Злокачественные новообразования почек, почечных лоханок, мочеточника, других и неуточненных мочевых органов

Код: 67 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Нефробластома или опухоль Вильмса (НБ) – злокачественная эмбриональная опухоль почки у детей, развивающаяся из плюрипотентных клеток-предшественников нефрогенной ткани [1].

Злокачественная рабдоидная опухоль почки (ЗРО почки) – высокозлокачественное, имеющее агрессивное течение новообразование, развивающееся преимущественно в когорте детей раннего возраста и обладающее крайне неблагоприятным прогнозом для жизни [2].

Светлоклеточная саркома почки (СКС почки) – редкая злокачественная опухоль почек у детей, на долю которой приходится 2-5% всех детских опухолей почек [3].

Врожденная мезобластная нефрома (ВМН) – редкое ЗНО, составляющее 3% всех новообразований почек у детей. ВМН наиболее распространенная опухоль почки у детей первых 6 месяцев жизни [4; 5].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

НБ. Почка образуется из трех источников: нефрогенной ткани/бластемы (образует строму и дифференцируется в почечные канальцы путем мезенхимально-эпителиального перехода), мезонефрального протока (дает начало мочеточнику, почечной лоханке, почечным чашечкам, сосочковым каналам и собирательным трубкам) и мезенхимы (сосудистая система). Бластема обычно исчезает к 36 неделе гестации, однако приблизительно у 1% детей нефрогенные остатки могут персистировать после рождения [6; 1; 7]. Остатки нефрогенной стромы имеют высокий потенциал к озлокачествлению и обнаруживаются у 40% пациентов с нефробластомой [8; 9].

В мировой литературе описано до 40 генов, альтерации которых приводят к развитию нефробластомы, наиболее изученными из них являются гены WT1, WT2, ассоциированные с рядом генетических синдромов, таких как: синдромы Беквита-Видемана, Дениса-Драша, Перлмана, изолированная гемигипертрофия, WAGR-синдром [10; 11]. Генетические синдромы встречаются в 5-10% случаев нефробластом и в основном представляют собой сочетание опухоли с пороками развития мочеполовой системы, нефропатию, макросомию [10; 11; 12].

Клиническими критериями наследственного характера развития НБ являются: билатеральность (до 10% в структуре нефробластомы) и мультифокальность поражения, ранний детский возраст клинической манифестации заболевания, наличие аналогичной опухоли у других членов семьи (семейная форма встречается в 1% случаев), сочетание опухоли с генетическими синдромами [6; 7].

ЗРО почки. Биаллельная инактивация гена-супрессора опухолевого роста SMARCB1 является «молекулярным маркером» заболевания. Ген кодирует одну из центральных субъединиц АТФ-зависимого хроматин-ремоделирующего комплекса SWI/SNF, BAF43 [13]. В редком проценте случаев причиной развития ЗРО служат изменения гена SMARCA4 [14; 15].

Около 30% пациентов характеризуются наличием герминальных событий в генах, что обуславливает выделение синдромов предрасположенности (СПЗРО1 и СПЗРО2 типов) [16; 17; 18]. Клиническими критериями наследственного характера развития ЗРО почки являются: распространенные стадии процесса, включая специфический характер метастазирования в виде подкожных узлов, мультифокальность или синхронность развития нескольких опухолей; более ранний детский возраст клинической манифестации заболевания или его врожденный характер; наличие аналогичной опухоли у других членов семьи (семейная форма описана в единичных случаях заболевания) или опухолей ассоциированных с альтерациями генов SMARCB1 или SMARCA4 [17; 18].

СКС почки. В настоящее время описаны молекулярно-генетические маркеры, включающие внутренние тандемные дупликации гена BCOR (далее BCOR-internal tandem duplication, BCOR-ITD) [19] и хромосомную транслокацию t(10,17), приводящую к образованию химерных генов YWHAE-NUTM2, что отличает СКСП от других опухолей почек детского возраста. Тандемные дупликации гена BCOR рассматриваются как основное молекулярно-генетическое событие при СКСП у детей, впервые описанное в 2015 г. тремя независимыми исследовательскими группами. Частота выявления BCOR-ITD варьировала от 85 до 100% [20; 21; 22]. Транслокация t(10;17) (химерный ген YWHAE-NUTM2) выявляется в 6,4-12% случаев [23; 24], при этом клинически данное молекулярно-генетическое событие коррелирует с ранним возрастом, меньшей медианой объема опухоли и отсутствием I стадии заболевания [24]. BCOR-ITD и YWHAE-NUTM2 рассматриваются как взаимоисключающие генетические события, но не объясняют все случаи заболевания СКСП [23]. Так, в качестве третьего молекулярного события у пациентов со СКСП описан химерный ген BCOR-CCBN3 [25]. Интересным является то, что как BCOR-ITD, так и химерный ген YWHAE-NUTM2 описан у детей раннего возраста с опухолями мягких тканей, включая недифференцированную круглоклеточную саркому и примитивную миксоидную мезенхимальную опухоль младенцев, что указывает на общность патогенеза данных заболеваний со СКСП [26].

ВМН почки. Для ВМН характерно наличие реципрокной транслокации t(12;15) (p13, q25) с формированием химерного гена ETV6/NTRK3 у пациентов с клеточным и смешанным типами ВМН. Клеточный и классический типы ВМН рассматриваются как почечный аналог инфантильной фибросаркомы с поражением мягких тканей, учитывая схожую гистологическую картину и молекулярно-генетические особенности этих видов новообразований (ген ETV6/NTRK3) [27; 28; 29].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

НБ. Частота встречаемости 0,7-0,8 до 1 на 100 000 населения детского возраста до 14 лет, что составляет около 5% от общего числа злокачественных новообразований детского возраста. На долю нефробластомы приходится примерно 90% случаев опухолей почек у детей. Около 80% случаев диагностируется в возрасте до 5 лет, из них 15% до 1 года, медиана возраста составляет 3,5 года. Частота заболевания у девочек и мальчиков приблизительно одинакова. В 5-10% случаев встречается билатеральное поражение почек. Описаны случаи поражения единственной подковообразной почки, а также случаи экстраренального расположения НБ [30; 31].

ЗРО почки. Манифестация заболевания обычно приходится на первые 2 года жизни с медианой возраста на момент постановки диагноза 16-24 мес. [32]. В структуре опухолей почек на долю ЗРО приходится около 1% [33]. Показатель выживаемости варьирует около цифры 0,019 на 100 000 детей в год у пациентов в возрасте до 15 лет [34]. В структуре заболеваемости превалирования определенного пола нет, по различным данным соотношение м:д варьирует в пределах 0,86-1,2:1 [34; 32].

СКС почки. На долю СКСП приходится 3% от всех случаев опухолей почек у детей 0-14 лет за период 2001-2010 гг. (n= 431), стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,02 на 100 тыс. детского населения [35]. СКСП характерна для детей в возрасте от 2 до 3 лет, на данный возрастной интервал приходится 50% случаев заболевания, при этом опухоль крайне редко встречается у детей первых 6 месяцев жизни. Медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 36 месяцев [36]. В отличие от нефробластомы, для СКСП характерно преобладание лиц мужского пола (соотношение мальчики: девочки варьирует от 1,8:1 до 2,04:1) [35].

ВМН почки. Редкая первичная опухоль почки у детей раннего возраста, характеризующаяся промежуточным биологическим поведением [4; 27]. На долю ВМН приходится 3% всех случаев опухолей почек у детей. ВМН диагностируется у детей первых 6 месяцев жизни, в данной когорте пациентов в 50% случаев всех новообразований почек диагностируются именно ВМН. В 15% случаев они обнаруживаются пренатально или в первые дни жизни ребенка, что демонстрирует эмбриональное происхождение опухоли. Чаще ВМН встречается у мальчиков, чем у девочек [27].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

С64 – Злокачественные новообразования (ЗНО) мочевых путей, кроме почечной лоханки;

С65 – ЗНО почечной лоханки;

С66 – ЗНО мочеточника;

С68 – ЗНО других и неуточнённых мочевых органов.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Международная классификация опухолей у детей ВОЗ, разработанная в 2022 году, выделяет различные типы опухолей почек на основании гистологических и молекулярных характеристик (табл. 1) [37] 

Таблица 1. Классификация опухолей почек (ВОЗ, 2022 г.)

НБ классифицируется по гистологическому типу опухоли (см. раздел 1.5.1 Международная гистологическая классификация НБ), по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), по группам риска согласно гистологическому варианту опухоли (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [33, 38].

ЗРО почки классифицируется по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), как опухоль высокой группы риска согласно гистологическому варианту (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [9, 33].

СКС почки классифицируется по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), как опухоль высокой группы риска согласно гистологическому варианту (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [9, 33].

ВМН почки классифицируется по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), как опухоль низкой группы риска согласно гистологическому варианту (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [9, 33].

1.5.1 Международная гистологическая классификация НБ

Гистологическая классификация основана на результатах патолого-анатомического исследования ткани опухоли (таб. 2).

Таблица 2. Гистологическая классификация НБ

1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования

Классификация основана на радикальности оперативного вмешательства, а также на распространенности процесса. При метастатической форме или билатеральной форме, локальная стадия может не совпадать с клинической (например, стадия IV, локальная стадия III).

Стадия I:

• Опухоль ограничена почкой или окружена капсулой/псевдокапсулой, если выходит за контуры почки. Капсула/псевдокапсула могут быть инфильтрированы опухолью, но неопластическая ткань не достигает наружной ее границы;

• Опухоль может пролабировать в лоханку (так называемое «выпячивание») или «провисать» в мочеточник, не инфильтрируя его стенки;

• Сосуды почечного синуса интактны;

• Возможны инвазия и опухолевые эмболы в сосудах паренхимы почки.

Для НБ наличие зрелых тубулярных структур в мягких тканях почечного синуса не свидетельствует о его инфильтрации и представляет собой структуры интралобарных остатков нефрогенной стромы. Перилобарные остатки нефрогенной стромы могут так же быть иногда обнаружены в мягких тканях почечного синуса. Истинной инфильтрацией мягких тканей почечного синуса/ворот почки является обнаружение очагов бластемы в непосредственной близости к нервным стволикам.

Аспирационная или игольная («tru-cut», трепан-биопсия) биопсия в анамнезе не повышает стадию.

Наличие некроза или признаков терапевтического патоморфоза (гемосидероз, инфильтрация пенистыми макрофагами) в мягких тканях почечного синуса, почечной вене и/или в периренальной жировой ткани не повышает стадию.

Инфильтрация надпочечника не повышает стадию, если наружная поверхность капсулы его не вовлечена в опухолевый процесс.

Опухоль может прилежать к капсуле печени, что не является инфильтрацией прилежащих органов. Только наличие истинной инфильтрации паренхимы печени должно быть расценено как стадия III.

Стадия II:

• Витальная опухоль визуализируется в периренальной жировой ткани и не покрыта капсулой/псевдокапсулой, но удалена радикально («чистые» края резекции);

• Витальная опухоль инфильтрирует мягкие ткани почечного синуса;

• Витальная опухоль инфильтрирует кровеносные и лимфатические сосуды почечного синуса или почечной вены, или визуализируется в периренальных мягких тканях, но удалена радикально;

• Витальная опухоль инфильтрирует стенку мочеточника;

• Витальная опухоль инфильтрирует прилежащие органы или нижнюю полую вену, но удалена радикально.

Только наличие нервов в мягких тканях, наряду с сосудами, дает основание считать визуализируемые структуры почечным синусом.

Стадия III:

• Витальная опухоль визуализируется в маркированных краях резекции («опухоль в краске»). При наличии опухоли с патоморфозом в крае резекции стадия III выставляется при условии обнаружения витальной опухоли менее чем в 5мм от маркированного краской края резекции. При наличии витальной опухоли более чем в 5мм от маркированного краской края резекции стадия не повышается до III. Расстояние минимум 5мм от витальной опухоли до края резекции с патоморфозом должно быть подтверждено несколькими блоками фрагментов, выделенных из этой области;

• Любые абдоминальные лимфатические узлы поражены витальной опухолью или опухолью с терапевтическим патоморфозом;

• Пре- или интраоперационый разрыв опухоли, видимый при патоморфологическом исследовании, вне зависимости от остальных критериев стадирования;

• Наличие опухолевого тромба в крае резекции мочеточника, почечной вены или нижней полой вены (края резекции в этом случае всегда обсуждаются с хирургом);

• Опухолевый тромб, вплотную прилежащий к стенке нижней полой вены, удален хирургом частями;

• Открытая/клиновидная биопсия опухоли до предоперационной химиотерапии или хирургического этапа лечения;

• Витальная опухоль или опухоль с патоморфозом проникают за пределы забрюшинного пространства;

• Опухолевые импланты (витальные или с патоморфозом) найдены в любом месте брюшной полости/забрюшинного пространства.

Сокращение почечной вены: зачастую опухолевый тромб пролабирует в почечную вену и выходит за макроскопические края резекции. Это в большей степени заметно после хирургической резекции с последующей фиксацией. Такие случаи в обязательном порядке обсуждаются с хирургом, для того, чтобы выяснить, легко ли тромб был им выделен и удален или же вплотную был прикреплен к стенке нижней полой вены; прилагал ли хирург дополнительные усилия для его отделения или даже инструменты. Если хирург лишь с легкостью вытянул тромб, то пролабирующий в краях резекции тромб не означает стадию III. Стадия III выставляется только при условии фрагментации тромба в процессе выделения или же если выделение вызвало значительные затруднения со стороны хирурга.

Наличие некротизированной опухоли или опухоли с патоморфозом в лимфатических узлах расценивается как предсуществовавший витальный метастаз и выставляется стадия III (возможно витальная опухоль имеет место быть за пределами исследуемого лимфатического узла). Регрессивные (терапевтически индуцированные) изменения в лимфатическом узле должны иметь форму предсуществовавшего метастаза. Интрасинусоидальное распределение пенистых макрофагов не расценивается как опухоль с патоморфозом.

Иногда в ткани лимфатического узла могут быть обнаружены зрелые тубулярные структуры, что ассоциировано с депозитами белка Тамм-Хорсфалла, но также встречается и без него. Данное явление не расценивается как метастаз.

Наличие повреждения/разрыва опухоли расценивается как значимое для стадии III только если визуализируется при нефрэктомии. Если нет, то стадирование проводится согласно остальным критериям, а случай обязательно обсуждается на междисциплинарной конференции/консилиуме.

Стадия IV:   

Гематогенные метастазы (лёгкие, печень, кости, головной мозг и др.) или метастазы в отдалённые лимфатические узлы (вне брюшной полости и полости таза).

Стадия V:

Двустороннее поражение почек.

Опухоль с каждой стороны стадируется согласно описанным критериям отдельно.

1.5.3 Группы риска (согласно гистологическому варианту опухоли)

Гистологическое разделение на группы риска для НБ зависит от факта наличия или отсутствия предоперационной химиотерапии; ЗРО почки и СКС почки в любом случае относятся к высокой гистологической группе риска.

Гистологическая классификация в случае проведения предоперационной химиотерапии:

Группа низкого риска:

• Кистозная частично дифференцированная НБ;

• Полностью некротизированная НБ;

• Врожденная мезобластная нефрома.

Группа промежуточного риска:

• Эпителиальный тип;

• Стромальный тип;

• Смешанный тип;

• Регрессивный тип;

• Фокальная анаплазия.

Группа высокого риска:

• Бластемный тип;

• Диффузная анаплазия;

• ЗРО почки;

• СКС почки.

Гистологическая классификация в случае нефрэктомии на первом этапе лечения:

Группа низкого риска:

• Кистозная частично дифференцированная НБ;

• Врожденная мезобластная нефрома.

Группа промежуточного риска:

• НБ без анаплазии и ее варианты;

• Фокальной анаплазия.

Группа высокого риска:

• Диффузная анаплазия;

• ЗРО почки;

• СКС почки.

В дополнении к анаплазированным типам НБ, для последующей терапии необходимо выделять три основных типа: тотально некротизированный (группа низкого риска), бластемный тип (группа высокого риска) и остальные типы (промежуточный риск). Тем не менее, прогностически важно указывать соотношение каждого компонента опухоли в процентном соотношении. Кистозная частично дифференцированная нефробластома диагностируется методами визуализации и единственным методом лечения является хирургический. 

1.5.4 Стадирование нефробластомы в случае органосохраняющей операции [33; 38]:

R0: Интактная паренхима почки по краю опухоли (исключая нефробластоматоз);

R1: Интактная псевдокапсула по краю опухоли;

R2: Опухоль в крае резекции.

В данных случаях необходимо аккуратно и прицельно исследовать края резекции, так как зачастую очаги удаляются с небольшим ободком почечной паренхимы по краю (особенно в случаях мультинодулярного поражения почки).

Используемые хирургические термины:

• резекция/частичная нефрэктомия – удаление очага с ободком почечной паренхимы;

• энуклеация – выделение опухолевого узла без паренхимы почки;

Должно быть выполнено патолого-анатомическое исследование всего края резекции по почке. В случае небольшого объема узла, он забирается в работу полностью. Должно быть указано минимальное расстояние до края резекции. Интактный край (паренхима почки) не должен быть меньше 1мм. В случае обнаружения остатков нефрогенной стромы в крае резекции такой край не считается вовлеченным в опухолевый процесс и стадия не повышается [33; 38].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина может складываться из общих и местных симптомов. Выраженность симптомов будет зависеть от локализации опухоли в почке, ее размеров, а также наличия отдаленного метастазирования. При опухолях небольших размеров без вовлечения ЧЛС, опухоль может стать случайной находкой на УЗИ, тогда как образование больших размеров с прорастанием ЧЛС и вовлечением близлежащих структур может сопровождаться макро-/микрогематурией, артериальной гипертензией ввиду вовлечения ренальных сосудов, рвотой при поддавливании желудка большим образованием левой почки. Общая симптоматика может включать симптомы интоксикации, боли в животе. При локализации отдаленного метастазирования в легких возможно развитие респираторной симптоматики.

2. Диагностика

Предварительный диагноз ЗНО почки устанавливается на основании клиники (см. раздел 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) и данных инструментальных исследований. Окончательный гистологический диагноз устанавливается на основании патолого-анатомического и иммуногистохимического исследований согласно алгоритмам патологоанатомической диагностики опухолей почек [33].

Алгоритм первичной диагностики представлен в приложении Б1 [33].

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов с ЗНО почки необходим сбор жалоб, выявление длительности симптомов. Рекомендуется детальное выяснение акушерского анамнеза матери, особенностей течения беременности и развития пациента [7; 33; 38; 39; 40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: целесообразно выяснить подробный семейный онкологический анамнез – наличие доброкачественных или злокачественных опухолей у членов семьи, а также наличие в семье или у пациента врождённых пороков развития. Выявление случаев опухолевого заболевания в семье требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности [7; 11].

Общее состояние пациента должно быть оценено по шкале ECOG (см. приложение Г3) и/или по шкале Lansky (см. приложение Г4)

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО почки при первичном обследовании рекомендуется клинический осмотр (прием (осмотр, консультация) врача-онколога первичный)) с измерением роста, массы тела; размеров, консистенции и подвижности пальпируемых опухолевых узлов; оценкой органной недостаточности [33; 38; 39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Измерение артериального давления на периферических артериях настоятельно рекомендуется производить всем пациентам с ЗНО почки с целью выявления ренальной гипертензии [33; 38; 39; 40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Особое внимание при осмотре рекомендуется обратить на наличие стигм дисэмбриогенеза и врождённых пороков развития, особенно урогенитального тракта [33; 38; 39; 40; 41].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Врожденные пороки развития – аниридия, гемигипертрофия, крипторхизм, гипоспадия [41] требуют также проведения медико-генетического консультирования (прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный) для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности.

2.3 Лабораторные исследования

• Всем пациентам с опухолью, исходящей из верхнего полюса почки, с целью дифференциальной диагностики между нефробластомой и нейробластомой при наличии технических возможностей рекомендовано исследование уровня метаболитов катехоламинов мочи (исследование уровня ванилилминдальной кислоты в моче, исследование уровня гомованилиновой кислоты в моче) а также уровня нейрон-специфической энолазы (NSE) [33; 39; 42; 43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с ЗНО почки рекомендовано проведение следующих лабораторных исследований для оценки общесоматического статуса пациента [33; 44; 45]:

— развернутого клинического анализа крови (исследование уровня общего гемоглобина в крови; исследование уровня эритроцитов в крови; исследование уровня тромбоцитов в крови; исследование уровня лейкоцитов в крови) – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, перед началом специфической терапии, в процессе лечения на 0, 15, 28 дни терапии (для локализованных стадий) или на на 0, 15, 28, 42 дни терапии (для генерализованных стадий), на этапе послеоперационной терапии – перед каждым введением химиопрепаратов или, если интервал между введениями препаратов больше 1 недели, то не менее 1 раза в неделю (по показаниям возможно более частый забор анализов);

— биохимического общетерапевтического анализа крови (исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови) – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, перед началом специфической терапии, в процессе лечения на 0, 15, 28 дни терапии (для локализованных стадий) или на 0, 15, 28, 42 дни терапии (для генерализованных стадий), на этапе послеоперационной терапии – перед каждым введением химиопрепаратов или, если интервал между введениями препаратов больше 1 недели, то не менее 1 раза в неделю (по показаниям возможно более частый забор анализов);

— коагулограммы (уровень протромбина, исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме (ТВ)) – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, перед началом специфической терапии;

— определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов (определение фенотипа антигенов эритроцитов системы MNS и/или определение фенотипа антигенов эритроцитов системы Lewis) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии;

— общего (клинического) анализа мочи – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, перед началом специфической терапии, на этапе послеоперационной терапии – перед каждым введением химиопрепаратов или, если интервал между введениями препаратов больше 1 недели, то не менее 1 раза в неделю (по показаниям возможно более частый забор анализов);

— госпитальный скрининг при госпитализации в медицинскую организацию – определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, качественное исследование, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови [36];

— пациентам с ЗРО почки показано проведение генетического консультирования (прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный) с целью определения объема обследования для выявления СПЗРО [16].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: наиболее частыми клиническими и лабораторным проявлением опухолей почек является макро-/микрогематурия вследствие кровотечения в чашечно-лоханочную систему почки, сопровождающаяся развитием анемического синдрома [39].

На фоне проводимой терапии возможно развитие индуцированной аплазии кроветворения, что может потребовать терапии колониестимулирующими факторами, а также трансфузий компонентов крови.

2.4 Инструментальные исследования

• Пациентам с ЗНО почки рекомендовано для оценки распространенности процесса УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников) в следующих ситуациях [33; 39; 46]:

— всем пациентам – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, а также перед началом специфической терапии 

— пациентам с генерализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии – на 0, 15, 28, 42 дни терапии

— пациентам с генерализованной формой НБ на этапе послеоперационной терапии – на 1, 6, 10, 24 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1, 4, 8, 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – на 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии – на 0, 15, пациентам с генерализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой НБ на этапе послеоперационной терапии – на 1, 6, 10, 24 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной терапии – на 1, 4, 8, 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациенты с локализованной формой ВМП почки не нуждаются в послеоперационной химиотерапии, в случае показаний к ее назначению, тактика обследования и терапии обсуждается с федеральным/национальным центром

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: обследовать необходимо всю брюшную полость, обязательно детальное исследование контралатеральной почки (также в положении лежа на спине и на боку) на предмет двусторонней опухоли, нефрогенных остатков или других патологических изменений, которые могут повлиять на функцию почек. Необходимо проводить скрининг паренхимы печени на предмет метастазов (ультразвуковое исследование печени). УЗИ является исследованием выбора при изучении почечной вены и нижней полой вены на предмет внутривенного опухолевого тромба, как с помощью 2D УЗИ, так и посредством цветного допплеровского картирования (дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы), а также для оценки взаимоотношения опухоли с прилежащими органами в режиме реального времени.

• Пациентам с ЗНО почки рекомендована МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и МРТ почек с внутривенным контрастированием (или как альтернатива – Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием, если невозможно МРТ исследование) для оценки распространенности процесса в следующих ситуациях [16; 33; 46; 47; 48; 49; 50]:

— всем пациентам – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, а также перед началом специфической терапии

— пациентам с генерализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии – на 0, 42 дни терапии

— пациентам с генерализованной формой НБ на этапе послеоперационной терапии – только при подозрении на наличие остаточного компонента опухоли и/или при прогрессировании по данным УЗИ (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников)

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1, 4, 8, 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – на 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии – на 0, 28 дни терапии

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1, 4, 8, 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – на 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациенты с локализованной формой ВМП почки не нуждаются в послеоперационной химиотерапии, в случае показаний к ее назначению, тактика обследования и терапии обсуждается с федеральным/национальным центром

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследование проводится с целью определения топографии и органной принадлежности образования, выявление опухоли в трех измерениях и определение объема опухоли, поиск очагов отдаленного метастазирования. Благодаря отсутствию ионизирующего излучения и высокой контрастности мягких тканей, МРТ является более предпочтительным методом по сравнению с КТ. Обследовать необходимо всю брюшную полость (от купола печени до полости таза включительно). Протокол исследования должен выполняться МРТ-рентгенологами, имеющими опыт в проведении детской МРТ брюшной полости. При выполнении процедуры у детей младшего возраста рекомендуется применение седации или общей анестезии – в соответствии с принятой местной практикой. Введение гадолиния рекомендовано, но не является обязательным. КТ брюшной полости является дополнительным к УЗИ исследованием "второго выбора". Введение внутривенного йодированного контрастного вещества является обязательным условием проведения исследования. Необходимо провести объемную съемку первой (портально-венозной) фазы. Обследовать необходимо всю брюшную полость (включая печень целиком и полость таза).

• Пациентам с ЗНО почки рекомендована для оценки распространенности процесса КТ органов грудной полости (или как альтернатива – рентгенография легких в 2-х проекциях, если невозможно проведение КТ исследование) в следующих ситуациях [16; 33; 39; 46; 47; 48; 50]:

— всем пациентам – перед началом лечения на этапе предоперационной терапии, а также перед началом специфической терапии

— пациентам с генерализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии – на 0 (КТ и рентгенография), 28 (рентгенография), 42 (КТ) дни терапии

— пациентам с генерализованной формой НБ на этапе послеоперационной терапии – на 10 неделе и в конце терапии (если на 10 неделе не было достигнуто полной санации очагов)

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1, 8 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – на 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с генерализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии – на 0, 28 дни терапии

— пациентам с локализованной формой НБ на этапе послеоперационной терапии – рентгенография на 10 неделе и в конце терапии, КТ – только в случае подозрения на появление метастатических очагов по рентгену ОГК

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1, 8 неделе в конце терапии

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – на 12 неделе и в конце терапии

— пациентам с локализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной терапии на 1, 9, 18, 27 неделе и в конце терапии

— пациенты с локализованной формой ВМП почки не нуждаются в послеоперационной химиотерапии, в случае показаний к ее назначению, тактика обследования и терапии обсуждается с федеральным/национальным центром

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: нативная КТ грудной клетки является обязательной диагностической процедурой, необходимой для оценки наличия легочных метастазов. Внутривенное контрастирование необязательно (но может применяться, если КТ ОГК проводится в сочетании с КТ брюшной полости, а не с МРТ брюшной полости).

Наиболее частыми органами-мишенями для отдаленного метастазирования являются легкие. Согласно рекомендациям SIOP имеются определенные характеристики очагового поражения легких, трактующегося как метастатическое или неметастатическое:

— округлые солидные очаги размерами 1-2мм не классифицируются как метастазы, эти пациенты получают предоперационную ХТ, как при локальных стадиях;

— округлые солидные очаги размерами 3-5мм классифицируются как метастазы, такие пациенты получают предоперационную ХТ, как при генерализованной форме заболевания. Перед нефрэктомией проводится оценка динамики со стороны легочных метастазов (КТ). При сохранении очагов в легких рекомендуется их оперативное удаление после нефрэктомии. Если гистология удаленных очагов выявляет отсутствие опухолевых клеток или тотальный некроз – послеоперационное лечение проводится согласно локальной стадии. Если в метастазах выявляются живые опухолевые клетки – продолжение лечения согласно рекомендациям для IV стадии;

— очаги размером >5 мм классифицируются как метастазы. Такие пациенты получают предоперационную ХТ, как при генерализованной форме заболевания. Перед нефрэктомией проводится оценка динамики со стороны легочных метастазов (КТ).

• Пациентам с ЗРО почки или СКС почки для поиска метастатических очагов в головном мозге, а также синхронных/метахронных опухолей (ЗРО почки) рекомендовано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением (магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием) (или как альтернатива – КТ головного мозга с контрастным усилением (компьютерная томография головного мозга с внутривенным контрастированием), если невозможно проведение МРТ исследования) в следующих ситуациях [16; 33; 39; 50; 51]:

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – в конце терапии;

— пациентам с генерализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

— пациентам с локализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• В случае обнаружения метастатического поражения головного мозга по результатам МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением (магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием; компьютерная томография головного мозга с внутривенным контрастированием) у пациентов с ЗРО почки и СКС почки рекомендовано выполнение МРТ спинного мозга с контрастированием (все отделы по отдельности, согласно НМУ)/КТ спинного мозга с контрастным усилениема (КТ позвоночника с внутривенным контрастированием) также проведение люмбальной пункции для оценки распространения опухолевого процесса в пределах ЦНС [16; 33; 39; 50; 51]

     Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ЗРО почки и СКС почки для поиска метастатических очагов в костях рекомендовано проведение ПЭТ/КТ (позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием) с 18F-ФДГ (флудезоксиглюкоза) или остеосцинтиграфии с #99mTc (сцинтиграфия костей всего тела) в следующих ситуациях [16; 33; 50]:

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

— пациентам с генерализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной метрономной терапии – в конце терапии;

— пациентам с генерализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

— пациентам с локализованной формой ЗРО почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

— пациентам с локализованной формой СКС почки на этапе послеоперационной интенсивной терапии – на 1 неделе и в конце интенсивной терапии;

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с подозрением на ЗНО почки, если нельзя исключить нейробластому, рекомендовано проведение сцинтиграфии (сцинтиграфия с туморотропными РФП в режиме "все тело") с 123I-метайодбензилгуанидином (Йобенгуан [123I]) перед началом специфической терапии [33; 47; 48; 52].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: подозрения на нейробластому могут быть в случаях, если по результатам методов визуализации (КТ/МРТ ОБП): нет вовлечения почечных чашечек или почечной лоханки в процесс; есть вовлечение в процесс крупных сосудов брюшной полости; в опухоли встречаются кальцинаты; образование вовлекает в процесс всю почку. Уровень катехоламинов в моче повышен.

• Рекомендовано в целях оценки размера и локализации опухоли, вовлеченности сосудов при планировании хирургического лечения проведение ангиографии сосудов почек, а также реносцинтиграфии (сцинтиграфия почек и мочевыделительной системы) пациентам с двусторонними опухолями почек, опухолями подковообразной почки, а также иных состояниях на усмотрение врача-хирурга при планировании частичной нефрэктомии [30; 33; 44];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: предпочтительно, чтобы ее проводил опытный врач-рентгенолог, непосредственно перед операцией.

• Всем пациентам с ЗНО почки перед началом терапии для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и оценки рисков лечения, определения безопасной тактики лечения рекомендуется выполнение электрокардиографии (регистрация электрокардиограммы) и эхокардиографии [33; 39; 53; 54; 55]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: показатели фракции укорочения, фракции выброса и конечно-систолического напряжения стенки должны быть документально зафиксированы перед введением первой дозы #Доксорубицина** всем пациентам, которые планируют получать #Доксорубицин**, т.е. пациентам с IV стадией заболевания и гистологической группой высокого риска.

• Пациентам с ЗНО почки рекомендовано выполнение эхокардиографии в следующих ситуациях [16; 33; 39]:

— пациентам с генерализованной формой ЗНО почки на этапе предоперационной терапии на 0, 42 сутки;

— пациентам с генерализованной формой НБ на этапе послеоперационной терапии – на 10 неделе и в конце терапии;

— пациентам с ЗРО почки на этапе послеоперационной терапии – на 0, 6, 9 неделе и в конце терапии;

— пациентам с СКС почки с генерализованной формой на этапе предоперационной терапии на 0 неделе, перед неделями 19 и 30, и в конце терапии;

— пациентам с СКС почки с локализованной формой на этапе предоперационной терапии на 0 неделе, перед неделями 19 и 30, и в конце терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).                                                  

Комментарии: показатели фракции укорочения, фракции выброса и конечно-систолического напряжения стенки должны быть документально зафиксированы перед введением первой дозы #доксорубицина** всем пациентам, которые планируют получать #доксорубицин**, т.е. пациентам с IV стадией заболевания и гистологической группой высокого риска НБ перед началом терапии для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и оценки рисков лечения, определения безопаcной тактики лечения рекомендуется выполнение эхокардиографии.

• Рекомендовано проведение нижеперечисленных методов аудиологического тестирования на 1 неделе терапии и в конце терапии у детей, получавших в ходе лечения платиносодержащие препараты (#карбоплатин**) для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов с возможным использованием следующих методов [33; 56; 57]:

— Тональная аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 16‑20 кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24 мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет). Регистрация отоакустической эмиссии (Исследование вызванной отоакустической эмиссии) на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8-10 кГц.

— Импедансометрия.

— Регистрация коротколатентных и тоно-специфичных слуховых вызванных потенциалов (Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: объем возможного акустического обследования зависит от оснащенности стационара.

Желательные сроки проведения аудиологического тестирования:

— Базовое тестирование перед началом лечения.

— Через 4-6 недель после завершения лечения (последнего введения #карбоплатина**).

— 1-2 раза в год в течение 3-5 лет после завершения лечения для пациентов с нормой слуха.

При выявлении тугоухости пациент направляется к врачу-оториноларингологу (врачу-сурдологу-оториноларингологу) для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации.

2.5 Иные исследования

• Пациентам с подозрением на НБ рекомендовано проведение биопсии с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала  в случае невозможности исключения других опухолей почки/экстрапочечной этиологии на основании данных визуализации и клинической картины, а именно в следующих случаях [33; 58; 59]:

— наблюдается необычная клиническая картина: Возраст >6 лет (риск опухолей почки другой этиологии); имеется инфекция мочеполовых путей или септицемия (подозрение на абсцесс); инфильтрация поясничной мышцы (подозрение на нейробластому); наличие метастазов в легких у пациентов младше 2 лет, экстрапеченочные и экстрапульмональные метастазы (подозрение на ЗРО почки);

— есть необычные находки по результатам визуализации: многочисленные кальцинаты (подозрение на нейробластому); обширная лимфаденопатия (подозрение на ЗРО), паренхима почек не визуализируется; практически полностью экстраренальный процесс.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: трепан-биопсия не должна применяться в случаях, если возраст пациента 6 месяцев и младше, в данной ситуации предусмотрена первичная хирургическая операция, а также при наличии опухоли, представленной только кистозным компонентом (следует рассмотреть возможность проведения первичной хирургической операции, высок риск разрыва капсулы опухоли в процессе биопсии). Проведение открытой биопсии не рекомендовано. Открытая биопсия опухоли почки в постхирургическом стадировании трактуется как 3 стадия и требует проведения локальной лучевой терапии (см. раздел 3.3 Лучевая терапия).

У пациентов с кистозным вариантом опухоли высок риск разрыва капсулы опухоли в процессе биопсии.

Сводные рекомендации к проведению диагностической пункционной биопсии новообразований почек у пациентов без генетической предрасположенности представлены в таблице 3 [60].

Таблица 3. Сводные рекомендации к проведению диагностической пункционной биопсии новообразований почек у пациентов без генетической предрасположенности [60]

• Рекомендовано в целях подтверждения диагноза и для принятия решения о тактике адъювантной терапии выполнение патолого-анатомического исследования операционного материала во всех случаях [33; 39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: референс должен осуществляться в сроки до 2-х недель от оперативного вмешательства для принятия решения о тактике адъювантной терапии.

• Всем пациентам с ЗНО почки рекомендована консультация врача-диетолога с последующей коррекцией основного рациона и возможным назначением дополнительно лечебных питательных смесей в целях обеспечения адекватной и своевременной нутритивной поддержки (см. раздел 7.2) [61]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• При наличии у пациента с ЗНО почки стигм дисэмбриогенеза и врождённых пороков развития, особенно урогенитального тракта, аниридии, макросомии, гемигипертрофии, а также  при подозрении на билатеральное поражение, рекомендована консультация врача-генетика (прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный), так как генетические синдромы встречаются в 5-10% случаев НБ и в основном представляют собой сочетание опухоли с пороками развития мочеполовой системы, нефропатию, макросомию [10; 11; 12; 39; 41].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с ЗРО почки рекомендована консультация врача-генетика для определения показаний и объема проведения молекулярно-генетического обследования, так как в 30% случаев ЗРО почки развивается на фоне синдромов предрасположенности (СПЗРО1 и СПЗРО2 типов) [16; 17; 18]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с ЗНО почки с коморбидностью, которая может повлиять на выбор тактики противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) первичная  соответствующего врача-специалиста (врача-детского кардиолога, врача-невролога, врача-офтальмолога и др.) [41; 44].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациенты с подозрением на генетические синдромы должны быть осмотрены узкими специалистами в зависимости от органов-мишеней (например, пациенты с подозрением на WAGR-синдром и аниридией должны быть консультированы врачом-офтальмологом) [41].

3. Лечение

Терапия ЗНО почки базируется на химиотерапии и оперативном лечении. Очень небольшая часть пациентов нуждается в лучевой терапии. Выбор тактики лечения зависит от гистологического типа опухоли и группы риска, стадии заболевания и возраста пациента [33; 64].

• Пациентам с ЗНО почки младше 7 месяцев или пациентам старше 16 лет, а также пациентам с кистозным вариантам опухоли в качестве первого этапа лечения рекомендовано хирургическое вмешательство [33; 6433].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: У детей младше 7 месяцев чаще всего наблюдается врожденная мезобластная нефрома, для излечения которой достаточно лишь хирургического вмешательства.

У пациентов старше 16 лет необходимо исключить почечно-клеточную карциному, требующую проведения первичной операции во всех случаях, когда это возможно.

У пациентов с кистозным вариантом опухоли высок риск разрыва капсулы опухоли в процессе биопсии.

• Всем пациентам младше 18 лет с ЗНО почки в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови [62].

 Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам младше 18 лет с ЗНО почки на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии, рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты с использованием лекарственных препаратов (см. раздел 5.1) [63]. 

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

3.1 Неоадъювантная химиотерапия

• Всем пациентам с верифицированным ЗНО почки, которым на первом этапе лечения не была показана операция, рекомендовано проведение предоперационной (неоадъюватной) химиотерапии [33; 64; 65].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При локализованной форме ЗНО почки (стадии I-III) рекомендована неоадъювантная химиотерапия в режиме AV, 4 недели: #винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3 недели (см. приложение А3.1) [33; 64; 66].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: максимальная разовая доза #винкристина** 2 мг. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и менее 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16. Хирургическое лечение проводится на 5-6-й неделе. В случае задержки операции, рекомендуется введение дополнительного #винкристина** [9; 38].

• При метастатической форме ЗНО почки (стадия IV) рекомендована неоадъювантная химиотерапия в режиме AVD, 6 недель: #винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5 и 6 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3 и 5 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут, 2-6 часовая инфузия – 1, 5 недели (см. приложение А3.1) [33; 64; 6633].

Для опухоли Вильмса – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Для злокачественной рабдоидной опухоли почки (ЗРО почки), светлоклеточной саркомы почки (СКС почки), мезобластной нефромы (ВМН) – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Максимальная разовая доза #винкристина** 2 мг. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и менее 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16. Хирургическое лечение проводится на 7-8-й неделе. В случае задержки операции, рекомендуется введение дополнительного #винкристина** [9; 38].

• Пациентам, у которых диагноз ЗРО почки или СКС почки был поставлен на основании результатов толстоигольной биопсии, показано начало неоадъювантной химиотерапии в рамках схем лечения в соответствии с гистологическим типом (см. раздел 3.3) [16; 33; 51].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблице 16. Хирургическое лечение проводится через 1-2 курса терапии.

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Рекомендации по хирургическому лечению первичного очага

• Всем пациентам с унилатеральной ЗНО почки после неоадъювантной терапии рекомендовано проведение нефруретерэктомии [33; 65; 67; 68; 69];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам, у которых диагноз ЗРО почки или СКС почки был поставлен на основании результатов толстоигольной биопсии, показано проведение хирургического лечения через 1-2 курса неоадъювантной химиотерапии в рамках схем лечения в соответствии с гистологическим типом [16; 33; 51];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с предположительным диагнозом ВМН почки полная нефрэктомия является предпочтительным методом лечения при локализованном заболевании и должна проводиться согласно общим рекомендациям по хирургическому лечению, приведенным выше. Необходимо всегда удалять околопочечный жир, поскольку врожденная мезобластная нефрома имеет склонность к инфильтрации окружающих тканей. В случае неполной резекции опухоли или неполного удаления околопочечного жира необходимо провести повторную резекцию. Метастазэктомия рекомендуется в исключительных случаях при наличии солитарных метастазов [33].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при проведении нефрэктомии руководствоваться следующими принципами:

— Срединная или поперечная лапаротомия в качестве хирургического доступа.

— Проведение ревизии брюшной полости выполняется до нефрэктомии. Необходимо исследовать печень, лимфатические узлы и брюшину на предмет метастатического поражения и внутрибрюшных метастазов. Любое подозрительное в отношении опухоли новообразование иссекается или выполняется биопсия при её нерезектабельности. Это касается и биопсии лимфатических узлов, даже, если они макроскопически выглядят непоражёнными.

— Нефрэктомию целесообразно начинать с лигирования почечных сосудов. Почечная артерия перевязывается первой с целью предотвращения разрыва опухоли из-за её хрупкости и возможности диссеминации через перинефральные перфорантные вены. В протоколе операции регистрируются этапы мобилизации. Если опухоль больших размеров и доступ к сосудам затруднен, то вначале производят её выделение из окружающих тканей, а сосуды лигируются по возможности.

— Пересечение мочеточника производится максимально близко к мочевому пузырю;

— Удалять опухоль почки целесообразно с окружающей клетчаткой и поражёнными структурами;

— Необходимо тщательное исследование контралатерального ретроперитонеального пространства при билатеральном поражении;

— Необходима тщательная ревизия почечной вены и нижней полой вены (НПВ) во время операции – непротяжённый тромб почечной вены резецируется вместе с веной. Тромбы инфрапеченочного сегмента НПВ удаляются через венотомию. При наличии большого тромба и инфильтрации стенки НПВ выполнение радикального удаления невозможно, в послеоперационном периоде эта область должна быть включена в поле облучения [65; 68].

• Всем пациентам с ЗНО почки рекомендована биопсия лимфатических узлов с последующим патолого-анатомическим исследованием для корректного стадирования и назначения адекватной последующей терапии [33; 65; 69; 70].

Для опухоли Вильмса (НБ) – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Для злокачественной рабдоидной опухоли почки (ЗРО почки), светлоклеточной саркомы почки (СКС почки), мезобластной нефромы (ВМН) – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лимфатические узлы ворот почки, почечной артерии у места ее отхождения от аорты (регионарные узлы), верхние и нижние парааортальные (экстрарегионарные) должны быть направлены на патолого-анатомическое исследование даже если выглядят неизмененными. Лимфатические узлы должны быть удалены без нарушения их целостности. Каждый удаленный лимфоузел должен быть маркирован с описанием точного расположения и послан врачу-патологоанатому отдельно. На исследование должно быть взято не менее 7 лимфатических узлов.

• Всем пациентам с ЗНО почки нефруретерэктомия с использованием видеоэндоскопических технологий рекомендована при соблюдении следующих критериев [33; 65; 67; 71; 74; 75]:

— объемные образования в почке, размерами не превышающие объем здоровой почки, без видимых на МРТ/КТ увеличенных контралатеральных лимфоузлов;

— резекция должна быть проведена в соответствии с онкологическими принципами и включать биопсию лимфатических узлов;

— наличие центрально расположенных опухолей с четкой границей с «нормальной» тканью почки, окружающей опухоль;

— извлечение опухоли должно быть произведено посредством мешка без повреждения капсулы опухоли через адекватное отверстие в брюшной стенке не только для профилактики диссеминации опухоли, но и для обеспечения адекватного стадирования;

— если возможно проведение органосохраняющей операции – необходимо ее проведение путем лапаротомии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Малоинвазивные и органосохраняющие операции должны проводиться в федеральных центрах, имеющих опыт проведения подобных операций [65; 72]!

Во всех возможных случаях проведения лапароскопической радикальной нефрэктомии необходимо получение мнения специалиста референсного хирургического центра, так же подтверждающего необходимость направления пациента для проведения лапароскопической операции в центр, сотрудники которого имеют соответствующий опыт.

Противопоказания к проведению лапароскопической нефрэктомии [33]:

— Опухоль, инфильтрирующая экстраренальные структуры или распространяющаяся за ипсилатеральную границу позвоночного столба;

— Тромб в почечной или полой вене;

— Расположение опухоли на периферии почки, при которой невозможно проведение органосохраняющей операции;

— Опухоль, не отвечающая на химиотерапию, ввиду риска разрыва капсулы опухоли;

— Отсутствие достаточного опыта проведения лапароскопической нефрэктомии.

• Проведение органосохраняющего хирургического вмешательства рекомендовано при унилатеральной нефробластоме, без генетической предрасположенности, при соблюдении следующих критериев [33; 65; 67; 72;73]:

— Опухоль, ограниченная одним полюсом почки или расположенная на периферии почки;

— Объем опухоли менее 300 мл на момент постановки диагноза (риск наличия метастатического поражения регионарных лимфоузлов около 2%);

— Отсутствие данных за инициальный разрыв капсулы опухоли;

— Отсутствие вовлечения в процесс лоханки;

— Отсутствие инвазии в окружающие органы;

— Отсутствие тромба в почечной или полой венах;

— Отсутствие мультифокального характера опухоли;

— Органосохраняющая операция возможна только с соблюдением онкологических правил безопасного отступа от края опухоли;

— Ожидается, что остаточная паренхима почки будет достаточной для адекватного функционирования;

— Необходимо сохранить не менее 66% почечной паренхимы после резекции опухоли для исключения гиперперфузии. Для определения функционального резерва почки необходимо проведение предоперационного радиоизотопного исследования.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Резекция почки возможна и при унилатеральном поражении почки, однако необходимо четко оценивать преимущества данного хирургического метода (процент оставшейся паренхимы почки, риск возникновения локального рецидива).

Преимущества от проведения органосохраняющих операций могут быть получены при наличии урологических и нефрологических нарушений в контралатеральной почке, а также при наличии генетических синдромов, ассоциированных с риском развития НБ (что повышает риск возможной операции на контрлатеральной почке в случае развития метахронной опухоли).

Энуклеация (резекция опухоли без неизмененной почечной паренхимы) не является надлежащей локальной терапией. В случае неполной резекции с микроскопической остаточной опухолью проведение дальнейшей локальной терапии зависит от ряда факторов и должно быть вынесено на обсуждение с многопрофильной группой специалистов. Однако, полная нефрэктомия при неблагоприятных подтипах ренальных опухолей (в частности, ЗРО почки и СКС почки) представляется необходимой.

Положительные ЛУ при патологическом исследовании после проведения органосохраняющих операций указывают на необходимость проведения лучевой терапии, но не обязательно нефрэктомии.

После резекции почки следует осуществлять тщательный последующий мониторинг функционального состояния (краткосрочный и долгосрочный): допплерография почечных сосудов через 2 дня после операции. Спустя 6 месяцев следует оценить функциональный резерв сохраненной почечной ткани по реносцинтиграфии. Необходимо проводить оценку клиренса креатинина, исключение ренальной гипертензии, признаков почечной недостаточности. Эта информация важна для определения наличия или отсутствия потенциальных преимуществ органосохраняющей операции для функции почек в отсроченном периоде.

Нефробластоматоз в почечной паренхиме в препарате, полученном при органосохраняющей операции, может способствовать развитию метахронной нефробластомы в оставшейся почке. Следует осуществлять тщательное наблюдение за этими пациентами.

3.2.2 Рекомендации по хирургическому лечению метастазов

• Всем пациентам с ЗНО почки метастазэктомия рекомендуется проводить после нефрэктомии и после 1-2 курсов послеоперационной ПХТ [65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ЗНО почки при метастазировании опухоли в легкие при наличии возможности рекомендуется хирургическое удаление метастазов [33; 65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: торакоскопия может быть применима только при субплевральном расположении метастазов. Предпочтение отдается торакотомии. Предпочтительно – клиновидная резекция с достижением «чистых» краев резекции. Если путем клиновидной резекции не достичь радикального удаления, возможно проведение сегмент- или лобэктомии. Пульмонэктомия не оправдана.

Метастазы в печень

• Всем пациентам с ЗНО почки для изолированных метастазов в печень рекомендуется проведение клиновидной резекции [40; 65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется проведение обширных и потенциально калечащих резекций до изучения вопроса о возможности проведения дальнейшей химиотерапии [33; 65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: метастазы в других местах должны быть радикально удалены без калечащих операций.

3.3 Послеоперационная терапия

Послеоперационное лечение зависит от гистологического типа и объема опухоли после неоадъювантной химиотерапии, стадии процесса, и основано на рекомендациях SIOP (НБ, СКС почки) и EU-RHAB (ЗРО почки) [16; 33; 64].

3.3.1 Адъювантная терапия для локализованной НБ

Послеоперационную ХТ целесообразно начать в течение 2-х недель после оперативного лечения. Объем послеоперационной терапии при локализованной форме заболевания – см. табл. 4.

Таблица 4. Объем послеоперационной терапии при локализованной форме заболевания

ТН – тотальный некроз; А – #Дактиномицин; V- Винкристин**; D – Доксорубицин** (кумулятивная доза 250 мг/м²); HR – блоковая химиотерапия; ЛТ – лучевая терапия.

* – кроме стромального и эпителиального подтипов (лечение не зависит от размера опухоли: AV1 – при стадии I и AV2 при стадии II); ⁺ – фланк – половина брюшной полости

• Адъювантная терапия рекомендована следующим категориям пациентов с локализованной НБ (режимы терапии – см. приложение А3.1) [33; 40; 64]:

— I стадия, группа промежуточного риска – по режиму AV1, 4 недели химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2 неделя.

— I стадия, группа высокого риска – по режиму AVD - 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14, 20, 26 недели;

— II/III стадии, группы низкого и промежуточного риска – по режиму AV-2: винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели или AVD – 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14, 20, 26 недели (см. комментарии);

— II/III стадии, группа высокого риска – по режиму HR-1 - 34 недели химиотерапии: 1 курс – циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 6 курсов): циклофосфамид** 450 мг/м²/сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31; доксорубицин** 50 мг/м²/сут в/в капельно за 2-6 часов – 1 день, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31; 2 курс – #этопозид** + #карбоплатин** (всего 6 курсов): #этопозид** 150 мг/м²/сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34; #карбоплатин** 200 мг/м²/сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: адъювантная терапия не проводится для пациентов I стадии из группы низкого риска (тотальный некроз). Наличие тотально-некротизированного типа должно быть подтверждено пересмотром гистологического материала в условиях референс-центра.

Большая часть пациентов II/III стадии, группы низкого и промежуточного риска получает терапию по схеме AV-2, у пациентов, имеющих гистологический тип опухоли фокальная анаплазия, смешанный или регрессивный, и объем опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии >500 мл, в режим AV-2 добавляют доксорубицин** (лечение по режиму AVD, как для опухолей стадии I высокого риска). 

Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и до 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16.

Циклофосфамид** вводится на фоне введения Месны**, дозы которой рассчитываются согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата – 90мг/м²/сут в/в болюсно непосредственно перед введением циклофосфамида** и 360мг/м²/сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3 дни в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31.

3.3.2 Адъювантная терапия для генерализованной НБ [33]:

Послеоперационная химиотерапия проводится в зависимости от гистологического типа опухоли и ответа первичного очага и метастазов на предоперационное лечение – см. табл. 5.

Таблица 5. Оценка метастазов перед проведением операции

* В случае с целевыми поражениями размером 3-5 мм, единственными вариантами ответа являются полный ответ (ПО) и неполный ответ (не-ПО).

Сокращения: ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, ОХЧО – очень хороший частичный ответ, ПРЗ – прогрессирование заболевания, СБЗ – стабилизация заболевания.

Послеоперационная химиотерапия при размерах легочных очагов менее 3 мм:

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае исчезновения очагов (на КТ) после предоперационной ХТ лечение рекомендовано проводить в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае сохранения очагов в легких рекомендовано их полное хирургическое удаление (если возможно), или хотя бы резекция наиболее крупного очага для последующего патолого-анатомического исследования и принятие решения о дальнейшей тактике лечения (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:

— если при патолого-анатомическом исследовании удаленных метастазов не выявляется живой опухолевой ткани или тотального некроза – проводится лечение в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом;

— если по гистологии сохраняется витальная опухоль или отмечается тотальный некроз – лечение по программе AVD 250 (см. приложение А3.1). При сохранении микрометастазов на 10 неделе послеоперационного лечения – показано тотальное облучение обоих легких;

— при выявлении диффузной анаплазии – показано тотальное облучение легких в случае, если метастазы гистологически подтверждены;

— если биопсия невозможна – продолжение химиотерапии в соответствии с гистологическим подтипом (как минимум, AV2), независимо от стадии. Оценка динамики очагов в легких на 10 неделе послеоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае увеличения размеров метастазов по КТ, рекомендована резекция хотя бы одного узла для последующего патолого-анатомического исследования операционного материала и принятие решения о дальнейшей тактике лечения (схемы терапии – см. приложение А3.1)  [33; 64]:

— Если при гистологическом исследовании удаленных метастазов не выявляется живой опухолевой ткани или тотального некроза – проводится лечение в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом (минимум AV2);

— Если по гистологии сохраняется витальная опухоль или выявляется тотальный некроз – лечение по программе AVD. При сохранении микрометастазов на 10 неделе послеоперационного лечения – показано тотальное облучение обоих легких;

— При выявлении диффузной анаплазии – показано тотальное облучение легких в случае, если метастазы гистологически подтверждены;

— Если биопсия невозможна – продолжение химиотерапии в соответствии с гистологическим подтипом (не менее AVD), независимо от стадии. Контрольное обследование на 10 неделе.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Послеоперационная химиотерапия при наличии легочных очагов более 3 мм:

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы А (метастазы (очаги) отсутствуют или полностью удалены) с гистологическими подтипами низкого и промежуточного риска рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от размеров метастазов и гистологического подтипа опухоли (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:

— А1. Легочные узлы более 3 мм, но менее 5 мм в момент диагностики с гистологией низкого или промежуточного риска: лечение режимом AVD 150. Если при гистологическом исследовании выявляется живая опухолевая ткань – показано тотальное облучение легких;

— А2. Легочные узлы более 5 мм в момент диагностики и с гистологией низкого или промежуточного риска: лечение режимом AVD 250. Если при гистологическом исследовании выявляется живая опухолевая ткань – показано облучение легких;

— А3. Полное хирургическое удаление узлов и не получено гистологического подтверждения о наличии метастазов (не выявлена витальная опухоль или тотальный некроз) – лечение по локальной стадии и в соответствии с гистологическим подтипом.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм  группы В (локальной стадии I/II/III с гистологией низкого риска с множественными нерезектабельными очагами или неполностью удаленными хирургически очагами) рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от результатов оперативного вмешательства и патолого-анатомического исследования (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:

— Если гистологически не доказано наличие метастазов (исключены витальные метастазы и тотальный некроз) – лечение по локальной стадии;

— Если гистологически нет живой опухолевой ткани, но выявлен тотальный некроз – лечение по режиму AVD 250, 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14 недели. Оценка динамики по данным КТ ОГП проводится на 10 неделе. В случае сохранения очагов – рекомендуется полное хирургическое удаление. Тотальное облучение легких не проводится;

— Если гистологически выявляется живая опухолевая ткань – лечение по режиму AVD 250, 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м²/сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14 недели, c облучением легких;

— Если легочные очаги не могут быть резецированы – лечение по режиму AVD 250. Если при обследовании на 10 неделе послеоперационной ХТ легочные очаги все еще определяются – повторная биопсия. Дополнительно – облучение легких, поскольку легочные узлы могут быть с гистологией не низкого риска.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблице 16. При необходимости облучения ложа опухоли и легких целесообразно проводить лучевую терапию одновременно для предотвращения перекрытия полей облучения. В связи с этим лучевая терапия может быть отложена до 10 недели. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и до 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблице 16.

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм  группы С (локальной стадии I/II/III с гистологией промежуточного риска с множественными нерезектабельными очагами или неполностью удаленными хирургически очагами) рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от результатов оперативного вмешательства и патолого-анатомического исследования (схемы терапии – см. приложение А3.1)  [33; 64]:

— Если гистологически не доказано наличие метастазов (отсутствуют витальные метастазы или тотальный некроз) – лечение в соответствии с локальной стадией, но, если множественные узлы в легких исчезли после предоперационной химиотерапии AVD, а оставшиеся узлы признаны незлокачественными – продолжение терапии по режиму AVD 250;

— Если гистологически не найдено живой опухолевой ткани, но присутствует тотальный некроз – лечение по режиму AVD 250 в течение 27 недель. Если на 10 неделе послеоперационной ХТ легочные узлы персистируют – повторная резекция или облучение легких. При выявлении жизнеспособной опухолевой ткани – облучение легких;

— Если гистологически в удаленных узлах выявляется живая опухолевая ткань – переход на лечение по HR2, 34 недели химиотерапии: 1 курс – циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 4 курса): циклофосфамид** 450 мг/м²/сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 19, 31; доксорубицин** 50 мг/м²/сут в/в капельно за 2-6 часов – 1 день, в недели 1, 7, 19, 31; 2 курс – #этопозид** + #карбоплатин** (всего 8 курсов): #этопозид** 150 мг/м²/сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34; #карбоплатин** 200 мг/м²/сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34, с тотальным облучением легких, независимо от состояния легких на 10 неделе лечения;

— Если легочные узлы не могут быть резецированы – проведение терапии по HR2 и облучение легких, при сохранении очагов на 10 неделе;

— Если метастатические очаги в других кроме легких и печени местах не могут быть радикально удалены, они должны подвергнуться облучению, независимо от ответа на химиотерапию;

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16. Циклофосфамид** вводится на фоне введения Месны** 90мг/м²/сут в/в болюсно непосредственно перед введением циклофосфамида** и 360мг/м²/сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3 дни в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

Пациенты с локальной стадией III получают лучевую терапию на соответствующую половину брюшной полости. Лучевая терапия может быть отложена до 10 недели (оценка персистирующих очагов) для комбинации с тотальным облучение легких, если это необходимо (для избежания наложения полей облучения).

• Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм  группы D (с гистологией высокого риска независимо от степени распространения) рекомендована консультация с экспертами федерального профильного центра для индивидуального подбора терапии пациента [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3.3 Адъювантная терапия для пациентов с НБ после первичного оперативного вмешательства без неоадъюватной (предоперационной) химиотерапии

• Пациентам с НБ низкого гистологического риска, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, не рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии [33; 76; 77; 78; 79; 80].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в случае стадии III необходима консультация федерального/национального центра для получения дальнейших рекомендаций.

• Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска (за исключением фокальной анаплазии), стадия I, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 1 (интенсивный VCR): винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 недели (всего 10 доз) – см. приложение А3.1 [76; 77; 78; 79; 80].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцам и детям весом <12 кг следует вводить полную дозу винкристина**, если используется только один этот препарат и не наблюдается признаков токсичности. В случае токсических явлений последующая доза должна быть уменьшена на 50%, после чего дозы можно осторожно увеличивать (при хорошей переносимости).

• Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска (фокальная анаплазия), стадия I и промежуточного гистологического риска стадия II, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 2 (AV): винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, далее 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 16 доз); #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в в 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 9 доз) – см. приложение А3.1 [33].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцы и дети весом <12 кг получают терапию в возрастных дозировках (Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16). Приминение #дактиномицина должно быть обсужлено в этой группе с федеральным центром.

• Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска стадия III, которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 3 (AVD): винкристин** 1,5 мг/м²/сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, далее 13, 16, 19, 22, 25 и 28 недель (всего 16 доз);

4. Реабилитация

• Всем пациентам с НБ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [63].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: специальных методов реабилитации при ЗНО почек не существует. Реабилитация пациентов должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений лекарст­венного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. Реабилитация при возникновении осложнений заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Врач-детский онколог по месту жительства руководствуется рекомендациями, которые даны специалистами учреждения, проводившего лечение.

5. Профилактика

Методов профилактики НБ, ЗРО почки и СКС почки в настоящее время не существует, поскольку большинство случаев развития имеет спорадический характер.

• Пациентам у которых проводилось/проводится лечение по поводу НБ, ЗРО почки и СКС почки рекомендуется проведение регулярных плановых скрининговых обследований из-за риска развития рецидива, вторых опухолей (см. таблицу 9, таблицу 10, таблицу 11) [16; 33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 9. Лабораторная и инструментальная диагностика на этапе динамического наблюдения НБ, ВМН

Таблица 10. Лабораторная и инструментальная диагностика на этапе динамического наблюдения ЗРО почки

Таблица 11. Лабораторная и инструментальная диагностика на этапе динамического наблюдения СКС почки [33].

5.1 Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии

• Всем пациентам с ЗНО почки для определения уровня эметогенности и варианта профилактики тошноты и рвоты (ТИР) для выбора адекватного режима профилактики ТИР на первом этапе необходимо определение уровня эметогенности (риска развития ТИР) режима противоопухолевой терапии, который планируется использовать у пациента. Уровень эметогенности влияет на выбор препаратов для профилактики ТИР, их дозы и длительность применения [63].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в Приложении А3.4 представлена общая классификация эметогенности препаратов химиотерапии согласно рекомендациям ASCO (American Society of Clinical Oncology) и рекомендациям COG (Children Oncology Group) [63; 103].

• Всем пациентам с ЗНО почки на фоне высокоэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики острой ТИР, возникающих в день/дни введения препаратов химиотерапии, для детей в возрасте от 5 лет и/или массой 15 кг и более показано использование четырехкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, антагонист NK₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), #дексаметазон**, и #оланзапин** [104-106]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется. Использование #оланзапина** у детей в возрасте менее 5 лет и/или массой тела менее 15 кг не исследовалось и не может быть рекомендовано.

• Всем пациентам с ЗНО почки на фоне высокоэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики отсроченной ТИР, проводимой в течение 3-х дней после завершения введения препаратов химиотерапии, показано использование комбинации #дексаметазона** и #оланзапина** [104; 107]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае отсутствия возможности назначения антагониста NK₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5HT3-рецепторов, #дексаметазона** и #оланзапина** [103; 104; 106]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

В случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона** в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT₃-рецепторов используется палоносетрона в комбинации с антагонистом NK₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) (при возможности назначения) и #оланзапином** [63; 108]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4

• Всем пациентам с ЗНО почки на фоне умеренноэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики острой ТИР, возникающей в день/дни введения препаратов химиотерапии, показано использование двухкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов и #дексаметазон** [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется.

• Всем пациентам с ЗНО почки на фоне умеренноэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики отсроченной ТИР, проводимой в течение 1 дня после завершения введения цитостатиков (по АТХ классификации L: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы), показано использование #дексаметазона** [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона** использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5HT3-рецепторови антагониста NK₁-рецептора (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

В случае отсутствия возможности назначения и #дексаметазона**, и антагониста NK₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовиспользование палоносетрона [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

• Всем пациентам с ЗНО почки на фоне низко- и минимально эметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики показана однокомпонентная терапия, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, при низкоэметогенной терапии или же вовсе отсутствие ее в случае химиотерапии с минимальной эметогенной активностью [63]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем пациентам с ЗНО почки с прорывной и рефрактерной рвотой на фоне цитостатической терапии рекомендовано [63; 109]:

1. использование препаратов, предусмотренных следующим, более высоким уровнем профилактики если прорывная ТИР возникла на фоне цитостатической терапии (и соответственно профилактики), относящейся к минимально, низко- или среднеэметогенному уровню;

2. рассмотреть вопрос о добавлении #оланзапина** (если он не применялся ранее в связи с неподходящим возрастом или массой тела) если пациент и так получает профилактику, предусмотренную для высокоэметогенной терапии. При невозможности использовать #оланзапин** в качестве альтернативы может быть применен метоклопрамид**;

3. Провести эскалацию противорвотной терапии в случае, если у пациента наблюдается рефрактерная ТИР, и он еще не получает максимальный уровень профилактики.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Если рефрактерная ТИР наблюдется на фоне максимального уровня профилактики, возможна замена использующегося блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовна палоносетрон, введение дополнительных доз блокаторов серотониновых 5HT3-рецепторов. При неудаче этих подходов к профилактике рекомендуется на постоянной основе добавить #оланзапин**, метоклопрамид** или другие препараты, показавшие у пациента эффективность при лечении прорывной рвоты [105; 109]

6. Организация оказания медицинской помощи

Госпитализация в круглосуточный стационар по профилю «детская онкология/гематология» осуществляется по следующим показаниям:

• в случае подозрения на ЗНО почки (первичная диагностика);

• при установленном гистологическом диагнозе для проведения или продолжения оперативного лечения или этапной терапии;

• при установленном гистологическом диагнозе для проведения контрольного обследования для оценки статуса по основному заболеванию и оценке токсичности терапии

Требования к условиям пребывания пациента в стационаре и терапии:

• Желательно наличие в палатах воздухоочистителей или центральной вентиляции;

• Необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение пациентов со злокачественными опухолями, в том числе с ЗНО почки, отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и др. видами шока, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ), аппаратной ИВЛ;

Требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок смежных специальностей:

• ЛПУ, проводящее лечение пациента с ЗНО почки должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции любой степени сложности. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, невролога, окулиста, ЛОР-врача. Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс-лаборатории;

• В случае отсутствие вышеперечисленных условий или невозможности проведения ряда лечебных процедур, пациенты должны быть направлены в профильные медицинские учреждения более высокого уровня (федеральные, национальные центры);

Показанием для выписки пациента из стационара является завершение всей проводимой терапии или одного из этапов лечения при удовлетворительном соматическом статусе.

Пациент передается педиатру (если есть должность – гематологу/онкологу) по месту жительства после завершения этапа или всего протокола лечения. Педиатр (гематолог/онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего основные этапы лечения.

Диспансерный учет педиатром, детским онкологом/гематологом ведется до передачи пациента во взрослую сеть.

7. Дополнительная информация

7.1 Этапы патолого-анатомического исследования операционного материала

Операционный материал направляется на исследование непосредственно сразу после вмешательства интактным. Недопустимо вскрытие хирургом ни одного из образцов, выделенных фрагментов.

Этапы патолого-анатомического исследования:

1. Макроскопическое описание с обязательным указанием всех видимых наружных повреждений – разрывы капсулы, видимая опухоль с поверхности почки. Недопустимо отделять фиброзную капсулу почки (остается со всем объемом паранефральной жировой ткани).

2. Измерение, взвешивание.

3. Все лимфатические узлы, помимо выделенных хирургом, должны быть выделены и маркированы отдельно с указанием локализации.

4. Почечные вена и артерия и мочеточник описываются дополнительно. Края их резекции (наиболее дистально расположенный поперечно выделенный фрагмент) маркируются отдельно.

5. Маркировка краской всего препарата по периферии, включая синус. В отдельных случаях отек паранефральной жировой ткани или капсулы почки/опухоли не позволяет закрепиться маркировочной краске на поверхности образца. В таком случае рекомендуется предфиксация в 10% формалине в течение 15-20 минут с последующей маркировкой краской.

6. Продольное вскрытие почки через опухоль от полюса к полюсу после того, как маркировочная краска полностью высохнет. Описание топографии опухоли относительно капсулы, синуса. Обязательное указание макроскопически видимых очагов некроза с указанием в процентах от площади среза опухоли.

7. Измерение опухоли в трех проекциях (для последующего расчета объема опухоли и объема бластемного компонента).

8. Выделение нескольких фрагментов, визуально различных, для биобанка и генетического исследования. Указанные фрагменты рассекаются пополам – одна часть отправляется в лаборатории, другая – в плановую проводку (позволяет идентифицировать компоненты в каждом из взятых образцов, о чем сообщается генетикам).

9. Разрезанная пополам почка фиксируется в 10% забуференном формалине от 12 до 48 часов. При больших размерах почки для лучшей фиксации возможно выполнение нескольких параллельных центральному разрезов. Для уменьшения времени предподготовки и ускорения диагностики – фиксация продольной пластины толщиной до 1-1,5 см в 20% забуференном формалине до 12 часов максимум.

10. Выделение фрагментов для гистологического исследования:

    - как минимум одна продольная пластина должна быть выделена для гистологического исследования и забирается в плановую проводку целиком;

    - срез через почку обязательно проходит через почечный синус;

    - из пластины выделяются фрагменты толщиной до 3 мм, что не допускает неполноценной проводки;

    - размер фрагментов соответствует площади используемых гистологических кассет (так, использование мега кассет ускоряет этап просмотра и экономит время как врача, так и лаборанта);

11. Для гистологического исследования должны быть выделены (в дополнение к выше указанному, если отсутствуют):

    - макроскопически различные по виду очаги опухоли;

    - все вызывающие подозрение очаги, маркированные хирургом отдельно (маркируются краской, отличающейся по цвету от основной);

    - лимфатические узлы синуса почки;

    - мягкие ткани почечного синуса, края резекции мочеточника, сосудов ворот;

    - каждый узел опухоли, отельный от основного объема (при мультифокальном поражении);

    - часть капсулы опухоли/почки, подозрительные в отношении опухолевого роста;

    - минимум два фрагмента визуально интактной почки (для возможного обнаружения остатков нефрогенной стромы).

12. Для пересмотра материала в других лабораториях необходимо предоставить макрофотографии почки до и после первого разреза, фото выделенной для исследования пластины, карту блоков. Все фрагменты, выделенные для исследования, раскладываются согласно локализации в почке, им присваиваются порядковые номера, проводится фото документирование.

13. Гистологический тип и стадия выставляется согласно протоколу SIOP, раздел патоморфологии.