48 или БХО-48 или снижения неинвазивных маркеров фиброза (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (FIB-4, APRI) через 48 недель), продолжение лечения, длительно, не менее 144 недель от начала, для достижения целей лечения [50-57, 62, 69].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD c выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR), наличием пВО-48 или ВО-48 или БХО-48 или снижения неинвазивных маркеров фиброза (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (FIB-4, APRI) через 48 недель, продолжение лечения более 48 недель, длительно, не менее 144 недель от начала, для достижения целей лечения [38-57, 62, 69].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим комбинированную терапию, с достижением вирусологического ответа на лечение, переход через 48 недель лечения на монотерапию в течение не менее 96 недель (до общей длительности не менее 144 недель от начала) или продолжение комбинированной терапии при хорошей переносимости в течение еще 48 недель с последующим переходом на монотерапию в течение не менее 48 недель (до общей длительности не менее 144 недель от начала) для достижения целей лечения [52, 57, 62].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с отсутствием пВО-48 или ВО-48 или БХО-48 или снижения неинвазивных маркеров фиброза через 48 недель (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (FIB-4, APRI)) отмена лечения через 48 недель (до получения результатов продолжающихся исследований) [42, 43].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, завершившим лечение в связи с достижением пВО и БХО (нормализации активности аминотрансфераз), с наличием рецидива ВГD инфекции (выявления РНК ВГD), повторное лечение, учитывая отсутствие риска резистентности, для достижения целей лечения [87-90].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с наличием перерыва в лечении, не связанного с непереносимостью булевиртида**, продолжение лечения булевиртидом**, учитывая отсутствие риска резистентности, для достижения целей лечения [87-90].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD с декомпенсированным циррозом печени класса В по Чайлду-Пью лечение #булевиртидом** в режиме монотерапии, на индивидуальной основе с учетом соотношения риск-польза, по заключению врачебной комиссии медицинской организации, в том числе с использованием при необходимости режима медленного повышения дозы (low accelerated dose regimen – LADR), под контролем динамики показателей функции печени длительно для достижения вирусологического, биохимического ответа, улучшения показателей функции печени [43, 47, 71-73, 100].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: режим лечения – #булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к [43, 47, 71, 72]; режим медленного повышения дозы: #булевиртид** 2 мг п/к 2 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 3 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 1 раз в день [73].
# Применяется по незарегистрированному показанию
Рекомендуется пациентам с ХВГD с компенсированным циррозом печени с развитием в отдельных случаях декомпенсации в ходе этиотропного (противовирусного) лечения, продолжение лечения #булевиртидом** в режиме монотерапии, учитывая отсутствие связи декомпенсации с лечением в клинических исследованиях, в том числе с использованием при необходимости режима медленного повышения дозы (low accelerated dose regimen – LADR), под контролем показателей функции печени для достижения целей лечения, улучшения показателей функции печени [43, 47, 71-73].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к [43, 47, 71, 72]; режим медленного повышения дозы: #булевиртид** 2 мг п/к 2 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 3 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 1 раз в день [73].
# Применяется по незарегистрированному показанию
Не рекомендуется пациентам с ХВГD применение Нуклеозидов и нуклеотидов – ингибиторов обратной транскриптазы (МНН тенофовир**, энтекавир**) с целью лечения ХВГD в связи с неэффективностью [7, 85, 92].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD применение Нуклеозидов и нуклеотидов – ингибиторов обратной транскриптазы (МНН тенофовир**, энтекавир**) только при наличии показаний к лечению ХВГВ (при уровне ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл в отсутствие цирроза, при компенсированном циррозе с наличием ДНК ВГВ в крови, при декомпенсированном циррозе как при наличии, так и в отсутствие ДНК ВГВ в крови [7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD при ко-инфекцией ВИЧ использовать те же режимы, что и для лечения моноинфекции ВГD c учетом межлекарственных взаимодействий с противовирусными препаратами прямого действия для лечения ВИЧ-инфекции [81-83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, по решению лечащего врача, независимо от условий оказаний медицинской помощи, рассмотрение применения телемедицинских технологий для контроля эффективности и безопасности лечения [93-95].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
3.1.2 Симптоматическое лечение
Рекомендуется пациентам с ХВГD с развитием интерферон-индуцированной лейкопении и тромбоцитопении снижение дозы интерферонов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется пациентам с ХВГD со стойкой декомпенсацией функции печени трансплантация печени [1, 7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: дообследование проводится в трансплантологическом центре в соответствии с протоколом ведения пациентов, состоящих в листе ожидания.
Реабилитационные мероприятия не разработаны.
5.1 Диспансерное наблюдение
Рекомендуется пациентам с ХВГD диспансерный прием (осмотры, консультации) врача-инфекциониста, врача общей практики (семейного врача), врача-терапевта, врача-гастроэнтеролога в медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD после завершения этиотропного (противовирусного) лечения динамическое наблюдение врача-инфекциониста, врача общей практики (семейного врача), врача-терапевта, врача-гастроэнтеролога с частотой обследования 2 раза в год (или чаще при наличии показаний) [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
5.2 Профилактика
5.2.1 Профилактика специфическая
Рекомендуется всем лицам вакцина для профилактики вирусного гепатита В** в соответствии с национальным календарем профилактических прививок и календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям для предупреждения развития ВГD инфекции [7, 96, 97].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Вакцина для профилактики вирусного гепатита В**
Стандартная схема вакцинации 0-1-6 месяцев: первую дозу вводят в роддоме, вторую – по достижении возраста 1 месяц, третью – не ранее, чем через 5 месяцев (на 6 месяце жизни). У детей старшего возраста и взрослых вторую дозу вводят через 1 месяц после первой, третью – через 5 месяцев, строго придерживаясь установленного интервала между дозами. У детей из групп риска (наличие ХВГВ у матери или члена семьи, наличие HBsAg у матери, отсутствие обследования матери во время беременности, неблагополучная семья) схема вакцинации 0-1-2-12 месяцев. При экстренной профилактике (в том числе у детей, рожденных от матерей с HBsAg) схема вакцинации 0-1-2-12 месяцев.
**Включена в Перечень ЖНВЛП
Рекомендуется пациентам с ХВГD с отсутствием антител к вирусу гепатита А в сыворотке крови вакцина для профилактики вирусного гепатита А** для предупреждения развития инфекции вирусом гепатита А [1, 98].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
5.2.2 Профилактика неспецифическая
Рекомендуется активное выявление источников инфекции (обследование лиц, подверженных повышенному риску инфицирования и/или имеющих эпидемиологическую значимость) [14-16].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется профилактика искусственного механизма передачи (переливание крови по жизненным показаниям, обоснованность инвазивных методов обследования, использовании одноразового инструментария, строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария и оборудования, использование защитных средств медработниками) [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ХВГD этиотропное (противовирусное) лечение, направленное на элиминацию ВГD [99].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Медицинская помощь пациентам с ХВГD оказывается:
в амбулаторных условиях, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения;
в условиях дневного стационара, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время;
в условиях круглосуточного стационара. предусматривающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение.
Медицинская помощь пациентам с ХВГD оказывается в рамках первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях и в условиях дневного стационара врачами-инфекционистами, врачами общей практики (семейными врачами), врачами-терапевтами, врачами-гастроэнтерологами; в рамках специализированной медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара и дневного стационара врачами-инфекционистами, врачами-гастроэнтерологами и другими врачами-специалистами.
Пациенты с ХВГD должны находиться под пожизненным наблюдением.
Факторы риска развития печеночной недостаточности и смерти [1]:
• наличие РНК ВГD в крови [19-21],
• ко-инфекция (другие гепатотропные вирусы, вирус иммунодефицита человека) [24],
• алкоголизм, наркомания, токсикомания, метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени,
• лекарственные поражения печени,
• сопутствующие хронические заболевания (сахарный диабет, ожирение, заболевания крови, другие),
• иммунодефицитные состояния,
• алиментарная дистрофия.
Факторы, отрицательно влияющие на эффективность этиотропного (противовирусного) лечения [1]:
• наличие цирроза печени [52],
• развитие нежелательных явлений, требующих отмены лечения.
