Гепатобластома

Код: 68 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Гепатобластома (ГБ) – это злокачественная низкодифференцированная опухоль печени эмбрионального происхождения, развивающаяся из клеток предшественников гепатоцитов - гепатобластов. ГБ является наиболее частой первичной злокачественной опухолью печени у детей в возрасте 0 – 14 лет [1–5].

Среди доброкачественных опухолей печени выделяют следующие: гемангиома (не рассматривается в настоящей версии клинических рекомендаций), мезенхимальная гамартома, аденома, ангиомиолипома, фокальная нодулярная гипреплазия (опухолеподобный процесс), тератома, киста желчевыводящих путей, воспалительная миофибробластическая опухоль.

Наиболее часто встречается мезенхимальная гамартома печени (МГП), представляющая собой мультикистозное образование печени, состоящее из дезорганизованных структур примитивной мезенхимы, кист, выстланных эпителием билиарного типа, и печеночной паренхимы [71].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ГБ, как и других злокачественных новообразований детского возраста, до конца не изучена. Большинство случаев ГБ рассматриваются как спорадические, но некоторые из них связаны с конституциональными генетическими аномалиями и пороками развития, такими как синдром Беквитта-Видемана и семейный аденоматозный полипоз. Основным препятствием для выявления ее возможных этиологических причин является исключительная редкость данного вида злокачественных новообразований в детской практике. Несмотря на эти ограничения, крупными эпидемиологическими исследованиями показана повышенная частота развития ГБ у детей, родившихся с низкой и ультранизкой массой тела. Кроме этого, доказанным канцерогенным фактором при ГБ, является курение родителей [1,5].

MГП обычно  не связана с другими врожденными аномалиями. Однако были описаны ассоциации МГП с врожденными пороками сердца, эндокардиальным фиброэластозом, мальротация кишечника, атрезия пищевода с или без кольцевой поджелудочной железы, билиарная атрезия, экзомфалоцеле, миеломенингоцеле и синдром Беквита-Видемана. МГП традиционно считается доброкачественной опухолью без потенциала злокачественности, но в нескольких сообщениях подчеркивается связь между МГП и недифференцированной эмбриональной саркомой печени [72].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Показатель заболеваемости ГБ составляет 0,1 – 0,2 случая на 100 тыс. детского населения. На долю ГБ приходится 72% от всех случаев ЗНО печени у детей 0-14 лет, и 85,5% от всех ЗНО печени у детей 0-4 лет. В РФ ежегодно выявляется 35 – 40 случаев заболевания ГБ. Проведение проспективных мультицентровых клинических исследований и разработка риск-адаптированных протоколов лечения, позволила значительно улучшить результаты терапии ГБ. ОВ у пациентов с локализованными формами заболевания приближается к 90%, при этом значительная часть больных требует проведения монотерапии #цисплатином**. ОВ пациентов с метастатической формой ГБ увеличилась с 27% в ранних исследованиях в 1990-х годах до 79% в исследовании SIOPEL-4. Эти улучшения были достигнуты благодаря сочетанию достижений в области хирургии печени, включая доступность ортотопической трансплантации печени, с внедрением режимов интенсивной ПХТ на основе #цисплатина** [1,6–12].

Частота заболеваемости МГП составляет 0,07 случая на сто тысяч населения в год, примерно 10% опухолей печени у лиц моложе 18 лет [73].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

С22.2 - Гепатобластома.

D13.4 - Доброкачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Современная стратификация пациентов на группы риска при ГБ в рамках стратегии группы SIOPEL выглядит следующим образом [13]:

Гепатобластома группы стандартного риска - локализованные опухоли (PRETEXT I, II и III) без дополнительных неблагоприятных критериев, таких как:

вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2

распространение за пределы капсулы печени

спонтанный разрыв опухоли

возраст пациента старше 8 лет (кроме стадии PRETEXT I)

отдаленные метастазы. 

Комментарии: пациенты старше 8 лет со стадией PRETEXT I без вовлечения в опухолевый процесс сосудистых структур (при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как [15,24,31,32]:

• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;

• распространение за пределы капсулы печени;

• разрыв опухоли;

• отдаленные метастазы

относятся к группе стандартного риска, рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск).

Гепатобластома группы высокого риска – локализованные опухоли, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска. Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT II, PRETEXT III, PRETEXT IV с вовлечением магистральных сосудов.

Гепатобластома группы очень высокого риска – опухоли при наличии любого из критериев:

• отдаленные метастазы (как правило, легкие)

• пациенты со спонтанным разрывом опухоли.

• возраст пациента старше 8 лет со стадией PRETEX II, III и IV 

Метастазы легких – доказанными метастазами являются следующие изменения по данным РГ и КТ органов грудной клетки: один очаг без кальцификатов размером 5 мм и более, два и более очага без кальцификатов размером более 3 мм [14].

Во всех остальных случаях очаги рассматриваются как сомнительные. В этих ситуациях целесообразно рассмотреть вопрос о биопсии очаговых образований легкого.

Комментарий: Спонтанный разрыв опухоли рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор при ГБ. В рамках стратификации на группы риска PRETEXT 2005 в случае спонтанного разрыва опухоли пациенты стратифицировались в группу высокого риска. Согласно данным, полученным группой CHIC (Children’s Hepatic tumors International Collaboration) при ретроспективном анализе большой когоры пациентов с ГБ, спонтанный разрыв опухоли отнесен к дополнительным неблагоприятным прогносическим критериям. Пациенты со спонтанным разрывом требуют более интенсивного лечения, по сравнению с пациентами группы стандартного риска. Точный объем терапии в рамках проспективных клинических исследований не определен. В связи с этим пациентам со спонтанным разрывом опухоли без наличия отдаленных метастазов  целесообразна консультация в федеральных центрах для согласования объема терапии. 

Комментарий: согласно современным данным, полученным группой CHIC (Children’s Hepatic tumors International Collaboration) при анализе больших когорт пациентов с ГБ, возраст пациентов старше 8 лет является предиктором неблагоприятного прогноза (кроме стадии PRETEXT I), что связано с изменениями биологических процессов в опухоли, отличных от таковых у пациентов с ГБ раннего возраста. [55]

В связи с этим, в рамках настоящих клинических рекомендаций пациенты старше 8 лет со стадией PRETEXT II, III, IV вне зависимости от дополнительных неблагоприятных факторов, стратифицируются в группу очень высокого риска, в данном случае рекомендовано проведение терапии по протоколу SIOPEL-4 для пациентов группы очень высокого риска. 

Комментарий: Ранее сообщалось, что у пациентов с ГБ, имеющих низкий уровень АФП (ниже 100 нг/мл) или гистологию мелкоклеточной недифференцированной ГБ (SCU - Small Cell Undifferentiated) при постановке диагноза прогноз заболевания рассматривался как неблагоприятный. Недавняя молекулярная характеристика новообразований, ранее обозначавшихся как SCU ГБ, привела к реклассификации многих из этих опухолей в злокачественные рабдоидные опухоли, учитывая связанную с этим потерю экспрессии SMARCB1 в результате лежащих в основе вариантов потери функции или делеций в гене SMARCB1. Ретроспективный анализ продемонстрировал отсутствие негативного влияния на прогноз наличия компонента SCU в опухоли и низкого уровня АФП у пациентов с морфологически подтвержденной ГБ. [56]

Тем не менее, всем пациентам с опухолями печени, подозрительными в отношении ЗНО печени, низким уровнем АФП (<100 нг/мл) показано проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с проведением иммуногистохимического исследования для оценки ядерной экспрессии INI1 (SMARCB1) и исключения злокачественной рабдоидной опухоли печени [15].

В случае отсутствия данных за наличие злокачественной рабдоидной опухоли печени и подтверждения диагноза ГБ при гистологическом исследовании ткани опухоли прогноз у пациентов с низким уровнем АФП не рассматривается как неблагоприятный и не требует стратификации пациентов с уровнем АФП ниже 100 нг/мл в группу очень высокого риска, как было рекомендовано ранее в предыдущей версии клинических рекомендаций по лечению ГБ.

Тактика курации пациентов с ГБ, имеющих уровень АФП в сыворотке крови ниже 100 нг/мл, должна обсуждаться со специалистами профильных Федеральных/Национальных Центров.

Классификация доброкачественных новообразований печени по группам риска не предусмотрена.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Зачастую ГБ протекает бессимптомно и характеризуется значительным увеличением размеров живота или наличием пальпируемого образования в верхнем квадранте живота. Гораздо реже отмечаются такие неспецифические симптомы, как снижение массы тела, анорексия, рвота, срыгивания, отказ от еды или уменьшение объема потребляемой пищи, болевой абдоминальный синдром. Несмотря на то, что зачастую опухоль имеет очень большие размеры на момент постановки диагноза, повышение уровня билирубина в крови и формирование желтухи отмечается относительно редко, и встречается, как правило, у пациентов с распространенными стадиями заболевания.

При дифференциальной диагностике объемных образований печени важным при ГБ является феномен преждевременного полового развития, обусловленный гиперпродукцией бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), однако, данное состояние встречаются достаточно редко у пациентов с ГБ. Характерными лабораторными феноменами являются микроцитарная анемия, достаточно часто - реактивный тромбоцитоз, обусловленный гиперпродукцией тромбопоэтина, повышение уровня альфа-фетопротеина в крови, который является важнейшим маркером и лабораторным показателем, позволяющим проводить дифференциальную диагностику объемных образований печени у детей.

МГП может быть обнаружена случайно при физикальном осмотре или визуализации, но обычно она проявляется увеличением размеров живота и/или наличием пальпируемого образования в верхней части живота. Сообщалось также о боли в животе, анорексии, рвоте и плохой прибавке в весе, но боль редко является доминирующим признаком. Обычно при обследовании выявляется большая, безболезненная, плотная и гладкая опухоль печени. Могут быть заметно набухшие вены на передней брюшной стенке и, реже, отек нижних конечностей из-за сдавления нижней полой вены. Биохимические показатели функции печени обычно в норме, но могут быть небольшие отклонения от возрастных норм. У некоторых пациентов уровень АФП в сыворотке крови при МГП может быть умеренно повышен, что следует учитывать при проведении обследования при постановке диагноза [74].

2. Диагностика

Терапия пациентов с ГБ носит риск-адаптированный характер и основана на выделении трех групп риска в зависимости от распространенности опухолевого процесса в печени, уровня АФП в сыворотке крови, наличия внепеченочного распространения опухоли и отдаленных метастазов [13] (См. раздел 1.5.1) 

Критерии установления диагноза: диагноз ГБ может быть установлен на основании анализа данных:

1. анамнеза;

2. физикального осмотра;

3. лабораторных исследований: общий анализ крови – микроцитарная анемия, реактивный тромбоцитоз, уровень онкомаркеров в крови – АФП и β-ХГЧ.

4. инструментального обследования:

• УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;

• КТ и/или МРТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием с соблюдением всех фаз контрастирования (при выполнении МРТ органов брюшной полости предпочтительнее использование гепатоспецифического контрастного препарата на основе #гадоксетовой кислоты), подтверждающие наличие объемного образования печени и позволяющие провести корректную оценку распространенности опухолевого процесса по системе PRETEXT в зависимости от анатомических особенностей расположения опухоли. Более предпочтительным исследованием является МРТ.

• КТ органов грудной клетки с целью выявления возможных метастатических очагов (допустимо выполнение исследования без контрастного усиления, необходимо следовать принятой в лечебном учреждении практике);

5. гистологического исследования ткани опухоли, полученной при проведении биопсии.

При проведении визуализационных методов исследования целесообразно использование контрастного усиления для детального выявления очаговых изменений в исследуемых анатомических областях, а также оценка особенностей контрастирования очаговых изменений в различные фазы контрастирования (артериальная, венозная, отсроченные фазы) [13].

При невозможности выполнения гистологического исследования диагноз ГБ может быть установлен без гистологической верификации (см. раздел 2.5).

Перед проведением отсроченного хирургического вмешательства на основании данных визуализационных исследований оценивается распространенность опухолевого процесса и ответ на проводимую терапию. Оценка распространенности основана на критериях PRETEXT (см. раздел 7.1) и в данном случае носит название POSTTEXT (см. раздел 7.1), что отражает предшествующее проведение ПХТ.

• При постановке диагноза и перед проведением отсроченного хирургического вмешательства

• Во время терапии наблюдение за ответом опухоли может проводиться посредством физикального осмотра, мониторинга уровня АФП в сыворотке и проведения УЗИ брюшной полости.

• Перед проведением планового отсроченного хирургического вмешательства показано повторное проведение КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и/или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием

• Оценка экстарапечёночных очагов (метастазов, при их наличии).  Критерии PRETEXT E, M, N

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется: при сборе анамнеза проводить анализ акушерского и перинатального анамнеза, предшествующие заболевания, вакцинация, семейный анамнез (в частности указания на полипоз толстой кишки) [13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.2 Физикальное обследование

Всем пациентам с подозрением на ГБ и/или с установленным диагнозом ГБ перед планированием лечения необходимо провести антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела), оценку нутритивного статуса (процентили) и оценку наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза.

Каждый прием у врача-детского онколога должен включать визуальный терапевтический осмотр, терапевтическую пальпацию и терапевтическую аускультацию для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем.

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1. Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований [13,16]:

• Общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы для определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – диагностики развития нежелательных явлений лечения

• анализа крови биохимического общетерапевтического (определение уровня лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);

• коагулограммы (определяют уровень протромбина, фибриногена, D-димера, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время), для уточнения наличия гемолитических осложнений ГБ;

• общего (клинического) анализа мочи;

• исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) или по оценке уровня цистатина-С в сыворотке крови;

• тесты тубулярной реабсорбции с использованием фракционированной экскреции фосфатов (требует определения уровня креатинина разовой порции мочи)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с установленным диагнозом ГБ перед проведением каждого курса химиотерапии рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований [13,16]:

• Общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы для определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – диагностики развития нежелательных явлений лечения

• анализа крови биохимического общетерапевтического (определение уровня лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);

• общего (клинического) анализа мочи;

• исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) или по оценке уровня цистатина-С в сыворотке крови;

• анализ крови с целью оценки уровня АФП в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5) 

2.3.2. Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется исследование уровня АФП и  хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови [13,17,18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при нормальном уровне АФП в сыворотке убедитесь, что было проведено титрование. Помните о возможном ложноотрицательном результате. Низкий уровень АФП определяется как АФП < 100 нг/мл на момент постановки диагноза. Будьте внимательны, так как иногда очень высокий уровень АФП может приводить к ложноотрицательным результатам. Таким образом, отрицательное значение должно подтвердиться как минимум двумя последовательными измерениями и соответствующими титрами сывороточного АФП.

Обязательным является получение точного цифрового значения при измерении уровня АФП (недопустимо ориентироваться на результаты, в которых указано, что уровень АФП превышает, например 1000000 нг/мл или более 1000 нг/мл). 

2.3.3. Другие обязательные лабораторные исследования

• Всем пациентам с ГБ рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы резус (резус-фактора), определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител, определение подгруппы и других групп крови меньшего значения (А-1, А-2, D, Cc, E, Kell, Duffy) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [16,19,20].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Всем пациентам с ГБ перед проведением терапии рекомендуется выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B и С, которое должно включать определение [16,19,21]:

1. Антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B в крови;

2. Антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C virus) в крови (anti-HCV)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем первичным пациентам с ГБ перед проведением терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на наличие вируса иммунодефицита человека (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 1 и Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [16,19,22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, после каждого курса химиотерапии, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется выполнение УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с дуплексным сканированием сосудов печени с целью определения распространения заболевания (стадия PRETEXT) с помощью визуализации перед лечением согласно системе PRETEXT, а также измерение максимальных диаметров первичной опухоли в трех измерениях и вычисление объема опухоли [13].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: объем опухоли используется для мониторинга ответа на химиотерапию, поэтому следует измерить его как можно точнее. Оценить (вместе с хирургом) резектабельность как первичной опухоли, так и метастазов, основываясь на диагностическом (перед началом терапии) и предоперационном обследовании.

УЗИ исследование пациентов с ГБ желательно проводить на аппаратах экспертного класса с использованием как секторных, так и линейных датчиков максимально высокой разрешающей способности.  Помимо подтверждения локализации опухоли в печени, необходимо провести оценку объема опухоли с определением трех ее размеров, определить расположение опухоли в зависимости от секторального деления печени, оценить возможность внепеченочного распространения опухоли, а также провести осмотр лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При УЗИ очень важно определить состояние магистральных сосудов печени и из взаимоотношения с объемным образованием. Необходимо определить ствол и долевые ветви воротной вены, три печеночные вены, а также печеночный и надпеченочный отделы нижней полой вены. Для исключения вовлечения сосудистых структур в опухоль, а также наличия внутрисосудистого компонента опухоли следует использовать режимы цветового и спектрального допплеровского анализа.

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном приеме, перед оперативным вмешательством, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется выполнение следующих исследований [13]:  

• МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, предпочтительнее с применением гепатоспецифического контраста на основе #гадоксетовой кислоты и /или

• компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием

• компьютерная томография органов грудной клетки (с или без внутривенного болюсного контрастирования)

Комментарий: В педиатрической практике используется доза #гадоксетовой кислоты от 0,05 ммоль/кг (0,2 мл/кг) до максимум 10 мл, вводимых со скоростью 1 мл/с. Первоначальные исследования показали, что эта доза имеет тот же профиль безопасности, что и более низкая доза, одобренная FDA для взрослых [181].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ на этапе проведения неоадъювантной терапии или перед проведением оперативного вмешательства рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).  Выполнение ФГДС необходимо для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка (печеночная форма портальной гипертензии) и воспалительных изменений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (предупреждение стрессовой язвы желудка, двенадцатиперстной кишки). [57]

• Пациентам с ГБ при подготовке к проведению оперативного вмешательства для снижения рисков интра- и послеоперационных осложнений рекомендуется проведение следующих дополнительных инструментальных исследований [58]:

• Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МР-ХПГ);

• Оценка объема будущей культи печени относительно общего объема интактной паренхимы по данным компьютерной томографии (КТ);

• Пациентам с ГБ при подготовке к проведению оперативного вмешательства для снижения рисков интра- и послеоперационных осложнений по решению и при  наличии запроса со стороны оперирующего хирурга рекомендуется проведение следующих дополнительных инструментальных исследований в условиях федеральных центров [59, 69, 70]:

• Гепатобилисцинтиграфия с #^99mTc-mebrofenin (Меброфенин).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: целесообразно проведение референса визуализационных исследований в национальных/федеральных центрах, специализирующихся на лечении опухолей печени у детей, для подтверждения распространенности опухолевого процесса по системе PRETEXT и корректной стратификации пациентов на группы риска.

Исходя из опыта предыдущих исследований, обязательно проведение КТ органов грудной клетки, чтобы определить наличие и размеры легочных метастазов. При подозрении на опухоль с вовлечением магистральных сосудов (P2, V3) и IV стадии по системе PRETEXT строго необходимо выполнить референс данных визуализации в специализированном центре/клинике хирургии печени для возможного проведения трансплантации печени.

Для пациентов детского возраста при проведении КТ может потребоваться седация или общая анестезия. Оценка опухоли печени является одной из немногих процедур при проведении КТ органов брюшной полости в педиатрической практике, которую оправданно проводить как перед, так и после введения внутривенного контраста. Перед введением контраста следует делать только снимки печени. Тайминг сканирования после введения контраста зависит от возраста ребенка и типа используемого сканера. Снимки должны отображать все необходимые подробности. Исследование должно быть проведено с соблюдением всех фаз исследования (нативной, артериальной, венозной, паренхиматозной). В частности, следует использовать максимально возможную площадь изображения; ширина и уровень окна должны быть тщательно отобраны рентгенологом, проводящим исследование; на снимках всегда должна присутствовать калибровочная линейка, чтобы затем можно было провести измерения.

Интерпретация КТ-снимков грудной клетки может быть затруднена из-за ателектазов легких (обычно в базальных отделах), которые могут возникать из-за седации и анестезии, и/или из-за компрессии большой опухолью в печени. В сомнительных случаях обсудите с анестезиологом возможность повторного исследования в положении пациента лежа на животе. Если по-прежнему остаются сомнения относительно метастатического поражения легких, целесообразно провести референс визуализации в специализированном центре/клинике.

При проведении МРТ у детей может потребоваться седация или общая анестезия. Чтобы минимизировать появление артефактов, можно использовать различные техники. Фронтальная и аксиальная проекции обычно наиболее эффективны для оценки опухолей печени у детей.

Другие визуализирующие исследования: ангиография сосудов органов брюшной полости, сцинтиграфия печени и селезенки, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ), и внутривенная урография не используются в качестве стандартных процедур при обследовании детей с предполагаемой опухолью печени, однако могут быть использованы для уточнения распространенности опухоли и принятия решения об объеме терапии.

При планировании и проведении инициальных и контрольных визуализационных методов исследования необходимо учитывать следующие особенности:

1. МРТ с гепатоспецифическим контрастным препаратом позволяет с наибольшей диагностической точностью, по сравнению с МСКТ, выявлять очаги малого диаметра при мультифокальном поражении. В этой связи, при инициальной диагностической оценке распространенности опухоли и последующем контроле эффективности неоадъювантной химиотерапии, особенно при мультифокальном поражении печени, предпочтение следует отдавать МРТ (при возможности выполнения данного вида исследования в региональном центре).

2. МСКТ сопряжена с высокой лучевой нагрузкой.

3. МСКТ с регистрацией всех сосудистых фаз имеет преимущества перед МРТ в оценке вне- и внутрипеченочной сосудистой архитектоники и вариантной анатомии, обеспечивая безопасное планирование и выполнение долевых и расширенных анатомических резекций.

4. В случае прогнозируемого выполнения обширных резекций печени, в задачи специалистов радиологической диагностики при проведении контрольных исследований перед хирургическим вмешательством входит оценка резидуального объема печени, соотнесенного к объему всей непораженной паренхимы. Объем опухоли не включается в волюметрию при оценке всего объема печени, а оптимальным является определение процентного соотношения прогнозируемого резидуального объема печени к объему непораженной паренхимы. С целью прогнозирования послеоперационной печеночной недостаточности данная оценка является обязательной и должна проводиться с участием оперирующего хирурга.

5. В тех случаях, когда прогнозируемый резидуальный объем печени меньше 25-30%, по решению оперирующего хирурга возможно выполнение дополнительной оценки резидуальной функции печени с помощью сцинтиграфии с #99mTc-Бромезида (Mebrofenin (Меброфенин)).

6. МР-ХПГ необходима для оценки анатомических особенностей желчевыводящих путей, как врожденных, так и приобретенных вследствие новообразования.

2.5 Иные исследования

• Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ГБ проведение чрезкожной биопсии опухоли печени, либо биопсии печени при помощи лапароскопии, либо открытой биопсии печени с целью гистологической верификации [15,23].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диагноз ГБ верифицируется на основании патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала печени с применением иммуногистохимических методов. Рекомендовано проведение биопсии опухоли всем пациентам с подозрением на злокачественное новообразование печени.

Биопсия абсолютно показана следующим группам пациентов с подозрением на  ГБ:

• в возрасте младше 6 месяцев из-за широкого спектра возможных опухолей, проявляющихся в этом возрасте, а также высоких возрастных показателей АФП;

• у детей старше 3 лет, чтобы отличить ГБ от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);

• у всех пациентов с нормальным уровнем АФП (≤100 нг/мл) в сыворотке.

У пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3 лет (2 года 11 месяцев 30 дней) проведение биопсии опухоли может не проводиться в ситуации, когда тяжесть состояния пациента не позволяет провести хирургическое вмешательство, при условии ясной клинической картины, включающей солидную опухоль печени, подтвержденную данными анатомической визуализации и динамическом повышением уровня АФП в сыворотке крови (измерение проводится не менее двух раз и уровень АФП должен превышать в три и более раза верхние пороговые значения для данной возрастной группы).

Допустимо первичное удаление опухоли в объеме анатомической резекции печени при соблюдении условии гарантированного радикального удаления опухоли. Первичное удаление опухоли может рассматриваться у пациентов с солитарными (один очаг) опухолями, имеющими преимущественно “краевое” расположение с малым интрапаренхиматозным компонентом, или опухолями, расположенными преимущественно интрапаренхиматозно, при условии, что их радиологические характеристики соответствуют признакам гепатобластомы, распространение затрагивает не более двух сегментов или одного сектора печени и отсутствуют признаки сосудистой инвазии. (стратификация пациента в группу стандартного риска).

Решение о проведении первичной резекции должно приниматься в рамках мультидисциплинарного консилиума с участием детских хирургов, детских онкологов и специалистов по визуализации ТОЛЬКО в федеральных центрах, специализирующихся на лечении пациентов с опухолями печени и использующими настоящие клинические рекомендации.

Требования к гистологическому исследованию – см. раздел 7.2 данных рекомендаций.

Учитывая редкость патологии строго необходимо проведение референса гистологических препаратов в лабораториях патомофологии национальных/федеральных центров, специализирующих на лечении злокачественных новообразований у детей.

• Всем пациентам с уровнем АФП менее 100 нг/мл рекомендовано выполнение гистологического исследования ткани опухоли с обязательным опредением мутаций в гене INI1 (SMARCB1) иммуногистохимическим методом с целью исключения злокачественной рабдоидной опухоли печени [24,25].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам с подозрением на ГБ, с установленным диагнозом ГБ, рецидивом ГБ, после проведения биопсии и/или удаления как опухоли, так и метастазов  рекомендовано патолого-анатомическое исследование биопсийоного (операционного) материала  с своевременным направлением операционного материала в патологоанатомическую лабораторию (желательно в течение первого часа после резекции), в неповреждённом виде, в маркированном контейнере, заполненном 10% забуференным раствором формалина. Не допускается рассечение макропрепарата вне патологоанатомического отделения. У пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с повышенными значениями альфа-фетопротеина в сыворотке крови возможна постановка диагноза на основании клинико-рентгенологических данных без проведения биопсии [68].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендовано проведение исследования слуха у детей, получавших в ходе лечения платиносодержащие препараты (#цисплатин**, #карбоплатин**), в следующие сроки [13,26]:

• Базовое тестирование перед началом лечения.

• После каждого курса ПХТ с использованием #цисплатина**. При выявлении нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксическим действием препаратов платины, обсудить возможное изменение схемы лечения.

• Через 4-6 недель после завершения лечения (последнего введения #цисплатина**, #карбоплатина**, ЛТ).

• 1-2 раза в год в течение 3-5 лет после завершения лечения для пациентов с нормой слуха.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при выявлении тугоухости пациент направляется к врачу сурдологу-оториноларингологу для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации.

Основные методы исследования слуха для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов:

- Тональная пороговая аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 16‑20 кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24 мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет).

- Регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8-10 кГц.

- Импедансометрия.

- Регистрация коротколатентных и тоно-специфичных слуховых вызванных потенциалов (например, регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии.

Проведение инициального аудиологического обследования желательно при наличии технического обеспечения Центра, где проводится специфическая терапия пациента с гепатобластомой. После завершения терапии ребенок должен быть направлен на консультацию в сурдологический центр / кабинет.

• Всем пациентам с установленным диагнозом ГБ до начала терапии, перед оперативным вмешательством, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано проведение, а пациентам, получающим терапию #доксорубицином** перед каждым курсом терапии рекомендуется оценка функции сердечно-сосудистой системы с помощью ЭКГ и измерения фракции укорочения (фракции выброса) по данным ЭХО-КГ [13,27].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Всем пациентам с подозрением или установленным диагнозом ГБ при наличии пороков развития рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача – генетика [13,28–30].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарий: основной диагностический алгоритм при первичном обследовании пациентов с подозрением на МГП с целью верификации диагноза идентичен таковому при обследовании пациентов с подозрением на ГБ. Дополнительные методы исследований используются только в случае необходимости.  

3. Лечение

До начала терапии и перед планированием любого оперативного вмешательства пациент должен быть проконсультирован врачом-детским онкологом, врачом-детским хирургом (для принятия решения об объеме оперативного лечения) и врачом-анестезиологом (для решения вопроса об объеме анестезиологического пособия).

• Всем пациентам детского возраста (от рождения до достижения 18 лет), с диагнозом гепатобластома рекомендуется выбор риск – адаптированного лечения. Группа риска определяется в зависимости от прогностических факторов: возраста пациента; уровня АФП; распространённости опухолевого поражения печени по системе PRETEXT; дополнительных критериев PRETEXT (поражение опухолью первого сегмента печени, вовлечение магистральных сосудов (портальной вены и ее ветвей, нижней полой вены, печеночных вен), экстрапеченочное распространение, количества очагов поражения в печени, разрыв опухоли, наличие региональных и отдаленных метастазов); морфологического варианта строения опухоли. На основании анализа факторов риска проводится стратификация на три группы риска [15,24,31,32]:

• группу стандартного риска;

• группу высокого риска;

• группу очень высокого риска.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: стратегия риск-адаптированного лечения детей ГБ группы основана на сочетании двух одинаково важных методов терапии: хирургического и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли и метастазов, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться) [15,24,31,32].

Для определения группы риска и принятия решения о назначении риск – адаптированной программы противоопухолевого лечения целесообразно проведение консилиума в составе: врача - детского онколога, врача-рентгенолога и врача-детского хирурга. При необходимости в мультидисциплинарный консилиум привлекаются дополнительные специалисты. В случаи распространенности PRETEXT III-IV – обязательная консультация пациента в трансплантационном центе не позднее одного месяца от начала терапии.

Комментарий: Системное медикаментозное лечение при МГП не предусмотрено.

3.1 Лечение детей с гепатобластомой группы стандартного риска (см. Приложение Б).

К группе стандартного риска относятся дети с локализованной формой ГБ, с распространением по системе PRETEXT I, II или III при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как [15,24,31,32]:

• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;

• распространение за пределы капсулы печени;

• спонтанный разрыв опухоли;

• отдаленные метастазы;

• возраст пациента старше 8 лет (кроме пациентов со стадией PRETEXT I).

Комментарии: пациенты старше 8 лет со стадией PRETEXT I без вовлечения в опухолевый процесс сосудистых структур (при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как [15,24,31,32]:

• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;

• распространение за пределы капсулы печени;

• разрыв опухоли;

• отдаленные метастазы

относятся к группе стандартного риска.

• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) [12].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы стандартного риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Однако проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить специализированный центр, в котором данная процедура будет проводиться).

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия;

• Радикальная операция;

• Послеоперационная химиотерапия.

Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратом #цисплатин** 80 мг/м² в объеме 4 курсов с 14 дневным интервалом [12, 68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл            

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: химиотерапия проводится по следующей схеме: #цисплатин** 80 мг/м² в течение 24 часов в виде непрерывной внутривенной инфузии. При массе тела ребенка менее 10 кг. доза #цисплатина** рассчитывается на массу тела (см. приложение А3.1.) [33]. Также возможен режим введения цисплатина в виде внутривенной инфузии за 6 часов.

Во время предоперационной химиотерапии ответ опухоли будет определяться с помощью оценки уровня АФП еженедельно и визуализирующих исследований (УЗИ органов брюшной полости после второго и четвертого введения #цисплатина**).

Если после двух введений #цисплатина** не отмечена стабилизация уровня АФП и/или отмечается прогрессирование опухолевого процесса (увеличение размера очага или очагов, увеличение уровня опухолевого маркера), пациентам показано проведение более интенсивной терапии в рамках рекомендаций для пациентов группы высокого риска [6].

• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) после предоперационной химиотерапии выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли. (см. раздел № 3.3.2) [12,34].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проведение отсроченной операции планируется после предоперационной химиотерапии (после дня 44), включающей 4 введения #цисплатина**. Если после проведения четырех курсов химиотерапии, выполнение радикальной операции невозможно, но опухоль отвечает на химиотерапию, пациенту показано проведение еще максимум 2 курсов терапии #цисплатином** (суммарно 6), с выполнением радикальной операции после проведения этих дополнительных курсов химиотерапии.

• Как только состояние ребенка нормализуется после операции, рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии #цисплатином** 80 мг/м² в дни 1 и 15 [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: введение #цисплатина** дозе 80 мг/м² (суммарно два введения) в виде продленной внутривенной инфузии проводится за 24 часа с интервалом в 14 дней. При массе тела пациента менее 10 кг доза #цисплатина** вычисляется из расчета на массу тела пациента (см. приложение А3.1.»). Также возможен режим введения #цисплатина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов.

Программа терапии пациентов группы стандартного риска предусматривает всего 6 введений #цисплатина**. Если пациент получил 4 введения #цисплатина** перед операцией, он должен пройти 2 послеоперационных курса #цисплатина**, а если перед операцией было проведено 6 курсов цисплатина, то после операции химиотерапия не назначается [6].

Прогрессирование после начала терапии встречается достаточно редко. ГБ является опухолевым заболеванием с «медленным ответом», и кроме случаев очевидного появления новых опухолевых очагов, ее ответ не может быть правильно оценен по прошествии, как минимум, 6 недель от начала химиотерапии. Также клиницисты должны знать о том, что «синдром лизиса опухоли» может способствовать первичному повышению уровня АФП прежде, чем он снизится.

3.2 Лечение детей с гепатобластомой группы высокого риска (см. Приложение Б).

Критерии включения: к группе высокого риска относятся дети с локализованной формой ГБ, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска.

Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT II, PRETEXT III и PRETEXT III с вовлечением магистральных сосудов.

• Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 НR (высокий риск) с использованием 10 курсов химиотерапии в альтернирующем режиме в сочетании с отсроченной радикальной операцией [10,11]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Предоперационная химиотерапия может способствовать сокращению размеров опухоли, изменению взаимосвязи в центральными сосудистыми структурами, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться).

Всем пациентам со стадией распространенности опухолевого процесса PRETEXT III-IV и/или с вовлечением магистральных сосудов, соответствующим V3 или P2, поражением первого сегмента печени (хвостатой доли, критерий С) необходима обязательная консультация пациента в трансплантационном центре не позднее одного месяца от начала терапии.

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия;

• Радикальная операция;

• Послеоперационная химиотерапия.

На разных фазах терапии проводится оценка изменений размеров опухоли ответа опухоли с оценкой резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратами: #цисплатин** 80 мг/м², дни 1, 29, 57 и 85; #карбоплатин** 500 мг/кг², дни 15, 43 и 71; #доксорубицин** 30 мг/м²/сут, дни 15-16, 43-44 и 71-72 [10,11,68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Также можно рекомендовать режим введения #цисплатина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов.  Можно рекомендовать режим введения #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов на день 15-16, 43-44 и 71-72 (в/в, 6-часовая непрерывная инфузия, то есть по 30 мг/м2/сутки в течение двух дней) [68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг доза препаратов рассчитывается на массу тела (см. приложение А3.1.) [33].

• Пациентам с ГБ группы высокого риска после адъювантной химиотерапии пациентам рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отсроченная операция должна быть проведена не позднее 3 недель со дня 85 предоперационной химиотерапии. Тем не менее, при наличии возможности, отсроченная операция может быть проведена после второго введения #карбоплатина**/#доксорубицина** (после дня 43).

Если операция невозможна после дня 85 предоперационной фазы полихимиотерапии, но опухоль продолжает отвечать на химиотерапию, пациенту проводится еще, максимум, два введения #карбоплатина**/#доксорубицина**, чередующихся с одним введением #цисплатина**. Возможность радикальной операции будет оценена в конце данных дополнительных курсов химиотерапии.

Если на день 43 отмечается стабилизация (проведения радикальной операции остается невозможным или сомнительным), необходимо связаться с центром, специализирующимся в области трансплантации печени, с целью получения экспертного мнения и рассмотрения вопроса об ортотопической трансплантации печени.

Пациентам с ГБ группы высокого риска, как только состояние нормализуется после операции рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии #карбоплатином** 500 мг/м² на день 1 и 29 (в/в в течение 1 часа); #доксорубицином** 30 мг/м²/сут (60 мг/м²/курс) 1-2 и 29-30 (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия 30 мг/м²/сут, 60 мг/м² за 48 часов); #цисплатином** 80 мг/м² на день 15 (независимо от гематологических показателей, в/в, 24-часовая непрерывная инфузия) [10,11].  Также возможен режим введения #цисплатина** и #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов.  В случае введения #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов, препарат вводится в дозе 30 мг/м2/сутки в течение двух дней [68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела (см. раздел «Приложение А3.1») [33].

Завершение терапии целесообразно после проведения суммарно 10 курсов химиотерапии (5 курсов по схеме #карбоплатин**/#доксорубицин** и 5 доз #цисплатина**) в сочетании с радикальным удаление опухоли.

Вне зависимости от времени проведения отсроченной операции все пациенты получают одинаковое количество курсов и, следовательно, одну и ту же общую кумулятивную дозу химиопрепаратов.

Если на момент запланированного окончания терапии по-прежнему сохраняется остаточная опухоль и/или повышенный уровень АФП в сыворотке крови, необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии, так как, несмотря на ответ опухоли на проводимую терапию, продолжение той же схемы лекарственной терапии не окажет значительного эффекта.

Постоянно повышенный уровень АФП в сыворотке говорит о прогрессировании активного заболевания, если не будет доказано обратного. Часто регистрируется немного повышенный уровень АФП перед обнаружением фактической остаточной опухоли. В таких случаях следует проводить диагностический поиск (использование методов визуализации) пока не будет найден очаг, соответствующий рецидиву заболевания. В ряде случаев отмечено спонтанное понижение уровня АФП до нормального; причины этого явления до конца не ясны.

При прогрессирующем макроскопическом остаточном заболевании целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

3.3 Лечение детей с гепатобластомой группы очень высокого риска (см. Приложение Б)

3.3.1 Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия у пациентов группы очень высокого риска

Критерии включения: к группе очень высокого риска относятся дети с гепатобластомой с любой стадией распространённости по системе PRETEXT, при наличии любого из критериев:

• отдаленные метастазы (как правило, легкие);

• возраст пациента старше 8 лет со стадиями PRETEXT II-III;

• пациенты со спонтанным разрывом опухоли.

Метастазы легких – доказанными метастазами являются следующие изменения по данным РГ и КТ органов грудной клетки: один очаг без кальцификатов размером 5 мм и более, два и более очага без кальцификатов размером более 3 мм. Во всех остальных случаях очаги рассматриваются как сомнительные. В этих ситуациях целесообразно рассмотреть вопрос о биопсии очаговых образований легкого [14].

Пациенты со спонтанным разрывом опухоли без наличия отделанных метастазов требуют консультации в федеральных центрах.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-4, включающему дозо-интенсивный режим введения #цисплатина** в сочетании с #доксорубицином** с отсроченной операцией [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы очень высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли, а также контролировать возможные микрометастазы и выявленные отдаленные метастазы. Кроме того, у части пациентов может потребоваться проведение метастазэктомии.

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия (для всех пациентов)

• Дополнительная предоперационная химиотерапия (для части пациентов)

• Радикальная операция (для всех пациентов)

• Послеоперационная химиотерапия (для части пациентов) [11]. 

На разных фазах проводится оценка ответа опухоли, резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска рекомендовано проведение лечения по программе SIOPEL 4 состоящую из трех БЛОКОВ: А1, А2 и А3, которые проводятся каждые 4 недели (неделя 1, 5 и 9 соответственно) [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: следует отметить, для получения достаточного контроля над опухолью, все пациенты должны получить предоперационную запланированную терапии в полном объеме, даже если опухоль станет резектабельной (возможность полного удаления) до завершения неоадъювантной программной химиотерапии.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия – БЛОК А1 [67]:

• #цисплатин** в дозе 80 мг/м²/день в дни 1

• #цисплатин** в дозе 70 мг/м²/день в дни 9, 15

• #доксорубицин**30 мг/м²/день в дни 8,10

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

В случае начала курса ПХТ, его необходимо довести до конца вне зависимости от результатов анализов крови во время курса. Единственной причиной остановки лечения является наличие токсичности 4 степени или угрожающих жизни осложнений.

Предоперационная (неоадъювантная)  химиотерапия – БЛОК А2 [67]

• #цисплатин** в дозе 70 мг/м²/день в дни 29, 37, 43;

• #доксорубицин**30 мг/м²/день в дни 36, 38.

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

Перед началом данного блока пациенту необходимо восстановиться после предыдущего курса, а также у него должны отсутствовать симптомы активной инфекции.  Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) и количество тромбоцитов должно достичь показателей выше 1х10⁹/л и 100х10⁹/л, соответственно. Целесообразно отложить химиотерапию (максимум на 2 недели) до тех пор, пока не будут достигнуты эти показатели, а не сокращать дозу препаратов. Если блок уже был начат, следует довести его до конца вне зависимости от показателей анализов крови во время блока. Единственной причиной для прекращения лечения является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) степени 1, кардиотоксичность степени 2 или ототоксичность степени 3 и угрожающая жизни негематологическая токсичность или негематологическая токсичность степени 4 согласно общим критериям токсичности.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия – БЛОК А3 [67]

• #цисплатин** в дозе 70 мг/м²/день в дни 58, 64;

• #доксорубицин**30 мг/м²/день в дни 57, 59.

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

В блоке А3 изменено количество доз #цисплатина** и время введения #доксорубицина** для того, чтобы избежать отсрочки операции в связи с миелотоксичностью этого курса.

Введение #цисплатина** и #доксорубицина** в блоках А1, А2, А3 осуществляется путем 24-часовой инфузии.

Во время предоперационных курсов полихимиотерапии ответ опухоли будет определяться после каждого курса с помощью оценки уровня АФП и визуализационных исследований. Если происходит прогрессирование после инициальной химиотерапии (как минимум БЛОК А1), пациенту следует прекратить лечение в рамках данных клинических рекомендаций и рассмотреть вопрос об индивидуальной терапии и возможности применения альтернативных методов терапии [11].

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска после завершения химиотерапии блоками А1-А2-А3 рекомендовано проведение оценки ответа опухоли на лечение и ее резектабельности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: прогрессирование опухоли или метастазов - (терапевтическая неудача) – целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций, целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после завершения химиотерапии блоками А1-А2-А3 достигнут полных ответ по всем экстрапеченочным проявлениям заболевания, рекомендовано выполнение радикальной операции (включая трансплантацию печени) [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после проведения адъювантного лечения БЛОКОВ А1, А2 и А3 полное удаление всех опухолевых очагов невозможно (как правило, сохраняются множественные метастазы в легких и/или имеется неоперабельная опухоль печени), рекомендована дополнительная предоперационная химиотерапия протоколу SIOPEL-4 БЛОК-В по схеме:

#карбоплатин** 500 мг/м²на день 2 и 23 (в/в в течение 1 часа),

#доксорубицин** 25 мг/м²/сутки дни 1, 2, 3 и 22, 23, 24 [11, 68]. (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия, суммарная курсовая доза 75 мг/м²) на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Учитывая крайне неблагоприятный прогноз у данной группы пациентов, целесообразно консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получения экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

В рамках протокола SIOPEL изначально предлагался расчет дозы #карбоплатина** по AUC. Этот метод широко используется во взрослой практике. Однако, для такого расчета необходимо точное значение скорости клубочковой фильтрации, а существующие методы расчета СКФ в детской практике показывают значительные вариации данного показателя [35], в то время как методика, предложенная в оригинальном протоколе (радиоизотопный метод оценки СКФ по клиренсу этилендиаминтетрауксусной кислоты), в России не доступна. Поэтому в настоящее время у детей необходимо использовать фиксированные дозовые режимы с расчетом мг/м².

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

БЛОК-В целесообразно начать, как только у пациента купируются осложнения БЛОК-А3. У пациента должны отсутствовать симптомы активной инфекции, купированы осложнения проведенного лечения, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) более 1х10⁹/л, а количество тромбоцитов должно достичь показателей выше 100х10⁹/л. Целесообразно отложить начало БЛОКА-В (максимум на 2 недели) до тех пор, пока не будут достигнуты вышеуказанные гематологические показатели, сокращение доз препаратов не целесообразно.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска после завершения химиотерапии блоком В рекомендовано проведение оценки ответа опухоли и ее резектабельности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Исходя из данных оценок, пациенты перейдут к одному из вариантов лечения:

• Полная резекция всех опухолевых очагов - целесообразно выполнение радикальной операции (включая трансплантацию печени);

• Полная резекция всех опухолевых очагов не возможна (нерезектабельная опухоль), целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

• Прогрессирование опухоли или метастазов - (терапевтическая неудача) – целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций и консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с ГБ для получения экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после проведения предоперационной химиотерапии (БЛОК А1, А2 и А3 (для части пациентов БЛОК-В) возможна полная резекция всех опухолевых очагов рекомендовано выполнение отсроченной радикальной операции путем частичной резекции печени или гепатэктомии с трансплантацией печени [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: целью операции является полное удаление опухоли полностью (без микроскопических остатков) путем частичной или полной гепатэктомии. Резекцию опухоли следует проводить сразу после того, как у пациента произойдет восстановление гемопоэза и купируются токсические осложнения после последнего курса химиотерапии [11]. 

Всем пациентам со стадией распространенности опухолевого процесса PRETEXT III-IV и/или с вовлечением магистральных сосудов, соответствующим V3 или P2, поражением первого сегмента печени (хвостатой доли, критерий С) необходима обязательная консультация пациента в трансплантационном центре не позднее одного месяца от начала терапии.

3.3.2 Хирургическая тактика лечения пациентов с метастазами в легкие.

Наличие метастазов в легких на момент постановки диагноза не является противопоказанием для частичной резекции печени и трансплантации печени. Легочные метастазы хорошо реагируют на химиотерапию на фоне терапии может быть достигнут полный эффект или метастазы могут стать резектабельными к концу предоперационной химиотерапии. Удаление резидуальных легочных метастазов с последующей резекцией первичной опухоли, считается допустимым и эффективным способом лечения. Обратите внимание: для трансплантации печени необходимо санация всех эктсрапеченоных опухолевых очагов опухоли.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 в случае достижения полного эффекта (подтверждено с помощью компьютерная томография органов грудной полости – рекомендовано выполнить радикальное удаление первичной опухоли посредством частичной гепатэктомии, либо посредством трансплантации печени [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 в случае нерезектабельности метастазов рекомендовано проведение БЛОКА-В с повторной оценкой возможности резектабельности метастазов [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 или в случае резектабельности метастазов рекомендовано удаление легочных метастазов и первичной опухоли. Полное удаление метастазов должно быть подтверждено при помощи соответствующего визуализирующего обследования (компьютерная томография органов грудной полости) перед осуществлением резекции первичной опухоли [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 в случае прогрессии целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций и консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получения экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

При достижении полной ремиссии по метастазам в легких (подтверждено отсутствие очагов в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости посредством химиотерапии (БЛОКИ A1, А2, A3) и хирургического удаления метастазов сохраняется вероятность микроскопической остаточной болезни в ткани легких (микрометастазы). Данной когорте пациентов показано проведение БЛОКА-B перед операцией по удалению опухоли печени. Тем не менее, необходимо строго отслеживать объем первичной опухоли, а также уровень сывороточного АФП чтобы избежать прогрессирования заболевания.

Не целесообразно выполнение симультантных (одномоментных, сочетанных торакальных и абдоминальных) оперативных вмешательств так как, данные подход связан со значительной хирургической травмой, высоким рисками интра- и послеоперационных осложнений. Для пациентов, которым необходима и торакальная, и абдоминальная операции, целесообразно проведение курса химиотерапии между операциями для обеспечения химиотерапевтического контроля за ростом опухоли до тех пор, пока все очаги не будут удалены. Программа может включать как БЛОК-В так и части послеоперационного БЛОКА-С. Число курсов целесообразно подбирать индивидуально в зависимости от необходимого числа оперативных вмешательств, статуса опухоли, времени необходимого для восстановления, времени ожидания операции. Оставшиеся курсы (0-2) должны быть проведены послеоперационно [11].

3.3.3 Послеоперационная (адъювантная) химиотерапия у пациентов группы очень высокого риска

Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после завершения химиотерапии блоками А1-А2-А3 достигнут полных ответ по всем экстрапеченочным проявлениям заболевания и выполено радикальное удаление опухоли, рекомендовано после восстановления состояния после операции проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии по протоколу SIOPEL-4 БЛОК С препаратами  #карбоплатин** 500 мг/м² в день 2, 23, 44 (в/в в течение 1 часа) и #доксорубицин** 20 мг/м²/сут в день 1, 2, 22, 23, 43, 44 (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия, суммарная курсовая доза 40 мг/ м²) [10,11, 68] на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг. необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела (см. раздел «Приложение А3.1.») [33].

Послеоперационную химиотерапию следует начать, как только пациент восстановится после операции. Пациентам, которым выполнена трансплантация печени после БЛОКОВ A1 – A3, также показана послеоперационная химиотерапия, только если нет ярко выраженных хирургических или иммунологических противопоказаний.

В рамках протокола SIOPEL изначально предлагался расчет дозы #карбоплатина** по AUC. Этот метод широко используется во взрослой практике. Однако, для такого расчета необходимо точное значение скорости клубочковой фильтрации, а существующие методы расчета СКФ в детской практике показывают значительные вариации данного показателя [35], в то время как методика, предложенная в оригинальном протоколе (радиоизотопный метод оценки СКФ по клиренсу этилендиаминтетрауксусной кислоты), в России не доступна. Поэтому в настоящее время у детей рекомендуется использовать фиксированные дозовые режимы с расчетом мг/м².

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, которым выполнена радикальная операция после БЛОКОВ А1, А2, А3 и В не рекомендовано проведение послеоперационной терапии, чтобы избежать избыточной токсичности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациенты с неполной хирургической резекцией и/или наличием нерезектабельных внепеченочных очагов заболевания требуют рассмотрения индивидуальной терапии, подобная ситуация не является четко стандартизованной и требует обязательно обсуждения со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ [11].

3.4 Лечение микроскопической остаточной болезни

• Пациентам с ГБ с микроскопической остаточной болезнью, обнаруженной при гистопатологическом обследовании краев резекции (радикальность операции R1), при отсутствии макроскопического заболевания (подтвержденного данными визуализирующих методов) и при нормальном или снижающемся в динамике уровне АФП, не рекомендуется вносить изменения в схему лечения [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

3.5 Проведение сопутствующей и сопроводительной терапии

Схемы химиотерапии, разработанные для лечен

4. Реабилитация

• Всем пациентам с ГБ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [51].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: объем, длительность и характер реабилитационных мероприятий  зависит от возраста пациента на момент постановки первичного диагноза и времени проведения реабилитационных мероприятий, объема проведенного лечения (полихимиотерапия, хирургия и д.р.), сопутствующей патологии, обусловленной как ГБ  (печеночная недостаточность, абдоминальный компартмент-синдром), так и состояниями не связанными с опухолью (врожденный порок сердца и др.).

Начало реабилитационных мероприятий зависит от стадии, группы риска, и начинается на этапах проведения первичной полихимиотерапии и продолжается после ее окончания на всех этапах динамического наблюдения.

Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др.

В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (реабилитологи, неврологи, эндокринологи, кардиологи, ортопеды и т.д.).

Реабилитационные мероприятия должны проводиться под контролем врача - детского онколога медицинского учреждения, где пациент получал все основные этапы терапии,  в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах. Кратность реабилитации должна быть 2-3 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психо-соматического статуса пациента.

5. Профилактика

• Всем пациентам с ГБ рекомендуется проведение профилактических мероприятий и диспансерного наблюдения согласно стратификации по группам риска и по установленному ниже плану (таблицы 5.1-5.3) ориентируясь на время, прошедшее после окончания терапии [11,13,52].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5) 

Таблица 5.1. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг у пациентов с гепатобластомой группы стандартного риска, окончивших специфическую терапию (модифицированная версия в рамках протокола SIOPEL3 SR).

Таблица 5.2. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг у пациентов с гепатобластомой группы высокого риска и группы очень высокого риска, окончивших специфическую терапию (модифицированная версия в рамках протоколов SIOPEL-3 HR и SIOPEL4). 

Таблица 5.3. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг у пациентов с гепатобластомой после трансплантации печени (неосложненном течении), окончивших специфическую терапию.

¹ – необходимо проведение расширенного биохимического исследования крови: общий и прямой билирубин, общий белок, глюкоза, альбумин, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, ЩФ, исследование активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, амилаза, исследование липидограммы, мочевая кислота, электролиты сыворотки крови (калий, натрий, кальций, магний), гликозилированный гемоглобин, исследование уровня сывороточного железа сыворотки крови, исследование насыщение насыщения трансферина железом, исследование железосвязывающей способности сыворотки

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) все первичные пациенты с выявленным объемным образованием печени 

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1) окончание терапии по протоколу

2) полный ответ на проведенную терапию, достижение ремиссии

7. Дополнительная информация

7.1 Оценка распространенности процесса по системе PRETEXT

Система, принятая для оценки распространения опухоли перед лечением, названа PRETEXT [14,15,31]. Она разработана для описания распространения опухоли до проведения какого-либо терапевтического вмешательства. Согласно системе PRETEXT, сегменты печени по С. Couinaud (1989 г.) объединены в четыре сектора (рис. 7.1.1), а принцип стадирования проводится путем вычитания количества смежных непораженных секторов печени.

Рис. 7.1.1. Схема формирования секторов печени по PRETEXT. ЛЛС (LLS) - левый латеральный сектор, 2/3 сегменты; ЛМС (LMS) - левый медиальный сектор, 4 сегмент; ППС (RAS) - правый передний сектор, 5 и 8 сегменты; ПЗС (RPS) - правый задний сектор, 6 и 7 сегменты

Анатомическая граница между ЛЛС (LLS) и ЛМС (LMS) - круглая связка печени и вертикальная ветвь ЛВВ, между ЛМС и ППС - срединная вена печени и ложе желчного пузыря. ППС и ПЗС отграничены правой печеночной веной.

Система PRETEXT является описательной и основывается на результатах анатомической визуализации при постановке диагноза. Данная система используется для распределения пациентов по группам риска («стандартного», «высокого» и «очень высокого»). Так как хирургическая резекция является ключевым прогностическим фактором, а непораженные сектора печени, которые можно сохранить, определяют исход, система PRETEXT нацелена на предположение анатомического расположения здоровых тканей печени, которые останутся после резекции.

После курсов неоадъювантной ПХТ, все категории PRETEXT пересматриваются и регистрируются как POSTEXT (Post-Treatment Extent of Disease). 

Стадии по PRETEXT

Цифры PRETEXT отражают количество секторов, пораженных опухолью. 

Таблица: стадирование по системе PRETEXT. 

Описание стадий по системе PRETEXT

PRETEXT I характеризуется отсутствием поражения опухолью трех смежных секторов.

Рисунок 7.1.2. Пациентка, 13 мес. Образование правой доли печени: (а) – на Т1-ВИ гипоинтенсивное в 6/7 сегментах печени; (б) – на Т2 ВИ умеренно-повышенного МР-сигнала;  (в, г) – Т1 VIBE с контрастным усилением (КУ): гетерогенное накопление контрастного вещества (КВ) образованием в артериальную (в) и портальную фазы (г), транспозиция правой передней ветви воротной вены (ВВ) от левой ВВ (стрелка); (д) схема топографии опухоли при PRETEXT I .

PRETEXT II - два смежных сектора не поражены. Мультифокальные опухоли с поражением ЛЛС (LLS) и ПЗС (RPS), изолированные опухоли ЛМС (LMS) или ППС (RAS) так же относятся к PRETEXT II.

Рисунок 7.1.3 Схема топографии опухоли при PRETEXT II.

Опухоли правой доли печени, как правило, имеют большие размеры. Большое значение имеет динамический контроль после курсов ПХТ, тогда правильному стадированию опухоли помогает дифференциация и топография срединной вены (СВ).

Рисунок 7.1.4. Пациент, 11 мес. ГБ правой доли печени, PRETEXT II. (а) – на Т1-ВИ: образование правой доли печени, с участками кровоизлияний (стрелка); (б) – Т2-ВИ: ГБ гетерогенной структуры, по медиальному краю образования дифференцируется СВ печени (короткая стрелка).

Рисунок 7.1.5. Пациент, 13 мес. ГБ правой доли печени после курсов ПХТ, POSTEXT II. (а) - Т1-ВИ и (б) – Т2-ВИ: уменьшение размеров ГБ правой доли печени; (в) - Т1 VIBE+КУ: срединная вена печени (стрелка) дифференцируется по медиальному краю образования на расстоянии до 2см; (г) – Т1 VIBE+КУ: инвазия правой ветви ВВ (короткая стрелка). 

PRETEXT III - нет непораженных двух смежных секторов печени. Монофокальные (одноузловые) опухоли в этой категории обычно достигают большого объема (рис. 6), оставляют свободными только ЛЛС (LLS) и/или ПЗС (RPS).

Рисунок 7.1.6. Схема топографии опухоли при PRETEX III.

Основная задача исследования с контрастным усилением – отличить инвазию сосуда от его компрессии и минимальную вовлеченность в опухолевый процесс прилежащих участков паренхимы печени, поскольку от этого зависит стратификация риска. Отсутствие визуализации и контрастирования воротной вены или ее ветвей является убедительным доказательством ее инвазии. Составляющими высокого риска является поражение двух ветвей воротной вены или ствола воротной вены, а также инвазия одной ветви ВВ в сочетании с поражением собственных вен печени (рис. 7.1.7).

Рисунок 7. Пациентка, 4 месяца. ГБ правой доли печени + 4 сегмент. PRETEXT III, высокий риск. (а) – Т1 VIBE+КУ, ГБ гетерогенно накапливающее контрастное вещество с инвазией правой ветви ВВ (стрелка); (б) – Т1 VIBE c КУ, инвазия правой и СВ печени, дифференцируется левая вена печени (короткая стрелка).

При наличии опухоли левой доли и при подозрении на вовлечение в процесс ППС важное значение имеет визуализация срединной вены печени, как границы 4 и 8 сегментов печени. Надо отметить, что гетерогенность структуры опухоли с наличием гиперинтенсивных включений на Т1 ВИ, характерных для геморрагического компонента, может быть признаком разрыва опухоли и отнесена к группе очень высокого риска ГБ. Поражение лимфатических узлов при ГБ встречается довольно редко. Чаще имеет место доброкачественное увеличение забрюшинных лимфатических узлов, особенно после проведения курсов ПХТ. Такие узлы хорошо дифференцируются на Т2 ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани и практически не визуализируются при исследовании с КУ. Эти изменения расцениваются как реактивные.

Рисунок 7.1.8. Пациентка, 8 месяцев. ГБ левой доли печени + 8 сегмент, после курсов ПХТ. РOSTEXT III, высокий риск. (а) – Т1 VIBE+КУ, ГБ гетерогенно накапливает контрастное вещество; (б) – Т1 vibe с КУ, распространение опухоли на 8 сегмент; (в) - Т2 FS – визуализируется лимфатический узел кзади от стола ВВ размером до 10мм (стрелка); (г) - МР-ангиография, инвазия левой ветви ВВ и правой передней ветви ВВ (стрелка); (д) - Т1 VIBE+КУ, инвазия левой и CВ печени, очаг в 8 сегменте печени (стрелка) в проекции топографии СВ; (е) – Т1 + КУ, отмеченный (в) лимфатический узел не дифференцируется.

Передние центральные опухоли с поражением ЛМС и ППС (4, 5 и 8 сегменты) встречаются редко (4%). В этих условиях разработанные хирургические методики рекомендуют проводить центральную резекцию без трисекторэктомии. 

PRETEXT IV - поражение всех секторов печени. Эта стадия часто проявляется как мультифокальное поражение или представлена массивной одиночной опухолью, которая поражает все четыре сектора. ГБ при этой форме часто характеризуется выраженной сосудистой инвазией, часто с внутриопухолевыми кровоизлияниями и вторичными метастазами в легких. Изменение стадии заболевания после курсов ПХТ встречается редко, однако наблюдается уменьшение размеров, количества узлов при мультифокальном поражении и патоморфоз структуры ГБ. При уменьшении опухолевой компрессии лучше дифференцируются сосудистые структуры (Рис. 7.1.10).

Рисунок 7.1.9. Пациент, 1 год 10 месяцев. Гепатобластома печени, РRETEXT IV. (а) – Т1 ВИ, мультифокальная форма ГБ; (б) - Т1 VIBE+КУ, тромб в устье левой вены печени (стрелка); (в, г) - Т1 VIBE+КУ, инвазия опухоли в нижнюю полую вену (НПВ) (короткие стрелки); (д) – схема топографии опухоли при PRETEX IV

Рисунок 7.1.10. Пациент, 2 года. ГБ после курсов ПХТ, POSTTEXT IV. (а) - Т1 ВИ, уменьшение размеров образования; (б) Т1 VIBE+КУ инвазия ПВ ВВ (стрелка); (в) Т1 VIBE+КУ, множественные гиперваскулярные образования печени; (г) Т1 VIBE+КУ отсутствие тромба в левой вене печени (короткие стрелки).

Полученное по данным МРТ заключение o локализации опухолевых очагов и состояние афферентного/эфферентного кровотока, позволяет планировать у данной группы пациентов проведение предельно допустимых резекций печени с портальной и/или кавальной реконструкцией, билатеральные (билобарные) резекции или же выполнение трансплантации фрагмента печени.

Таблица стадирования по системе PRETEXT

Считается положительным (V+ или V3) если выбраны все 3 светло-серых поля или любой из тёмно-серых.

Критерии вовлечения в опухолевый процесс нижней полой вены SIOPEL:

означает распространение в полую вену и/или в любую из трех печёночных вен

• V1+ поражена одна печёночная вена

• V2+ поражены две печёночные вены

• V3+ все три печёночные вены и/или полная вена поражены

Считается положительным (P+ или P3+) если выбраны 2 светло-серых поля или любой из тёмно-серых.

Критерии вовлечения в опухолевый процесс портальной вены SIOPEL :

Р означает распространение в ствол воротной вены и/или левую или правую ветвь воротной вены

Р1+ поражена одна воротная ветвь

Р2+ обе воротные ветви или главная воротная вена поражены

Степень распространения опухоли за пределы печени по системе PRETEXT*:

Комментарии: Рекомендовано заполнение таблицы для указания дополнительных критериев PRETEXT.

Критерий PRETEXT С – поражение первого сегмента печени (хвостатой доли)

Критерий PRETEXT Е - внепеченочное заболевание в брюшной полости (которое включает поражение лимфатических узлов в гепатодуоденальной связке)*

Критерий PRETEXT F – отображает количество очагов в печени, F0- монофокальное поражение, F1- мультифокальное (многоочаговое поражение)

Критерий PRETEXT H – разрыв опухоли с кровотечением

Критерий PRETEXT V - вовлечения в опухолевый процесс нижней полой вены

Критерий PRETEXT P - вовлечения в опухолевый процесс воротной вены

*Несмотря на то, что только нижняя полая вена и главная воротная вена расположены за пределами печени, их главные притоки и ветви внутри печени также включаются в V и Р.

Критерий PRETEXT N - означает наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Критерий PRETEXT М - означает наличие отдаленных метастазов 

Примечание: V1+, V2+ и Р1+ = стандартный риск; V3+, Р2+ = высокий риск. Таким образом, определенная стадия по системе PRETEXT будет выражаться, например, как PRETEXT IV, V3+, Р1+, Е+, М+.

Важно отличать действительное поражение сектора от компрессии сектора, вызванной опухолью. Такое же различие характерно при оценке вовлечения сосудов. Оно присутствует, только если опухоль находится в пределах вены, или произошла полная закупорка вены опухолью. Считается, что опухоли на ножке располагаются в пределах печени и занимают только тот сектор, из которого они произрастают. Разрыв опухоли не указывает на степень Е+. Наличие перитонеальных метастазов должно быть подтверждено биопсией. Спонтанный разрыв опухоли на момент постановки диагноза автоматически переводит пациента в группу очень высокого риска. Кровотечение после биопсии не рассматривается как разрыв опухоли и не требует проведения более интенсивной терапии.

Определение стадии по PRETEXT целесообразно осуществлять совместно лечащим врачом – детским онкологом, врачом - рентгенологом и врачом – детским хирургом в каждом отдельном центре. Определение точной оценки категории по PRETEXT требуется на момент постановки диагноза, затем она будет сравниваться с распространением опухоли после лечения, которое будет оцениваться непосредственно перед операцией (POST-TEXT). Оценка распространения опухоли перед лечением в первую очередь нацелена на определение возможного масштаба резекции печени.

Расчет фактического объема опухоли не повлияет на окончательное распределение опухолей по четырем стадиям PRETEXT. Однако, расчет объема опухоли необходим для оценки возможного влияния на исход лечения пациента и для того, чтобы как можно точнее отследить ответ опухоли на терапию. Для упрощения вычислений «объем» будет означать фактическое произведение длин трёх максимальных перпендикулярных диаметров умноженное на коэффициент 0,52. Например: 112 мм х 98 мм х 119 мм х 0,52 = 679 мл (см³).

7.2 Патолого-анатомическое исследование опухолей печени

Врач-патологоанатом осматривает, и фотографирует макропрепарат, аккуратно снимает с него клипсы и лигатуры, не повреждая при этом макропрепарат. Края резекции общего печёночного протока, воротной вены, печёночной артерии (в случае гемигепатэктомии – их ветвей), а также печёночных вен отсекают для последующего морфологического исследования и сохраняют до момента вырезки основного препарата в маркированных гистологических кассетах, погружённых в 10% забуференный раствор формалина. Целесообразно на край резекции печени нанесение кисточкой специальной краски. Участки, подозрительные на инвазию капсулы печени, а также края резекции подпаянных к печени анатомических структур маркируются краской иного цвета. Для обеспечения равномерности и полноценности фиксации на макропрепарат ножом с длинным, широким лезвием наносят параллельные разрезы, направленные от передней поверхности к задней, справа налево, с шагом в 1 см. При этом в области задней поверхности оставляют не рассечённый пласт печени толщиной 1 см. Материал, рассечённый в виде «книжки» помещают для дальнейшей фиксации в 10% забуференный раствор формалина на 24-48 часов.

Перед последующей вырезкой макропрепарата измеряют его размеры, по ранее выполненным разрезам ткань печени разделяют на пласты толщиной в 1 см. Производят фотографирование каждого пласта. Указывают количество опухолевых узлов, их локализацию, размеры, цвет и консистенцию. Отмечают расстояние от узлов до капсулы печени, краёв резекции ткани печени, крупных сосудов, указывают, при наличии, макроскопические признаки опухолевого роста в данных структурах. При вырезке кусочков для гистологического исследования в обязательном порядке берут несколько кусочков с опухолевым узлом (узлами) и ближайшими участками капсулы печени, стенок крупных сосудов, краёв резекции ткани печени, а также, при наличии, подпаянных крупных анатомических структур (например, сальника). В соответствии с рекомендациями Коллегии американских патологов (CAP), производится забор минимум 1 кусочка с каждого 1 см опухоли по наибольшему её размеру. Краевые участки опухоли следует брать с прилежащими участками ткани печени. Гистологическая проводка материала проводится по стандартному протоколу. 

7.2.1 Гистологическое исследование.

Гистологически ГБ состоит из эпителиальных и мезенхимальных компонентов в различном сочетании, при этом эпителиальные компоненты представлены ГБ различной степени зрелости: от незрелых до гепатоцитоподобных.

Комментарии: Гистологическая классификация гепатобластомы принятая на консенсусе группы детской онкологии [53]:

1) Эпителиальный вариант:

а) Фетальный с низкой митотической активностью

б) Фетальный, митотически активный

в) Плеоморфный, низкодифференцированный

г) Эмбриональный

д) Мелкоклеточный недифференцированный

- INI1-положительный

- INI1-отрицательный

е) Смешанный эпителиальный (присутствуют какие-либо/все вышеперечисленные компоненты)

ж) Холангиобластический

з) Эпителиальный макротрабекулярный

2) Смешанные эпителиально-мезенхимальные варианты:

а) Без тератоидных характеристик

б) С тератоидными характеристиками 

7.2.2 Описание гистологических вариантов

7.2.2.1 Эпителиальный вариант:

а) Фетальный компонент c низкой митотической активностью.

Сформирован мономорфными клетками диаметром 10-20 мкм с округлыми ядрами, едва заметными ядрышками, светлой, либо слабоэозинофильной цитоплазмой, формирующими тяжи и пучки толщиной до 2 клеток, либо несколько более толстые трабекулы. Светлый цвет цитоплазмы связан с большим содержанием в ней жиров и гликогена. Количество фигур митоза в данном компоненте <2 в 10 полях зрения при увеличении х400. Среди пучков клеток фетального типа в данном компоненте зачастую можно обнаружить островки экстрамедуллярного гемопоэза. Для установления диагноза необходимо исследование большого количества материала, не подвергавшегося химиотерапии, что возможно только после выполнения радикальной операции на инициальном этапе. Биоптат, представляющий собой лишь < 3/100000 всего опухолевого узла (при массе около 15 мг и средней массе опухоли до лечения около 500 г), отражает строение всей опухоли лишь в небольшом (8-10%) количестве случаев. В образцах опухолевой ткани после химиотерапии имеются выраженные дегенеративные и некротические изменения, которые могут включать в себя оссификацию, плоскоклеточную метаплазию, разрастание соединительной ткани, протоковую пролиферацию, изменение размеров и формы ядер. При этом митотический индекс оставшейся части опухолевых клеток не может достоверно характеризовать особенности опухоли. Данный компонент также предложено называть высокодифференцированным фетальным компонентом.

б) Фетальный, митотически активный фетальный компонент

Данный паттерн ГБ представлен трабекулами, сформированными клетками с более высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, более выраженными ядрышками, амфифильной цитоплазмой и более высокой митотической активностью (>2 фигур митоза в 10 полях зрения при увеличении х400), чем в высокодифференцированном фетальном компоненте. При этом в целом сохраняется высокодифференцированное строение, зачастую можно обнаружить островки экстрамедуллярного кроветворения. Выявление митотически активного фетального паттерна в структуре ГБ важно для дифференциального диагноза с ранее описанным вариантом.

в) Плеоморфный низкодифференцированный компонент.

Ранее данный компонент называли анапластическим фетальным, а также ГЦК-подобным, однако на консенсусе Группы детской онкологии приняли наименование «плеоморфного компонента». Встречается нечасто, преимущественно в опухолях, ранее подверженных химиотерапии. Плеоморфный компонент может структурно напоминать ГЦК, представлен клетками фетального или эмбрионального типа, с крупными полиморфными ядрами и хорошо различимыми ядрышками.  В данном компоненте также может наблюдаться высокая митотическая активность, при этом отсутствуют признаки анаплазии, такие как увеличенные в размере (в 3-4 раза, по сравнению с окружающими) клетки, атипические фигуры митоза. Прогностическое значение данного паттерна остаётся неясным. При выявлении плеоморфного компонента в дифференциальной диагностике с ГЦК может помочь обнаружение иных, более часто встречающихся компонентов ГБ. При этом, однако, сохраняется возможность сочетания двух данных форм злокачественных опухолей.

г) Эмбриональный компонент.

Сформирован гепатобластами, структурно соответствующими 6-8 неделям гестации. Данные клетки несколько меньше клеток фетального компонента (10-15 мкм в диаметре), угловатой формы, содержат небольшое количество эозинофильной цитоплазмы, в связи с чем обладают высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Пучки клеток эмбрионального компонента формируют ацинарные и трабекулярные структуры. Данный компонент практически никогда не является единственным в структуре гепатобластом, и всегда следует выявлять участки фетального строения. 

д) Мелкоклеточный недифференцированный компонент.

Представлен группами недифференцированных мелких клеток размером 7-8 мкм (чуть крупнее лимфоцита), округлой и овальной формы, с небольшим количеством цитоплазмы, едва заметными ядрышками и низкой митотической активностью, растущими диффузно, либо формирующими скопления, иногда смешиваясь с клетками иных компонентов ГБ. В некоторых случаях возможно обнаружение миксоидной стромы. Зачастую можно обнаружить фокусы инвазии в просветы венозных сосудов, а также участки некроза.

Комментарии: В клетках мелкоклеточного недифференцированного компонента может наблюдаться коэкспрессия виментина, а также цитокератинов 8 и 18, что отражает их «ни эпителиальную, ни стромальную» дифференцировку. При этом в клетках данного компонента отсутствует экспрессия α-фетопротеина и глипикана 3. В редких случаях вся опухоль может быть представлена мелкоклеточным недифференцированным компонентом, что клинически отражается отсутствием повышения уровня α-фетопротеина в плазме крови. Известно, что присутствие данного компонента в опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком. В ряде исследований было показано, что иногда мелкоклеточный недифференцированный компонент ГБ может иметь морфологическое и биологическое сходство со злокачественными рабдоидными опухолями. Одним из признаков такого варианта мелкоклеточного недифференцированного компонента является отсутствие экспрессии INI-1. Данный, рабдоидно-подобный, вариант мелкоклеточного недифференцированного компонента важно выявлять, поскольку в лечении таких пациентов более эффективной может быть химиотерапия, направленной на лечение злокачественных злокачественных рабдоидных опухолей [24]. Отсутствие экспрессии INI-1 в рабдоидных опухолях объясняется мутацией гена SMARCB1/INI-1. Однако, в данных новообразованиях известны мутации и иных генов, поэтому стандартом диагностики остаётся морфологическое исследование. Клетки злокачественных рабдоидных опухолей отличаются эксцентрично расположенными везикулярными ядрами, выраженными ядрышками. При окраске реактивом Шиффа среза, обработанного диастазой, в цитоплазме можно выявить розоватые включения.

е) Смешанный эпителиальный. (присутствуют какие-либо/все вышеперечисленные компоненты).

ж) Эпителиальный холангиобластический компонент.

В структуре ГБ в ряде случаев можно обнаружить компонент, представляющий собой холангиоцитарную линию дифференцировки гепатобластов. Клетки холангиобластического компонента формируют ацинарные и протоковые структуры. Холангиоцитарную линию дифференцировки отражает экспрессия цитокератинов 7 и 19 при иммуногистохимическом окрашивании. В отличие от пролиферирующих желчных протоков, в клетках холангиобластического компонента определяется ядерная экспрессия β-катенина. При этом обычно отсутствует экспрессия глипикана 3, что отличает данный компонент от тубулярных и ацинарных структур эмбрионального компонента. Также необходимо дифференцировать холангиобластический компонент с так называемыми опухолями протоковой пластинки, внутрипечёночной холангиокарциномой и гнёздной стромально-эпителиальной опухолью.

з) Эпителиальный макротрабекулярный компонент.

Встречается нечасто (<5% случаев), сформирован клетками фетального, эмбрионального, либо плеоморфного типа, организованными в трабекулы толщиной от 5 клеток. Компонент требует дальнейшего изучения, для чего в настоящее время целесообразно разделять его на подтипы толщиной ≥5 клеток и ≥20 клеток, а также отмечать, является ли строение опухоли исключительно или преимущественно макротрабекулярным, либо данный компонент присутствует в ГБ лишь фокально. 

7.2.2.1 Смешанные эпителиально-мезенхимальные варианты;

а) Смешанная эпителиально-мезенхимальная ГБ без тератоидных характеристик.

Большинство ГБ являются смешанными, то есть состоят либо из различных эпителиальных компонентов, либо из эпителиальных и мезенхимальных компонентов. Смешанная эпителиально-мезенхимальная ГБ без тератоидных признаков состоит из эпителиальных компонентов, а также мезенхимальных компонентов, представленных незрелой веретеноклеточной мезенхимой (также называемой «бластемой»), остеоидом, незрелой поперечнополосатой мышечной тканью, либо гиалиновым хрящом.

б) Смешанная эпителиально-мезенхимальная ГБ с тератоидными характеристиками.

Часть смешанных эпителиально-мезенхимальных ГБ содержат производные всех трёх эмбриональных листков (например, производные нейроэктодермы, энтодермы, меланинсодержащие клетки, цилиндрический эпителий бронхиального, либо кишечного типа, плоский эпителий). Прогностическая значимость данного варианта ГБ неясна. 

7.2.3 Иммуногистохимическое исследование.

Показано всем пациентам с гистологическим диагнозом ГБ после планового гистологического исследования первичного, рецидивного или метастатического опухолевого материала. Исследование целесообразно проводить после каждого оперативного вмешательства. Проведение иммуногистохимического исследования целесообразно по стандартному протоколу

В протоколе Коллегии американских патологов отмечено, что в настоящее время не существует такой иммуногистохимической окраски, которая позволила бы достоверно отличить ГБ от ГЦК. Однако, данный вид исследования позволяет уточнить вариант ГБ, а также, в некоторых случаях, установить клинический диагноз при неоднозначной морфологической картине. Для иммуногистохимического исследования ГБ консенсусом Группы детской онкологии рекомендована минимально необходимая панель, включающая в себя альфа-фетопротеин, глипикан 3, β-катенин, глутаминсинтетазу, виментин, цитокератины, Hep Par-1, INI1 [53].

Характеристика иммуногистохимических маркеров:

• Альфа-фетопротеин: экспрессия АФП наиболее часто определяется в цитоплазме эпителиальных компонентов опухоли, в то время как в мезенхимальном и мелкоклеточном недифференцированном компонентах экспрессия данного белка отсутствует. В высокодифференцированном фетальном и макротрабекулярном компонентах экспрессия АФП также может не определяться. Ограничение применения антител к АФП связано с тем, что данный белок является секретируемым, и часто имеет место выраженная фоновая «сывороточная» окраска, что затрудняет интерпретацию результатов. У детей самого раннего возраста также может наблюдаться слабо выраженная экспрессия АФП в гепатоцитах.

• Глипикан 3: экспрессия глипикана 3 определяется в цитоплазме эпителиальных компонентов ГБ и не определяется в нормальных гепатоцитах, доброкачественных опухолях печени, мезенхимальном, холангиобластическом и мелкоклеточном недифференцированном компонентах ГБ. При этом экспрессия данного белка также определяется в ГЦК. Также возможна экспрессия глипикана 3 в гепатоцитах при неопухолевых холестатических заболеваниях печени, например, при семейном внутрипечёночном холестазе и макрорегенеративной гиперплазии, при выраженном воспалительном процессе и циррозе печени.

• β-катенин: мутации данного ключевого белка сигнального пути Wnt (wingless int) обнаруживаются более чем в 80% ГБ. В нормальных гепатоцитах и холангиоцитах имеется только мембранная экспрессия β-катенина. В эпителиальных компонентах опухоли экспрессия β-катенина вариабельна, при этом известны случаи слабо выраженной ядерной экспрессии β-катенина в высокодифференцированных фетальных ГБ. Опухолевые клетки незрелой мезенхимы (бластемы), остеоида, а также мелкоклеточного недифференцированого компонента характеризуются ядерной экспрессией β-катенина. Кроме того, ядерная экспрессия β-катенина также отмечается в желчных протоках холангиобластического компонента опухоли, в то время как в реактивно изменённых желчных протоках на периферии опухолевого узла определяется только мембранная и цитоплазматическая экспрессия.

• Глутаминсинтетаза: представляет собой один из белков, регулируемых путём Wnt (wingless int). В норме экспрессия глутаминсинтетазы в печени определяется в гепатоцитах, расположенных вокруг центральных вен. В ГБ данный белок чаще всего определяется в клетках фетального компонента, а также, в некоторых случаях – эмбрионального, мезенхимального и мелкоклеточного недифференцированного компонентов. Имеются данные, что в образцах опухолей, ранее подверженных химиотерапии,  экспрессия глутаминсинтетазы определяется во всех паттернах ГБ, причём даже в тех участках высокодифференцированного компонента, в которых не наблюдается ядерная экспрессия β-катенина.

• Виментин: экспрессия виментина обычно определяется в мезенхимальном и в мелкоклеточном недифференцированном компонентах и не определяется в эпителиальных компонентах ГБ.

• Цитокератины: экспрессия панцитокреатина (AE1/AE3) определяется в эпителиальных компонентах ГБ. Цитокератины 7 и 19 определяются в желчных протоках, а также в холангиобластическом компоненте опухоли. Антитела к цитокератинам 5/6 позволяют выявить плоскоклеточный компонент. Цитокератин 8 – помогает дифференцировать клетки ГБ (не экспрессируют СК8) от нормальных геатоцитов и клеток гепатоцеллюлярного рака (экспрессируют СК8).

• Hep Par-1: экспрессия антигена Hep Par-1 определяется в нормальной ткани печени и в фетальном компоненте ГБ, но может отсутствовать в эмбриональном компоненте. В мелкоклеточном недифференцированном компоненте экспрессия HepPar1 не определяется.

• INI1: INI1 считается геном-супрессором опухолевого роста. Известно, что экспрессия продукта данного гена, белка INI1, не определяется в злокачественных рабдоидных опухолях различной локализации. В ГБ оценка экспрессии INI1 позволяет разделить мелкоклеточный недифференцированный компонент на INI1-положительный и INI1-отрицательный, который рассматривается как злокачественная рабдоидная опухоль, что требует лечения по принципиально другому протоколу ПХТ. 

7.3. Рекомендации по хирургическому лечению

7.3.1. Биопсия опухоли перед проведением лечения 

Диагностическая биопсия опухоли обязательна для всех пациентов независимо от их возраста и уровня АФП в сыворотке.

Биопсия проводится с целью забора достаточного количества опухолевого материала для:

- Постановки гистологического диагноза и классификации гепатобластомы;

- Дифференциальной диагностики с другими новообразованиями печени. 

Биопсия абсолютно* показана следующим группам пациентов:

- в возрасте младше 6 месяцев из-за широкого спектра возможных опухолей, проявляющихся в этом возрасте, а также высоких возрастных показателей АФП;

- у детей старше 3 лет, чтобы отличить ГБ от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);

- у всех пациентов с нормальным уровнем АФП в сыворотке крови.

• Исключения могут составлять солитарные опухоли, имеющие преимущественно “краевое” расположение с малым интрапаренхиматозным компонентом, или опухоли, расположенные преимущественно интрапаренхиматозно, при условии, что их радиологические характеристики соответствуют признакам гепатобластомы, распространение затрагивает не более двух сегментов или одного сектора печени и отсутствуют убедительные признаки инвазии в систему воротной вены, печеночные и/или нижнюю полую вену (стратификация пациента в группу стандартного риска). В таких случаях допустимо первичное удаление опухоли в объеме атипичной или анатомической резекции при условии гарантированно радикального удаления опухоли.

• Решение о проведении первичной резекции должно приниматься в рамках мультидисциплинарного обсуждения с участием детских хирургов, детских онкологов и специалистов по визуализации ТОЛЬКО в федеральных центрах, специализирующихся на лечении пациентов с опухолями печени и использующими настоящие клинические рекомендации.

Комментарий: в случае выполнения первичной резекции и/или получения при плановом гистологическом исследовании послеоперационного материала фетального эпителиального варианта ГБ с низкой митотической активностью (чистый фетальный вариант), а также наличия негативных краев резекции (R0-резекция) возможно оставление ребенка под динамическим наблюдением без проведения адъювантной химиотерапии. Данная тактика может быть применена только при наличии стадии PRETEXT I или II согласно современным международным рекомендациям и при обязательном условии обсуждения данной тактики со специализированным федеральным центром. Следует отметить, что оценка митотической активности опухоли проводится на всем материале удаленной опухоли, оценка митотической активности только на биопсийном материале недопустима [60]

У пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3 лет (2 года 11 месяцев 30 дней) проведение биопсии опухоли может не проводиться в ситуации, когда тяжесть состояния пациента не позволяет провести хирургическое вмешательство, при условии ясной клинической картины, включающей солидную опухоль печени, подтвержденную данными анатомической визуализации и повышением уровня АФП в сыворотке (в три раза выше верхнего порогового значения для данной возрастной группы). 

Методика

Выбор методики биопсии зависит от имеющихся технических навыков и оснащения клиники. Однако, следует иметь ввиду, что в подавляющем большинстве случаев получение материала может быть осуществлено чрескожным пункционным методом без нанесения большей хирургической травмы пациенту. Рассматривать лапароскопический или мини-лапаротомный доступы целесообразно при неинформативности пункционной биопсии, а не в качестве первоначального доступа.

Толстоигольная пункционная биопсия выполняется в условиях кратковременной седации или под местной анестезией у детей старшей возрастной группы, под ультразвуковым наведением. Диагностический материал может быть получен с использованием режущей иглы “Tru-cut”, при этом необходимо получить не менее 3-5 образцов ткани. Дополнительно необходимо получить 1 образец здоровой паренхимы печени при помощи отдельной «чистой» иглы. Пункционная биопсия должна выполняться через участок паренхимы печени, который предполагается удалить на этапе хирургического лечения.

Тонкоигольная биопсия не применяется, поскольку она не обеспечивает забора достаточного количества материала. 

7.3.2  Резекции печени

Радикальн