Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга

РазработчикРоссийское общество детских онкологов и гематологов

МКБ-10C40: Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей, C41: Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций, D48.0: Новообразование неопределенного или неизвестного характера костей и суставных хрящей

Год утверждения2024

Пересмотр не позднее2026

Возрастная категорияДети

СтатусДействует

Ссылка на оригиналhttps://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/70_2

Остеосаркома (ОС) – первично злокачественная опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, продуцирующих патологический остеоид [1]. ОС является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди пациентов в группе от 10 до 18 лет [2].

Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы – группа первично злокачественных новообразований костей, состоящих из мелких голубых круглых клеток, характеризующиеся типичными генетическими перестройками [1].

Саркома Юинга – высокозлокачественная опухоль, относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся слиянием генов семейства FET (обычно EWSR1) c одним из членов семейства ETS [1].

Круглоклеточная саркома с перестройкой EWSR1-non-ETS – высокозлокачественная опухоль, относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся абберациями в генах EWSR1 или FUS с партнерами, не связанных с семейством генов ETS [1].

CIC-перестроенная саркома – высокозлокачественная круглоклеточная недифференцированная саркома, характеризующая перестройками гена CIC, в большинстве случаев CIC-DUX [1].

Саркома с генетической альтерацией гена BCOR – высокозлокачественная опухоль, также относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся генетической альтерацией гена BCOR, его онкогенной активацией и гиперэкспрессией [1].

Хондросаркома – термин, определяющий гетерогенную группу первично злокачественных опухолей костей, характеризующихся образованием опухолевыми клетками хрящевого матрикса [1].

Гигантоклеточная опухоль (ГКО) – остеолитичное новообразование костей скелета, относящееся к опухолям с промежуточным биологическим потенциалом, и характеризующееся локально агрессивным ростом, высокой частотой локальных рецидивов и низким метастатическим потенциалом [1].

Патогенез и этиология злокачественных опухолей костей в настоящий момент остается неизвестной. Эти заболевания являются мультифакторными и не имеют определенных драйверных мутаций. Генетические перестройки между генами семейств EWS и ETS вовлечены в патогенез саркомы Юинга [1, 3]. Большинство случаев остеосаркомы являются спорадическими. Реже развитие ОС ассоциировано с наличием у пациента наследственного синдрома предрасположенности к опухолям, к которым относятся синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), наследственная ретинобластома (мутация в гене RB1), синдром Ротмунда-Томсона 2 типа (мутация в гене RecQ4), синдром Вернера (мутация в гене WRN), синдром Блума (мутация в гене BLM), анемия Даймонда-Блекфена [4]. Единственным достоверно изученным экзогенным фактором риска развития остеосаркомы является ионизирующее излучение [5].

Первичные злокачественные опухоли костей составляют около 0,2% среди всех злокачественных новообразований [6]. Среди пациентов младше 18 лет, злокачественные образования костей занимают 8 место с пиком заболеваемости во втором десятилетии жизни. На долю ЗНО костей приходится до 0,5% среди пациентов младше 5 лет, 5% в группе от 5 до 9 лет, и 14% в группе от 10 до 18 лет. Общая заболеваемость составляет 4.4 случая на 1 миллион детского населения. Соотношение мальчики: девочки составляет 1,4:1 [2, 7, 8].

Остеосаркома является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди детей и подростков, на ее долю приходится до 56% всех случаев ЗНО костей у детей [2]. Первичный очаг расположен, как правило, в метаэпифизах длинных трубчатых костей – чаще бедренной, большеберцовой и плечевой костях. Реже могут поражаться кости черепа, кости таза [7, 8]. Заболеваемость остеосаркомой составляет 4.8 случая на 1 миллион детского населения [8].

Саркома Юинга и другие опухоли, входящие в группу недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, занимают второе место в структуре злокачественных новообразований костей среди пациентов младше 18 лет. На их долю приходится до 34% всех случаев [2, 7, 8]. В отличие от остеосаркомы, саркома Юинга преимущественно поражает кости осевого скелета, а именно кости таза, позвонки, ребра, кости черепа (45%), реже процесс вовлекает диафизы длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей (14% и 29% соответственно) [8]. Заболеваемость саркомой Юинга составляет 2.9 случая на 1 миллион детского населения [8].

Хондросаркома, являющаяся самой частой первичной злокачественной опухолью костей во взрослой популяции, среди пациентов младше 18 лет занимает третье место, уступая остеосаркоме и саркоме Юинга [8, 9]. Общая заболеваемость хондросаркомой составляет 0.5 случая на 1 миллион детского населения [8]. Выделяют первичную (возникшую de novo) и вторичную хондросаркому, возникающую вследствие злокачественной трансформации доброкачественных хрящеобразующих образований, таких как энхондрома или остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз). Злокачественная трансформация энходром при болезни Олье (энхондроматоз) и синдроме Мафуччи (энхондроматоз ассоциированный с сосудистыми образованиями) достигает 45% и 57% соответственно [10, 11].

D48.0 – Новообразование неопределенного или неизвестного характера костей и суставных хрящей

С40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей:

C40.0 – Злокачественное новообразование лопатки и длинных костей верхней конечности

C40.1 – Злокачественное новообразование коротких костей верхней конечности

C40.2 – Злокачественное новообразование длинных костей нижней конечности

C40.3 – Злокачественное новообразование коротких костей нижней конечности

C40.8 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C40.9 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечности неуточненной локализации

С41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций:

C41.0 – Злокачественное новообразование костей черепа и лица

C41.1 – Злокачественное новообразование нижней челюсти

C41.2 – Злокачественное новообразование позвоночного столба

C41.3 – Злокачественное новообразование ребер, грудины и ключицы

C41.4 – Злокачественное новообразование костей таза, крестца и копчика

C41.8 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C41.9 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей неуточненное

В настоящее время опухоли костей классифицируются в соответствии с международной классификацией опухолей костей ВОЗ 2020 [1].

Остеогенные опухоли:

Высокодифференцированная (low-grade) центральная остеосаркома 9187/3

Остеосаркома БДУ 9180/3

Конвенциональная остеосаркома 9180/3

Телангиэктатическаяостеосаркома 9180/3

Мелкоклеточная остеосаркома 9180/3

Паростальная остеосаркома 9192/3

Периостальная остеосаркома 9193/3

Низкодифференцированная (high grade) поверхностная остеосаркома 9194/3

Вторичная остеосаркома 9184/3

Классификация недифференцированных мелкокруглоклеточных опухолей:

Саркома Юинга 9364/3

Круглоклеточная саркома с перестройкой EWSR1-non-ETS 9366/3

CIC-перестроенная саркома 9367/3

Саркома с генетической альтерацией гена BCOR 9368/3

Хондрогенные опухоли:

Хондросаркома высоко дифференцированная (grade1) 9222/3

Хондросаркома умеренно дифференцированная (grade 2) 9220/3

Хондросаркома низко дифференцированная (grade 3) 9220/3

Периостальная хондросаркома 9221/3

Светлоклеточная хондросаркома 9242/3

Мезенхимальная хондросаркома 9240/3

Дедифференцированная хондросаркома 9243/3

Сосудистые опухоли

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома 9133/3

Ангиосаркома 9120/3

Гигантоклеточные опухоли

Опухоль промежуточного биологического потенциала:

Гигатоклеточная опухоль кости 9250/1

Злокчественные:

Злокачественная гигантоклеточная опухоль 9250/3

Опухоли нотохорды

Хордома 9370/3

Низкодифференцированная хордома 9370/3

Дедифференцированная хордома 9372/3

Другие мезенхимальные опухоли кости

Адамантинома 9261/3

Лейомиосаркома 8890/3

Недифференцированная (плеоморфная) саркома 8830/3

Стадирование первичных злокачественных опухолей костей осуществляется в соответствии с классификацией AJCC 8-го пересмотра, основанной на гистологическом типе опухоли и степени ее дифференцировки (G), размера и локализации первичного очага (T), наличия или отсутствия поражения регионарных лимфатических узлов (N) или отдаленного метастазирования (M) [1,9,12,13].

Таблица 1.

Критерий Т (первичная опухоль расположена в костях конечностей, ребрах, костях черепа)

Категория Т	Критерии
Tx	Первичный очаг не может быть оценен
T0	Нет признаков первичного очага
T1	Опухоль ≤8 см в наибольшем измерении
T2	Опухоль ≥8 см в наибольшем измерении
T3	«Прерывающийся» первичный очаг в пораженной кости

Таблица 2.

Критерий Т (первичная опухоль расположена в позвонке)

Категория Т	Критерии
Tx	Первичный очаг не может быть оценен
T0	Нет признаков первичного очага
T1	Образование ограничено 1 сегментом позвонка или 2 прилежащими сегментами
T2	Образование ограничено 3 сегментами позвонка
T3	Образование ограничено 4 и более сегментами позвонка
T4	Образование распространяется в позвоночный канал или сосуды
T4a	Распространение в позвоночный канал
T4b	Инвазия в крупные сосуды, наличие опухолевого тромба

Таблица 3.

Критерий Т (первичная опухоль расположена в костях таза, крестце, копчике)

Категория Т	Критерии
Tx	Первичный очаг не может быть оценен
T0	Нет признаков первичного очага
T1	Образование ограничено 1 сегментом таза без экстраоссального опухолевого компонента (ЭОК)
T1a	Опухоль ≤8 см в наибольшем измерении
T1b	Опухоль ≥8 см в наибольшем измерении
T2	Образование ограничено 1 сегментом таза с наличием ЭОК или 2 сегментами без признаков ЭОК
T2a	Опухоль ≤8 см в наибольшем измерении
T2b	Опухоль ≥8 см в наибольшем измерении
T3	Образование вовлекает 2 сегмента таза с наличием ЭОК
T3a	Опухоль ≤8 см в наибольшем измерении
T3b	Опухоль ≥8 см в наибольшем измерении
T4	Образование вовлекает 3 сегмента таза или пересекает крестцово-подвздошное сочленение
T4a	Опухоль вовлекает крестцово-подвздошное сочленение с. распространением в крестцовые отверстия
T4b	Опухоль вовлекает наружные подвздошные сосуды или имеют место признаки тромбоза крупных сосудов малого таза

Таблица 4.

Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов)

Категория N	Критерии
Nx	Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0	Нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов
N1	Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлоы

Таблица 5.

Критерий М (отдаленные метастазы)

Категория M	Критерии
Mx	Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
M0	Нет признаков отдаленного метастазирования
M1	Имеются признаки отдаленного метастазирования
M1a	Метастатическое поражение легких
M1b	Метастатическое поражение других органов и тканей помимо легких (кости, костный мозг и др.)

Таблица 6.

Критерий G (степень дифференцировки опухоли)

Категория G	Критерии
Gx	Степень дифференцировки не может быть установлена
G1	Высокая степень дифференцировки
G2	Средняя степень дифференцировки
G3	Низкая степень дифференцировки
G4	Недифференцированные опухоли

Таблица 7.

Группировка критериев TNMG для определения стадии заболевания

Не применимо для опухолей, первичный очаг которых расположен в костях таза или позвонках

T	N	M	G	Cтадия
T1	N0	M0	G1, высокая степень дифференцировки	IA
T2,3	N0	M0	G1, высокая степень дифференцировки	IB
T1	N0	M0	G2,3	IIA
T2	N0	M0	G2,3	IIB
T3	N0	M0	G2,3	III
Любое Т	N0	M1a	Любое G	IVA
Любое Т	N1	Любое М	Любое G	IVB
Любое Т	Любое N	M1b	Любое G	IVB

Клиническая картина при злокачественных новообразованиях костей обусловлена анатомической локализацией первичного очага и его размерами, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а также анатомической локализацией метастазов. В исключительно редких случаях, заболевание протекает бессимптомно и может являться случайной находкой при проведении диспансерного наблюдения или обследования по поводу другого заболевания.

Как правило, ведущим симптомом является боль в проекции объемного образования, к которой в динамике может присоединиться припухлость, нарушение движения в прилежащем суставе, если образование расположено в костях конечностей. В 10-15% случаев у пациентов встречается патологический перелом на уровне объемного образования.

В случае поражения костей черепа, помимо боли в проекции образования, может возникнуть экзофтальм, нарушение носового дыхания. При локализации образования в области грудной клетки возможно развитие одышки, затрудненного дыхания, кашля.

При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов.

В дальнейшем у пациента может отмечаться появление общих симптомов интоксикации, лихорадка, снижение массы тела.

Все пациенты с подозрением на злокачественное новообразование костей требуют обсуждения междисциплинарной команды, которая состоит из врача рентгенолога, патологоанатома, хирурга-ортопеда и детского онколога [1, 12, 14, 15]. Диагностические мероприятия, необходимые для оценки распространенности и характера первичного очага должны быть выполнены до проведения биопсии образования. Точный гистологический диагноз часто не может быть установлен без корреляции с рентгенологической картиной [11, 16].

Все дети с подозрением на опухоль должны направляться в детские онкологические центры (медицинское учреждение не ниже второго уровня), оснащенные необходимым оборудованием для постановки диагноза.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз устанавливается на основании патогномоничных данных:

анамнестические данные
физикальное обследование
лабораторные исследования
инструментальное обследование
гистологическое исследование
цитогенетическое исследование

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или с установленным диагнозом ЗНО кости рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза, в том числе наследственного и онкологического, для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики [9, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: сбор анамнеза должен включать подробный сбор семейного анамнеза, уточнение онкологического анамнеза – наличие доброкачественных или злокачественных опухолей у членов семьи, а также анамнеза жизни (наличие ретинобластомы или других перенесенных онкологических заболеваний, травм, оперативных вмешательств, лучевой терапии или контакта с ионизирующим излучением).

Выявление случаев опухолевого заболевания в семье или в анамнезе у пациента требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности.

При сборе жалоб необходимо обратить внимание на длительность и характер болевого синдрома, сохраняющегося более 2 недель вне зависимости от наличия или отсутствия травмы в анамнезе. Рекомендован тщательный сбор анамнеза при наличии перелома без предшествующей травмы или с травмой, которая не должна была по силе воздействия вызвать перелом.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется визуальный осмотр пациента терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: первичное обследование пациента направлено на оценку общего статуса пациента, наличии интоксикационного синдрома, установление первичного очага, возможного наличия метастазов, определения объема инициального обследования, объема оперативного вмешательства с целью верификации опухоли. При оценке общего состояния пациента также рекомендовано использовать оценочные шкалы (см. приложение Г1, приложение Г2).

Первичный осмотр должен включать:

антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела) и оценку нутритивного статуса (процентили);
оценку кожных покровов и слизистых;
поиск и выявление пальпируемого образования: определение локализации, характеристики опухоли, степень функциональных нарушений;
оценку костно-мышечной системы (выявление наличия болевого синдрома, выявление нарушения функции конечностей);
оценку функции сердечно-сосудистой системы;
оценку функции легочной системы;
пальпацию живота;
оценку размеров периферических лимфатических узлов;
характеристику функции тазовых органов.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнение следующих лабораторных исследований [15]:
- общий (клинический) анализ крови развернутый;
- анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ), определение активности аланинаминорансферазы в крови (АЛТ), определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня кальция в крови (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);
- коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня плазминогена в крови, определение концентрации Д-димера в крови;
- общий (клинический) анализ мочи, а также исследование мочи методом Нечипоренко
- определение скорости клубочковой фильтрации: исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга);

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем ранее не получавшим лечение пациентам со злокачественным новообразованием кости перед началом лечения рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости рекомендовано на первом этапе проведение рентгенографии области первичного очага с захватом двух смежных суставов в двух проекциях [9, 12, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: рентгенография позволяет провести первичную диагностику, выявить характерные для злокачественных новообразований рентгенологические признаки – очаг деструкции, в том числе с повреждением кортикального слоя кости, игольчатый периостит, «козырек» Кодмана (остеосаркома), «луковичный» периостит (саркома Юинга) и др.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пораженной области с контрастным усилением [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Исследование МРТ на сегодняшний день является методом выбора для оценки первичного очага, расположенного в костях конечностей, таза, черепа и позвоночника. Исследование позволяет оценить структуру и характер образования, его распространенность – протяженность по костно-мозговому каналу, наличие экстраоссального опухолевого компонента, его взаимодействие с прилежащими сосудисто-нервными структурами.

Крайне важным является проведение диагностических исследований до любых хирургических вмешательств (манипуляций), поскольку биопсия может существенно затруднить анализ полученных изображений.

При направлении на МРТ-исследование необходимо оценивать риски и наличие противопоказаний к проведению исследования, которые подразделяются на абсолютные и относительные. Для уточнения списка противопоказаний и при недостаточной осведомленности о противопоказаниях врача-специалиста, необходима консультация у врача-рентгенолога перед записью пациента на исследование.

Пациентам с установленными массивными металлоимплантами (эндопротезы) проведение МРТ исследования не рекомендуется, в связи с невозможностью его интерпритации из-за наличия артефактов. Методом выбора в данном случае является компьютерная томография (КТ) пораженной области с контрастным усилением.

Исследование выполняется в 3-х плоскостях с проведением контрастного усиления. Основные импульсные последовательности – режим с подавлением жировой ткани, Т1 ВИ, Т2 ВИ и DWI. После введения парамагнетика помимо Т1 ВИ серии проводится Т1 с режимом подавления сигнала от жировой ткани в аксиальной плоскости.

Измерение объема опухоли

Расчет объема опухоли (V) для опухолей эллипсоидной или округлой формы

V = π /6 × a × b × c = 0.52 × a × b × c в см³

a = длина (в см)

b = ширина (в см)

c = толщина (в см)

Оценка инициального объема опухоли играет ключевую роль в выборе тактике лечения пациентов, а его измерения в динамике позволяют оценить ответ на проводимое лечение и провести ее модификацию, при необходимости.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение компьютерной томографии (КТ) пораженной области с контрастным усилением [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Исследование КТ первичного очага может предоставить дополнительную информацию о характере образования (наличия кальцинации, периостита и деструкции кортикального слоя кости).

КТ и МРТ исследования не исключают и не заменяют друг друга. Для точной оценки костной патологии, оценки распространенности опухоли и постановки рентгенологического дифференциально-диагностического ряда оптимальным является комплексное обследование пациента с помощью сочетания МРТ и КТ исследований.

Исследование КТ является неотъемлемой частью предоперационного планирования, планирования реконструктивного оперативного вмешательства, при возможности его выполнения, а также изготовления индивидуального импланта.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или выявленным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием для исключения метастатического поражения легких [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Стандартом первичной диагностики метастатического поражения легких при злокачественных новообразованиях костей является проведение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием до начала специфической терапии.

Исследование выполняется с проведением 3 фаз – нативной, артериальной, венозной, с толщиной срезов не более 2,5 мм.

Результаты визуализации должны оцениваться экспертом-радиологом и обсуждаться с лечащим онкологом, так как легочное распространение опухоли играет критически важную роль в оценке распространенности опухолевого процесса.

При диагностике метастатических очагов используется несколько критериев: число, размеры, форма, структура и локализация. Но ни один из критериев не является 100% специфичным.

Признаком легочного метастазирования является присутствие одного или более легочных/плевральных очагов размером 10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм или не менее пяти четко видных очагов менее 5 мм (если нет другого явного медицинского объяснения наличия этих очагов).

Более мелкие изолированные очаги (не более четырех мелких очагов <5 мм) считаются сомнительными, кроме случаев, когда радиолог в достаточной мере уверен в их метастатической природе. В таких случаях можно провести биопсию, однако, в большинстве случаев она не рекомендуется.

У детей младше 10 лет следует обратить особое внимание на «атипичные легочные метастазы», так как подобные очаги поражения могут быть вызваны инфекцией. Может быть полезным исследование в динамике спустя небольшой промежуток времени.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или выявленным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) всего тела с флудезоксиглюкозой [18F] (¹⁸F-ФДГ) [9, 12, 14, 19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: все очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации (МРТ области выявленного очага с контрастным усилением).

Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии).

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или выявленным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания при отсутствии возможности выполнить ПЭТ/КТ, а в некоторых случаях и в дополнение к ПЭТ/КТ рекомендовано выполнение сцинтиграфии костей скелета с соединениями технеция (99mTc) в режиме все тело с дополнительным выполнением протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией костей всего тела (ОФЭКТ/КТ) при наличии одиночного или нескольких сомнительных очагов гиперфиксации по результатам планарных изображений [9, 12, 14, 19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: все очаги, выявленные по данным сцинтиграфии костей скелета с соединениями технеция (99тTc), требуют дальнейшей оценки протоколом ОФЭКТ/КТ (при возможности), а также дополнительными методами визуализации (МРТ области выявленного очага с контрастным усилением).

Необходимо учитывать, что при выполнении исследования, физиологическая гиперфиксация радиофармацевтических средств для диагностики заболеваний костной ткани в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях.

Всем пациентам с установленным диагнозом ЗНО кости при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, включающего в себя препараты группы антрациклинов, перед каждым курсом полихимиотерапии, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, а также выполнение эхокардиографии с определением фракции сердечного выброса для оценки функции сердечно-сосудистой системы, а также для контроля кардиологической токсичности у пациентов, получающих антрациклины и родственные соединения [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии снижения фракции выброса левого желудочка требуется консультация кардиолога, рассмотрение вопроса о редукции доз антрациклинов и родственных соединений.

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение ультразвукового исследования лимфатических узлов, органов брюшной полости (комплексного) [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при злокачественных новообразованиях костей встречается исключительно редко. В случае подозрений на наличие метастатически измененных лимфатических узлов, требуется гистологическое подтверждение их поражения.

Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендовано выполнение МРТ головного мозга с контрастным усилением для оценки нейротоксичности [22, 23, 24, 25, 26]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости по результатам клинического осмотра и инструментальных методов исследования рекомендована биопсия кости (объемного образования) с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костной ткани, в том числе с применением иммуногистохимических и, при необходимости, цитогенетических методов для верификации диагноза [1, 9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: гистологическое исследование ткани опухоли является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с ЗНО кости. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии с предоставлением протокола операции.

Весь необходимый объем диагностических мероприятий проводится до биопсии. В соответствии с ним принимается решение о проведении биопсии или, наоборот, отказе от нее.

Исследование МРТ пораженной области с контрастным усилением позволяет определить наиболее репрезентативную область в опухолевом очаге, найти наиболее короткий и безопасный путь к данной области. Проведение биопсии (хирургического вмешательства) до МРТ может не только привести к серьезным ошибкам в диагнозе, но и к осложнениям, влекущим за собой невозможность проведения органосохраняющего оперативного вмешательства и повышенному риску развития локального рецидива заболевания.

Cтандарты выполнения биопсии:

Планирование места биопсии, по возможности, должно проводиться на междисциплинарном совещании при участии врача-онколога (детского онколога), врача-травматолога-ортопеда, врача-патологоанатома и врача-радиотерапевта или врача-радиолога. Это необходимо для выбора наиболее репрезентативного очага [27, 28, 29, 30].
Биопсия должна выполняться в специализированном онкологическом стационаре, при возможности, в операционной, оснащенной С-дугой (ЭОП), под общей анестезией [28, 29]. Допустимо проведение биопсии в региональном центре – областной больнице (медучреждение 2-го уровня) по согласованию с федеральным центром (локализация доступа, объем материала, вид биопсии), где в дальнейшем будет проводиться этап локального контроля – удаление опухоли.
При выполнении биопсии должен учитываться будущий операционный доступ (операция по удалению опухоли), на конечностях разрез должен быть продольный, при постановке дренажной системы типа Редон его точка выхода должна быть на одной линии с разрезом. По возможности, разрез должен быть не более 4-5 см [27, 31].
Техника проведения должна быть максимально аккуратной и щадящей. Необходимо исключить работу инструментом за пределами биопсийного тракта, в целях предотвращения контаминации опухолевыми клетками окружающих тканей. Не допускать повреждения анатомических границ между компартментами [27, 28, 32].
Забор материала лучше делать скальпелем или сосудистыми ножницами, чтобы избежать его повреждения [28].
При необходимости забора костной ткани – выполняется остеотомия в виде овала или прямоугольника с закругленными краями. Форма квадрата, прямоугольника, круг – должны быть исключены. При необходимости увеличения костного окна, в целях сохранения опороспособности кости, окно увеличивается в продольном направлении, ни в коем случае не в поперечном [27, 30].
Количество забранного материала должно быть достаточным для проведения всех видов гистологического исследования (при необходимости в операционную приглашается врач-патологоанатом для визуальной оценки материала), проведения цитогенетического исследования биопсийного (операционного) материала, для его консервации в био-банке, а также для архива и на случай необходимости пересмотра в референс-центрах [27, 28, 30].
При дифференциальном диагнозе с остеомиелитом необходимо дополнительно часть материала отправлять на бактериологическое исследование [27].
Как правило, биопсии проводят без наложения жгута, так как это может помешать проведению адекватного гемостаза. Если жгут все же используется, то его категорически нельзя накладывать на область, пораженную опухолью. Снимать его необходимо до ушивания раны, с целью проведения гемостаза [27, 28, 29].

Морфологическая диагностика опухолей костей представляет собой большую сложность, что связано с большим разнообразием нозологических форм и подтипов опухоли.

Достаточным может считаться объем материала, необходимый для достоверной верификации клинического диагноза и может варьировать от 3-5 мм диаметром до 1-1,5 см в наибольшем измерении. При невозможности избежать фрагментации материала суммарный объем должен составлять не менее 1,5 см³. Полученный после хирургических манипуляций материал сразу помещается в раствор 10% забуференного (pH 7,4) раствора формалина (с соответствующей разборчивой маркировкой) и направляется в патологоанатомическое отделение не позднее 1 суток с момента биопсии/операции. Крупные объекты исследования описываются (размер, цвет, состояние краев резекции и др.), производится распил по длиннику кости (опухоли), после чего производится параллельный распил с целью получения пластинки макропрепарата толщиной не более 0,3-0,4 см. После декальцинации (только с использованием специальных декальцинирующих растворов) производится разметка на квадранты, полученная карта макропрепарата фиксируется в протоколе исследования. Если при макроскопическом исследовании не представляется возможным судить о радикальности иссечения опухоли, применяют специальные окраски для маркировки краев резекции (отмечается в протоколе исследования). Сроки выполнения исследования не должны превышать 14 рабочих дней (включая все этапы: фиксация, декальцинация, гистологическая проводка, микротомия, окраска и заключение срезов).

В случае необходимости выполнения ИГХ исследования срок не должен превышать 5 рабочих дней. Для диагностики конвенциональной остеосаркомы следует ориентироваться на наличие признаков выраженной клеточной атипии и продукцию патологического остеоида. Для диагностики хондросаркомы следует ориентироваться на повышенную клеточность, инвазивный характер роста, миксоидный матрикс, наличие фигур митозов. Для диагностики саркомы Юинга необходимо провести ИГХ исследование (как минимум CD99-мембранный локус экспрессии) с последующим цитогенетическим исследованием (перестройка гена EWSR1/FUS). Для диагностики гигантоклеточной опухоли следует ориентироваться на наличие мононуклеарного неопластического компонента, гигантских многоядерных остеокластоподобных клеток; при ИГХ исследовании – на экспрессию G34W (H3F3A). Мутации IDH1 и IDH2 при классической хондросаркоме и амплификация MDM2 при паростальной и интрамедуллярной остеосаркоме низкой степени злокачественности не являются обязательными, но могут быть полезными для дифференциального диагноза.

Заключение формулируется с указанием локализации патологического процесса, конкретной нозологической единицы, с обязательным указанием кода по МКБ. Помимо этого, для опухолей костей необходимо указать ICD-O код.

Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или другую недифференцированную мелкокруглоклеточную саркому кости с целью исключения метастатического поражения костного мозга при первичном обследовании, в процессе терапии (при подтверждении его поражения) и после окончания лечения перед снятием с терапии рекомендовано получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (пункция костного мозга) с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма) [9, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение костного мозга при саркоме Юинга и других недифференцированных мелкокруглоклеточных саркомах является очаговым. В связи с этим пункция костного мозга из одной точки не является приемлемой. Требуется выполнение костномозговых пункций из 4 различных точек. Целесообразно в случае выполнения пункции костного мозга приготовить по 10 стекол из каждой точки. Таким образом, при выполнении пункции костного мозга из 4 точек общее число стекол составит 40.

В случае выявления поражения костного мозга при первичном обследовании перед началом противоопухолевой терапии необходимо проведение повторной пункции костного мозга из четырех точек после 3 курсов ПХТ, после окончания лечения с целью оценки ответа на проведенную терапию и определения санации костного мозга.

Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или другую недифференцированную мелкокруглоклеточную, высокодифференцированную центральную остесаркому, хондросаркому показано выполнение молекулярно-генетических исследований в зависимости от подозреваемого типа опухоли [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: молекулярно-генетические маркеры являются высокоспецифичными (патогномоничными) критериями отдельных типов сарком костей. Целесообразность их выявления и необходимый перечень определяются гистологическим типом опухоли и диагностической задачей, стоящей перед патологом. Материалом для проведения исследования является ткань опухоли, фиксированная в формалине и залитая в парафиновый блок. Назначение цитогенетических и молекулярно-генетических диагностических методик осуществляется врачом-патологоанатомом, который готовит материал для соответствующего исследования. Проведения данных диагностических методик возможно только в условиях референс-лаборатории.

Таблица 8. Специфические транслокации при саркомах костей

Тип опухоли	Генетические события	Химерные транскрипты
Саркома Юинга	t(11;22)(q24;q12)	EWSR1-FLI1
	t(21;22)(q22;q12)	EWSR1-ERG
	t(2;22)(q36;q12)	EWSR1-FEV
	t(7;22)(p22;q12)	EWSR1-ETV1
	t(17;22)(q21;q12)	EWSR1-ETV4
Саркома с перестройками EWSR-non-ETS	t(20;22)(q13.2;q12.2)	EWSR1-NFATC2
	t(16;20)(p11;q13)	FUS-NFATC2
	inv (22)	EWSR1-PATZ1
СIC-перестроенная саркома	t(4;19)(q35;q13)	CIC-DUX4
	t(10;19)(q26;q13)	CIC-DUX4
	t(X;19)(q13;q13)	CIC-FOXO4
	t(10;19)(q23;q13)	CIC-NUTM2A
Саркома с генетической альтерацией гена BCOR	inv(X)(p11.4p11.22)	BCOR-CCNB3
	t(X;4)(p11;q31)	BCOR-MAML3
	t(10;17)(q23;p13)	YWHAE-NUTM2B
	BCOR-ITD; внутренняя тамдемная дупликация гена BCOR
Хондросаркома	мутации IDH1, IDH2
Мезенхимальная хондросаркома	t(8;8)(q13;q21)	HEY1-NCOA2
Мезенхимальная хондросаркома	t(1;5)(q42;q32)	IRFBP2-CDX1
Центральная (low grade) остеосаркома	amp 12q13-q15 (амплификация CDK4, MDM2)

Всем пациентам с выявленным ЗНО кости перед началом терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-невролога, врача-офтальмолога и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [14, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5.1 Обследования в процессе терапии

Обследования перед курсом полихимиотерапии

Перед каждым курсом химиотерапии рекомендована оценка общего состояния с проведением физикального обследования, контроль лабораторных показателей. При планируемом введении антрациклинов и их производных в блоке полихимиотерапии (ПХТ) рекомендуется проведение эхокардиографии (ЭХО-КГ) до начала введения протиоопухолевых препаратов. При планируемом введении алкилирующих средств (ифосфамид**, циклофосфамид**) рекомендовано проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) до начала введения химиопрепаратов с целью определения функции органа [16, 17, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: объем обследований перед курсом ПХТ определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии на усмотрение врача.

Контрольные обследования в процессе полихимиотерапии

С целью оценки ответа на проводимое лечение рекомендовано выполнять обследования, используя те же методы, что и при инициальном обследования [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: для пациентов с остеосаркомой рекомендовано выполнение обследования в объеме МРТ области первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, МРТ исследований метастатических очагов других локализаций, выявленных при инициальной диагностике после 6 недели терапии или после 4 курса неоадъювантной ПХТ. Затем исследования на фоне лечения выполняются не реже 1 раза в 2 месяца. В случае установки металлоимпланта, рекомендовано выполнение КТ области первичного очага с контрастным усилением.

Для пациентов с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей рекомендовано выполнение обследования в объеме МРТ области первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, МРТ исследований метастатических очагов других локализаций, выявленных при инициальной диагностике, а также получения цитологического препарата костного мозга путем пункции после 6 и 12 недель терапии, что соответствует 3 и 6 курсам неоадъювантной ПХТ. Затем исследования на фоне лечения выполняются не реже 1 раза в 2 месяца. В случае установки металлоимпланта, рекомендовано выполнение КТ области первичного очага с контрастным усилением.

2.5.2 Оценка ответа на терапию

Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости рекомендовано проведение оценки ответа на проводимое лечение. Для определения ответа на проведенную терапию проводится волюметрическая оценка опухоли с помощью МРТ и/или КТ исследований. По возможности необходимо проведение того же исследования, что и проводилось при инициальном обследовании. Должны быть зафиксированы размеры опухоли в трех измерениях, для их сравнения следует по-возможности использовать размеры на тех же уровнях, которые были выбраны при инициальной диагностике [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5.3 Исследования перед завершением терапии

Всем пациентам с верифицированным ЗНО костей перед завершением терапии рекомендовано выполнять обследование после проведения последнего, предусмотренного программной терапией курса ПХТ, в объеме [12, 16, 21]:
1. Детального физикального и неврологического обследования
2. Контроля лабораторных показателей (общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический (общетерапевтический), общий (клинический) анализ мочи, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза))
3. ЭХО-КГ, ЭКГ
4. Другие исследования по показаниям (например, электроэнцефалография (ЭЭГ), аудиометрия, исследование глазного дна, МРТ головного мозга с контрастным усилением)
5. КТ органов грудной клетки с контрастным усилением
6. МРТ области первичного очага с контрастным усилением или КТ области первичного очага с контрастным усилением
7. Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) из 4 точек в случае его инициального метастатического поражения
8. ПЭТ/КТ всего тела

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: объем исследований перед завершением терапии определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации и опухолевого распространения

Выбор тактики лечения определяется в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, степени дифференцировки опухоли [9, 16, 33].

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Терапия пациентов с саркомами костей основывается на мультидисциплинарном подходе и должна осуществляться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения данной группы пациентов. Основу терапии составляет применение адекватной системной терапии и локального контроля [9, 12, 16, 33]. Для этого используются хирургический метод, химиотерапия и лучевая терапия. Порядок назначения того или иного метода, а также его проведение зависит от размера опухоли, ее протяженности, гистологического варианта, локализации, резектабельности опухоли и возраста пациента.

Во всех случаях верифицированной злокачественной опухоли кости у пациентов младше 2 лет целесообразно обсуждение лечебной тактики в рамках консилиума и привлечением медицинского учреждения федерального уровня [12].

3.1 Лечение пациентов с остеосаркомой.

Всем пациентам с верифицированной остеосаркомой высокой степени злокачественности рекомендовано комбинированное лечение, которое включает в себя неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, оперативное вмешательство и адъювантную (послеоперационную) ПХТ [9, 12, 14, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Неоадъювантная и адъювантная ХТ в сочетании с радикальным хирургическим лечением позволяет повысить общую 5-летнюю выживаемость при остеосаркоме до 71%, а при локализованной форме – приблизить к 80%.

Оптимальное начало индукционной ХТ – не позднее 1-2 недель с момента диагностической биопсии кости (объемного образования). Предоперационное лекарственное лечение оказывает раннее воздействие на микрометастазы и улучшает условия для радикального локального лечения.

Эффективностью в отношении остеосарком обладают доксорубицин**, цисплатин**, высокодозный метотрексат**, высокодозный ифосфамид** [36, 37, 38].

Режим ПХТ по схеме МАР (AP: доксорубицин**, цисплатин**, M: высокодозный метотрексат**) является предпочтительным для пациентов младше 18 лет (см. схему 1).

Схема 1. Терапия пациентов с остеосаркомой

Курс АР:

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут, 48-часовая непрерывная инфузия, 1-2 сутки (СД = 70 мг/м²)

Цисплатин** – 40 мг/м²/сут, 72 часовая непрерывная инфузия 1-3 сутки (СД = 120 мг/м²), либо 60 мг/м²/сут, в виде 4-х часовой инфузии 1-2 сутки (СД = 120 мг/м²)

Сопроводительная терапия [12, 17, 39, 40, 143]:

Блок химиотерапии проводится на фоне гидратации 3000 мл/м²/сут, непрерывной инфузией, не позднее чем за 4 часа до начала введения цисплатина**. С целью снижения риска развития нефротоксичности, целевые значения темпа диурза составляют >100 мл/ч. Обязательным является плановое назначение #маннитола** (8 г/м²): введение #маннитола** 20% в дозе 40 мл/м² или введение #маннитола** 15% в дозе 53 мл/м² в/в медленно непосредственно перед введением цисплатина**. В случае непрерывной инфузии цисплатина** в течение 24 часов, введение #маннитола** (8 г/м²) осуществляется 4 раза в сутки (т.е. каждые 6 часов) в дни введения цисплатина**.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [39, 143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥ 0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

В случае несоответствия критериев начала ПХТ необходимо отложить начало блока с контролем показателей через 2-3 дня.

В случае задержки начала блока более чем на 7 дней ввиду миелосупрессии несмотря на введение Г-КСФ, рекомендовано снижение дозы цисплатина на 25%.

Курс M:

Метотрексат** – 12000 мг/м² в/в кап. За 4 часа

Важным является проведение именно пары метотрексатов** на 1 и 8 день.

Сопроводительная терапия [12, 17, 39]:

Блок химиотерапии проводится на фоне гидратации 3000 мл/м²/сут, непрерывной инфузией, не позднее чем за 4 часа до начала введения метотрексата** (с облигатным назначением натрия гидрокарбоната** – 60 ммоль на 1 литр натрия хлорида** или декстрозы** 5%: (60 мл 7,5% раствора натрия гидрокарбоната** либо 100-120 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната**)).

Оценка pH мочи – целевое значение 7-8

Облигатное введение кальция фолината** начиная с 24 часа от начала инфузии метотрексата** и продолжая до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 0,1 мкмоль/л.

Оценка концентрации метотрексата крови проводится на 24, 48, 72 ч и продолжается до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 0,1 мкмоль/л. Кальция фолинат** вводится в дозе 15 мг/м² каждые 6 часов, начиная с 24 ч от начала инфузии метотрексата**, с последним введением через 6 часов от момента, когда его концентрация достигла 0,1 мкмоль/л.

Верхняя граница концентрации метотрексата на 24 ч – 8 мкмоль/л, 48 ч – 1 мкмоль/л, 72 час – 0,1 мкмоль/л.

При задержке выведения метотрексата** показано увеличение дозы кальция фолината** по формуле: (60 мг/м² х L) : 2 = суточная доза кальция фолината** (мг), где L – концентрация метотрексата в сыворотке крови.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,25 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥1 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥50 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/л,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

- pH мочи >7 непосредственно перед введением метотрексата

- возможность оценки концентрации метотрексата в сыворотке крови

- показатели АЛТ/АСТ <5 норм

- отсутствие скопления жидкости в «третьем пространстве», т.е. в плевральных полостях, брюшной полости, послеоперационных зон, т.к. метотрексат** может задерживаться в них и вызывать ожоги.

Курс А:

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут, 48-часовая непрерывная инфузия, 1-2 сутки (СД = 70 мг/м²)

Сопроводительная терапия [12, 17, 39]:

Гидратация – 3000 мл/м², непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

В случае задержки начала блока более чем на 7 дней ввиду миелосупрессии несмотря на введение Г-КСФ, рекомендовано снижение дозы доксорубицина** до 30 мг/м²/сут (СД = 60 мг/м²).

Всем пациентам с локализованной формой центральной остеосаркомой (низкой степени злокачественности), периостальной или параостальной остеосаркомой (промежуточной степени злокачественности) не рекомендуется проведение ПХТ [9, 27, 41, 42, 43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: центральная остеосаркома низкой степени злокачественности, периостальная и паростальная остеосаркома промежуточной степени злокачественности обладают низким метастатическим потенциалом, в связи с чем ключевым этапом лечения является проведение радикального оперативного вмешательства. Проведение ПХТ может быть рассмотрено у пациентов с наличием компонента высокозлокачественной остеосаркомы по результатам гистологического исследования и/или наличия отдаленных метастатических очагов [9, 12, 14, 43, 44].

Всем пациентам с верифицированной периостальной или параостальной остеосаркомой рекомендовано проведение широкой хирургической резекции вне зависимости от степени распространенности опухоли [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, при отсутствии показаний к выполнению органоуносящей операции рекомендуется органосохраняющая операция (резекция кости сегментарная с эндопротезированием, резекция сегментарная с реконструктивно-пластическим компонентом) [45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

У всех пациентов при удалении ЗНО кости рекомендовано следовать следующим базовым принципам резекций [30, 47]:

- широкая резекция (en-block) подразумевает удаление опухоли без повреждения псевдокапсулы и в муфте из визуально неизмененных окружающих тканей;

- радикальная резекция – удаление опухоли с целым анатомическим компартментом, в котором она расположена.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, рекомендуется органоуносящая операция (ампутация или экзартикуляция) согласно срокам протокола лечения при наличии хотя бы одного из следующих показаний [27, 45, 47]:

- гигантские размеры опухоли, поражающей все окружающие ткани вплоть до кожных покровов

- вовлечение в опухолевый процесс магистрального сосудисто-нервного пучка, технически исключающее проведение реконструктивно-пластического этапа операции

- прогрессирование на фоне предоперационной ПХТ, необходимость санирующей операции

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с наличием метастатического поражения легких рекомендовано проведение торакотомии с мануальной пальпацией ткани легкого [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при метастазах в легких полное хирургическое удаление метастазов может обеспечить достижение 40-процентной 5-летней выживаемости. Пациенты с метастатической формой заболевания должны получать такую же стандартизированную химиотерапию, как и пациенты с локализованным процессом, с соответствующим локальным воздействием на метастазы.

Всем пациентам с локальным или отдаленным метастатическим рецидивом остеосаркомы рекомендовано проведение радикального хирургического вмешательства [9, 12, 14, 49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в 40% случаев у пациентов с локализованной формой остеосарком, и в 80% случаев у пациентов с инициальными отдаленными метастатзами диагностируется рецидив заболевания. При возникновении рецидива заболевания лечение направлено на достижение второй ремиссии путем хирургического удаления всех опухолевых образований [9, 12, 14, 49, 50]. В случае возникновения рецидива остеосаркомы, необходимо обсуждение тактики лечения, возможности и объема хирургического вмешательства совместно с федеральным учреждением.

Всем пациентам c рецидивом остеосаркомы или прогрессией заболевания рекомендовано в рамках терапии второй и последующих линий проведение терапии следующих режимов:

IE + #ленватиниб** [51, 52]:

Ифосфамид** – 3000 мг/м²/сут, в/в за 3 часа, с 1 по 3 день (СД = 9000 мг/м²)

Этопозид** – 100 мг/м²/сут, в/в за 3 часа, с 1 по 3 день (СД = 300 мг/м²)

#Ленватиниб** 14 мг/м²/сут, per os, ежедневно, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Параллельное введение месны** 3000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-4 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

HD-I [14, 53, 137]:

#Ифосфамид** – 3000 мг/м²/сут, в/в за 3 часа, с 1 по 5 день (СД = 15000 мг/м²) для пациентов старше 8 лет либо 2000 мг/м²/сут, в/в за 2 часа, каждые 12 часов, суммарно 7 введений (СД = 14000 мг/м²) для детей старше 6 лет.

Терапия #ифосфамидом** в дозе 3000 мг/м²/сут для пациентов старше 8 лет проводится на фоне параллельного введения месны** 3000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-5 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением #ифосфамида**.

Терапия #ифосфамидом** в дозе 2000 мг/м²/сут для пациентов старше 6 лет проводится на фоне параллельного введения месны** 4000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-4 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением #ифосфамида**.

Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Gem/Tax [9, 14, 54, 55, 56]:

#Гемцитабин** – 675 или 900 мг/м²/сут в/в за 90 мин, 1-й, 8-й день (СД = 1350 мг/м² или 1800 мг/м²) для пациентов старше 8 лет.

#Доцетаксел** – 75 мг/м²/сут или 100 мг/м²/сут в/в за 1 час, 8-й день (СД = 75 мг/м² или 100 мг/м²) для пациентов старше 8 лет.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#Сорафениб** [9, 14, 57, 58]:

Для пациентов старше 15 лет и/или весом более 50 кг, доза #сорафениба** составляет 400 мг/сут, per os, 2 раза в день, каждые 12 часов. Терапия #сорафенибом** проводится непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания.

Для пациентов младше 15 лет и весом 15-20 кг, доза #сорафениба** составляет 100 мг 2 раза в день (каждые 12 часов), для пациентов младше 15 лет и весом 20-30 кг доза #сорафениба** составляет 200 мг 2 раза в день (каждые 12 часов).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#Регорафениб** [59, 60, 61]:

#Регорафениб** – 160 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#Кабозантиниб** [60]:

#Кабозантиниб** – 60 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.2 Лечение пациентов с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей.

Всем пациентам с cаркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей рекомендовано комбинированное лечение, которое включает в себя неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, оперативное вмешательство и адъювантную (послеоперационную) ПХТ, а также лучевую терапию [9, 12, 14, 62, 63, 64, 65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: комплексное лечение, включающее в себя многокомпонентную ХТ, оперативное вмешательство и лучевую терапию позволило увеличить показатель общей 5-летней выживаемости до 70%. Наиболее активными в отношении саркомы Юинга являются препараты винкристин**, доксорубицин**, циклофосфамид**, ифосфамид**, этопозид**.

Интенсивный режим ПХТ с интервалом в 14 дней (альтернирующие курсы VDC/IE) на сегодняшний день является предпочтительным, т.к. по результатам рандомизированных исследований позволил достичь у пациентов с локализованной формой СЮ показателя 5-летней БСВ 73% в сравнении со стандартным режимом в 21 день (65%).

Суммарно пациентам проводится 14 курсов ПХТ, из них 9 курсов в рамках неоадъювантного этапа лечения и 5 курсов ПХТ в послеоперационном периоде. При достижении кумулятивной дозы антрациклинов и родственных соединений 375 мг/м2, что соответствует 5 курсам ПХТ по схеме VDC, послеопераионные блоки проводятся без доксорубицина (VC) (см. схему 2).

Схема 2. Терапия пациентов с саркомой Юинга

Курс VDC:

Винкристин** – 2 мг/м² (не более 2 мг; 0,05 мг/кг для детей от 1 до 3 лет и 0,025 мг/кг для детей младше 1 года) в/в струйно медленно – день 1

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут (для детей ˂1 года 1,25 мг/кг в день) в/в кап продленной инфузией за 48 часов – день 1,2 (суммарно 75 мг/м²)

Циклофосфамид** – 1200 мг/м² в/в кап за 1 час – день 1

Сопроводительная терапия [12, 17, 66]:

Параллельное введение месны** 1200 мг/м² за 24 часа в день введения циклофосфамида** + 20% дополнительно от дозы в/в болюстно перед введением циклофофсфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после окончания курса ПХТ.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

С целью соблюдения интенсивного тайминга ПХТ (1 раз в 14 дней), при несоответствии критериям начала курса ПХТ на 22 день, рекомендована редукция доз химиопрепаратов:

- редукция доксорубицина**, циклофосфамида** для последующих курсов на 25%

Курс IE:

Ифосфамид** – 1800 мг/м²/сут, в/в за 1 час, 1-5 день (СД = 9000 мг/м²)

Этопозид** – 100 мг/м²/сут, в/в за 2 часа, 1-5 день (СД = 500 мг/м²)

Сопроводительная терапия [12, 17, 66]:

Гидратация - 3000 мл/м2, непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Параллельное введение месны** 2000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-5 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после окончания курса ПХТ.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- редукция этопозида** для последующих курсов на 25%.

Курс VC:

Циклофосфамид** – 1200 мг/м² (для детей младше 3 лет 40 мг/кг х 1 в день) в/в кап за 1 час – день 1

Сопроводительная терапия [12, 17, 66]:

Параллельное введение месны** 1200 мг/м² за 24 часа в день введения циклофосфамида** + 20% дополнительно от дозы в/в болюстно перед введением циклофосфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после окончания курса ПХТ.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

- редукция циклофосфамида** для последующих курсов на 25%.

Всем пациентам с локализованной формой саркомы Юинга, инициальный объем первичного очага которых составляет более 200 см³ рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [64, 65, 66, 68, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Заготовка стволовых клеток производится исходя из принципов, принятых в центре, в котором планируется проведение процедуры. Кондиционирование перед ауто-ТГСК включает в себя использование #бусульфана** в комбинации с #мелфаланом**[66].

Схема 4. Режим кондиционирования #бусульфан**/#мелфалан**

#бусульфан**: с -7 дня по -3 день, каждые 6 часов, в/в за 30 мин (суммарно 16 введений),

<9 кг = 1 мг/кг

9-<16 кг = 1,2 мг/кг

16-23 кг = 1,1 мг/кг

>23 кг-34 кг = 0,95 мг/кг

>34 кг = 0,8 мг/кг

#мелфалан**: 140 мг/м², в/в, за 30 мин, -2 день

Всем пациентам с локализованной формой саркомы Юинга, инициальный объем первичного очага которых составляет менее 200 см³, а посттерапевтический патоморфоз соответствует 0-3 степени (>10% витальных опухолевых клеток), рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [64, 65, 66, 68, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: кроме пациентов с локализацией первичного очага в костях таза, позвонках и костях черепа.

Всем пациентам с верифицированной саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей с инициально выявленными отдаленными метастазами рекомендовано проведение поддерживающей терапии, начиная с 29 недели от момента начала терапии, в течение 12 месяцев [71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поддерживающая терапия является одним из ключевых этапов лечения пациентов с метастатическими формами сарком мягких тканей (СМТ), в том числе и для группы пациентов с рабдомиосаркомоподобными опухолями, к которым на сегодняшний день относится экстраоссальная саркома Юинга и другие недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS. [71, 72, 78].

Проведение поддерживающей терапии пациентам с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей с инициальным метастатическим поражением легких, костей скелета, костного мозга и др. может позволить улучшить контроль над заболеванием, путем увеличения длительности специфической терапии, а также увеличить показатели общей и бессобытийной в данной группе пациентов [73, 74, 75, 76, 77, 78]

Поддерживающая терапия состоит из 28 дневных курсов терапии с включением циклофосфамида** и #винорелбина** [33, 78]. Циклофосфамид** в дозе 25 мг/м²/сут принимается per os непрерывно с 1 по 28 день, #винорелбин** вводится в 1, 8, 15 дни каждого курса в/в в дозе 25 мг/м². Таким образом, суммарно за 12 месяцев проводится 12 курсов поддерживающей ПХТ [57, 78].

Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, при отсутствии показаний к выполнению органоуносящей операции рекомендуется органосохраняющая операция (резекция сегментарная кости с эндопротезированием, резекция сегментарная с реконструктивно-пластическим компонентом) [45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

У всех пациентов при удалении ЗНО кости рекомендовано следовать следующим базовым принципам резекций [30, 47]:

- радикальная резекция – удаление опухоли с целым анатомическим компартментом, в котором она расположена.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, рекомендуется органоуносящая операция (ампутация или экзартикуляция) согласно срокам протокола лечения при наличии хотя бы одного из следующих показаний [27, 45, 46]:

- гигантские размеры опухоли, поражающей все окружающие ткани вплоть до кожных покровов

- прогрессирование на фоне предоперационной ПХТ, необходимость санирующей операции

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с саркомой Юинга рекомендовано проведение лучевой терапии [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лучевая терапия у пациентов с саркомой Юинга, как правило, применяется в комбинации с операцией, но может проводиться в самостоятельном плане у неоперабельных пациентов. Также может проводиться облучение метастатических очагов и тотальное облучение легких. Особенности лучевой терапии при саркоме Юинга.

Всем пациентам c рецидивом саркомы Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей или прогрессией заболевания рекомендовано в рамках терапии второй и последующих линий проведение терапии следующих режимов:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

VIT [80]:

Для пациентов старше 1 год.

Винкристин** – 1,5 мг/м²/сут, в/в за 30 мин, 1 день

#Иринотекан** – 50 мг/м²/сут в/в за 1 час, с 1 по 5 день (CД = 250 мг/м²)

#Темозоломид** – 150 мг/м²/сут, per os, с 1 по 5 день (СД = 750 мг/м²)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

ТС [82, 83, 84]:

#Топотекан** – 0,75 мг/м²/сут в/в кап за 1 час, с 1 по 5 день

Циклофосфамид** – 250 мг/м²/сут в/в за 1 час, с 1по 5 день

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

HD-I [85, 144]:

#Ифосфамид** – 3000 мг/м²/сут, в/в за 24 часа, c 1 по 5 день (СД = 15000 мг/м²) для пациентов старше 4 лет.

Параллельное введение месны** по схеме: 400 мг/м²/сут в/в продленной инфузией за 1 час до начала введения #ифосфамида**, затем 3000 мг/м²/сут непрерывной инфузией 1-5 день на фоне введения, 800 мг/м²/сут после окончания введения. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения #ифосфамида**.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

#Пазопаниб** [77,86]:

#Пазопаниб** – 800 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

#Регорафениб** [60,87]:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

#Кабозантиниб** [60]:

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ранними рецидивами на этапе консолидации при наличии показаний рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [88, 89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

3.3 Лечение пациентов с хондросаркомой

Всем пациентам с хондросаркомой (вне зависимости от степени дифференцировки) рекомендовано проведение радикального хирургического вмешательства [9,12,14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с небольшими по размеру опухолями и степенью дифференцировки G1 в ряде случаев возможно выполнение экскохлеации опухоли с тщательной обработкой полости с предварительным согласованием объема оперативного вмешательства с федеральным центром. Классическая хондросаркома отличается низкой чувствительностью к лекарственному лечению, лучевой терапии, в связи с чем необходима тщательная подготовка и планирование оперативного вмешательства, с целью снижения риска развития рецидива заболевания.

Перед проведением оперативного вмешательства, необходимо проведение комплексного обследования пациента, с целью исключения системного характера заболевания.

Рекомендована обязательная консультация пациентов с верифицированной хондросаркомой, в том числе мезенхимальной, дедифференцированной, а также ХС выявленной на фоне энхондроматоза в федеральном центре для согласования тактики ведения, включая тактику локального контроля.

3.4 Лечение пациентов с другими новообразованиями костей.

Всем пациентам с гигантоклеточной опухолью рекомендовано проведение радикального хирургического вмешательства [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Всем пациентам с целью улучшения функционального результата оперативного вмешательства или при неоперабельной ГКО рекомендовано проведение терапии препаратом #Деносумаб** [9, 12, 14, 90, 91, 92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: учитывая локально агрессивный характер гигантоклеточной опухоли, высокий риск развития локального рецидива заболевания при неадекватном хирургическом вмешательства, а также возможность злокачественной трансформации ГКО, рекомендована обязательная консультация пациентов в федеральном центре для согласования тактики лечения, показаниях к назначению #Деносумаба**.

#Деносумаб** – День 1, 8, 15, 28: 120 мг п/к, далее – 1 раз в 28 дней, предоперационная длительность введения в зависимости от объема операции и локализации опухоли. Поддерживающая терапия 120 мг п/к 1 раз в 3 месяца, длительно (по согласованию со специалистами федеральных центров).

3.5 Трансфузионная поддержка

Детям со злокачественными новообразованиями, получающими химио- и/или лучевую терапию, при тяжелой анемии (Нв ˂70 г/л, Ht ˂25%) с проявлениями симптомов и признаков анемической гипоксии и без кровотечений рекомендуются трансфузии эритроцитных компонентов донорской крови [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после индуцированной аплазии. Однако, в случае предстоящей интенсивной химиотерапии в отсутствии клинических проявлений анемического синдрома трансфузии эритроцитных компонентов крови могут быть оправданы. Реш

Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения рекомендовано проведение комплексных реабилитацонных мероприятий, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [134, 135, 136].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: реабилитация представляет собой неотъемлемую часть лечебного процесса у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями. Реабилитация включает в себя комплекс мероприятий, направленных на восстановление хорошего самочувствия и трудоспособности пациента (восстановительная реабилитация), повышение качества его жизни, социальную адаптацию и максимально возможное продление жизни с избавлением от боли (паллиативная реабилитация).

Правильно подобранный курс реабилитации позволит пациенту вернуться к полноценной жизни и/или продолжить програмную терапию.

Курс реабилитационных мероприятий разрабатывается индивидуально – с учетом состояния пациента, его функциональных возможностей и мотивации.

Начало реабилитационных мероприятий зависит от стадии, группы риска, и начинается на этапах проведения первичной полихимиотерапии и продолжается после ее окончания на всех этапах динамического наблюдения. Реабилитационные мероприятия проходят под контролем детского онколога, медицинского учреждения, где больной получал все основные этапы терапии. Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др. В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (врачи по медицинской реабилитации, неврологи, эндокринологи, кардиологи, травматологи-ортопеды и т.д.).

Всем пациентам с установленным диагнозом ЗНО кости рекомендовано проведение реабилитационных мероприятий в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах. Кратность реабилитации 3-4 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психо-соматического и ортопедического статуса пациента [134, 135, 136].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: одним из этапов реабилитации пациентов после эндопротезирования крупных суставов является удлинение эндопротезов с целью коррекции дефицита длины конечности на фоне активныметодов физической реабилитации.

Всем пациентам, завершившим лечение по поводу ЗНО кости рекомендовано диспансерное наблюдение у участкового педиатра и врача-детского онколога в установленные сроки (см. табл. 9) [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Таблица 9. Обследование пациентов с ЗНО костей

	1 год	2 год	3 год	4 год	5 год	>5 лет
Клинический осмотр	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в год
ОАК	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в год
Анализ крови биохимический общетерапевтический	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в год
Общий (клинический) анализ мочи	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в год
Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)	1 раз в 6 месяцев	1 раз в 6 месяцев	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год
УЗИ органов брюшной полости (комплексное)	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в год
КТ\МРТ с внутривенным болюсным контрастированием пораженной области	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	По показаниям, max. 1 раз в год
КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием	1 раз в 3 месяца	1 раз в 3 месяца	1 раз в 4 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 6 мес	По показаниям, max. 1 раз в год
ПЭТ/КТ всего тела	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	По показаниям
ЭКГ\ЭХО-КГ	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год⁵
Эндокринологическое обследование	При патологическом состоянии в период пубертата.
Спермограмма	При особенностях в периоде полового созревания

Показания для госпитализации в медицинскую организацию

Необходимость проведения биопсии, оперативного лечения, лучевой терапии, химиотерапии;
Коррекция посткурсовой анемии, тромбоцитопении, нейтропении, фебрильной нейтропении;
Коррекция эндопротеза или другой замещающей имплантируемой конструкции;
Инфицирование эндопротеза или другой замещающей имплантируемой конструкции;
Необходимость проведения манипуляции под общей анестезией;
Необходимость постановки или уточнения диагноза.

Показания к выписке пациента из медицинской организации

Окончание этапа терапии, при условии, что пациент находится в стабильном удовлетворительном соматическом статусе
Окончания всего лечения, достижение ремиссии при условии, что пациент находится в стабильном удовлетворительном соматическом статусе
Инкурабельность пациента с возможностью его перевода под наблюдение паллиативной службы либо в хоспис

1. Особенности патологанатомического исследования ЗНО костей

1.1 Пробоподготовка

Направление на морфологическое исследование опухолей мягких тканей и костей должно включать необходимую информацию о пациенте, задачах исследования, предварительном лечении и характеристиках материала. Нативный материал доставляется в 10% растворе нейтрального формалина. Ткани после радикальных резекций перед фиксацией распиливаются для лучшей фиксации.

Мелкие фрагменты костной ткани декальцинируются в растворе ЭДТА, затем раскладываются по гистологическим кассетам. Мелкие фрагменты мягких тканей и биоптаты также раскладываются по кассетам. Костные пластинки декальцинируются, размечаются и распределяются по кассетам с маркировкой.

После этого материал подвергается проводке и заливке в парафин с формированием парафиновых блоков. Из полученных блоков изготавливаются срезы толщиной не более 4 мкм.

Срезы должны быть равномерно окрашены, без складок и разрывов, позволяя оценивать цитологические свойства клеток. При микроскопическом исследовании описываются компоненты патологической ткани, цитологические свойства клеток, гетерогенность, некроз, фиброз, хондрогенез, остеогенез, митотическая и апоптотическая активность, отношение к окружающим тканям. Выявленные изменения сопоставляются с клиническими данными.

1.2 Классическая остеосаркома

Классическая остеосаркома (КОС) обычно представляет собой большую (>5-10 см) интрамедуллярную массу, расположенную в метафизарной области с различной степенью распространения на прилежащий диафиз и эпифиз. Поверхность разреза неоднородна и зависит от типа и степени минерализации преобладающего матрикса. Гистологически для диагностики КОС важно выявление неопластического костеобразования. Опухолевые клетки обычно демонстрируют выраженную анаплазию и плеоморфизм, они могут быть веретеновидными, плазмоцитоидными или эпителиоидными. Митотическая активность обычно высокая, часто присутствуют атипичные митозы. КОС имеет широкий гистоморфологический спектр и подразделяется на остеобластический (76-80%), хондробластический (10-13%) и фибробластический (10%) типы.

Телеангиэктатическая остеосаркома (ТАОС) проявляется как геморрагическое многокистозное образование, заполненное сгустками крови, классически описываемое как "мешок крови". Плотные мясистые или склеротические участки обычно не наблюдаются. Гистологически ТАОС состоит из заполненных кровью или пустых кистозных пространств, тесно имитирующих аневризмальную костную кисту. Перегородки имеют переменную толщину и заселены плеоморфными клетками с существенным ядерным гиперхроматизмом. Атипичные митозы легко идентифицируются.

Макроскопические особенности мелкоклеточной остеосаркомы (МКОС) неотличимы от КОС. Гистологически МКОС состоит из мелких клеток со скудной цитоплазмой, связанных с продукцией остеоида. Ядра круглые или овальные, хроматин может быть мелким или грубым; митозы легко обнаруживаются. В менее распространенном веретеноклеточном типе ядра короткие, овальные или веретеновидные, с зернистым хроматином и неприметными ядрышками. Может наблюдаться очаговый гемангиоперицитомоподобный рисунок.

Иммуногистохимически КОС имеет широкий иммунопрофиль, который не обладает диагностической специфичностью. Часто экспрессируются такие антигены, как SATB2, остеокальцин (BGLAP), остеонектин (SPARC), остеопротегерин (TNFRSF11B), RUNX2, S100, актины и CD99. ТАОС и МКОС имеют иммунофенотип, сходный с КОС. SATB2 считается очень чувствительным маркером остеобластической дифференцировки, но не обладает специфичностью. Он может помочь отличить МКОС от саркомы Юинга.

1.3 Паростальная остеосаркома

Паростальная остеосаркома (ПОС) макроскопически представляет собой экзофитную дольчатую массу, прикрепленную к кортексу широким основанием. На разрезе опухоль желтовато-белая, твердая, зернистая, с возможными узелками хряща. Гистологически ПОС состоит из костных трабекул с прослойками веретеновидных клеток. Обычно опухоль гипоклеточная с минимальной атипией и низкой митотической активностью. В 20% случаев опухоль более клеточная с умеренной атипией. В 50% случаев наблюдается хрящевая дифференцировка. Дедифференцировка происходит в 15-43% случаев. Иммуногистохимическое исследование MDM2 и CDK4 полезно для диагностики ПОС, особенно в небольших биоптатах. Дифференциальная диагностика включает доброкачественные фиброзные и фиброзно-костные поражения. Анализ амплификации MDM2 или иммуноокрашивание MDM2 и CDK4 помогает в дифференциальной диагностике. ПОС морфологически отличается от периостальной и высокозлокачественной поверхностной остеосарком. Наличие очагового низкозлокачественного веретеноклеточного компонента и/или амплификации MDM2 предполагает дедифференцированную ПОС.

1.4 Периостальная остеосаркома

Периостальная остеосаркома макроскопически имеет четко очерченный дольчатый вид с широким основанием, прикреплена к поверхности кортикальной пластинки, поднимая периост. Опухоль состоит из дольчатой хрящевой ткани. Может быть заметна спикулообразная реакция, и обычно имеется отграниченная поверхностная капсула, образованная периостом. Гистологически опухоль состоит из плохо очерченных долек цитологически атипичного хряща с прослойками примитивных саркоматозных клеток, в которых присутствует костеобразование. Могут встречаться атипичные фибробластические участки. Примитивные недифференцированные мезенхимальные клетки с ядерной атипией и митозами преобладают по периферии опухоли. В хрящевых областях происходит переход в остеоидный матрикс. Иммуногистохимическая экспрессия SATB2 не отличает хондробластическую остеосаркому от высокозлокачественной хондросаркомы и не помогает в диагностике. Дифференциальная диагностика включает периостальные хондросаркомы, паростальную остеосаркому и высокозлокачественную поверхностную остеосаркому. Периостальные хондросаркомы встречаются у пожилых людей, имеют метафизарное распределение, грубую кальцификацию и содержат большие дольки хорошо дифференцированного гиалинового хряща без опухолевой кости. Паростальная остеосаркома имеет выступающую грибовидную архитектуру, возникающую из наружных слоев периоста, и является фибробластической с более зрелым костеобразованием. Высокозлокачественная поверхностная остеосаркома имеет высокозлокачественные признаки на всем протяжении.

1.5 Высокозлокачественная поверхностная остеосаркома

Высокозлокачественная поверхностная остеосаркома (ВЗПОС) макроскопически обычно хорошо отграничена и расположена на периосте. Часто она распространяется через надкостницу, прикрепляясь или даже разрушая кортикальную пластинку. Может присутствовать эндостальное распространение, но основная масса опухоли находится вне кости. Гистологически ВЗПОС идентична классической остеосаркоме. Иммуногистохимия не имеет значения для диагностики. При дифференциальной диагностике следует учитывать, что степень цитологической атипии выше, чем при периостальной остеосаркоме. Не должно быть участков низкозлокачественной остеосаркомы.

1.6 Центральная атипичная хондроматоиная опухоль/хондросаркома grade 1

Центральная атипичная хондроматоидная опухоль/хондросаркома 1 степени злокачественности (ЦАХО/ХС1) макроскопически состоит из полупрозрачной, синевато-серой или серовато-белой ткани с желтовато-белыми участками кальцификации. Опухоль четко отграничена и может вызывать эрозию кортикальной пластинки. Распространение в мягкие ткани нехарактерно. Гистологически ЦАХО/ХС1 имеет обильный гиалиновый хрящевой матрикс и дольчатый характер роста. Дольки разделены фиброзными прослойками. Опухолевые дольки пронизывают и захватывают костные трабекулы. Клеточность низкая, ядра однородны по размеру, часто наблюдается двуядерность. Митозы отсутствуют. Могут встречаться зоны миксоматоза и некроза. Иммуногистохимически опухолевые клетки экспрессируют S100. Дифференциальная диагностика между энхондромой и ЦАХО/ХС1 основана на более высокой клеточности, неравномерном распределении клеток, наличии двуядерных клеток и характере роста (захват предшествующей кости и отсутствие инкапсуляции) в ЦАХО/ХС1. Наличие >20% миксоидных изменений матрикса также свидетельствует в пользу ЦАХО/ХС1. Различие может быть трудным на небольших биоптатах, и необходима клинико-рентгенологическая корреляция. Локализация поражения и возраст пациента играют важную роль. В длинных трубчатых костях описанные изменения указывают на ЦАХО/ХС1, тогда как в коротких трубчатых костях, при энхондроматозе и у пациентов до полового созревания эти признаки допустимы при энхондроме. Хондросаркома 2 степени злокачественности отличается от ЦАХО/ХС1 повышенной клеточностью, митозами, миксоидной дегенерацией матрикса, веретеноклеточными изменениями на периферии долек, усилением васкуляризации и ядерным полиморфизмом.

1.7 Вторичная периферическая атипическая хондроматоидная опухоль/хондросарокома grade 1

При морфологической диагностике вторичной периферической атипической хондроматоидной опухоли/хондросаркомы 1 степени злокачественности следует обращать особое внимание на макроскопическое описание, тщательно документируя толщину хрящевой шапочки, которая обычно превышает 2 см (средняя толщина – 3,9 см). Измерение необходимо проводить перпендикулярно границе кость-хрящ в самой толстой части шапочки, поскольку толщина является одним из важнейших факторов прогрессии остеохондромы. Общепринятых гистологических критериев прогрессии остеохондромы в данную опухоль не существует. Часто выявляются грубые и неравномерные кальцификаты, а также признаки ранее существовавшей остеохондромы. Обычно наблюдается дольчатый рисунок, иногда узлы отделяются от основной массы и располагаются в окружающих мягких тканях. Двуядерные клетки, кистозные изменения (участки кистозных пространств, содержащих слизистый материал) и некроз могут присутствовать в хрящевой шапочке, но не должны интерпретироваться как признаки прогрессии, поскольку также встречаются при остеохондроме. Может наблюдаться усиление васкуляризации. Митозы и ядерный полиморфизм отсутствуют. Инвазия в ножку встречается редко и указывает на прогрессию. Ключевое значение имеет сопоставление клинических и радиологических данных с толщиной хрящевой шапочки. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки интенсивно экспрессируют S100. Дифференциальная диагностика между остеохондромой и вторичной периферической атипической хондроматоидной опухолью/хондросаркомой 1 степени злокачественности не может быть проведена только на основании морфологии, поскольку показано, что кистозная дегенерация, узловатость или некроз не указывают на прогрессию. Дифференциальный диагноз должен проводиться на мультидисциплинарном уровне, где толщина хрящевой шапочки имеет наибольшее значение. При вторичной периферической хондросаркоме 2 и 3 степени злокачественности выявляются митозы и ядерный полиморфизм, которые должны отсутствовать при вторичной периферической атипической хондроматоидной опухоли/хондросаркоме 1 степени злокачественности.

1.8 Центральная хондросаркома 2 и 3 степени злокачественности

При макроскопическом исследовании резекционного материала центральная хондросаркома 2 и 3 степени злокачественности имеет полупрозрачную, часто дольчатую, синевато-серую или белую поверхность разреза с возможными кистозными изменениями, участками миксоидного материала и кальцификацией в виде желтовато-белых меловых участков. Часто присутствуют эрозия и разрушение кортикального слоя с распространением в мягкие ткани. Гистологически опухоли высококлеточные с дольчатой структурой, где опухолевые дольки пронизывают и захватывают предшествующие костные трабекулы. Опухолевые клетки располагаются в хрящевом матриксе с миксоидными изменениями. Клеточность выше, чем при АХО/ХС1, присутствуют митозы, ядерная атипия и полиморфизм. В хондросаркомах 3 степени злокачественности клетки по периферии миксоидных долек веретеновидные и менее дифференцированные. Иммуногистохимически клетки опухоли могут экспрессировать S100. Хондросаркома 2 степени злокачественности отличается от АХО/ХС1 повышенной клеточностью, ядерной атипией, гиперхромазией, размером ядер, миксоидными изменениями матрикса и наличием митозов. При дифференциальной диагностике хондросаркому основания черепа следует отличать от хордомы, а хондросаркому 3 степени злокачественности - от хондробластической остеосаркомы.

1.9 Периостальная хондросаркома

Периостальная хондросаркома макроскопически представляет собой большую (часто >5 см) дольчатую массу, расположенную на поверхности кости. На разрезе опухоль серая и блестящая, часто связана с зернистыми белыми участками кальцификации. Опухоль разрушает или прорастает кортикальный слой; медуллярный канал обычно не вовлечен. Гистологически наблюдается дольчатая, умеренно клеточная хрящевая опухоль с миксоидным матриксом. Могут присутствовать кальцификация и энхондральная оссификация. Часто наблюдается инвазия подлежащего кортикального слоя. В части случаев отмечается интрамедуллярное распространение. Разграничение с мягкими тканями обычно четкое. Дифференциальная диагностика включает также периостальную хондрому, периостальную остеосаркому и паростальную остеосаркому. Различие между периостальной хондромой и хондросаркомой основано на инвазии кортикального слоя. При периостальной хондросаркоме опухоль часто > 5 см. Гистологическое градирование не применимо.

1.10 Светлоклеточная хондросаркома

При макроскопическом исследовании светлоклеточная хондросаркома представляет собой образования диаметром от 2 до 13 см. Опухоль содержат зернистый материал, иногда с кистозными участками. Характерные для гиалинового хряща признаки могут быть очаговыми или отсутствовать. Гистологически опухоли состоят из долек клеток с обильной бледной, прозрачной или слегка эозинофильной цитоплазмой, которые напоминают гипертрофические клетки ростовой пластинки. Клетки имеют отчетливые цитоплазматические мембраны и крупные круглые ядра с незначительной атипией и центральными ядрышками. Митотические фигуры редки. К другим часто наблюдаемым характеристикам относится образование грубоволокнистой кости с перемежающимися остеокластоподобными гигантскими клетками. Примерно в половине случаев могут наблюдаться участки обычной низкозлокачественной хондросаркомы с минимально атипичными ядрами. Гиалиновый хрящ может подвергаться кальцификации и/или оссификации, что может быть обнаружено рентгенологически. Также могут возникать участки кистозной дегенерации, напоминающие аневризмальную костную кисту. Может наблюдаться инфильтративный рост. Иммуногистохимически светлые клетки сильно экспрессируют S100. Также наблюдается аберрантная иммунореактивность к цитокератинам (AE1/AE3 и CK18). Дифференциальная диагностика включает метастатическую светлоклеточную почечно-клеточную карциному, хондробластому и остеосаркому, а также (в зависимости от локализации) нотохордальную опухоль.

1.11 Мезенхимальная хондросаркома

Мезенхимальная хондросаркома макроскопически представляет собой фрагменты ткани различного цвета (серые/белые/розовые), плотной или мягкой консистенции. Гистологически мезенхимальная хондросаркома состоит из мелких и средних низкодифференцированных круглых клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и характерным сосудистым рисунком в виде оленьих рогов, смешанных в различных пропорциях с островками хорошо дифференцированного гиалинового хряща. Может присутствовать веретеноклеточная морфология. В некоторых участках матрикс может имитировать продукцию остеоида. Иммуногистохимически опухолевые клетки могут быть положительными на S100, CD99 и SOX9, NKX2.2, NKX3.1. Может выявляться аберрантная экспрессия EMA, десмина, миогенина (MYF4) и MYOD1, тогда как SMARCB1 (INI1) сохранен. SMA, GFAP и кератины отрицательны. При биопсии только недифференцированного компонента может возникнуть сложность при дифференциальной диагностики с группой недифференцированных круглоклеточных сарком.

1.12 Дедифференцированная хондросаркома

Дедифференцированная хондросаркома макроскопически демонстрирует хрящевой и нехрящевой компоненты в различных пропорциях. Гистологически наблюдается резкий переход между гиалиновым хрящом и высокозлокачественными саркоматозными компонентами. Хрящевая часть может напоминать энхондрому или хондросаркому 1-2 степени злокачественности. Дедифференцированный компонент обычно имеет вид недифференцированной плеоморфной саркомы или остеосаркомы высокой степени злокачественности, реже – ангиосаркомы, лейомиосаркомы или рабдомиосаркомы. Соотношение компонентов варьирует, процент дедифференцированного компонента – от 2% до 98%.

Иммунофенотип нехрящевого компонента соответствует его гистологической дифференцировке. Описаны H3K27me3-дефицитные случаи, напоминающие злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов. Может наблюдаться гиперэкспрессия p53 и MDM2, а также экспрессия PDL1.

При дифференциальной диагностике на биопсийном материале важна корреляция с данными визуализации. Анализ мутаций IDH может быть полезен. Цитокератин-позитивность затрудняет отличие от метастатической саркоматоидной карциномы. Тщательное радиологическое и патоморфологическое исследование помогает выявить хрящевой компонент.

1.13 Адамантинома длинных костей

Макроскопически опухоль представляет собой хорошо отграниченное, дольчатое, беловато-серое зернистое образование с периферическим склерозом. Небольшие поражения остаются внутрикортикальными, тогда как более крупные опухоли могут демонстрировать интрамедуллярное распространение и разрушение коркового слоя с инвазией мягких тканей. Часто встречаются кистозные пространства, заполненные соломенного цвета или кровянистой жидкостью. Размер опухоли варьирует от менее 1 см до более 10 см.

Гистологически выделяют два основных подтипа адамантиномы: классическую и ОФД-подобную. В классической адамантиноме преобладает эпителиальный компонент, который может быть трубчатым, плоскоклеточным, базалоидным или веретеноклеточным. Базалоидные клетки обычно демонстрируют периферическую палисадность и центральные звездчатые или веретеновидные клетки. ОФД-подобные участки незаметны. Дедифференцированная адамантинома является самым редким подтипом, в котором участки классической адамантиномы постепенно сливаются с диффузно растущей пролиферацией, утрачивающей характерную эпителиальную дифференцировку и содержащей полиморфные клетки с высокой митотической активностью. Могут наблюдаться хондроидная дифференцировка, отложение остеоида и светлоклеточные изменения.

Иммуногистохимическое исследование показывает, что эпителиальные клетки коэкспрессируют кератин, EMA, виментин, p63 и подопланин. Экспрессия кератина выявляет преимущественно базальную эпителиальную клеточную дифференцировку независимо от подтипа с широким присутствием базальных эпителиальных клеточных кератинов CK5, CK14 и CK19. Кератины CK1, CK13 и CK17 также вариабельно присутствуют, тогда как CK8 и CK18 практически отсутствуют.

Дифференциальная диагностика адамантиномы включает ОФД-подобную адамантиному, синовиальную саркому и саркому Юинга. ОФД-подобная адамантинома содержит преобладание ОФД-подобных участков с лишь небольшими гнездами эпителиальных клеток, которые могут быть трудноразличимы. Классическую адамантиному, состоящую преимущественно из веретеноклеточного эпителиального компонента, необходимо отличать от синовиальной саркомы, поскольку лечение этих опухолей значительно различается. С саркомой Юинга иногда наблюдается морфологическое и иммуногистохимическое перекрытие, однако специфические для саркомы Юинга траслокации отсутствуют при адамантиноме.

ОФД-подобная адамантинома – это вариант адамантиномы длинных костей, в котором преобладают участки, напоминающие остеофиброзную дисплазию (ОФД), с лишь небольшими гнездами эпителиальных клеток. Эти эпителиальные гнезда могут быть трудноразличимы или их сложно отличить от эндотелиальных клеток при световой микроскопии.

Гистологически ОФД-подобные участки характеризуются переплетающимися трабекулами грубоволокнистой кости с остеобластической каймой, погруженными в фиброзную строму, состоящую из веретеновидных клеток. Митозы в этом компоненте крайне редки, хрящ отсутствует.

Иммуногистохимическое исследование ОФД-подобных участков выявляет небольшие гнезда эпителиальных клеток, экспрессирующих кератины. Эти кератин-позитивные эпителиальные гнезда являются ключевым отличием от ОФД, при которой присутствуют лишь единичные кератин-позитивные стромальные клетки. Фиброзная строма ОФД-подобных участков, как и при ОФД, может экспрессировать p63 и в некоторых случаях S100.

Дифференциальная диагностика ОФД-подобной адамантиномы в первую очередь включает ОФД. Наличие небольших гнезд эпителиальных клеток является ключом к диагностике ОФД-подобной адамантиномы. Кроме того, поскольку ОФД-подобная адамантинома представляет собой вариант адамантиномы, при достаточном объеме материала в биоптате могут присутствовать участки классической адамантиномы с более выраженным эпителиальным компонентом, что также помогает в постановке правильного диагноза.

1.14 Саркома Юинга

Макроскопически на разрезе имеет серовато-белый цвет, мягкую консистенцию, с участками кровоизлияний и некрозов.

Гистологически состоит из мелких круглых клеток с мелкозернистыми ядрами, скудной цитоплазмой (классический вариант) или более крупных клеток с выраженными ядрышками (атипичный вариант). Иногда присутствует нейроэктодермальная дифференцировка, что может выражаться в гистологическом строении (формирование розеткообразных структур с тонковолокнистым материалом в центре) и/или иммунофенотипически (экспрессия нейроэндокринных маркеров).

Иммуногистохимически характерна экспрессия CD99 (95% случаев), NKX2-2 (более специфичен), кератина (25%), FLI1 и ERG (при соответствующих генных слияниях), нейроэндокринных маркеров и S100.

Адамантиномоподобная саркома Юинга - подгруппа с такими же генными слияниями, часто экспрессирующая маркеры плоскоклеточной дифференцировки. Ее взаимосвязь с классической саркомой Юинга неясна.

1.15 Круглоклеточные саркомы с перестройками EWSR1-non-ETS

Макроскопически саркомы EWSR1-NFATC2 представляют собой солидные образования различных размеров (от 4 до 18 см в наибольшем измерении), на разрезе желтовато-коричневого цвета, плотной или мягкой консистенции. Большинство опухолей нечетко отграничены и местно деструктивны или инфильтрируют прилежащие ткани, однако некоторые первичные поражения мягких тканей и костей описаны как хорошо очерченные или ограниченные костномозговой полостью. Саркомы EWSR1-PATZ1 представляют собой солидно-кистозные образования размерами от 3,5 до более 10 см.

Гистологически саркомы EWSR1-NFATC2 и FUS-NFATC2 состоят из мелких и средних круглых и/или веретеновидных клеток с небольшим количеством эозинофильной или светлой цитоплазмы, преимущественно расположенных в виде тяжей, мелких гнезд, трабекул и псевдоацинарных структур на фоне фиброгиалиновой или миксоидно-гиалиновой стромы. Реже встречаются бесструктурные скопления клеток. Ядра опухолевых клеток мелкие, круглые, монотонные или выраженно полиморфные, с гладкими или неправильными контурами, плотным гиперхромным или везикулярным хроматином и мелкими или выраженными ядрышками. Некрозы и митотическая активность вариабельны. Опухолевые клетки диффузно экспрессируют CD99 в половине случаев, возможна экспрессия PAX7 и NKX2-2, фокальное точечное окрашивание на кератин AE1/AE3 и фокальная экспрессия CD138. Случаи часто ошибочно диагностировались как миоэпителиальная опухоль, плазмоцитома и лимфома.

Гистологические и иммунофенотипические особенности сарком EWSR1-PATZ1 довольно разнообразны. Опухолевые клетки мелкие, круглые и/или веретеновидные, часто в сочетании с фиброзной стромой. Некрозы и митотическая активность могут присутствовать или отсутствовать. Наблюдается коэкспрессия миогенных маркеров (десмин, миогенин, MYOD1) и нейрогенных маркеров (S100P, SOX10, MITF, GFAP) в различной степени. CD34 может быть положительным. Экспрессия CD99 непостоянна.

1.16 CIC – перестроенная саркома

Макроскопически – крупные, хорошо отграниченные, белые или коричневатые, мягкие массы, часто с кровоизлияниями и некрозами.

Гистологически – диффузные пласты недифференцированных круглых, чаще эпителиоидных клеток с дольчатым ростом, разделенные фиброзной стромой. Возможно веретеноклеточное строение. Клетки однородные, но с умеренным ядерным полиморфизмом, везикулярным хроматином и выраженными ядрышками. Цитоплазма слабо эозинофильная, иногда с просветлением. Некрозы часты, митозы многочисленны. В трети случаев – миксоидные стромальные изменения с сетчатым или псевдоацинарным расположением клеток. Опухоли с вариантами слияния CIC–non-DUX4 сходны с CIC-DUX4.

Имунофенотип: часто CD99 (очагово), WT1 (90-95%), ETV4 (95-100%); NKX2-2 обычно негативен. Саркомы CIC-NUTM1 экспрессируют NUT. Кератин, S100, миогенные маркеры редки. Кальретинин и ERG могут быть положительны.

1.17 Саркома с генетической альтерацией гена BCOR

Макроскопически это крупные (>5-10 см), серовато-коричневые, мягкие или мясистые опухоли с некрозами. Поражения костей часто демонстрируют деструкцию коркового слоя и распространение в мягкие ткани. Гистологически наблюдается значительное сходство опухолей семейства BCOR. Саркомы BCOR-CCNB3 обычно состоят из однородной пролиферации примитивных мелких круглых или овоидных клеток, расположенных в виде солидных пластов или с гнездным паттерном, окруженных богатой капиллярной сетью. Могут встречаться менее клеточные участки веретеновидных клеток в миксоидном матриксе или солидные участки крупных веретеновидных клеток, расположенных в виде пучков, напоминающих синовиальную саркому. Ядра имеют мелкодисперсный хроматин, ядрышки обычно неразличимы. Митотическая активность вариабельна. Метастатические/рецидивные поражения иногда демонстрируют полиморфные ядра и отложение остеоида. Опухоли с аномалиями BCOR-ITD демонстрируют различную степень клеточности, от солидных пластов мелких клеток до гипоклеточных участков веретеновидных клеток в миксоидном матриксе с сосудистой сетью. Иммуногистохимически все опухоли с различными генетическими нарушениями BCOR демонстрируют сильную и диффузную ядерную экспрессию BCOR и часто экспрессируют SATB2, TLE1 и циклин D1. CD99 положителен примерно в 50% случаев. Однако экспрессия BCOR неспецифична и часто наблюдается, например, при синовиальной саркоме. Саркомы BCOR-CCNB3 также экспрессируют циклин B3, который не наблюдается в других опухолях семейства BCOR.

1.18 Гигантоклеточная опухоль кости

Макроскопически ГКО – это хорошо отграниченное образование в эпифизе, часто с истончением и разрушением кортикального слоя. На разрезе опухоль мягкая, рыхлая, красновато-коричневого цвета, с участками фиброза. Могут наблюдаться кровоизлияния и кистозные полости. Злокачественная ГКО обычно плотнее и мясистее.

Микроскопически ГКО представляет собой клеточную опухоль с преобладанием неопухолевых гигантских клеток и мономорфными опухолевыми клетками с невыраженной атипией. Типичная гистологическая картина может быть замаскирована некрозом, кровоизлияниями, отложением гемосидерина, аневризматическими изменениями, скоплениями ксантомных клеток и реактивным костеобразованием. Очаговый ядерный полиморфизм в типичной ГКО обычно представляет собой дегенеративные изменения. Окружающая кость часто резорбирована с формированием реактивного ободка по периферии. Описаны легочные метастазы со сходным гистологическим строением.

Первичная злокачественная ГКО – редкое событие, обычно представлена узлом высокополиморфных клеток в обычной ГКО. Чаще встречается злокачественная трансформация ГКО после лечения, в том числе лучевой терапии. Злокачественный компонент представлен недифференцированной саркомой или остеосаркомой. В части случаев злокачественной трансформации опухолевые клетки сохраняют мутацию H3.3 p.Gly34 (G34W). Саркомы кости с такой мутацией без признаков ГКО, вероятно, связаны с ГКО.

ГКО после лечения деносумабом демонстрируют выраженное костеобразование, истощение гигантских клеток и наличие мономорфных веретеновидных клеток. Эти изменения могут имитировать остеосаркому или злокачественную ГКО, однако обычно нет выраженной атипии, высокой митотической активности и инвазии кости.

Иммуногистохимическое выявление мутации H3.3 p.Gly34Trp (G34W) – надежный суррогатный маркер, заменяющий молекулярное исследование.

2. Особенности биопсии новообразований костей у детей

2.1 Планирование биопсии

При планировании биопсии необходимо учитывать биологические особенности сарком костей и мягких тканей. Саркомы растут центростремительно, таким образом, что самая незрелая часть расположена по растущему краю. Между опухолью и сдавливаемыми ее окружающими нормальными тканями формируется реактивная зона. Реактивная зона состоит из индуцированной пролиферации мезенхимальных клеток, неоангиогенеза и воспалительного процесса. Данная зона может быть поражена опухолевыми клетками, скопления которых называется сателлитами, они не являются метастазами. Тип мезенхимальной пролиферации определяется анатомической локализацией опухоли: мягкотканные опухоли стимулируют фиброзную реакцию, а внутрикостные очаги стимулируют костеобразующую реакцию. То есть, один и тот же патологический очаг в разных анатомических областях будет стимулировать разные мезенхимальные реакции. В отличие от сарком, карциномы обычно инфильтрируют окружающие ткани, а не оттесняют их, и обычно не индуцируют формирование реактивной зоны. Таким образом, очаг саркомы более гетерогенный, в то время как очаг карциномы более гомогенный [21]. Для постановки диагноза в случае карциномы, часто достаточно проведения трепанбиопсии. При саркоме это может вести к диагностической ошибке, так как материал будет взят не из репрезентативного очага. В международной литературе это называется “sampling error” – ошибка выборки [21].

В процессе проведения биопсии происходит загрязнение операционной области опухолевыми клетками, что может увеличивать риск локального рецидива. Это обуславливается размером хирургического доступа, грубыми манипуляциями инструментом, неадекватностью гемостаза, отсутствием маркировки биопсийного тракта. Независимо от того, проводилась ли открытая биопсия или трепанбиопсия, в последствии, необходимо исходить из того, что область биопсии загрязнена опухолевыми клетками и следовательно должна быть иссечена с соблюдением всех онкологических правил (широкий отступ, оставление тракта на опухоли, иссечение места стояния дренажа) [23]. Поэтому кожный разрез и биопсийный тракт должны быть расположены строго в соответствии с будущим операционным доступом [21]. Путь к опухоли должен быть, по возможности максимально коротким, проходить не более чем через один мышечный компартмент, и находится на безопасном расстоянии от магистрального сосудисто-нервного пучка [21, 22].

2.2 Операционные доступы при проведении биопсии

Для каждой локализации первичного очага в костях скелета существуют классические операционные доступы для проведения локального контроля. Эти доступы необходимо учитывать при проведении биопсии.

Пояс верхней конечности

Рис. 6.1 Проекция для биопсии лопатки [21]

При проведении биопсии на верхней конечности необходимо учитывать стандартный доступ для операции Тихова-Линберга. В зависимости от локализации и распространенности опухоли используется либо весь доступ, либо его часть.

На Рис. 6.1 изображена задняя часть доступа, которая может быть использована для удаления опухоли лопатки. Эта же линия и является проекцией для выбора места биопсии лопатки.

Рис. 6.2 Проекция для биопсии опухоли плеча [21]

На Рис. 6.2 часть доступа, используемая для проведения операции по удалению опухоли плечевой кости, как в проксимальной, так и в дистальной частях.

Линия доступа, используемая для биопсии на предплечье и кисти, как правило выбирается индивидуально, в зависимости от локализации, размеров и планируемой операцией. Так как эти локализации довольно редкие, классических рекомендаций нет.

Пояс нижних конечностей

Биопсия опухолей костей таза сложная процедура ввиду анатомии данной области. Открытая биопсия должна проводиться после тщательного предоперационного планирования и междисциплинарного обсуждения. Если выбрано проведение трепанбиопсии, то последняя должна выполняться под контролем КТ [54].

Для удаления опухолей таза существует унифицированный тазовый доступ (Рис 6.3 и 6.4), так же, как и на верхнем плечевом поясе, в зависимости от локализации и размеров опухоли, он может использоваться полностью, либо могут быть использованы какие-либо его части. Однако, ряд специализированных центров иногда используют его модификации.

Рис 6.3. Задняя часть унифицированного тазового доступа, при необходимости может быть продлена дистальнее по линии крестцово-подвздошного сочленения [21].

Рис. 6.4 Передняя часть унифицированного тазового доступа.

Проведение биопсии кости (открытой или трепанбиопсии) должно проводится только в проекции унифицированного тазового доступа или его модификации, изображенной на рисунке 6.5 [54]. Выполнение биопсии в проекции других модификаций доступа возможно только в тех центрах, где в дальнейшем будет выполняться операция по удалению опухоли.

Рис 6.5. Модификация унифицированного тазового доступа. Вместо его паховой части и дополнительного Т-образного разреза выполняется его продление дистальнее по медиальной поверхности бедра. Данный доступ более предпочтителен для использования.

При локализации очага на бедре в верхних двух третях предпочтительна биопсия с латеральной стороны (Рис. 6.6). Как правило, с этим не возникает сложностей, так как мышечный массив с латеральной стороны меньше по объему. В нижней трети возможна биопсия как с медиальной, так и с латеральной стороны, в зависимости от локализации мягкотканного компонента.

Рис. 6.6 Доступ при локализации очага в проксимальных двух третях бедра [21]

Рис 6.7. Доступ при локализации очага в нижней трети бедра [21]

На голени, из-за дефицита мягких тканей и особенностей кровоснабжения, корректное выполнение биопсии крайне важно. Ошибка выбора доступа, изъязвление места биопсии, не бережное отношение к мягким тканям – могут привести к невозможности проведения органосохраняющей операции.

Рис. 6.8 Доступ при локализации опухоли на голени [21].

Предпочтительное место проведения биопсии – передне-медиальный доступ. В редких случаях возможно выполнение биопсии через передний доступ Рис. 6.8. Использование латерального доступа следует максимально избегать, в искл

Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга
Код: 70 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

2.2 Физикальное обследование

2.3 Лабораторные исследования

2.4 Инструментальные исследования

2.5 Иные исследования

2.5.1 Обследования в процессе терапии

2.5.2 Оценка ответа на терапию

2.5.3 Исследования перед завершением терапии

3. Лечение

3.1 Лечение пациентов с остеосаркомой.

3.2 Лечение пациентов с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей.

3.3 Лечение пациентов с хондросаркомой

3.4 Лечение пациентов с другими новообразованиями костей.

3.5 Трансфузионная поддержка

4. Реабилитация

5. Профилактика

6. Организация оказания медицинской помощи

7. Дополнительная информация

Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома ЮингаКод: 70 • Редакция: 2

2.5.1 Обследования в процессе терапии

2.5.2 Оценка ответа на терапию

2.5.3 Исследования перед завершением терапии

3.1 Лечение пациентов с остеосаркомой.

3.2 Лечение пациентов с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей.

3.3 Лечение пациентов с хондросаркомой

3.4 Лечение пациентов с другими новообразованиями костей.

3.5 Трансфузионная поддержка

Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга
Код: 70 • Редакция: 2