Цирроз и фиброз печени

Код: 715 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Цирроз печени (ЦП) — это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию большинства хронических диффузных заболеваний печени. Естественное течение ЦП характеризуется бессимптомной стадией (компенсированный ЦП), которая сменяется стадией повышения давления в портальной системе и ухудшением функции печени, что приводит к появлению клинической картины в виде осложнений ЦП (стадия декомпенсации). В стадии компенсации у пациентов, как правило, хорошее качество жизни, и заболевание может протекать скрыто в течение нескольких лет. Стадия декомпенсации проявляется развитием выраженных клинических симптомов. К наиболее важным относятся следующие:

• асцит (с инфицированием асцитической жидкости или без него);

• кровотечение из варикозных вен (ВВ) пищевода и желудка (ВВПиЖ);

• печеночная энцефалопатия (ПЭ);

• гепаторенальный синдром с критериями острого повреждения почек (ГРС-ОПП);

• легочные осложнения (печеночный гидроторакс, гепатопульмональный синдром (ГПС), портолегочная гипертензия (ПЛГ));

• цирротическая кардиомиопатия;

• инфекционные осложнения (спонтанный бактериальный перитонит (СБП), мочевая инфекция, пневмония, инфекции мягких тканей и бактериемия) [1];

• саркопения.

Современные возможности по устранению/контролю над причиной повреждения печени привели к появлению нового термина — рекомпенсация ЦП, что предполагает нормальные печеночные тесты и отсутствие описанных выше клинических признаков декомпенсации в течение не менее 12 месяцев. Рекомпенсация ЦП — самый благоприятный исход заболевания [2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причинами развития ЦП являются вирусные гепатиты (В, С, D), алкоголь, метаболические нарушения (неалкогольный стеатогеатит, наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность α₁-антитрипсина, муковисцидоз, галактоземия, гликогенозы, наследственная тирозинемия, наследственная непереносимость фруктозы, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, абеталипопротеинемия, порфирия и пр.), заболевания желчных путей (внепеченочная обструкция желчных путей, внутрипеченочная обструкция желчных путей: первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, холангиопатия у детей), нарушение венозного оттока из печени: синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная болезнь, тяжелая правожелудочковая недостаточность, влияние лекарств, токсинов, химикатов, обладающих гепатотоксическим эффектом, иммунные нарушения: аутоиммунный гепатит, болезнь «трансплантат против хозяина», другие редкие причины: сифилис, шистосоматоз, саркоидоз, гипервитаминоз витамином А. Если причину повреждения печени выявить не удалось, то ЦП называют криптогенным.

Формирование ЦП происходит в ответ на повреждение печеночной паренхимы и характеризуется избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т. д. в пространстве Диссе, что приводит к потере фенестрации (капилляризации) эндотелиальных клеток синусоидов печени. Это вызывает нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены и гепатоцитами с развитием гипоксии и активацией фиброгенеза.

В результате активного сокращения синусоидальных звездчатых клеток и расширения пространства Диссе, заполненного коллагеновыми волокнами, увеличивается сопротивление току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, развивается синдром портальной гипертензии (ПГ) и формируются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается ЦП [3–7].

Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, представленных выше [8].

Естественное течение ЦП включает две фазы, компенсации и декомпенсации. Компенсированный ЦП обычно характеризуется длительным бессимптомным течением. Декомпенсированный ЦП представляет собой быстро прогрессирующий патологический процесс, характеризующийся осложнениями ПГ и клиническими проявлениями нарушенной функции печени, у пациентов развивается асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен, ПЭ и другие осложнения [8]. Пациенты становятся крайне восприимчивы к развитию бактериальных инфекций. Инфекционные осложнения в свою очередь утяжеляют течение ЦП, значительно повышают риск острой печеночной недостаточности на фоне хронической (ACLF) и сопровождаются высокой смертностью [9].

В качестве основной причины развития осложнений и декомпенсации ЦП рассматривается концепция артериальной вазодилатации. Гемодинамические нарушения, гипердинамический тип кровообращения, связанный с периферической артериальной вазодилатацией, приводят к периферической органной гипоперфузии с обязательным вовлечением почек и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержкой натрия и воды [10].

В патогенезе ЦП и его осложнений важную роль играет системное воспаление, что подтверждается в первую очередь повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов и хемокинов на фоне бактериальной транслокации [11]. К бактериальной транслокации приводит нарушение синтеза белков плотных межклеточных контактов, локального иммунного ответа и собственно состава кишечного микробиома с экспансией микроорганизмов из толстой кишки в тонкую. Это предрасполагает к проникновению факультативных анаэробов и их продуктов – липополисахаридов во внутреннюю среду организма – в стенку кишечника, мезентериальные лимфатические узлы, портальный и системный кровоток. При ЦП наблюдается постоянное попадание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) в системный кровоток и связывание их рецепторами иннатных иммунных клеток, что приводит к высвобождению провоспалительных молекул. При снижении барьерной функции кишечника, наблюдаемой при ЦП, факультативные анаэробы могут проникать в асцитическую жидкость, что влечет за собой развитие СБП. При ЦП снижается барьерная функция печени и данные микроорганизмы могут проникнуть в системный кровоток, вызывая развитие септицемии или септикопиемии [12].

Хронические заболевания печени на стадии ЦП служат основной причиной асцита (80% случаев). Кроме ЦП, другими причинами могут быть алкогольный гепатит тяжелого течения, синдром Бадда-Киари, гепатоцеллюлярная карцинома и канцероматоз брюшины, острый панкреатит. В патогенезе асцита при ЦП основную роль играют два звена: ПГ и спланхническая артериальная вазодилатация [13]. ПГ приводит к переполнению печеночных синусоидов, что сопровождается повышением давления во внутрипеченочных лимфатических сосудах и пропотеванию жидкости через капсулу печени в брюшную полость. Периферическая артериальная вазодилатация, возникающая преимущественно по спланхническому типу, обусловливает гипердинамический тип кровообращения у пациентов с ЦП и приводит к периферической органной гипоперфузии. В свою очередь, снижение эффективного кровообращения запускает активацию вазоконстрикторных механизмов (например, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатической нервной системы и секреции вазопрессина) и задержку натрия и воды. Этому также способствует и нарушение катаболизма в печени гормонов и других биологически активных веществ, что обусловливает повышение сывороточных концентраций ренина, альдостерона, ангиотензина, вазопрессина. В результате происходит накопление свободной жидкости в брюшной полости, чему также способствует и гипоальбуминемия, снижающая онкотическое давление плазмы.

Кровотечение из ВВПиЖ — критическое состояние, возникающее при натяжении и разрыве стенки ВВ из-за повышения давления в портальной системе. При этом определяющим фактором в развитии кровотечения становится разница между давлением в воротной и нижней полой вене — печеночный венозный градиент давления. В норме он составляет 1–5 мм рт. ст. ПГ приводит к образованию портосистемных коллатералей, через которые часть кровотока из воротной вены шунтируется в системный кровоток в обход печени [14]. Клинически значимой ПГ становится при повышении портокавального градиента давления >10 мм рт. ст. [15]. В настоящее время методика в большинстве центров в РФ не доступна.

В развитых странах около 90% случаев ПГ обусловлено ЦП. В развивающихся странах кроме ЦП частой причиной служит поражение мелких ветвей воротной вены при шистосомозе. Нецирротическая ПГ (вследствие воздействия других патогенетических факторов) составляет от 10 до 20% из всех случаев развития данного синдрома [7].

Варикозное кровотечение представляет собой грозное осложнение ЦП — второе по частоте после асцита, приводящее к декомпенсации заболевания и ассоциированное с высокой смертностью. Риск кровотечения из ВВПиЖ определяется степенью выраженности ВВ и наличием пятен васкулопатии при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Васкуло- и гастропатия — это совокупность макроскопических проявлений, наблюдаемых в слизистой оболочке пищевода и желудка при ПГ, связанных с эктазией и дилатацией сосудов слизистого и подслизистого слоя без значительных воспалительных изменений [16–18].

Патофизиологической основой ПЭ служит некроз или функциональная недостаточность гепатоцитов, приводящая к снижению детоксицирующей функции печени и накоплению в системном кровотоке токсичных веществ, прежде всего аммиака, которые, проникая через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, вызывают дисфункцию центральной нервной системы. Еще одним патофизиологическим механизмом развития ПЭ у пациентов с ЦП и клинически значимой ПГ служат естественные или хирургически сформированные портосистемные шунты, через которые токсины, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, минуя печень, попадают в системный кровоток.

Основные причины гипераммониемии у пациентов с ЦП: потеря функционирующих перипортальных гепатоцитов, в которых происходит обезвреживание аммиака до конечного продукта — мочевины, выводимой из организма через почки; снижение способности перивенозных гепатоцитов связывать аммиак с образованием глутамина [19]. В ряде исследований установлена прямая корреляция между степенью гипераммониемии и тяжестью ПЭ, а снижение концентрации аммиака ассоциируется с клиническим улучшением [19, 20]. При этом у части пациентов с явной ПЭ концентрация аммиака может находиться в пределах референсных значений и диапазоны концентраций аммиака при разных стадиях ПЭ перекрываются [19, 21].

В патогенезе ПЭ, помимо ключевого фактора — гипераммониемии, рассматривается участие и других, таких как нейровоспаление, изменение нейротрансмиссии, передачи сигналов желчных кислот, микробиома, избыток марганца и некоторые другие [22].

Нарушение функции почек у пациентов с асцитом ассоциировано с высокой смертностью, а в ряде случаев сохраняется даже после успешной трансплантации печени (ТП) [23, 24]. Современные представления о повреждении почек при ЦП предполагают наличие признаков дисфункции почек, что выражается в повышении уровня креатинина в определенном временном контексте (на чем и основано определение острого повреждения почек (ОПП)), а также клинического фенотипа повреждения. К последнему как раз относится ГРС. Ранее существовавшей классификации, подразумевающей наличие 1-го и 2-го типа ГРС, в настоящее время на смену пришли понятия ГРС-ОПП и ГРС с критериями острой (ОБП) или хронической болезни почек (ХБП) (ГРС-неОПП) соответственно [25–27]. Чаще всего дифференциальный диагноз ОПП помимо ГРС проводится между преренальной азотемией, функциональным типом повреждения, полностью потенциально обратимым, и острым канальцевым некрозом (ОКН) — напротив, структурным типом повреждения с высоким риском трансформации в ХБП [28]. Так, например, для ГРС характерно отсутствие значительной протеинурии (не более 0,5 г/сут) и гематурии (не более 50 эритроцитов в поле зрения) в отличие от ОКН. Тем не менее на ранних этапах уровень протеинурии и гематурии может не позволить уверенно судить о том или ином клиническом фенотипе. Для преренальной азотемии наличие мочевого осадка вовсе не характерно [25]. Учитывая, что рутинное исследование молекулярных маркеров повреждения почек в РФ не доступно, при проведении дифференциального диагноза необходимо опираться на тщательный анализ клинической картины и данные анамнеза [29]. Таким образом, для диагноза ГРС-ОПП необходимо наличие критериев как ОПП, так и ГРС. К критериям ОПП относят повышение уровня сывороточного креатинина на ≥26,5 мкмоль/л от исходного за 48 ч и (или) на ≥50% от исходного за 7 суток и (или) снижение диуреза ≤0,5 мл/кг на протяжении ≥6 ч. Исходным уровнем креатинина в ряде случаев может считаться его наименьший уровень за последние 3–12 месяцев [30]. Главным образом это объясняется достаточно низким исходным уровнем креатинина у пациентов с ЦП ввиду наличия саркопении, усиления канальцевой секреции креатинина и увеличенным объемом внеклеточной жидкости на фоне отеков. Нередко и высокий уровень билирубина может влиять на лабораторную диагностику, искажая результаты исследования [31]. Поскольку ГРС представляет собой диагноз исключения, его критерии во многом связаны с отсутствием признаков других фенотипов повреждения:

1) наличие ЦП с асцитом;

2) отсутствие явных признаков других фенотипов ОПП (отсутствие шока, указаний на прием препаратов, связанных с нефротоксичностью (например, нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (НПВП), рентгеноконтрастные средства, содержащие йод), отсутствие признаков структурных изменений паренхимы почек (нормальная картина по данным ультразвукового исследования (УЗИ) почек, протеинурия ≤0,5 г/сут, гематурия ≤50 эритроцитов в поле зрения). Однако важно отметить, что ГРС может развиваться на фоне предсуществующей нефропатии, ХБП, при которых наличие мочевого осадка не редкость.

3) отсутствие ответа или неполный ответ (снижения уровня креатинина) на отмену диуретиков и введение альбумина в достаточном объеме (1 г на 1 кг массы тела, не более 100 г/сут) на протяжении 2 суток; при этом трансфузии альбумина должны проводиться исключительно по показаниям (необходимость восполнения объема) и не должны выступать в качестве инструмента для диагноза ГРС [26, 30, 32–34].

Гипонатриемия разведения встречается в среднем у трети (30–35%) внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, ассоциирована с высокой смертностью, развитием неврологических осложнений и низкой выживаемостью после ТП. У пациентов с ЦП может развиваться как гипер-, так и гиповолемическая гипонатриемия. Чаще развивается гиперволемическая гипонатриемия (гиповолемия разведения, или дилюционная гипонатриемия), характеризующаяся увеличением объема внеклеточной жидкости, появлением асцита и периферических отеков. Она может возникать спонтанно, или в результате введения большого объема гипотонических растворов, или на фоне осложнений ЦП, сопровождающихся резким ухудшением эффективного кровообращения. Часто предрасполагающими факторами к развитию гиперволемической гипонатриемии считаются прием НПВП и выполнение объемного парацентеза без последующего введения высококонцентрированного альбумина [35–37]. В отличие от гиперволемической, гиповолемическая гипонатриемия развивается при уменьшении объема внеклеточной жидкости, чаще всего вследствие передозировки диуретиков [37, 38].

Хорошо изучена связь хронических заболеваний печени с дыхательными нарушениями и гипоксией. Основные легочные осложнения, возникающие у пациентов с хроническим заболеванием печени: печеночный гидроторакс, ГПС и портопульмональная гипертензия.

Печеночный гидроторакс (портоплевральный синдром) представляет собой скопление транссудата в плевральных полостях у пациентов с декомпенсированным ЦП в отсутствие заболевания сердца или легких. Асцитическая жидкость поступает из брюшной в плевральные полости (преимущественно справа) через расширенные поры в диафрагме в результате повышения внутрибрюшного давления и отрицательного внутригрудного давления на вдохе. Печеночный гидроторакс может приводить к тяжелой дыхательной недостаточности и может осложняться спонтанной бактериальной эмпиемой. Прогноз пациентов с портоплевральным синдромом плохой: их средняя выживаемость составляет около 8–12 месяцев [39].

Гепатопульмональный синдром (ГПС) определяют как нарушение легочной оксигенации, вызванное дилатацией сосудов легких и реже плевральными и внутрилегочными артериовенозными шунтами в рамках ПГ. ГПС чаще диагностируют у пациентов с ЦП и ПГ, иногда он возникает у пациентов с внепеченочной формой ПГ в отсутствие ЦП и даже у пациентов с острым гепатитом [40–42]. В основе ГПС лежат два механизма: а) дилатация прекапилляров/капилляров легких, уменьшение времени контакта крови с альвеолами (ускорение кровотока); б) формирование артериовенозных соединений и анатомического шунта, что приводит к недостаточной оксигенации крови.

Ключевые критерии ГПС:

• Печеночная недостаточность.

• ПГ, как внутри-, так и внепеченочная.

• Гипоксемия (PaO₂ <80 мм рт. ст. при дыхании воздухом, O₂ 21%).

• Повышенный альвеолярно-артериальный градиент кислорода (P(A-a)O₂ >15 мм рт. ст.).

• Подтверждение внутрилегочных шунтов с помощью эхокардиографии с контрастным усилением (появление микропузырьков воздуха в левых камерах сердца в течение 3–6 сердечных циклов указывает на дилатацию легочных сосудов).

Портопульмональная гипертензия (ППГ) может быть диагностирована у пациента с ПГ (в том числе нецирротической) в отсутствие других причин для повышения давления в легочных сосудах, в частности тромбоэмболии легочной артерии, хронического заболевания легких, хронической сердечной недостаточности. Согласно современной классификации легочной гипертензии ВОЗ, ППГ относится к 1-й группе [43]. Встречается у 2–5% пациентов с ПГ, выше — в группе пациентов, включенных в лист ожидания ТП, — до 8,5%. ППГ ассоциирована с плохим исходом после ТП: смертность пациентов со средним давлением в легочной артерии (ДЛА ср.) >35 мм рт. ст. достигает 35%. Для диагностики используются результаты эхокардиографического исследования и чрезвенозной катетеризации правых отделов сердца [44].

Диагностические критерии ППГ:

— наличие клинически значимой ПГ;

— среднее давление в легочной артерии >25 мм рт. ст. в покое;

— среднее давление заклинивания легочных капилляров <15 мм рт. ст.

Подходы к лечению — такие же, как и при лечении легочной артериальной гипертензии [45].

К числу характерных инфекционных осложнений ЦП относится инфицированный асцит (как правило, СБП), выявляемый, по данным разных авторов, у 7–31% больных с асцитом. В случае поздней диагностики и отсроченного лечения смертность от СБП может превышать 90%. Большинство эпизодов инфицирования асцитической жидкости вызывается кишечными бактериями. В 70% возбудителями бактериального асцита служат грамотрицательные бактерии — Escherichia coli и Klebsiella spp., 10–20% составляют грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae), часто встречается Candida albicans. Анаэробную флору высевают у 3–4% пациентов. Описаны случаи, вызванные Listeria monocitogenes, а также микобактериями туберкулеза и грибами Cryptococcus neoformans. Развитие СБП всегда инициируется попаданием микроорганизмов в асцитическую жидкость. Бактерии проникают в брюшную полость двумя путями — транслокационным и гематогенным. В настоящее время большее значение придается пассажу микроорганизмов из кишечника, хотя патогенез возникновения СБП не до конца ясен. В патогенезе СБП существенную роль играет синдром избыточного бактериального роста (СИБР), часто встречающийся у больных ЦП. Этому может способствовать употребление алкоголя пациентами с алкогольным циррозом, снижение секреции соляной кислоты из-за назначения антисекреторных препаратов (препараты для лечения заболеваний связанных с нарушением кислотности), уменьшение секреции желчных кислот и увеличение времени кишечного пассажа [9, 46–48].

Риск бактериальных инфекций при ЦП обусловлен многими факторами, включающими нарушение функции печени, портосистемное шунтирование, СИБР в кишечнике и генетическую предрасположенность [33]. В основе последнего фактора лежит носительство мутаций в гене nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (NOD2). NOD2 экспрессируется в эпителиальных, а также в антигенпрезентирующих клетках, например, незрелых дендритных клетках, и в других мононуклеарах. NOD2-ассоциированные мутации могут вести к недостаточной активации NF-κB (Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells), далее — к недостаточной элиминации транслоцирующихся бактерий и усилению бактериальной транслокации через множественные вторичные эффекты. Доказано, что СБП значительно чаще (р = 0,008) развивается у носителей мутаций NOD2 (OR 3,06) [49].

К частым осложнениям ЦП относят саркопению. При ЦП нарушаются процессы поддержания мышечной массы в результате снижения синтеза белков и относительного преобладания их катаболизма (иными словами — гиперкатаболизма). Предрасполагающими факторами служат: нарушение белкового обмена, гипераммониемия, системное воспаление, снижение уровня тестостерона. Снижение детоксикационной функции печени при ЦП ведет к активации внепеченочной утилизации аммиака за счет синтеза глутамина в скелетных мышцах, субстратом для которого служат аминокислоты с разветвленной боковой цепью (BCAA — branched-chain amino acids). Соответственно, уменьшение мышечной массы происходит за счет снижения уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью [50]. Миотоксическое действие аммиака реализуется через механизмы, включающие снижение синтеза белка, усиление аутофагии, протеолиза и митохондриальной окислительной дисфункции в скелетных мышцах, что ведет к нарушению сократительной функции мышц и потере мышечной массы [51, 52].

Снижение уровня тестостерона и одновременное увеличение соотношения эстрогенов и андрогенов при ЦП влияет на обмен мышечного белка, что приводит к подавлению дифференцировки миобластов в мышечные волокна, в результате чего развивается саркопения [50].

Кроме того, у пациентов с ЦП может наблюдаться дефицит питания, связанный с дисгевзией, анорексией хронических заболеваний, невкусной пищей из-за ограничения содержания соли, ПГ, которая способствует нарушению перистальтики кишечника, снижением всасывания питательных веществ и энтеропатией с потерей белка [53]. Дополнительные факторы, которые приводят к снижению потребления белка с пищей, включают снижение аппетита из-за асцита/метеоризма (механическое сдавление желудка), неадекватное ограничение потребления белка, госпитализацию с периодами голодания для диагностических и терапевтических процедур, ПЭ и желудочно-кишечные кровотечения [54]. Кроме того, на стадии декомпенсации ЦП наблюдается снижение физической активности пациента.

Тромбоцитопения — еще один серьезный симптом у пациентов с ЦП. Развитие данного осложнения связано в первую очередь с синдромом гиперспленизма, т. е. способностью, увеличенной вследствие ПГ селезенкой быстрее, чем это происходит в физиологических условиях, секвестрировать  и депонировать клетки крови, в частности тромбоциты. Помимо секвестрации  тромбоцитов увеличенной селезенкой, вклад в развитие тромбоцитопении вносит снижение выработки тромбопоэтина (ТПО) печенью. Дополнительно на снижение выработки ТПО могут влиять этиологические факторы заболевания печени, способные самостоятельно угнетать костномозговое кроветворение, например, вирус гепатита С, алкоголь и т. п.

Тромбоцитопения связана с повышенным риском кровотечений и смертности в данной группе пациентов. Ведение таких пациентов усложняется из-за нарушенного гемостаза и повышения риска кровотечений перед проведением инвазивных процедур или хирургических вмешательств. Риск кровотечений у пациентов с ЦП зависит от многих факторов: состояния системы гемостаза, степени тромбоцитопении, типа инвазивного вмешательства и т. д. [55].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ЦП служит одной из ведущих причин смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2019 г. на долю ЦП пришлось 2,4% смертей в мире [56].

Согласно систематическому обзору 2017 г., предполагаемое число людей с компенсированным ЦП во всем мире составляет 112 млн, что соответствует глобальной распространенности данного заболевания: 1395 случаев на 100 тыс. чел. [57]. По данным того же обзора, число случаев декомпенсированного ЦП в мире увеличилось с 5,2 млн в 1990 г. до 10,6 млн в 2017 г. [57].

По некоторым оценкам, в 2019 г. число смертей, связанных с ЦП, во всем мире составило 1 472 000, что на 10% выше по сравнению с 2010 г. [58].

Основными причинами ЦП служат инфекции, вызванные вирусом гепатита В (HBV) и вирусом гепатита С (HCV), заболевания печени, связанные с употреблением алкоголя, и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

По данным систематического обзора (2017), доля случаев декомпенсированного ЦП, связанных с инфекцией HBV составила 28%, HCV — 25%, употреблением алкоголя — 23%, НАЖБП — 9% и другими причинами — 16% [57].

Распространенность инфекции HBV и HCV среди лиц с ЦП была оценена в большом систематическом обзоре и метаанализе 520 исследований (включая 1 376 503 исследования из 86 стран или территорий), опубликованных в период с 1993 по 2021 г. [59]. Во всем мире среди лиц с ЦП 42% были инфицированы HBV и 21% — HCV. Однако благодаря широкой программе вакцинаций HBV-инфекции и успешной противовирусной терапии HCV-инфекции наблюдается тенденция к снижению распространенности данных заболеваний в развитых странах.

Вероятнее всего, значительная часть пациентов с ЦП имеет более одной причины его развития, особенно учитывая растущую распространенность ожирения и увеличение потребления алкоголя на душу населения во многих странах мира. Необходимо учитывать новую концепцию множественной этиологии поражения печени и развития ЦП, которая в новой номенклатуре обозначается как метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) и МАЖБП в сочетании с избыточным употреблением алкоголя (МетАБП) [60].

В 2000 г. МАЖБП была определена как третья по частоте причина ЦП (14%), но в 2019 г. стала ведущей причиной ЦП (36%). Доля случаев ЦП, вызванных употреблением алкоголя, за период исследования увеличилась с 28 до 33%. Напротив, в 2000 г. HCV-инфекция была основной причиной ЦП (45%), но к 2019 г. этот показатель снизился (11%) [61].

Таким образом, в некоторых странах наблюдается тенденция к снижению доли пациентов с ЦП вирусной этиологии и рост числа пациентов с МАЖБП и МетАБП. Изменение доминирующей этиологии ЦП наблюдается преимущественно в европейских странах. Анализ данных по всем случаям госпитализации в Германии за период с 2005 по 2018 г. показал, что распространенность ЦП, ассоциированного с НАЖБП, увеличилась в четыре раза за исследуемый период [62]. Тем не менее в Германии потребление алкоголя оставалось основной причиной ЦП, на долю которого приходилось 52% случаев ЦП; на НАЖБП и НАСГ приходилось только 3 и 1% случаев соответственно [62].

Метаанализ 30 исследований показал, что глобальная распространенность острой печеночной недостаточности на фоне хронической среди пациентов, поступивших с декомпенсированным ЦП, составила 35% [63]. Употребление алкоголя было основной причиной хронических заболеваний печени у 45% людей с острой печеночной недостаточностью во всем мире.

По другим данным распространенность ЦП в Европе, ассоциированного с алкоголем, по-видимому, снижается, возможно, в ответ на меры общественного здравоохранения, такие как установление минимальной цены и повышение налогов на алкоголь, а вот распространенность ЦП, ассоциированного с НАЖБП/МАЖБП, в Европе растет [64].

Вклад в смертность от ЦП любой этиологии вносят его осложнения. Самое частое осложнение ЦП, асцит, приводит к снижению работоспособности пациента, социальной адаптации, часто ведет к госпитализации, к постоянной медикаментозной поддержке. Асцит часто служит причиной развития других осложнений, таких как СБП, рестриктивная дыхательная недостаточность и абдоминальные грыжи. Появление асцита значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% больных, в течение пяти лет — менее 50% [65]. ВВПиЖ выявляются у 30–40% больных с компенсированным и у 60% — с декомпенсированным ЦП на момент диагностики ЦП, из них у каждого четвертого возникает кровотечение [1, 65, 66].

Заболеваемость и распространенность ПЭ зависят от тяжести печеночной недостаточности и наличия портосистемных шунтов [67, 68]. У пациентов с ЦП явная ПЭ, равно как и кровотечение из ВВПиЖ или асцит, служит признаком стадии декомпенсации заболевания [69].

Явная форма ПЭ на момент клинической манифестации ЦП диагностируется у 10–20% [70], в 10–50% случаев у пациентов с трансъюгулярным внутрипеченочным портосистемным шунтом (TIPS — transjugular intrahepatic portosystemic shunt) [71] у 30–40% развивается в течение заболевания и служит признаком декомпенсации. Скрытая форма диагностируется у 20–80% пациентов в зависимости от метода выявления [19, 72, 73, 74].

Риск развития СБП повышен у всех пациентов с ЦП и асцитом. Частота возникновения СБП варьирует в зависимости от исследуемой популяции: в течение 1 года у амбулаторных пациентов с декомпенсированным ЦП заболеваемость СБП достигает 3,5%, у госпитализированных пациентов с ЦП и асцитом она составляет 7–30%. По результатам многоцентрового межконтинентального исследования S. Piano et al. распространенность СБП составила 27% среди 1302 стационарных пациентов с ЦП и асцитом [75–77]. При этом половина случаев СБП приходится на только что госпитализированных пациентов, вторая половина развивается у пациентов во время госпитализации [78].

К другим инфекционным осложнениям ЦП относятся инфекции мочевыделительной системы, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия. Они представляют собой гетерогенную группу по клиническому течению и прогнозу. Их частота составляет 25–30% среди госпитализированных пациентов с ЦП [12, 66, 79–81]. Развитие инфекционных осложнений у пациентов с ЦП ассоциировано с повышением смертности в течение месяца на 30% и в течение 12 месяцев — на 63% [80, 82].

Распространенность ГРС среди госпитализированных пациентов с ЦП варьирует от 16 до 29% по данным различных исследований и встречается чаще у пациентов с алкогольной этиологией заболевания [83].

Саркопения — частое осложнение ЦП, его общая распространенность при данном заболевании составляет 40,1% [84]. Саркопения служит независимым предиктором более длительного пребывания в стационаре, низкого качества жизни, повышенной заболеваемости и смертности у пациентов с ЦП. Помимо этого, саркопения — фактор риска развития других осложнений: асцита, ПЭ и т. д. [85, 86].

Среди пациентов с ЦП, страдающих саркопенией, примерно 20% имеют компенсированное заболевание, 80% декомпенсированных и до 100% кандидатов на ТП [87].

По данным отчета Европейской ассоциации по изучению печени, около 40% ТП в Европе проводится по поводу ЦП вирусной этиологии, 33% — алкогольной и еще 5% — вследствие сочетания этих этиологических факторов, при этом процентное соотношение может варьировать в зависимости от страны [65].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

K74.0 Фиброз печени.

K74.1 Склероз печени.

K74.2 Фиброз печени в сочетании со склерозом печени.

K74.4 Вторичный билиарный цирроз.

K74.5 Билиарный цирроз неуточненный.

K74.6 Другой и неуточненный цирроз печени.

К72 Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках.

K72.0 Острая и подострая печеночная недостаточность.

K72.1 Хроническая печеночная недостаточность.

K72.9 Печеночная недостаточность неуточненная.

К76.7 Гепаторенальный синдром.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Чаще всего для оценки тяжести состояния пациентов с ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (таблица 1, приложение Г).

Другая оценочная шкала — MELD (Model for End-stage Liver Disease) — изначально была разработана в 2002 г. для определения очередности ТП в листе ожидания (приложение Г), в настоящее время также используется для оценки тяжести ЦП.

Еще более точным методом оценки тяжести состояния больного ЦП и его очередности в листе ожидания пересадки печени является модификация этой шкалы — MELD-Na, где наряду с вышеуказанными показателями учитывается сывороточный уровень натрия. Учитывая, что пациенты с терминальной стадией хронического заболевания печени представляют крайне нестабильную категорию больных с частыми декомпенсациями и развитием тяжелых осложнений, возникает необходимость регулярного пересчета MELD [1, 65].

Портальная гипертензия может развиваться при различных патологических процессах, сопровождающихся повышением давления в системе воротной вены. В соответствии с анатомическим расположением препятствия кровотоку форма ПГ может быть классифицирована как подпеченочная (с вовлечением селезеночной, брыжеечной или воротной вены), внутрипеченочная (заболевания печени) и надпеченочная (заболевания, приводящие к нарушению венозного оттока от печени) [18, 88].

Классификация ПГ по уровню портального блока

1. Надпеченочная:

• тромбоз/сужение печеночных вен и обструкция нижней полой вены (синдром Бадда-Киари, инвазия опухолью, аномалия развития: мембрана в просвете нижней полой вены);

• заболевания сердечно-сосудистой системы (констриктивный перикардит, выраженная трикуспидальная регургитация).

2. Внутрипеченочная:

— пресинусоидальная:

• болезнь Рандю-Ослера;

• врожденный фиброз печени;

• тромбоз ветвей портальной вены (тяжелый бактериальный холангит, злокачественные новообразования);

• первичный склерозирующий холангит;

• гранулематозы (шистосоматоз, саркоидоз, туберкулез);

• хронический вирусный гепатит;

• первичный билиарный холангит;

• миелопролиферативные заболевания;

• нодулярная регенераторная гиперплазия;

• идиопатическая (нецирротическая) ПГ / портосинусоидальное сосудистое заболевание;

• болезнь Вильсона;

• гемохроматоз;

• поликистоз;

• амилоидоз;

• воздействие токсичных веществ (медь, мышьяк, 6-меркаптопурин);

— синусоидальная:

• все случаи ЦП;

• острый алкогольный гепатит;

• тяжелый вирусный гепатит;

• острая жировая печень беременных;

• интоксикация витамином А;

• системный мастоцитоз;

• печеночная пурпура;

• цитотоксичные лекарства.

— постсинусоидальная:

• веноооклюзионная болезнь;

• алкогольный центролобулярный гиалиновый склероз;

3. Подпеченочная:

• тромбоз воротной вены и кавернозная трансформация воротной вены;

• тромбоз селезеночной вены;

• висцеральная артериовенозная фистула;

• идиопатическая тропическая спленомегалия;

Классификация асцита

В практической работе очень удобна классификация, предложенная Международным клубом по изучению асцита (International Club of Ascites, ICA)), которая включает три степени в зависимости от его выраженности [1, 65, 66]:

— 1-я степень: жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании;

— 2-я степень проявляется симметричным увеличением живота;

— 3-я степень представляет собой напряженный асцит.

Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным, что встречается в 10% случаев среди пациентов с ЦП и асцитом. Выживаемость таких пациентов в течение 1 года не превышает 50%.

Диагностические критерии резистентного асцита

1. Длительность лечения: интенсивная терапия диуретическими препаратами (максимальные дозировки: спиронолактон 400 мг/сут, фуросемид** 160 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5 г/сут);

2. Отсутствие ответа на лечение: снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня;

3. Ранний рецидив асцита: возврат асцита 2–3-й степени в течение 4 недель от проведения лечебно-диагностического лапароцентеза;

4. Осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов:

   • ПЭ, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов;

   • почечная недостаточность вследствие диуретической терапии: повышение уровня сывороточного креатинина на 100% со значением >2 мг/дл у пациентов, которые ответили на лечение диуретиками;

   • гипонатриемия — снижение уровня сывороточного Na более чем на 10 ммоль/л до уровня менее 130 ммоль/л (ряд авторов указывают пороговое значение 135 ммоль/л),

   • гипокалиемия — снижение уровня сывороточного К менее 3,5 ммоль/л;

   • гиперкалиемия — повышение уровня сывороточного К более 5,5 ммоль/л [1, 65].

Классификация варикозных вен

Варикозные вены классифицируются по степени выраженности (таблица 1) и по наличию пятен васкулопатии (наиболее информативно для определения риска кровотечения), по локализации (для определения лечебной тактики).

Таблица 1. Классификация ВВ по степени выраженности по N. Soehendra [88].

Классификация варикозных вен по локализации [89, 90]

• I тип — гастроэзофагеальные ВВПиЖ с распространением на кардиальный и субкардиальный отделы малой кривизны желудка;

• II тип — гастроэзофагеальные ВВПиЖ от эзофагокардиального перехода по большой кривизне по направлению к дну желудка;

• III тип — изолированные ВВ желудка без ВВ пищевода, варикозная трансформация вен фундального отдела желудка;

• IV тип — эктопические узлы тела, антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки [88–90].

Классификация васкулопатии

• легкая — небольшие участки розового цвета, окруженные белым контуром;

• средняя — плоские красные пятна в центре розовой ареолы;

• тяжелая — сочетание с точечными кровоизлияниями [89, 90].

В англоязычной литературе для описания ВВ желудка чаще всего используется классификация S.K. Sarin et al., согласно которой их разделяют по локализации и соотношению с пищеводом. По этому принципу выделяют гастроэзофагеальные (GOV — gastroesophageal varices) и изолированные ВВ желудка (IGV — isolated gastric varices). Среди гастроэзофагеальных ВВ дополнительно выделяют еще два подтипа: с расположением по малой кривизне желудка (GOV1) и по направлению к дну желудка (GOV2). Изолированные ВВ желудка также подразделяют на два подтипа: расположенные в области дна желудка (IGV1) и эктопические вариксы в любом отделе желудка (IGV2). Кровотечения из ВВ желудка встречаются реже, чем из ВВ пищевода, но протекают тяжелее [91].

Классификация ПЭ

Согласно существующей классификации, ПЭ подразделяют в зависимости от типа, длительности и клинических характеристик. Минимальную ПЭ рассматривают как отдельную форму.

Выделяют несколько типов ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию:

• тип А — возникающий при острой печеночной недостаточности;

• тип В — обусловленный портосистемным шунтированием в отсутствие хронической печеночной недостаточности;

• тип С — наиболее распространенный, обусловленный ЦП [92].

По тяжести клинических проявлений ПЭ делится на две формы: скрытая (минимальная ПЭ и ПЭ 1-й степени) и явная ПЭ. Минимальная ПЭ (ранее носившая название латентной ПЭ) характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики. Своевременное распознавание этой формы важно по следующим причинам:

1) служит независимым предиктором явной ПЭ, частота минимальной ПЭ достигает 32–85% вне зависимости от этиологии заболевания печени;

2) минимальная ПЭ опасна неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, например, при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций [92, 93];

3) минимальная ПЭ ухудшает физическое функционирование пациента и снижает качество его жизни [19];

В настоящее время стадирование ПЭ проводится согласно модифицированным критериям West Haven и ISHEN (International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism), что представлено в таблице 2 [94]. Определение стадии ПЭ входит в систему оценки тяжести ЦП по классификации Child-Pugh и необходимо для оценки жизненного прогноза пациента. Необходимо помнить, что после появления клинически выраженной (явной) ПЭ в течение 1 года выживает 42% больных, а в течение 3 лет — всего 23% [1, 65, 74, 94].

Таблица 2. Стадии печеночной энцефалопатии согласно модифицированным критериям West Haven и ISHEN

По времени развития ПЭ можно разделить на следующие формы:

— эпизодическая ПЭ, для которой характерны интермиттирующие нейропсихические нарушения;

— фульминантная (молниеносная) ПЭ, которая характеризуется быстро нарастающими клиническими проявлениями в условиях фульминантной печеночной недостаточности;

-— персистирующая ПЭ, наблюдающаяся преимущественно у больных с выраженными портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства. У пациентов с такой формой ПЭ помимо типичной психоневрологической симптоматики наблюдаются постепенно проявляющиеся симптомы миелопатии: атаксия, хореоатетоз, параплегия. Эти нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции;

— рецидивирующая ПЭ, при которой рецидивы клинических проявлений происходят с интервалом в 6 месяцев или чаще.

В соответствии с наличием провоцирующих факторов ПЭ подразделяется:

• на спонтанную ПЭ, которая развивается в отсутствие какого-либо доказанного провоцирующего фактора;

• спровоцированную ПЭ — в этом случае следует указать провоцирующие факторы (таблица 3).

Таблица 3. Провоцирующие факторы ПЭ

*Дефицит белка в рационе пациентов с ЦП также нежелателен, так как провоцирует прогрессирование саркопении, нарастание ПЭ и тем самым ухудшает прогноз пациентов. Оптимальным считается поступление 1,2–1,5 г белка на 1 кг массы тела в сутки [1, 19, 65, 95].

Классификация гипонатриемии при ЦП

1. По времени возникновения:

   • острая (развитие признаков произошло в срок <48 ч);

   • хроническая (развитие признаков произошло в срок >48 ч).

2. По уровню сывороточного натрия:

   • легкая (уровень сывороточного Na 126–135 ммоль/л);

   • средней степени тяжести (уровень сывороточного Na 120–125 ммоль/л);

   • тяжелая (Na ≤120 ммоль/л).

3. По волемическому статусу:

   • гиповолемичекая;

   • гиперволемическая.

4. По выраженности клинических симптомов:

   • бессимптомная / средней степени тяжести (общая слабость, головная боль, тошнота);

   • тяжелая (кома, судороги, респираторный дистресс).

При ЦП встречаются различные варианты гипонатриемии, однако чаще всего — хроническая гиперволемическая гипонатриемия [96].

Классификация инфекционных осложнений ЦП

1. По времени возникновения выделяют:

   • внебольничную инфекцию (community-acquired) — диагноз установлен в первые 48–72 ч от момента поступления пациента без его госпитализации в предшествующие 6 месяцев (30% госпитализированных больных). Чаще представлена СБП и мочевой инфекцией;

   • связанную с оказанием медицинской помощи (healthcare-associated) — диагноз установлен в первые 48–72 ч от момента поступления пациента, имевшего не менее 2 дней госпитализации в предшествующие 6 месяцев (30% госпитализированных больных). Также чаще представлена СБП и мочевой инфекцией;

   • нозокомиальную инфекцию — диагноз установлен после 48–72 ч от момента поступления пациента (40% госпитализированных). Преимущественно проявляется в виде мочевой и C. difficile ассоциированной инфекции [9, 66, 97].

2. По ответу на терапию выделяют бактерии со следующими видами антибиотикорезистентности:

   • бактерии с широкой лекарственной устойчивостью (Extensive Drug Resistant) — резистентностью к одному препарату и более в двух и менее антимикробных категориях;

   • бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (Multiple Drug Resistance, MDR) — это приобретенная резистентность микроорганизма к одному препарату и более в трех и более антимикробных категориях. Факторы риска: наличие инфекции, вызванной MDR-штаммами в течение предыдущих 6 месяцев; применение бета-лактамных антибактериальных препаратов (пенициллины) и других бета-лактамных антибактериальных препаратов в течение предыдущих 3 месяцев; длительный профилактический прием фторхинолонов;

   • бактерии с полирезистентностью — устойчивость ко всем антимикробным препаратам (антибактериальным препаратам системного действия) во всех категориях;

   • энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL, Extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae);

   • ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE, vancomycin-resistant enterococci) [47, 97, 98].

Инфицирование асцитической жидкости (см. таблицу 4) подразделяется на собственно СБП, при котором обязательно обнаружение нейтрофилов более 250 в 1 мм³ независимо от результата посева асцитической жидкости; бактериальный асцит, при котором количество нейтрофилов менее 250 в 1 мм³, но имеется положительный посев асцитической жидкости [1, 46, 65, 66]. Вторичный бактериальный перитонит (очаг инфекции локализован в брюшной полости) может быть заподозрен при получении полимикробной культуры посева асцитической жидкости в сочетании с нейтрофилами асцитической жидкости ≥250 в 1 мм³ [99]. Этот вариант инфицирования асцитической жидкости возникает в случае перфорации кишки, таким пациентам требуется срочное проведение рентгенологического исследования или КТ органов брюшной полости и при необходимости хирургическое вмешательство. Полимикробный бактериальный асцит — ятрогенное состояние, вызванное повреждением кишечника во время выполнения парацентеза. Результат посева положительный, но полимикробный бактериальный асцит обычно не вызывает увеличения содержания нейтрофилов и разрешается самостоятельно. Спонтанная бактериальная эмпиема плевры возникает у пациентов с гидротораксом в отсутствие пневмонии. Диагноз устанавливается при высевании микрофлоры и количестве нейтрофилов ≥250 в 1 мм³ в плевральной жидкости либо при негативном результате посева и количестве нейтрофилов ≥500 в 1 мм³. Дальнейшая тактика ведения этой группы пациентов такая же, как при СБП [99, 100].

Таблица 4. Варианты инфицированного асцита (по P. Gines)

Классификация нарушений функции почек

Острое повреждение почек (ОПП) — это повышение уровня сывороточного креатинина на ≥0,3 мг/дл (≥26,5 мкмоль/л) от исходного уровня за 48 ч или на ≥50% (в 1,5 раза выше исходного уровня) за 7 дней и (или) снижение диуреза ≤0,5 мл/кг на протяжении ≥6 ч.

Исходным уровнем креатинина также в ряде случаев может считаться наименьший уровень за последние 3–12 месяцев. ОПП может возникать на фоне ОБП и ХБП [36].

Острая болезнь почек (ОБП) — этап патологического континуума повреждения почек, соответствующий ОПП, которое не разрешилось в течение одной недели. Помимо этого, к критериям ОБП относится снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м², или снижение СКФ на ≥35%, или повышение уровня креатинина на 50% от исходного на протяжении менее 3 месяцев [37].

ХБП — изменения функции и (или) структуры почек, сохраняющиеся на протяжении более 3 месяцев, которые влияют на состояние здоровья. Критериями ХБП служат снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м² и наличие маркеров повреждения почек (для диагноза должен быть один и более):

• альбуминурия;

• наличие мочевого осадка;

• персистирующая гематурия;

• электролитные и другие нарушения, связанные с тубулопатией;

• изменения паренхимы почек, обнаруженные при морфологическом исследовании;

• структурные изменения, выявленные при визуализирующих методах исследования;

• пересадка почки в анамнезе [101, 102].

Стадии ОПП

1A — увеличение креатинина ≥0,3 мг/дл (26,5 мкмоль/л) в пределах 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) по сравнению с исходным уровнем;

1B — то же, но ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л);

2 — увеличение креатинина в 2 раза по сравнению с исходным;

3 — увеличение уровня креатинина в 3 раза и более исходного, либо на ≥4,0 мг/дл (353,6 мкмоль/л) и более, либо начало заместительной почечной терапии.

Варианты ОПП при ЦП

1. Преренальное ОПП — самая частая причина ОПП у госпитализированных пациентов с декомпенсированным ЦП (до 45% всех случаев). Основная причина — это гиповолемия на фоне острого желудочно-кишечного кровотечения, другой кровопотери, рвоты, диареи как инфекционного генеза, так и на фоне передозировки лактулозой**, передозировки мочегонными препаратами, проведения высокообъемного лапароцентеза (более 5 л) без адекватного замещения удаленной асцитической жидкости 20% раствором альбумина [103, 104].

2. Постренальное ОПП встречается очень редко у пациентов с ЦП (<1% всех вариантов ОПП).

3. Ренальное ОПП наблюдается в 43% случаев и представлено, согласно критериям Консенсуса Международного клуба по изучению асцита (International Club of Ascites, ICA) (адаптация KDIGO — Kidney Disease: Improving Global Outcomes), двумя вариантами:

   — ОКН (на фоне применения нефротоксичных препаратов, НПВП, рентгеноконтрастных средств, содержащих йод при компьютерной томографии, токсичного воздействия желчных кислот и др.);

   — ГРС с критериями ОПП (ГРС по типу ОПП) [25, 103].

Классификация тромбоцитопении

— легкая: количество тромбоцитов <150, но >100 × 10⁹/л;

— умеренно выраженная: количество тромбоцитов >50, но <100 × 10⁹/л;

— тяжелая: количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л [105].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

На стадии компенсации ЦП имеет неспецифическую клиническую картину и может проявляться астеническим синдромом, диспепсией.

Декомпенсированный ЦП характеризуется наличием одного или нескольких клинических признаков и синдромов: желтуха, отечно-асцитический синдром, ПЭ, геморрагический синдром, СБП, ГРС-ОПП, изменения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы, саркопения.

Отечно-асцитический синдром проявляется возникновением симметричных отеков нижних конечностей и наличием или отсутствием (при асците 1-й степени по ICA) видимого увеличения живота в объеме [106].

Кровотечения из ВВПиЖ при ЦП, как правило, массивные, и поэтому их клинические проявления достаточно яркие и складываются из общих симптомов, свойственных любой кровопотере (резкая слабость, головокружение, потеря сознания, выраженная бледность кожных покровов, частый пульс слабого наполнения и напряжения, снижение артериального давления и т. д.), и симптомов, характерных для кровотечения в просвете желудочно-кишечного тракта: рвота свежей или реже видоизмененной кровью («кофейная гуща») и черный дегтеобразный стул (мелена) [106].

Печеночная энцефалопатия характеризуется широким спектром проявлений, начиная от клинически бессимптомных форм (минимальная ПЭ) до коматозного состояния. Ключевым маркером ПЭ служит изменение уровня и содержания (наполненность сознания различными элементами психической деятельности) сознания [106].

Гиперволемическая гипонатриемия. У больных ЦП гиперволемическая гипонатриемия, как правило, развивается в течение нескольких дней — недель, хотя возможны и острые состояния. У большинства пациентов уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л, однако у части больных этот показатель может снижаться до 110–125 ммоль/л. Клинически гипонатриемия проявляется тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Неврологические симптомы, возникающие при этом состоянии, бывают трудно отличимы от проявлений ПЭ [75].

СБП у пациентов с ЦП. Клиническая картина СБП включает боль в животе различной интенсивности без четкой локализации, болезненность при пальпации живота, лихорадку и нарастание ПЭ без видимых провоцирующих факторов. У 8–10% пациентов определяется положительный симптом раздражения брюшины. Ригидность брюшных мышц редко встречается при напряженном асците. Лихорадка отмечается у 50% больных с СБП и может быть связана с септическим шоком, нередко имеется повышение температуры тела только до субфебрильных цифр. У 10–15% пациентов возникают рвота, диарея, признаки пареза кишечника. У ряда больных заболевание манифестирует признаками септического шока с выраженной гипотензией, тахикардией, олигурией. Вместе с тем у 10–33% больных начальная симптоматика отсутствует и заболевание выявляют случайно при исследовании асцитической жидкости. Это может быть связано с тем, что обычно у таких больных преобладает клиника ПЭ, что маскирует другую симптоматику [66, 78, 93, 107]. Пациентам с ЦП необходима оценка признаков SIRS для исключения возможности инфекционного осложнения и уточнения жизненного прогноза [108].

Гепаторенальный синдром. Специфических симптомов ГРС нет. В то же время клинические признаки, которые позволяют рассматривать ГРС как основную причину ОПП, включают асцит (основные звенья патогенеза асцита и ГРС совпадают), в ряде случаев может встречаться олиго-/анурия, предвосхищающая повышение уровня креатинина [1, 36, 65, 66].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза. Диагноз ЦП устанавливается на основании клинических и лабораторно-инструментальных признаков внутрипеченочной ПГ с признаками печеночной недостаточности и без них. Характерная морфологическая картина — тяжелый фиброз с изменением архитектоники печени и формированием узлов. Однако в настоящее время чрескожная биопсия печени в диагностике ЦП уже не занимает прежнее ключевое место, она выполняется в единичных случаях по индивидуальным показаниям. Нередко биопсия печени проводится в рамках клинических исследований [109–111].

Определение жесткости ткани печени оказывает помощь в установлении диагноза компенсированного ЦП. С широким внедрением метода транзиентной эластографии в клиническую практику и разработкой других неинвазивных методов определения фиброза в консенсусе Baveno VII [2] международными экспертами была предложена концепция хронического компенсированного заболевания печени на продвинутой стадии (compensated Advanced Chronic Liver Disease, cACLD), куда отнесли пациентов с тяжелым фиброзом (F3) и компенсированным ЦП. Разграничение этих состояний в большинстве случаев не играет большой роли, поскольку прогноз таких пациентов одинаков. Принципиальное значение для диагностики cACLD имеет показатель жесткости ткани печени по данным транзиентной эластографии: значения от 10 до 15 кПа делают этот диагноз вероятным; значения >15 кПа — высоко вероятным. Такой подход в оценке прогноза прост и удобен в клинической практике. Однако выполнение эластографии требует соблюдения целого ряда условии, в противном случае результат может быть искажен в сторону его завышения, как при асците, высоком уровне сывороточных трансаминаз; исследовании, выполненном не натощак, неопытным оператором и др.

Драйвером декомпенсации ЦП или хронического компенсированного заболевания печени на продвинутой стадии служит ПГ. Для ее точной оценки по-прежнему используется печеночный венозный градиент давления — инвазивная процедура, которая выполняется в отдельных случаях в высокоспециализированных учреждениях. Повышение печеночного венозного градиента давления >5 мм рт. ст. служит индикатором синусоидальной ПГ. Повышение данного показателя >10 мм рт. ст. отражает развитие клинически значимой ПГ, что ассоциируется с риском появления осложнений ЦП. В настоящее время предложены неинвазивные методы оценки печеночного венозного градиента давления, однако они еще не валидизированы для широкой клинической практики. Подробно познакомиться с ними можно в документе, который опубликован по итогам соглашения экспертов Baveno VII [2].

2.1 Жалобы и анамнез

Компенсированный ЦП, как правило, протекает бессимптомно. Пациенты могут предъявлять неспецифические жалобы: общая слабость, снижение или потеря аппетита, снижение массы тела и мышечной массы, ощущение тяжести в верхней половине живота.

При декомпенсированном ЦП появляются жалобы на увеличение в размерах живота, отеки ног, желтуху, легкое появление синяков на теле, носовые кровотечения, тремор рук, бессонницу ночью и сонливость в дневные часы, заторможенность, изменение сознания. Характерными клиническими проявлениями саркопении у пациентов с ЦП служат слабость (общая и мышечная), снижение работоспособности. В основе лежит уменьшение мышечной массы, силы и функции. Потеря массы тела также может быть одним из проявлений саркопении, но не относится к патогномоничным признакам, поскольку саркопения встречается и у пациентов с метаболической этиологией заболевания с избыточной массой тела и (или) ожирением. У женщин детородного возраста одним из первых клинических проявлений ЦП могут быть нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, а у мужчин — эректильная дисфункция и снижение либидо. Кожный зуд — частый признак внутри- и внепеченочного холестаза, наиболее характерен для первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита (в настоящих рекомендациях не рассматриваются).

При сборе анамнеза у пациентов с ЦП необходимо активно расспрашивать о переливании крови (особенно до 1990 г.), внутривенном введении лекарств или наркотиков, пирсинге, татуировках, особенностях половой жизни, контактах с пациентами с вирусными гепатитами, профессиональных вредностях, характере потребления алкогольных напитков, недавней инсоляции, приеме лекарственных препаратов и биологически активных добавок, семейном анамнезе. Необходимо выявлять наличие сопутствующих и сочетанных заболеваний, которые так или иначе могут быть ассоциированы с повреждением печени: сахарный диабет, экзогенно-конституциональное ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, (факторы риска жировой болезни печени). Следует уточнить наличие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, витилиго, синдром Шегрена и суставной синдром), которые часто сочетаются с заболеванием печени аутоиммунной природы

Курение — доказанный фактор риска прогрессирования вирусного и алкогольного ЦП [1, 65].

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ЦП рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный, а при его отсутствии — врача-терапевта, с целью верификации диагноза [1, 507, 510].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Физикальное исследование пациентов с ЦП проводится согласно общепринятому плану и включает общий осмотр, оценку общего состояния, сознания, кожных покровов и далее — основных органов и систем.

Пациенту с ЦП необходимо измерить температуру тела, которая может быть повышена в случае инфекционных осложнений. Правильная оценка массы тела имеет важное значение для пациентов с ЦП и задержкой жидкости, для этого целесообразно использовать корригированный индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывается путем вычитания доли свободной жидкости от измеренной массы тела (см. раздел «Термины и определения») [112]. Общее состояние пациента может быть удовлетворительным, средней тяжести и тяжелым согласно стадии ЦП (компенсированный или декомпенсированный) и имеющимся осложнениям. Особого внимания требует оценка сознания на предмет явной или скрытой ПЭ, а также других осложнений, оказывающих влияние на нервно-психическую сферу. Если врач фиксирует у пациента измененное сознание, то необходимо применить модифицированные критерии шкалы West Haven и ISHEN, которые представлены в разделе 1.5, таблице 2. Всем пациентам с ЦП нужно исключать минимальную ПЭ с использованием психометрических тестов и теста «Назови животных» (см. раздел 2.5). Необходимо помнить о том, что к измененному сознанию у пациентов с ЦП может приводить гипонатриемия, симптомы которой сходны с симптомами ПЭ.

При осмотре кожных покровов можно обнаружить изменение их цвета: желтушность кожи, склер, уздечки языка; сосудистые звездочки (телеангиоэктазии), расположенные чаще всего в области плечевого пояса, зоны декольте: пальмарную эритему; петехии и экхимозы вследствие нарушений в системе коагуляции и тромбоцитопении; ксантомы и ксантелазмы, следы расчесов при холестазе; гинекомастию вследствие нарушения метаболизма эстрогенов в печени пациентов с ЦП или в результате нежелательных последствий длительного приема спиронолактона**; ломкость и изменение цвета ногтей (белые ногти) и (или) ногти в виде барабанных палочек. На алкогольную этиологию ЦП могут указывать стигмы систематического употребления алкоголя: facies alcoholica, контрактура Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, ринофима, расширение сосудов носа и склер, гипергидроз кожи лица и ладоней. Также можно обнаружить расширенные вены передней брюшной стенки (иногда в форме «головы медузы»); асцит и отеки нижних конечностей, которые развиваются в рамках ПГ и (или) печеночной недостаточности.

При исследовании костно-мышечной системы необходимо обращать внимание на мышечную массу и проводить тесты для диагностики саркопении: краткая батарея тестов физической активности (short physical performance battery, SPPB), которая включает тест с подъемом со стула, проверку равновесия и скорости ходьбы в течение 2–3 мин; динамометрию для оценки мышечной силы у постели больного (см. раздел 2.5) [113].

При исследовании органов дыхания нужно клинически оценивать возможность таких осложнений ЦП, как гидроторакс, ГПС. К проявлениям ГПС относятся одышка, центральный цианоз, изменения фаланг пальцев по типу барабанных палочек. Одышка у пациентов с ГПС появляется в вертикальном положении и носит название платипноэ. Также в вертикальном положении у них снижается сатурация кислорода, что принято называть ортодеоксией [52, 114]. Гидроторакс можно диагностировать при наличии одышки в покое и при физической нагрузке, о чем свидетельствуют такие физикальные признаки, как асимметрия/отставание одной половины грудной клетки при дыхании, притупление перкуторного звука, ослабление/отсутствие голосового дрожания и бронхофонии, отсутствие дыхательных шумов. Диагностическая точность физикальных методов составляет примерно 60% (при большом выпоте достигает 88%) [1].

При исследовании сердечно-сосудистой системы нужно помнить о том, что у пациентов с декомпенсированным ЦП можно обнаружить проявления гипердинамического типа кровообращения, что проявляется тахикардией в покое и гипотонией [12].

Во время исследования органов пищеварения пациента с ЦП можно определить сладковатый запах изо рта, что связано с тяжелой печеночной недостаточностью. При осмотре ротовой полости можно обнаружить ярко красный язык с атрофированными сосочками — «лакированный» язык (проявление гиповитаминоза группы В, что часто встречается при алкогольной этиологии ЦП). Живот может быть увеличен в объеме из-за асцита. Если асцит ненапряженный, то живот выглядит распластанным («лягушачий живот»), при напряженном асците живот приобретает куполообразную форму. Перкуссия живота позволяет определить притупление перкуторного звука во фланках при асците. Нередко определяется вздутие живота и ослабление кишечной перистальтики (преходящий парез кишечника) вследствие СИБР в кишечнике и бактериальной транслокации, СБП. У 8–10% пациентов с СБП определяются положительные симптомы раздражения брюшины.

При пальпации живота можно обнаружить плотную, увеличенную в размерах печень с неровным краем и плотную, увеличенную в размерах вследствие ПГ селезенку. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена, при этом печень и селезенка могут баллотировать (симптомы флуктуации и «плавающей льдинки»). На поздних стадиях ЦП печень может быть уменьшена в размерах и недоступна для пальпации [1, 18, 65, 114].

Диагностическая точность притупления перкуторного звука в диагностике асцита составляет 57,1%, симптома флуктуации — 20% [1, 19, 65]. У пациентов с рецидивирующим асцитом нередко формируется пупочная грыжа.

При исследовании органов мочеполовой системы необходимо обращать внимание на суточный диурез, поскольку нарушение функции почек нередко сопровождается олигурией.

Со стороны эндокринной системы у женщин с ЦП нередко наблюдается аменорея, у мужчин, особенно с алкогольной этиологией ЦП, — атрофия яичек и феминизация.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с ЦП для оценки уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов [1, 65, 66, 115–118].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Чаще всего у пациентов отмечается цитопения (в большей степени — тромбоцитопения различной степени тяжести). Возможно наличие двухростковой цитопении (лейко- и тромбоцитопении), что отражает синдром гиперспленизма (секвестрационной и (или) иммунной цитопении). В случае впервые выявленной тромбоцитопении обязательно проведение ручного подсчета форменных элементов крови (дифференциальный диагноз с агрегацией тромбоцитов). У пациентов с алкогольным ЦП спленомегалия и гиперспленизм могут быть выражены минимально или отсутствовать вовсе, что не исключает стадию ЦП. Возможно наличие анемии различной природы и выраженности: вклад могут вносить оккультные кровотечения при портальной гастро- и колопатии, дефицит витаминов (фолиевой кислоты и В₁₂ при хронической алкогольной интоксикации), постгеморрагическая анемия (после варикозных кровотечений), а также анемия хронических заболеваний.

• Рекомендовано пациентам с ЦП и тяжелой тромбоцитопенией (<50 × 10⁹/л) по результатам исследования общего (клинического) анализа крови на автоматическом гематологическом анализаторе взять образец крови в пробирку вакуумную с цитратом натрия и повторно провести исследование уровня тромбоцитов крови на автоматическом гематологическом анализаторе для исключения ложной тромбоцитопении [105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В клинической практике при использовании автоматического гематологического анализатора врач может столкнуться с ложной или псевдотромбоцитопенией. Этот феномен возникает in vitro, когда в пробирке с кровью, стабилизированной калиевыми солями этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) (пробирка вакуумная с ЭДТА трикалиевая соль (К3ЭДТА)), формируются тромбоцитарные агрегаты под действием ЭДТА-зависимых антитромбоцитарных антител. Добавление в пробирку с венозной кровью 4% раствора цитрата натрия позволяет избежать этого феномена и определить истинную концентрацию тромбоцитов на автоматическом гематологическом анализаторе, при этом другие показатели гемограммы не оцениваются.

• Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включая исследование уровней общего белка, альбумина, общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного) креатинина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня глюкозы в крови, пациентам с ЦП для оценки некровоспалительной активности, холестаза, функции печени, почек [1, 65, 118–124].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Повышение активности аминотрансфераз по мере прогрессирования хронического заболевания печени теряет клиническое значение: при ЦП активность аспартатаминотрансферазы чаще выше активности аланинаминотрансферазы; сочетание высокой активности аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрасферазы (+ макроцитоз / гиперхромная анемия) могут указывать на алкоголизацию, при этом специфичность гамма-глутамилтрасферазы составляет около 60% и может отражать метаболические нарушения (коррелирует с избыточной массой тела). Обязательно исследование уровня альбумина в крови (прогностический маркер и ключевой показатель белоксинтетической недостаточности). В рамках печеночной недостаточности отмечается изолированное снижение уровня альбумина при нормальном/пограничном уровне общего белка. Высокий уровень белка может наблюдаться при активном аутоиммунном процессе (аутоиммунном ЦП), а также отражать патологическую секрецию: в таких случаях показано дополнительное обследование у врача-гематолога. Снижение уровня креатинина отражает дефицит мышечной ткани (саркопению) и является неблагоприятным прогностическим маркером. Помимо трансфузий раствора альбумина человека**, таким пациентам показано назначение соответствующей высокобелковой диеты и (или) энтерального питания для коррекции нутритивного статуса.

• Рекомендовано выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза), включая определение таких показателей, как международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс, фибриноген, протромбин, протромбиновое (тромбопластиновое) время, концентрации Д-димера, активности антитромбина III в крови пациентам с ЦП для оценки коагуляционного статуса, функции печени [1, 65, 66, 117, 121, 125–126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В рамках печеночной недостаточности отмечается снижение синтеза всех плазменных факторов коагуляции — как про-, так и антикоагулянтов (коагулопатия). В большей степени при использовании стандартных тестов выявляют признаки гипокоагуляции: повышение МНО, снижение протромбинового индекса, уровня фибриногена. В ряде случаев показано исследование концентрации Д-димера (исключение активного тромбообразования и эффективности антикоагулянтной терапии), активированного частичного тромбопластинового времени (контроль эффективности терапии низкомолекулярными гепаринами (группа гепарина)), определение активности антитромбина III (при дефиците данного фактора эффект низкомолекулярных гепаринов (группы гепарина) может быть неполным или отсутствовать вовсе).

• Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи пациентам с ЦП для исключения мочевой инфекции, а также пациентам с ЦП с повышением уровня креатинина для изучения мочевого осадка в целях проведения дифференциального диагноза ОПП [30,127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Исследование мочевого осадка — необходимый инструмент для проведения дифференциального диагноза между различными фенотипами ОПП. Преренальная азотемия, в основе которой лежит дисфункция почек без структурных изменений, характеризуется отсутствием мочевого осадка. При ГРС может встречаться либо отсутствие мочевого осадка, либо наличие маловыраженных изменений (протеинурия ≤0,5 г/сут, гематурия ≤50 эритроцитов в поле зрения), при ОКН изменения более значительные. Стоит отметить, что указанные характеристики справедливы для пациентов, у которых изначально не было изменений анализа мочи; в случае, когда они исходно фигурировали (особенно это касается ситуаций, когда ОПП развивается на фоне ХБП), необходимо ориентироваться на их динамику [30, 127-128]. Также появление протеинурии, гематурии может косвенно говорить о наличии мочевой инфекции. Даже латентная мочевая инфекция может провоцировать ПЭ и острую печеночную недостаточность на фоне хронической (и декомпенсацию ЦП в целом).

• Рекомендовано пациентам с ЦП исследование маркеров вирусных гепатитов (определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови); определение соотношения белковых фракций методом электрофореза исследование электрофореза белков, уровня иммуноглобулинов в крови, уровня ферритина в крови, процента насыщения трансферрина железом, уровня церулоплазмина в крови в качестве скрининговых показателей для уточнения этиологии заболевания (в случае если причина ЦП неизвестна) [1, 65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ЦП и подозрением на инфекционное осложнение рекомендовано микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы для уточнения инфекционного процесса, исключения бактериальной инфекции [129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с ЦП с нарушениями стула, лихорадкой, а также пациентам с ЦП, неоднократно госпитализированным, получавшим антибактериальные препараты системного действия, рекомендовано иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на токсины A и B клостридии (Clostridium difficile) для исключения инфекции C. difficile [130].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).

Лабораторное исследование асцитической жидкости

• Рекомендовано пациентам с ЦП и впервые развившимся асцитом проведение диагностического парацентеза (лапароцентеза) с последующим исследованием асцитической жидкости в целях дифференциального диагноза [1, 18, 30, 65, 131–137].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано проведение диагностического парацентеза (лапароцентеза) с последующим исследованием асцитической жидкости пациентам с ЦП и подозрением на инфицирование асцитической жидкости с целью выявления СБП [78, 138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Диагностический парацентез (лапароцентез) целесообразен для пациентов с желудочно-кишечным кровотечением, признаками шока, лихорадкой и другими критериями SIRS, при ухудшении функции печени и (или) почек, при ПЭ [78, 138], поскольку инфицированный асцит может провоцировать их развитие. В некоторых случаях СБП даже может протекать бессимптомно, особенно у амбулаторных пациентов [78, 139]. Асцитическая жидкость направляется на микроскопическое исследование перитонеальной (асцитической) жидкости, а также производится бактериологическое исследование перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно анаэробные условно-патогенные микроорганизмы. Обычно асцитическая жидкость прозрачна и имеет соломенный цвет, примесь крови наблюдается при злокачественном процессе в брюшной полости либо малом тазу, недавно проведенном парацентезе или выполнении инвазивных процедур. Электролитный состав асцитической жидкости аналогичен другим внеклеточным жидкостям.

В систематическом обзоре и метаанализе для оценки исходов среди госпитализированных пациентов с ЦП и асцитом изучалось влияние времени выполнения диагностического лапароцентеза на госпитальную летальность. Показано, что суммарный риск госпитальной смертности был значительно ниже у пациентов, которым был выполнен ранний (≤12 ч или ≤1 суток от момента госпитализации) парацентез по сравнению с отсроченным (>12 ч или >1 суток) (относительный риск (ОР)) 0,69; р <0,00001), а также у пациентов, которым был выполнен парацентез в сравнении с отсутствием данной манипуляции (ОР 0,74; р <0,00001) [139].

• Рекомендовано подсчитывать количество нейтрофилов в асцитической жидкости и производить бактериологическое исследование перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно анаэробные условно-патогенные микроорганизмы пациентам с ЦП, асцитом и признаками шока, лихорадкой и другими критериями SIRS, при ухудшении функции печени и (или) почек, при ПЭ с целью выявления СБП [1, 65, 66, 78, 139–141].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Содержание нейтрофилов >250 клеток/мм³ (0,25 × 10⁹/л) является критерием СБП при отсутствии перфораций или воспаления органов брюшной полости [1, 65, 66, 78, 139]. Для бактериологического исследования перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно анаэробные условно-патогенные микроорганизмы полученную асцитическую жидкость следует немедленно поместить во флаконы с питательной средой и отправить в лабораторию. В многочисленных исследованиях установлено, что немедленный посев асцитической жидкости на гемокультуру позволяет идентифицировать микроорганизм в 72–90% случаев СБП.

• Рекомендовано определять уровень общего белка и альбумина в асцитической жидкости, полученной при диагностическом парацентезе (лапароцентезе), пациентам с ЦП с асцитом с целью выявления пациентов с высоким риском развития СБП [1, 65, 66, 134, 135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Уровень общего белка асцитической жидкости <1,5 г/дл рассматривается как неблагоприятный фактор риска развития СБП [1, 65, 132, 133].

• Рекомендовано рассчитывать сывороточно-асцитический альбуминовый градиент (СААГ) пациентам с ЦП и асцитом в диагностически неясных случаях с целью уточнения природы выпота в брюшную полость [1, 65, 66, 132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: СААГ рассчитывается по следующей формуле:

СААГ = альбумин сыворотки крови — альбумин асцитической жидкости.

Значения СААГ 1,1 г/дл и больше в 80% случаев свидетельствуют в пользу ПГ как причины развития асцита [135, 136]. Алгоритм диагностики причин асцита в зависимости от уровня белка асцитической жидкости и СААГ представлен на рисунке 1 (приложение Б).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом исследовать в асцитической жидкости, полученной при диагностическом парацентезе (лапароцентезе), содержание эритроцитов для исключения геморрагического асцита [1, 65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: в асцитической жидкости при ЦП обычно количество эритроцитов не превышает 1 тыс. клеток/мм³. Геморрагический асцит (>50 тыс. клеток/мм³) определяется у 2% пациентов с ЦП, из которых треть больных имеют гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). У половины пациентов с геморрагическим асцитом причину его установить не удается.

• Рекомендовано пациентам с ЦП с асцитом также определение в асцитической жидкости концентрации глюкозы, амилазы, лактатдегидрогеназы, триглицеридов для уточнения этиологии асцита [1, 65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом проводить микроскопическое исследование перитонеальной (асцитической) жидкости для исключения опухолевого генеза асцита [66, 136].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Лабораторное исследование плевральной жидкости

• Рекомендовано проведение диагностического торакоцентеза пациентам с ЦП с гидротораксом с целью оценки характера плевральной жидкости и исключения ее инфицирования [1, 39, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Диагноз печеночного гидроторакса требует исключения сердечной недостаточности и легочной патологии. С помощью диагностического торакоцентеза можно подтвердить инфицирование плевральной жидкости (критерии, аналогичные инфицированию асцитической жидкости), оценить содержание белка в плевральной жидкости (при неосложненном печеночном гидротораксе содержание белка низкое, градиент между содержанием альбумина в сыворотке и плевральной жидкости больше 1,1 г/дл) [1, 39, 65].

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) пациентам с ЦП с целью определения размеров и ультразвуковых характеристик печени, диагностики ПГ (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, при возможности использовать ультразвуковую допплерографию для оценки проходимости печеночных и воротной вен, с целью обнаружения тромбоза сосудов портальной системы [1, 10, 142, 143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: При проведении ультразвукового исследования признаками ПГ служат расширение воротной вены до 13 мм и более, снижение в ней скорости кровотока либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, варикозные расширения селезеночной вены и др.), спленомегалия.

• Рекомендована регистрация электрокардиограммы пациентам с ЦП для оценки сердечного ритма и проводимости [144–146].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Рекомендовано проведение ЭГДС пациентам с ЦП с целью оценки размера вен пищевода и желудка, пятен васкулопатии как стигм высокого риска кровотечения [18, 90, 147, 429].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Определение степени ВРВП служит одним из инструментов прогноза риска кровотечения и смертности. Так, при диаметре ВРВП >10 мм риск кровотечения в течение года достигает 30–50% [2, 429]. Более подробно данные о годовом риске кровотечения и смертности после первого кровотечения с учетом степени ВРВП представлены в разделе 1.5. «Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)».

• Рекомендовано проведение ЭГДС в максимально короткие сроки (желательно в течение первых 12 ч) пациентам с ЦП и варикозным кровотечением с целью уточнения причины кровотечения и эндоскопического лечения [1, 2, 18, 65, 90, 148–150].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: ЭГДС проводится при поступлении пациента для определения генеза кровотечения, подтверждения варикозного характера кровотечения, локализации варикозной трансформации и исключения других источников кровотечения (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, опухолевые поражения желудка, синдром Меллори-Вейсса, эрозивно-геморрагический гастрит и др.). Тем не менее при нестабильном состоянии пациента проведение ЭГДС должно быть отложено до момента его стабилизации [2, 148].

• Рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и (или) магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (в отсутствие противопоказаний для введения контрастного средства) пациентам с ЦП и подозрением на объемное образование с целью уточнения его природы [151].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В систематическом обзоре и метаанализе диагностических характеристик компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) как неинвазивных методов оценки ГЦР у пациентов с хроническими заболеваниями печени было показано, что в сравнении с эталонным стандартом (гистопатологические данные и (или) результаты последующего наблюдения) общая чувствительность МРТ для каждого пациента составила 88% (95% доверительный интервал (ДИ) 83–92%), а специфичность — 94% (95% ДИ 85–98%). Общая чувствительность МРТ для каждого очага поражения была выше, чем у мультидетекторной КТ, когда были объединены парные данные из 11 доступных исследований (80 против 68%, Р = 0,0023). МРТ показала более высокую чувствительность к каждому очагу поражения, чем мультидетекторная КТ, и должна быть предпочтительным методом визуализации для диагностики ГЦР у пациентов с хроническими заболеваниями печени. В другом метаанализе также была показана более высокая чувствительность и точность МРТ с контрастированием (применение внеклеточного контрастного средства) для диагностики ГЦР, особенно при размерах поражений <20 мм, по сравнению с КТ с контрастированием (sAUCs = 0,96 против 0,93; P = 0,04). Инструментальная диагностика объемных образований печени проводится согласно КР «Рак печени (гепатоцеллюлярный)» [152].

Также КТ позволяет оценить портосистемные коллатерали с целью определения тактики лечения при варикозных кровотечениях и возможности применения эндоваскулярных методов лечения [2, 148].

Рационально пациентам с ЦП и клиническими признаками саркопении при выполнении им КТ или МРТ печени и органов брюшной полости количественно оценивать мышечную массу. Для этого при проведении КТ вычисляется скелетно-мышечный индекс (СМИ) на основании сканирования мышц на уровне третьего поясничного позвонка (L3). Было показано, что площадь скелетных мышц на уровне L3 линейно коррелирует с мышечной массой всего тела [153, 154].

МРТ без введения контрастного препарата также может применяться для количественной и качественной оценки мышц [155–158]. Эффективность КТ и МРТ для оценки состояния мышц сопоставима [159, 160].

• Рекомендуется использование МРТ органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата гадоксетовой кислоты** для выявления раннего ГЦР (до 2,0 см), описания сложных для интерпретации объемных образований печени у отдельных пациентов с ЦП любой этиологии [151].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: МРТ органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата (гадоксетовая кислота**) показала значительно более высокую чувствительность в выявлении ГЦР в сравнении с МРТ и применением других контрастных веществ (87 против 74%; Р = 0,03). Чувствительность в выявлении очагов размером менее 1 см была ниже в сравнении с очагами размером более 1 см (Р <0,001 для КТ, Р = 0,02 для МРТ и Р = 0,04 для КТ, Р <0,001 для МРТ соответственно) [151]. Назначение МРТ органов брюшной полости с внутривенным введением гепатотропного контрастного препарата (гадоксетовая кислота**) проводится согласно КР «Рак печени (гепатоцеллюлярный)» [152].

• Рекомендовано проведение КТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и (или) МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (в отсутствие противопоказаний для введения контрастного средства) пациентам с ЦП и подозрением на тромбоз в венах портальной системы / печеночных венах [161, 162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациентам с ЦП проведение контраст-усиленного ультразвукового исследования (КУУЗИ) для оценки объемных образований печени в тех случаях, когда имеются противопоказания для проведения КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием [163–165].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: КУУЗИ представляет собой современный метод ультразвуковой диагностики, при котором имеется возможность получить дополнительную информацию о характере кровоснабжения интересующего участка. КУУЗИ может применяться в качестве альтернативы лучевым и магнитно-резонансным методам диагностики при наличии соответствующих противопоказаний к их применению, в частности аллергия на рентгеноконтрастные средства, содержащие йод; нарушение работы почек, в том числе с высоким риском контраст-индуцированной нефропатии; наличие кардиостимуляторов и других металлосодержащих конструкций; клаустрофобия. В РФ для КУУЗИ используется контрастное средство для ультразвуковой диагностики — серы гексафторид в виде микропузырьков инертного газа, окруженных стабилизирующей оболочкой из фосфолипидов (дистеароилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилглицерол натрия). Средний период полувыведения препарата — около 12 мин (2–33 мин), после разрушения микропузырьков газ выделяется с выдыхаемым воздухом, а оболочка метаболизируется по пути эндогенных фосфолипидов. КУУЗИ обладает достаточно высокой чувствительностью в диагностике ГЦР — 88% (95% ДИ 84–92%) [163–165], однако имеет ограничения, связанные с аппарато- и операторозависимостью, влиянием факторов пациента/опухоли на визуализацию (аналогично стандартному УЗИ), отсутствием полных данных о стадировании и недостаточным объемом информации для планирования лечения [166, 167].

• Рекомендуется пациентам с ЦП и множественными объемными образованиями печени с разным характером контрастирования (узлы регенерации, ГЦР) проведение КУУЗИ для выбора оптимального объемного образования печени для биопсии в целях ранней диагностики ГЦР, а также мониторирования этих образований согласно характеру их контрастирования [168].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: КУУЗИ имеет высокую диагностическую ценность и воспроизводимость для неинвазивной оценки гиперваскулярной гепатоцеллюлярной карциномы >1 см у пациентов с ЦП. Это положение доказано в проспективном исследовании B. Boozari et al. [163]. Авторы проанализировали диагностическую точность КУУЗИ для неинвазивной оценки гиперваскулярной ГЦР при ЦП в сравнении с данными гистологического исследования объемных образований. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность КУУЗИ для оценки ГЦР для всех пациентов составляли 94% (ДИ 72–99%), 95% (ДИ 88–99%), 81% и 99%, а для пациентов с опухолями <5 см — 100% (95% ДИ 79–100), 96% (95% ДИ 80–99), 92% и 100% соответственно. Коэффициенты вероятности положительного и отрицательного диагноза составили 18 и 26 и 0,06 и 0 соответственно, κ = 0,941 (р <0,001).

• Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии для оценки риска остеопении или степени остеопороза пациентам с ЦП, особенно холестатической или аутоиммунной (на фоне длительной терапии глюкокортикоидами) этиологии, а также при подготовке к ТП [169–174].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Термин «печеночная остеодистрофия», включающий остеопороз и остеомаляцию, используется для описания заболеваний костной системы у пациентов с повреждением печени [171]. Распространенность остеопороза у пациентов с хроническим заболеванием печени и ЦП зависит главным образом от способа отбора пациентов и диагностических критериев. По разным данным, около 30% пациентов страдают остеопорозом, причем более высокая распространенность наблюдается у пациентов с ЦП в исходе холестатических заболеваний печени (первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит), а также у пациентов, готовящимся к ТП [169, 172, 175].

Значительную роль в патогенезе остеопороза у пациентов с ЦП играют пищевые, гормональные, метаболические, генетические и воспалительные факторы, влияющие главным образом на снижение костеобразования. Диагноз остеопороза основывается на минеральной плотности костной ткани, которая обычно измеряется с помощью рентгеноденситометрии поясничного отдела позвоночника и (или) тазобедренного сустава.

При состояниях, связанных с быстрой потерей костной массы, таких как ЦП, а также при наличии более одного фактора риска развития остеопороза рентгеноденситометрию целесообразно проводить примерно один раз в год. Рентгеноденситометрию показано проводить перед ТП. Необходимо принимать во внимание неточности в измерениях минеральной плотности костной ткани и костных маркеров у пациентов с ЦП или хроническим холестазом [169, 172, 174, 175].

2.5 Иные исследования

• Пациентам с ЦП рекомендовано применять психометрические тесты (связи чисел, число — буква, линии, почерка, арифметический, пересказа) и тест «назови животных» (animal naming test) и другие с целью диагностики скрытой ПЭ [19, 176, 177].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: При выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги (приложение Г). Оценкой теста служит время, затраченное пациентом на его выполнение, включая время, необходимое для исправления ошибок. Чувствительность психометрических тестов в выявлении ПЭ составляет 70–80%. В диагностике скрытой ПЭ у постели больного используется упрощенный тест «назови животных» (animal naming test). Он универсален и быстро применим, занимает всего 60 сек, может выполняться врачами, медсестрами и лицами, осуществляющими уход за пациентом. Данный тест имеет ограниченную спонтанную вариабельность, что делает его полезным для последующего динамического наблюдения/мониторинга. В течение 60 сек пациенту предлагается абсолютно произвольно перечислять животных. Результат оценивается следующим образом: если в течение 60 сек пациент называет более 15 животных, то энцефалопатии нет (присваивается значение 0), если за этот период времени он называет от 10 до 15 животных — легкая степень ПЭ (присваивается значение 1), если пациент способен назвать менее 10 животных — более значимая ПЭ и присваивается значение 2. Эта оценка коррелировала как с результатами психометрических тестов (p <0,0001), так и с данными электроэнцефалографии (р = 0,007). Более того, данная трехуровневая оценка показала прогностическую ценность в отношении годичного риска развития явной ПЭ и смерти [177]. Явная ПЭ диагностируется по критериям West Haven (см. таблицу 2) [1, 19, 176, 178].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и диагностически неясной энцефалопатией проводить прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и исследование уровня аммиака в крови с целью дифференциального диагноза измененного сознания [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: У пациентов с ЦП причинами измененного сознания могут быть внепеченочные состояния, которые вызывают или усугубляют симптомы ПЭ — провоцирующие факторы (см. таблицу 3). К ним относятся инфекции (пневмония, мочевая инфекция, СБП, сепсис, острый гастроэнтерит и др.) [179], желудочно-кишечные кровотечения [180], запор, избыточное расщепление глутамина глутаминазами тонкой кишки [181], дегидратация, гипонатриемия [182], гипокалиемия [183], неконтролируемое использование диуретиков, употребление алкоголя, прием производных бензодиазепина, избыточное употребление белка [184] и факторы, роль которых в развитии ПЭ активно обсуждается в последние годы: потеря скелетной мышечной массы (саркопения) [185] и наложение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта [186]. Провоцирующие факторы ПЭ у пациента с ЦП могут встречаться изолированно или в различных сочетаниях и сопровождаются гипераммониемией. Таким пациентам проводится лечение гипоаммониемическими средствами, а провоцирующий фактор обязательно устраняется. В случаях неэффективности такого подхода целесообразно измерение концентрации аммиака: высокая концентрация требует модификации гипоаммониемической терапии (увеличения дозы, применения комбинированных схем лечения) и активного поиска неустраненных провоцирующих факторов; нормальная концентрация аммиака требует поиска альтернативных причин изменения сознания. Предпочтительным считается исследование уровня аммиака в крови с помощью экспресс-метода. Концентрация аммиака у пациентов с ЦП может измеряться в артериальной, венозной и капиллярной крови. Установлено, что скорость утилизации аммиака головным мозгом напрямую коррелирует с концентрацией аммиака в артериальной крови. Концентрация аммиака в капиллярной крови наиболее близко соответствует таковой в артериальной крови, поэтому капиллярная кровь может быть хорошей альтернативой более инвазивному забору артериальной крови. При исследовании капиллярной крови оптимальным местом забора крови служит мочка уха, которая не содержит потовых желез, более точно отражает истинную концентрацию аммиака [19].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и клиническими признаками саркопении для оценки мышечной массы проводить измерение окружности мышц средней трети плеча [187].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Окружность мышц средней трети плеча определяется как окружность мышц плеча (ОМП), измеренная сантиметровой лентой минус толщина кожно-жировой складки трицепса, измеренная методом калиперометрии [188]. Данная оценка проста для исследования, и на нее не влияют отеки нижних конечностей и асцит, что важно для пациентов с ЦП. Данные ОМП коррелируют с показателями СМИ, измеренных методом биоимпедансного анализа [189], при этом определение ОМП выполняется у постели больного, не требует дополнительных экономических и временных затрат, на его значение не влияет задержка жидкости в организме при декомпенсированном ЦП.

• Рекомендовано пациентам с ЦП и клиническими признаками саркопении для оценки мышечной массы проводить следующие инструментальные методы исследования: определение процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра, рентгеноденситометрию (ДРА — двухэнергитическая рентгеновская абсорбциометрия, или DEXA в англоязычной литературе), ультразвуковое исследование мышц (ультразвуковое исследование мягких тканей (одна анатомическая зона)) [154].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Все эти инструментальные методы позволяют объективно оценить мышечную массу путем измерения отдельных мышц и расчета СМИ для оценки саркопении [154]. Они отличаются точностью, воспроизводимостью, доступностью, стоимостью исследования. Наиболее простыми, доступными и изученными методами оценки состава тела являются ДРА и биоимпедансный анализ [190, 191]. На точность данных методов влияет задержка жидкости у пациентов с заболеваниями печени [191, 192].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и клиническими признаками саркопении для оценки мышечной силы проводить измерение силы мышц кисти (кистевую динамометрию) [193].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Кистевая динамометрия — доступный и экономически эффективный способ для определения мышечной силы пациента [193, 194]. Слабая сила сжатия кисти служит важной диагностической характеристикой саркопении.

• Рекомендовано пациентам c ЦП, асцитом и отеками с целью диагностики саркопении использовать ДРА с расчетом СМИ верхних конечностей (СМИ ВК) [195].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Среди инструментальных методов для оценки мышечной массы наиболее простым, дешевым и доступным методом, оказывающим меньшую лучевую нагрузку, является ДРА. Это исследование выполняется на стандартном денситометре и позволяет количественно определить три составляющие тела: костную, жировую и тощую массу (мышцы, кожа, сухожилия и соединительные ткани). К основным ограничениям метода относится неспособность отличить мышцы от воды, из-за чего показатель мышечной массы может быть завышен у пациентов с ЦП и отечно-асцитическим синдромом [192]. Для более точной оценки мышечной массы у пациентов с отечно-асцитическим синдромом было предложено использовать мышечную массу конечностей — аппендикулярного скелета с расчетом аппендикулярного СМИ (appendicular skeletal muscle index, ASMI) [191, 196, 197], значения которого сильно коррелируют со СМИ по данным КТ [191]. Однако этот индекс также имеет ограничения у пациентов с декомпенсированным ЦП и отеками нижних конечностей ввиду невозможности отличить мышечную ткань от жидкости. Для нивелирования этого влияния предложено использовать для оценки мышечной массы только СМИ ВК.

В недавно опубликованном исследовании у пациентов с декомпенсированным ЦП и отечно-асцитическим синдромом СМИ ВК статистически значимо различался в группе исследования и контроля и имел преимущество перед стандартным СМИ по чувствительности, специфичности и точности как для мужчин, так и для женщин. Качество модели оценки снижения мышечной массы для СМИ ВК у женщин было хорошим (AUC = 0,776), у мужчин — очень хорошим (AUC = 0,821) [195]. Сходные результаты получены в исследовании M. Sinclair et al. [198], в котором сообщалось, что низкая тощая масса рук была лучшим предиктором смертности, чем низкие показатели стандартного СМИ и тощей массы ног у мужчин, находящихся в листе ожидания ТП. В исследовании C.S. Eriksen et al. [199], включавшем 231 мужчину и 84 женщины с ЦП (все классы по Child–Pugh) и 315 здоровых контрольной группы, СМИ ВК показал более тесную ассоциацию, чем стандартный СМИ или СМИ нижних конечностей.

В настоящее время перспективным методом неинвазивной оценки клинически значимой ПГ и стратификации риска варикозных кровотечений у пациентов с ЦП служит измерение жесткости селезенки. Жесткость селезенки ≤40 кПа, измеренная с помощью транзиентной эластографии, может указывать на низкий риск варикозных кровотечений [2, 200–202].

3. Лечение

3.1. Немедикаментозное лечение

3.1.1. Особенности питания, принципы диетотерапии и нутритивной поддержки

Частым осложнением ЦП является трофологическая недостаточность (дефицит питания), которая ухудшает прогноз пациентов, повышает частоту развития осложнений ЦП, общую смертность (в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной массой тела) и снижает выживаемость после ТП. Наряду с саркопенией она ассоциирована с прогрессированием печеночной недостаточности и с более высокой частотой осложнений, включая инфекции, ПЭ и асцит [203].

Недостаточное питание при ЦП встречается часто: у 20% пациентов с компенсированным и у 75–90% с декомпенсированным заболеванием печени. По данным исследований, при ЦП мужчины чаще теряют мышечную массу, а женщины — в большей степени жировую [1, 65, 95, 204–207].

• Рекомендовано пациентам с ЦП любой этиологии, клиническими признаками саркопении и недостаточности питания (без ожирения) обеспечить суточное поступление 30–35 ккал/кг массы тела (с поправкой массы тела на отеки и асцит) с интервалами между приемами пищи не более 3–4 ч для предотвращения гиперкатаболизма, усугубления трофологической недостаточности и саркопении, развития и прогрессирования ПЭ, инфекционных осложнений и улучшения общей выживаемости [124, 206, 208, 209].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: У пациентов с ЦП с сохранной физической активностью повышается потребность в энергии, которая еще больше возрастает при резистентном асците и развитии острых осложнений (например, СБП/инфекции, варикозное кровотечение и др.). Дефицит калорий (наряду с дефицитом белка) встречается очень часто — от 34 до 100% пациентов и приводит к развитию трофологической недостаточности. Это связано не только с повышенной потребностью организма, но и со снижением общего объема потребляемой пищи. Калорийность питания обеспечивается адекватным поступлением жиров и углеводов. Важно не делать большие перерывы между приемами пищи (более 6 ч), поскольку в этом случае значительно нарастают катаболические процессы, что может лишь усугубить трофологическую недостаточность, даже в случае поступления адекватного по калориям, но редкого питания. При отсутствии саркопении подсчет суточного калоража и гиперкалорийное питание не показаны [124, 206, 208, 209].

• Рекомендовано пациентам с ЦП любой этиологии обеспечить суточное поступление белка 1,2–1,5 г/кг массы тела для предотвращения гиперкатаболизма, развития и прогрессирования саркопении, снижения риска осложнений (инфекционных, ПЭ) и улучшения прогноза [1, 65, 95, 124, 205–207].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ввиду усиленного катаболизма при ЦП повышается потребность не только в калориях, но и в белке. Дефицит поступающего белка приводит к усугублению саркопении, повышает риск осложнений и в целом снижает выживаемость. Дефицит белка встречается у 50–90% пациентов с ЦП, что повышает риск смерти, развития асцита, инфекционных осложнений и ГРС. Сбалансированная по белковому составу (с акцентом на растительный и молочный белок) пища может благоприятно влиять на прогноз, уменьшать смертность и риск ПЭ. В проспективных исследованиях показано, что богатая животным белком диета, наоборот, может быть ассоциирована с повышенной смертностью. Показано, что в сочетании с углеводами белок усваивается быстрее [210–213].

Поздний ночной перекус (late evening snack, LES) белково-углеводной пищей, которая содержит не менее 50 г сложных углеводов, или энтеральными питательными смесями может не только покрыть ночные потребности организма в энергии/белке, но и снизить риск энцефалопатии, саркопении и в целом смертность. В исследованиях показано, что у пациентов, которые ели на ночь, жизненный прогноз лучше. Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что пациентам с ЦП свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулинов и их аналогов. Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактатацидоза [214, 215].

У пациентов с доказанной саркопенией и недостаточностью питания количество белка должно быть самым высоким — 1,5 г/кг/сут.

В случае ПЭ 2–3-й стадии количество поступающего белка следует ограничить до 60 г/сут (1,0 г/кг), поскольку его избыточное поступление приводит в этом случае к нарастанию уровня аммиака и повышает риск отека головного мозга. После купирования явной ПЭ суточное потребление белка может быть снова увеличено до 80–100 г/сут (1,2–1,5 г/кг). Пациент с ПЭ должен питаться естественным путем, если позволяет его соматический статус. Необходимо учитывать, что у каждого пациента с ЦП свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности (когда ПЭ развивается при употреблении небольшого количества животного белка) его дефицит нужно восполнять за счет растительного белка, лактальбумина и (или) аминокислот с разветвленной боковой цепью в дозе 0,20–0,25 г/кг/сутки (до 30 г). Длительный пероральный прием последних в указанной суточной дозе может улучшать выживаемость, уменьшает МПЭ, а также саркопению [124, 205–207, 216].

• Рекомендовано пациентам с компенсированным ЦП и ожирением (ИМТ >30 кг/м²) постепенно снижать массу тела (более чем на 5–10%) для улучшения прогноза и исхода заболевания [217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ожирение при компенсированном ЦП встречается так же часто, как и в общей популяции — в диапазоне от 20 до 35% независимо от этиологии заболевания печени, но чаще всего в исходе неалкогольного стеатогепатита. Более того, малоподвижный образ жизни широко распространен у пациентов с ЦП и может рассматриваться как кофактор, приводящий к увеличению массы тела. Ожирение дополнительно увеличивает риск прогрессирования ЦП независимо от его этиологии. Снижение массы тела более 10% дополнительно может приводить к уменьшению выраженности фиброза печени [204, 218, 219].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и саркопеническим ожирением придерживаться индивидуальной диеты с умеренной гипокалорийностью (за вычетом 500–800 ккал/сут от расчетной суточной потребности), но сохраняющей достаточное потребление белка, с целью снижения массы тела [218, 219].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Особая форма, которая встречается у пациентов с ЦП (от 2 до 42%), — саркопеническое ожирение, при котором сочетается саркопения и избыток жировой ткани. Последнее ассоциировано с развитием миостеатоза (накопления жира в ткани скелетных мышц), что не только усугубляет саркопению, но и повышает риск осложнений и смерти в 1,5–2 раза. Целью служит уменьшение объема жировой ткани и сохранение / увеличение мышечной массы. Необходимо не допускать длительных периодов голодания (более 4–6 ч), что может только усугубить саркопению и риск осложнений ЦП, в частности ПЭ. Оценивать эффективность снижения массы тела следует по оценке состава тела соответствующими методами (см. раздел 2.5), а не по индексу массы тела. ИМТ не позволяет адекватно оценить, за счет чего снижается масса тела — жировой или мышечной массы [218, 219].

• Рекомендовано всем пациентам с ЦП и недостаточностью питания и (или) саркопенией дополнительное применение средств для перорального энтерального питания (сипинг) для достижения целевых показателей по суточной калорийности и содержанию белка в рационе и уменьшения процессов гиперкатаболизма в печени и мышцах, риска развития саркопении и улучшения выживаемости [124, 205, 220].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В РФ доступно множество средств для дополнительного перорального питания, объем и дозу которых рассчитывают исходя из суточной потребности пациента в белке и калориях. У пациентов с ЦП и нарушениями углеводного обмена следует учитывать содержание углеводов в конкретной питательной смеси. Показано, что средства, обогащенные аминокислотами с разветвленной боковой цепью, не имеют преимуществ перед обычными высокобелковыми смесями. Смеси с высоким содержанием пищевых волокон могут давать дополнительные положительные эффекты, учитывая их способность стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, снижать проницаемость кишечной стенки, адсорбировать токсические субстанции, возможно их использование для уменьшения степени бактериальной транслокации у пациентов с ЦП, осложненным асцитом, и, соответственно, профилактики СБП [205, 220].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и невозможностью адекватного перорального питания в течение более чем 5–7 дней назначение энтерального зондового или парентерального питания для предотвращения процессов гиперкатаболизма, покрытия потребности организма в макронутриентах и энергии, снижения риска энцефалопатиии, инфекционных осложнений и смертности [124, 208].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Принципы назначения парентерального питания аналогичны таковым у пациентов без ЦП. При этом следует не допускать перегрузку объемом при отечно-асцитическом синдроме. Наличие варикозно расширенных вен пищевода не служит противопоказанием к установке назогастрального зонда. Объем, калораж и количество белка рассчитываются, как и в случае диеты пациентов с ЦП без зондового или парентерального питания (см выше). Когда пациент снова будет способен принимать пищу самостоятельно, зондовое/парентеральное питание следует завершить [124, 208].

Дефицит витаминов и минералов характерен для пациентов с ЦП независимо от этиологии заболевания печени и особенно распространен при холестазе, алкогольной этиологии заболевания, острой на фоне хронической печеночной недостаточности (acute-on-chronic liver failure, ACLF) или при прогрессирующем течении заболевания [124, 154, 213, 221]. У пациентов с ЦП может развиться дефицит ряда микронутриентов, которые клинически проявляются симптомами гипо- и авитаминозов [154, 222–228]. Наиболее часто отмечается недостаток витаминов группы В, вызванный уменьшением их печеночных запасов.

Также наблюдается нарушение усвоения питательных веществ вследствие мальабсорбции, мальдигестии и изменения метаболизма макро- и микроэлементов. Факторы, способствующие мальабсорбции и мальдигестии у пациентов с ЦП, включают портосистемное шунтирование, дефицит ферментов поджелудочной железы, избыточный бактериальный рост, изменение кишечной флоры и энтеропатии [229].

В литературе у пациентов с ЦП описывают состояние гиперметаболизма, связанное с преобладанием катаболизма над анаболизмом. Данное состояние наблюдается по меньшей мере у 15% пациентов с ЦП без четкой корреляция гиперметаболизма с тяжестью заболевания или другими предикторами [230, 231]. Это косвенно может указывать на повышенную потребность у данной категории пациентов в макро- и микронутриентах.

Пациенты с ЦП, особенно алкогольной этиологии, подвержены дефициту водорастворимых витаминов, особенно тиамина (В₁). При подозрении на энцефалопатию Вернике обязательным является обильное парентеральное введение тиамина**. Более подробно информация о режиме и дозировках использования препаратов витамина В₁ при энцефалопатии Вернике описана в клинических рекомендациях по алкогольной болезни печени (2024) [232].

Обсуждается возможность применения у пациентов с ЦП и признаками остеопороза препаратов кальция, витамина D и его аналогов, золедроновой кислоты**, алендроновой кислоты**, заместительной гормональной терапии (тестостерон**, эстрогены), иммунотерапии человеческими моноклональными антителами IgG (деносумаб**).

Пациентам с хроническими заболеваниями печени может быть показано пероральное применение препаратов витамина D и его аналогов при его дефиците [217, 233], а также бисфосфонатов при ЦП и доказанном остеопорозе. Однако в настоящее время нет точных и убедительных данных, подтверждающих эффективность этих добавок в предотвращении потери костной массы у пациентов с ЦП. Главным образом это связано с ограниченным числом исследований и небольшой выборкой пациентов. Тем не менее бифосфонаты (этидроновая кислота, алендроновая кислота** и ибандроновая кислота) увеличивают костную массу у пациентов с первичным билиарным циррозом. При использовании этих препаратов серьезных побочных эффектов не наблюдалось, о потенциальной гепатотоксичности бисфосфонатов не сообщалось. Кроме того, у пациентов с ЦП, особенно холестатического происхождения, следует учитывать дефицит и других жирорастворимых витаминов, например К [234].

Пациентам необходимо уменьшить или полностью отказаться от употребления алкоголя и табака, так как это факторы, которые могут способствовать потере костной ткани.

3.1.2. Физическая активность

• Рекомендуется пациентам с ЦП избегать гиподинамии и выполнять физическую активность согласно их индивидуальной переносимости для предотвращения и (или) снижения степени саркопении [235–237].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Лечение пациентов с ЦП должно включать в себя физические упражнения, которые помогут улучшить мышечную массу, силу и функцию. Исследования показывают, что 8–14 недель тренировок с аэробными упражнениями под наблюдением врача приводят к улучшению аэробной выносливости, мышечной массы и силы, улучшению качества жизни, снижению утомляемости [235–238]. Физические упражнения должны выполняться пациентом регулярно, длительно, несколько раз в неделю с постепенным наращиванием интенсивности с учетом его индивидуальных особенностей [236, 239]. Для достижения лучших результатов целесообразно сочетать физические упражнения с соблюдением рекомендаций по питанию (см. раздел «3.1.1. Особенности питания, принципы диетотерапии и нутритивной поддержки»).

3.2. Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение ЦП преследует две главные цели:

— лечение основного заболевания, приведшего к ЦП: устранение/контроль этиологического фактора (хронического вирусного гепатита В и С, аутоиммунного гепатита, ПБХ, ПСХ, алкогольной болезни печени, НАЖБП, МетАБП, болезни Вильсона, гемохроматоза и др.), что необходимо для профилактики развития осложнений и, как следствие, улучшения прогноза пациента. Лечение основного заболевания проводится в соответствии с актуальными нормативными документами (клиническими рекомендациями);

— лечение осложнений ЦП, чему посвящен текущий раздел клинических рекомендаций.

3.2.1. Лечение цирроза печени с асцитом

ЦП и асцит первой степени по ICA

• Рекомендовано пациентам с асцитом первой степени по ICA устранить / взять под контроль причину, которая привела к хроническому заболеванию печени на стадии ЦП, для улучшения прогноза пациента [240].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В соответствии с рекомендациями Международного клуба по изучению асцита, пациенты с первой степенью асцита не нуждаются в лечении и (или) назначении диеты с ограничением соли, самым актуальным для прогноза заболевания на этой стадии служит устранение причины заболевания печени или контроль над ней (например, при аутоиммунных заболеваниях) [1, 65, 113, 230].

ЦП и асцит второй степени по ICA (умеренный асцит)

• Рекомендована диета с ограничением поступающего с пищей натрия пациентам с ЦП и асцитом второй степени по ICA для достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 113, 217].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ограничение поступления натрия с пищей может привести к разрешению асцита у 10% пациентов, особенно у пациентов с впервые возникшим асцитом. Целесообразно ограничивать поступающий с пищей натрий в первую очередь за счет исключения из пищевого рациона полуфабрикатов, консервов и т. д. [1, 65, 124]. Пациентам с ЦП и асцитом суточное потребление натрия не должно превышать более 80 ммоль в день — 2 г натрия, что соответствует 5 г соли. Однако потребление натрия не должно быть ниже 60 ммоль/сут, поскольку это может привести к гипонатриемии, а также сделать пищу невкусной, потенциально снижая потребление энергии и белка. Последнее приводит к мальнутриции, саркопении и ухудшению течения ЦП. Профилактировать наступление этих событий может проведение беседы с пациентом с разъяснением цели, длительности и нежелательных последствиях диеты с ограничением натрия, а также способах их предотвращения [217, 241].

• Рекомендовано назначение калийсберегающего диуретика — антагониста альдостерона спиронолактона** в начальной дозировке 100 мг/сут перорально в дополнение к диете с ограничением поступающего с пищей натрия пациентам с ЦП и впервые возникшим асцитом второй степени по ICA для достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 113, 242, 243].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Так как вторичный гиперальдостеронизм играет ключевую роль в задержке натрия почками у пациентов с ЦП, диуретики с антиминералокортикоидным действием (спиронолактон**) составляют основу лечения асцита. Причем монотерапия спиронолактоном** демонстрирует схожую с комбинацией спиронолактона** и фуросемида** эффективность и безопасность в лечении умеренного асцита у пациентов с ЦП, а также требует меньше коррекции доз, в связи с чем лучше подходит для амбулаторного лечения [244].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом второй степени по ICA пошагово увеличивать дозу спиронолактона** до максимальной дозы 400 мг перорально в день (не более 1 недели) при отсутствии ответа на более низкую дозу [1, 65, 124, 242, 245].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Спиронолактон** и его активные метаболиты имеют продолжительный период полувыведения, в связи с чем эффект от изменения дозы будет развиваться в течение 72 ч. Учитывая это, дозу спиронолактона** увеличивают на 100 мг не чаще, чем каждые 3–4 дня. Критерий эффективности проводимой терапии: уменьшение массы тела не менее, чем на 2 кг в неделю [89, 188].

• Рекомендовано добавлять к лечению петлевые диуретики (сульфонамиды) — фуросемид** или торасемид — в нарастающих дозах (по 40 или 5 мг перорально соответственно) пациентам с ЦП с асцитом второй степени по ICA при неэффективности монотерапии спиронолактоном** или развитии его побочного действия в виде гиперкалиемии с целью достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 242, 245–247].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) с участием 100 пациентов было продемонстрировано, что комбинированная терапия спиронолактоном** + фуросемидом**/торасемидом не уступает по эффективности монотерапии, а также имеет аналогичный профиль безопасности. Помимо ситуаций, когда развиваются побочные эффекты, комбинированная терапия имеет преимущества в эффективности над монотерапией при повторном развитии асцита и (или) длительном его течении, а также при необходимости ускорения процесса его купирования [244]. Начальная доза фуросемида** (40 мг/сут) постепенно увеличивается на 40 мг каждые 7 дней до максимальной дозы 160 мг/сут, доза торасемида — 5 мг до максимальной суточной дозы 30 мг [1, 65, 245]. На более продвинутых этапах ЦП, когда асцит уже ранее возникал, будет рационально сразу начинать с комбинации спиронолактона** и фуросемида** (в дозе 200 и 50 мг/сут) [243].

• Рекомендовано рассмотреть вопрос замены фуросемида** на торасемид пациентам с ЦП и асцитом второй степени по ICA с неудовлетворительным ответом на фуросемид** для достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 247–257].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Эффект фуросемида** может быть ниже ожидаемого у пациентов с гипоальбуминемией, что связано с фармакокинетикой препарата: для реализации необходимого эффекта фуросемид** должен связываться с молекулой альбумина [251]. В нескольких небольших РКИ было продемонстрировано, что торасемид не уступает фуросемиду** в диуретической и натрийретической активности [247–250], подходит для продолжительного применения, при этом не зависит от уровня альбумина, что делает его хорошей альтернативой фуросемиду**. В то же время в некоторых случаях проблема неэффективности фуросемида** на фоне гипоальбуминемии (менее 25 г/л) может решаться путем трансфузий р-ра альбумина (в дозе не менее 30 г). Комбинация фуросемида** с альбумином оказывает более выраженный натрий- и диуретический эффект в сравнении с монотерапией фуросемидом** [252].

• Рекомендовано дозу диуретиков подбирать таким образом, чтобы максимальное уменьшение массы тела для пациентов с ЦП и асцитом без периферических отеков составляло 0,5 кг/день, а для пациентов с асцитом и периферическими отеками — 1 кг/день для профилактики развития ассоциированных осложнений [1, 65, 243].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Способность брюшины реабсорбировать асцитическую жидкость ограничена примерно 500 мл/сут, в связи с чем уменьшение массы тела более чем на 0,5 кг у пациентов без периферических отеков и на 1 кг у пациентов с периферическими отеками может грозить развитием ОПП и гипонатриемии. В связи с этим пациентам с ЦП и разрешающимся асцитом дозу диуретиков снижают до минимальной эффективной дозы во избежание развития побочных эффектов мочегонной терапии [253]. При разрешении асцита доза диуретиков должна уменьшаться до уровня, при котором асцит не возникает вновь / остается минимальным, либо отменена по усмотрению врача.

• Рекомендовано проводить регулярную оценку наличия осложнений / нежелательных лекарственных реакций, связанных с приемом мочегонной терапии, пациентам с ЦП и асцитом для их своевременной коррекции [253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Помимо ожидаемых полезных эффектов, применение диуретиков у пациентов с ЦП выступает в качестве фактора риска целого ряда осложнений:

− ОПП, особенно при комбинации диуретиков;

− электролитных нарушений: гипонатриемии, гипокалиемии при применении петлевых диуретиков, гиперкалиемии на фоне приема антогонистов альдостерона;

− ПЭ (преимущественно ассоциирована с электролитными нарушениями и гиповолемией);

− гинекомастии на фоне терапии спиронолактоном** (часто болезненная при пальпации);

− мышечных судорог.

Основания для полной отмены диуретиков: снижение концентрации сывороточного натрия менее 125 ммоль/л, прогрессирующая почечная недостаточность, углубление ПЭ и развитие судорог. Если на фоне диуретической терапии развивается гиповолемия, то восполняется объем циркулирующей крови (ОЦК); при электролитных нарушениях отменяется провоцирующий диуретик и проводится коррекция электролитного баланса, при гинекомастии и эректильной дисфункции необходима замена спиронолактона** на #эплеренон в дозе, соответствующей половине дозы спиронолактона (т.е. 50 мг #эплеренона соответствует 100 мг спиронолактона) [253] При снижении уровня сывороточного калия менее 3,0 ммоль/л пациенту следует отменить фуросемид**; при повышении уровня калия выше 6 ммоль/л — отменить спиронолактон**. Следует избегать назначения максимальных доз диуретиков дольше 1 недели [1, 65, 253].

ЦП и асцит третьей степени по ICA (напряженный асцит)

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом третьей степени по ICA выполнять лечебный парацентез с регулируемым удалением перитонеального транссудата (лапароцентез) для облегчения их общего физического состояния, улучшения перфузии почек, уменьшения одышки [1, 65, 248, 254].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Процедура парацентеза безопасна, эффективна и имеет меньше побочных эффектов в случае напряженного асцита, чем диуретическая терапия. Парацентез проводится в стерильных условиях. Нежелательна эвакуация асцитической жидкости с использованием троакара. Процедура ассоциирована с очень низким риском местных осложнений (преимущественно локальное подкожное кровотечение) даже у пациентов с МНО >1,5 и уровнем тромбоцитов <30 000/л, профилактические трансфузии компонентов крови не требуются. Объемный парацентез не проводится при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, инфекциях мягких тканей в месте предполагаемой пункции, выраженном парезе кишечника [105].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом третьей степени по ICA после проведения парацентеза в объеме более 5 л асцитической жидкости вводить высокодозный альбумин человека** из расчета 8 г на каждый удаленный литр (но не более 100 г на 1 манипуляцию) асцитической жидкости в целях профилактики циркуляторных расстройств [1, 65, 248, 254].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Объемный лапароцентез (удаление более 5 л асцитической жидкости одномоментно) потенциально ассоциирован с последующим снижением эффективного объема крови — циркуляторной дисфункцией. Клинически она проявляется ОПП, дилюционной гипонатриемией, ПЭ и снижением выживаемости этих больных. Чтобы предотвратить развитие осложнений после парацентеза, необходимо возмещать объем циркулирующей жидкости. Следует назначать только 20, 25%-й раствор альбумина человека** [255]. Следует помнить, что введение 500 мл и более 20%-го раствора альбумина человека** (за одно введение) может привести к развитию респираторного дистресс-синдрома [1, 253]. Назначение декстрана** (B05AA кровезаменители и препараты плазмы крови) следует избегать ввиду отсутствия эффективности. В день проведения процедуры диуретики отменяют [1, 2, 253].

• Рекомендовано при проведении объемного парацентеза у пациентов с ЦП выполнять эвакуацию асцитической жидкости одномоментно (в течение 1-4 часов), без имплантации постоянных перитонеальных дренажных катетеров*** с целью снижения риска инфекционных осложнений и уменьшения смертности [133, 253; 137; 139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Пациенты с декомпенсированным ЦП имеют высокий риск развития инфекционных осложнений по причине общего сниженного иммунного статуса, лейкопении, системного воспаления, гиперпродукции провоспалительных цитокинов, дефектных свойств молекулы альбумина. Повторные госпитализации и инвазивные процедуры, в частности установка перитонеальных дренажей (катетеров перитонеальных дренажных***), у пациентов с ЦП повышает риск развития инфицирования асцитической жидкости и инфекции мягких тканей, ассоциированных с микроорганизмами с множественной лекарственной резистентностью [9, 48, 75]. По этой причине при проведении лапароцентеза пациентам с ЦП желательно дренировать как можно большее количество асцитической жидкости за один сеанс, при условии введения соответствующего количества альбумина человека**. При этом следует помнить, что количество допустимого альбумина человека** не должно превышать 100 г/сут. При проведении лапароцентеза следует предпринять меры, снижающие риск подтекания асцитической жидкости из места выполнения парацентеза, которое повышает риск инфицирования: после процедуры пациенты должны лежать на противоположной стороне в течение 2 часов, на зону выполнения манипуляции возможно наложение мешка для стомы [253]. 

Алгоритм ведения пациента с асцитом представлен на рисунке 2 в приложении Б.

• Рекомендовано пациентам после проведения объемного парацентеза и возмещения объема удаленной асцитической жидкости введением высокодозного раствора альбумина человека** назначать диуретики в сочетании с диетой с ограничением пищевого натрия для профилактики рецидива асцита [1, 2, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Лечение ЦП с резистентным асцитом

• Рекомендовано у пациентов с ЦП и резистентным асцитом без системных осложнений ЦП (кровотечение или бактериальные осложнения) оценивать приверженность к диуретической терапии и диетическим рекомендациям с целью своевременной диагностики резистентного асцита [1, 2, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Критерии резистентного асцита представлены в разделе «1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)». Нередко асцит ошибочно расценивается как резистентный. Причинами неэффективности диуретической терапии может быть несоблюдение пациентом гипонатриемической диеты, прием НПВП, что приводит к задержке жидкости, назначение неадекватных доз диуретиков, низкий уровень альбумина (актуально для фуросемида**, эффективность которого реализуется при связывании с молекулой альбумина) [253, 256].

• Рекомендовано проведение повторных парацентезов в сочетании с введением высокодозного раствора альбумина человека** (из расчета 8 г на литр удаленной асцитической жидкости, но не более 100 г в течение одной манипуляции) пациентам с резистентным асцитом, находящимся в листе ожидания ТП, с целью улучшения их качества жизни [1, 65, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано назначение #рифаксимина в дозе 800 мг/сут пациентам с ЦП и резистентным асцитом для улучшения выживаемости [65, 256].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Назначение #рифаксимина в дозе 200 мг 4 раза в сутки длительностью не менее двух недель пациентам с резистентным асцитом продемонстрировало повышение 6-месячной выживаемости (р <0,048) в сравнении с группой контроля, которая получала базисную терапию ЦП без включения в нее #рифаксимина [256].

Хирургические аспекты лечения пациентов с ЦП и резистентным асцитом представлены в разделе «3.3.2. Хирургическое лечение пациентов с ЦП и резистентным асцитом».

3.2.2. Лечение цирроза печени с кровотечениями из варикозных вен пищевода и желудка

• Всем пациентам с ЦП с признаками острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта рекомендован осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и перевод или госпитализация в отделение интенсивной терапии и реанимации для мониторирования витальных функций [1, 65, 258, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Кровотечение как из ВВ, так и из других локализаций у пациентов с декомпенсированным ЦП сопряжено с высоким риском осложнений и смертности. Ургентную медикаментозную терапию необходимо начинать, не дожидаясь подтверждения кровотечения методом ЭГДС. Лечебная тактика основывается на оценке клинического состояния больного, тяжести течения заболевания и степени кровопотери, ведение пациента осуществляют мультидисциплинарной командой врачей-хирургов, врачей-анестезиологов-реаниматологов, врачей-эндоскопистов или врачей-гастроэнтерологов, а также специалистов смежных диагностических служб [65, 148, 259].

• Рекомендовано проводить трансфузии компонентов крови пациентам с ЦП и варикозным кровотечением для достижения целевого уровня гемоглобина 7–9 г/дл [18, 65, 260].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Показатели целевого уровня гемоглобина при назначении компонентов крови могут быть скорректированы и должны учитывать индивидуальные факторы у определенных групп больных (сердечно-сосудистые заболевания, возраст, гемодинамический статус, продолжающееся кровотечение и пр.) [2, 148, 258, 261].

• Не рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением проведение трансфузий свежезамороженной плазмы в качестве метода достижения гемостаза во избежание перегрузки объемом и усугубления ПГ [2, 262–266].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Причиной варикозного кровотечения служит повышенное давление в портальной системе. Поэтому лечение прежде всего должно быть сосредоточено на ликвидации источника кровотечения и снижении портального давления, а не на коррекции коагулопатических нарушений. Рутинные показатели коагулограммы (протромбиновое время, МНО, активизированное частичное тромбопластиновое время) не отражают должным образом коагуляционный статус у больных с ЦП. Также отсутствуют данные о том, что уровень тромбоцитов и фибриногена влияет на эффективность лечения (рецидива) кровотечения. Решение о коррекции гемостатических нарушений должно приниматься индивидуально в каждом конкретном случае [2, 262–268].

• Рекомендовано воздерживаться от применения рекомбинантного фактора свертывания крови VII** при варикозных кровотечениях у пациентов с ЦП с целью купирования эпизода кровотечения ввиду отсутствия доказательств его эффективности у пациентов данной категории [262, 269].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано воздерживаться от применения транексамовой кислоты** при варикозных кровотечениях у пациентов с ЦП с целью купирования эпизода кровотечения ввиду отсутствия доказательств ее эффективности у пациентов данной категории [2, 148, 262, 270].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением назначать цефтриаксон** в дозе 1 г/сут на протяжении 7 суток с целью снижения риска инфекционных осложнений, улучшения выживаемости [2, 271–273].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Антибиотикопрофилактику необходимо начинать незамедлительно при возникновении варикозного кровотечения и продолжать в течение 7 дней. Цефтриаксон** в дозе 1 г/сут служит препаратом первой линии для пациентов с декомпенсированным ЦП, а также пациентов, уже получающих производные хинолона (фторхинолоны) либо пребывающих в стационарах с высокой частотой фторхинолон-устойчивых бактериальных штаммов. В остальных случаях могут применяться фторхинолоны (#норфлоксацин 400 мг дважды в день) [271–273]. Применение антибиотиков (антибактериальных препаратов системного действия) позволяет снизить частоту инфекционных осложнений, показателей смертности и уменьшить риск повторного кровотечения в течение первых 4 недель [273, 274].

• Рекомендовано у пациентов с ЦП и варикозным кровотечением удаление крови из желудочно-кишечного тракта (с использованием #лактулозы** 30 мл перорально 3-4 раза в сутки до прекращения мелены либо в виде клизм или высоких очистительных клизм) в максимально короткие сроки с целью профилактики ПЭ [1, 2, 15, 18, 19, 65, 90, 259, 275–278].

4. Реабилитация

Медицинская реабилитация больных ЦП в стадии компенсации подразумевает раннее выявление признаков начинающейся декомпенсации заболевания, присоединения новых осложнений, определение показателей нутритивной недостаточности.

• Рекомендовано пациентам с ЦП в амбулаторных условиях проводить восстановительное немедикаментозное и медикаментозное лечение, которое должно включать прекращение приема алкоголя; исключение воздействия гепатотоксичных веществ и приема лекарственных средств без назначения врача; физическую активность согласно индивидуальным особенностям пациента и правильное питание согласно нутритивному статусу пациента и характеру имевшихся у него осложнений, продолжение приема рекомендованных врачом лекарственных препаратов согласно имеющимся у пациента осложнениям ЦП [217, 367, 506, 507].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Общие принципы питания пациентов с ЦП без печеночной недостаточности: полноценное, сбалансированное по составу, высокобелковое, высококалорийное. Более подробно принципы питания у пациентов с ЦП описаны в разделе лечения 3.1.1. «Особенности питания, принципы диетотерапии и нутритивной поддержки».

5. Профилактика

5.1. Диспансерное наблюдение

Диагноз ЦП предполагает увеличение показателей как ассоциированной с заболеванием печени, так и общей смертности. Стадия компенсированного ЦП характеризуется либо полным отсутствием, либо скудным количеством клинических признаков и симптомов, в связи с чем в клинической практике диагноз чаще всего устанавливается после эпизода декомпенсации. В зависимости от типа события (кровотечение из ВВПиЖ или др.), а также их количества (1 или 2 и более) риск смертности в течение 5 лет может составлять от 20 до 88% [508, 509]. Самым благоприятным сценарием для пациента выступает выявление ЦП еще на этапе компенсации функции и дальнейшая первичная профилактика развития осложнений. При вторичной же профилактике фокус внимания должен быть на недопущении последующих эпизодов декомпенсации. Полноценная профилактика заключается в контроле за проведением этиотропной терапии, выявлении осложнений, нежелательных лекарственных реакций и их купировании, повышении осведомленности пациентов и их родственников о заболевании, возможных осложнениях и мерах, направленных на предвосхищение их развития, важности динамического наблюдения. Выполнение этих ключевых задач во многом возложено на специалистов амбулаторного звена [510].

• Рекомендовано пациентам с ЦП выполнять диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога, а при его отсутствии — диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-терапевта для динамического обследования и раннего выявления осложнений [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Режим диспансерного наблюдения определяется лечащим врачом индивидуально в зависимости от характера течения заболевания и его осложнений. Впервые выявленные пациенты с ЦП в течение первого года наблюдаются каждые 3 месяца, далее кратность наблюдения и обследования зависит от тяжести течения заболевания. В случае прогрессирующего течения необходимо наблюдение каждые 1–2 месяца с решением вопроса о ТП [1]. Диспансерное наблюдение не исключает активных визитов пациента при ухудшении состояния или развитии нежелательных явлений при проведении лечения.

Пациенты с ЦП любой этиологии на любой стадии (кроме тех, кто находится в листе ожидания ОТП) дважды в год должны проходить скрининговое обследование на ГЦР (УЗИ органов брюшной полости, анализ крови на АФП) [65, 152].

Эндоскопический контроль у пациентов с ЦП в рамках диспансерного наблюдения должен проводиться в следующем порядке (рисунки 3 и 4 в приложении Б):

• каждые 2 года при отсутствии ВВПиЖ при продолжающемся воздействии этиологического фактора (употребление алкоголя, наличие вирусной нагрузки и т. д.);

• каждые 3 года при отсутствии ВВПиЖ и без воздействия этиологического фактора (отказ от алкоголя, устойчивый вирусологический ответ на фоне противовирусной терапии и т. д.);

• каждый год при наличии противопоказаний к применению неселективных бета-адреноблокаторов и #карведилола** пациентам с компенсированным ЦП и клинически значимой ПГ (измеренной инвазивными и неинвазивными способами) и продолжающимся воздействием этиологического фактора;

• каждые 2 года при противопоказаниях к применению неселективных бета-адреноблокаторов и #карведилола** пациентам с компенсированным ЦП и клинически значимой ПГ (измеренной инвазивными и неинвазивными способами) без воздействия этиологического фактора;

• каждый год пациентам с компенсированным ЦП и наличием ВВПиЖ;

• каждый год пациентам с декомпенсированным ЦП вне зависимости от наличия ВВ желудка и пищевода [147, 148, 259, 511, 512].

Нередко пациенты с ЦП могут получать рекомендации воздержаться от приема статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), ацетилсалициловой кислоты**, антикоагулянтов (антитромботических средств, в том числе прямых ингибиторов Ха фактора), что, как правило, мотивируется потенциальными рисками гепатотоксичности и геморрагических осложнений. Такая тактика не обоснована в случаях, когда польза от приема препаратов преобладает над риском развития потенциальных нежелательных явлений [2].

5.2. Профилактика развития и рецидива осложнений цирроза печени

Очень важен амбулаторный этап ведения пациента, именно от него зависит частота осложнений ЦП, риск его быстрой декомпенсации и повторных госпитализаций [514]. Альбумин человека** играет принципиальную роль в этом процессе.

• Рекомендовано длительное применение высокодозного раствора альбумина человека** в дозе 40 г 2 раза в неделю на протяжении первых 2 недель, затем 40 г 1 раз в неделю в амбулаторных условиях пациентам с декомпенсированным ЦП на протяжении не менее 3 месяцев для контроля над асцитом, снижения частоты инфекционных осложнений, эпизодов энцефалопатии [2, 514–518].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В 2018 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного открытого в параллельных группах исследования ANSWER (human Albumin for the treatmeNt of aScites in patients With hEpatic cirrhosis — «Применение альбумина человека** для лечения асцита у пациентов с ЦП»), организованного в Италии в условиях реальной клинической практики. Пациенты, получавшие терапию антагонистами альдостерона (≥200 мг/сут) и фуросемидом** (≥25 мг/сут), в результате рандомизации были определены в две группы: те, кто получал стандартную медикаментозную терапию и стандартную терапию в комбинации с раствором альбумина человека** в дозе 40 г 2 раза в неделю в течение 2 недель, затем 40 г 1 раз в неделю продолжительностью в общей сложности до 18 месяцев. Авторы продемонстрировали, что такая комбинация способствовала контролю над асцитом, приводила к уменьшению частоты повторных госпитализаций, уменьшению летальности, улучшению качества жизни, увеличению периода общей выживаемости [514]. Свойства высокодозного альбумина человека** (20% или 25%) в комплексной терапии указанных осложнений ЦП описаны в работе M.A. Heybe et al. [515, 518]. Режим введения раствора альбумина человека**: 20%-й или 25%-й раствор альбумина человека** в дозе 40 г 2 раза в неделю в течение первых 2 недель после выписки пациента из стационара или до достижения компенсации функции печени / ПГ в амбулаторных условиях, затем 40 г 1 раз в неделю продолжительностью до 18 месяцев [514, 516].

5.2.1. Профилактика инфицирования асцитической жидкости

Ввиду того, что большинство эпизодов инфицированного асцита возникает в результате транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника, профилактика данного осложнения проводится антибиотиками системного (фторхинолоны) и локального (рифаксимин) действия. При этом необходимо учитывать риск развития резистентности кишечной микробиоты и подавление роста полезной микрофлоры (лакто- и бифидобактерий). Препаратом выбора для профилактики СБП должен стать препарат с хорошим профилем безопасности, чему соответствует локальный антибиотик рифаксимин [66, 519]. Профилактика антибактериальными препаратами системного действия должна проводиться пациентам, относящимся к группам риска: пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, пациенты с низким содержанием белка в асцитической жидкости без предшествующего эпизода СБП (первичная профилактика) и пациенты с повторными эпизодами СБП (вторичная профилактика) [1, 7, 65, 519–522].

• Рекомендовано назначение рифаксимина в суточной дозе 1200 или рифаксимина в суточной дозе 1100 мг в течение 6–12 месяцев пациентам с ЦП для первичной и вторичной профилактики инфицированного асцита [138, 520, 523, 524].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Согласно метаанализу имеющихся исследований, назначение рифаксимина в суточной дозе 1200 мг или рифаксимина в суточной дозе 1100 мг в течение 6–12 месяцев показало более высокую эффективность рифаксимина для первичной профилактики инфицированного асцита при ЦП по сравнению с антибактериальными препаратами системного действия [138, 523]. В другом метаанализе продемонстрировано, что, помимо снижения риска инфицирования асцитической жидкости, у пациентов с ЦП применение рифаксимина сопровождается увеличением общей выживаемости, препарат обладает лучшим профилем безопасности, чем #норфлоксацин, при этом частота развития C. difficile ассоциированной диареи не превышает таковую для пациентов, получающих лактулозу** [516]. Достоверно уменьшается частота и повторных эпизодов СБП (вторичная профилактика) у пациентов с ЦП на фоне приема рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в день в сравнении с #норфлоксацином [520, 524].

• Рекомендовано назначение антибактериальных препаратов, производных хинолона (фторхинолоны: #норфлоксацин 400 мг/день, #ципрофлоксацин** 500 мг/день) пациентам с ЦП с прогрессирующей печеночной недостаточностью и низким содержанием белка в асцитической жидкости с целью первичной и вторичной профилактики СБП [66, 520, 521, 525].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Назначение #норфлоксацина (400 мг/день) или #ципрофлоксацина (500 мг/день) в течение 3–12 месяцев (в зависимости от клинического состояния пациента и разрешения асцита) значительно улучшает трехмесячную выживаемость пациентов с низким содержанием белка в асцитической жидкости (<15 г/л) с прогрессирующей печеночной недостаточностью (сумма баллов по шкале Child–Pugh ≥9 и уровень сывороточного билирубина ≥3 мг/дл) или нарушением функции почек (уровень сывороточного креатинина ≥1,2 мг/дл, азота мочевины ≥25 мг/дл или сывороточная концентрация натрия ≤130 ммоль/л) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (94 vs 62%; p = 0,03) [65, 66, 336, 524]. Согласно данным метаанализа всех исследований эффективности антибактериальных препаратов, производных хинолона (фторхинолонов) в качестве профилактики СБП у пациентов с ЦП, преимущество их длительного применения в отношении выживаемости особенно заметно в первые три месяца (94 vs 62%, p = 0,003), но снижается со временем и не прослеживается после 12 месяцев наблюдения (ОР 0,65; 95% ДИ 0,41–1,02) [1, 65, 66, 520]. После эпизода СБП вероятность возврата инфекции в течение года составляет около 70% [47, 66]. Назначение #норфлоксацина снижает вероятность развития повторного эпизода СБП с 68 до 20% [66, 521]. Целесообразно отменить терапию #норфлоксацином пациентам с ЦП при улучшении функции печени и разрешении асцита с целью профилактики развития резистентных к терапии штаммов [1, 65, 66].

• Рекомендовано ограничивать применение ИПП пациентам с ЦП и асцитом с целью профилактики развития СБП [522].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Очень часто ИПП применяются необоснованно у пациентов с ЦП. Показано, что их длительное применение существенно повышает риск развития СИБР в тонкой кишке, усиления патологической бактериальной транслокации и, как следствие, СБП и ПЭ, особенно у пациентов с асцитом. ПГГ не служит показанием для назначения ингибиторов протонового насоса, препараты выбора аналогичны таковым при лечении ПГ — неселективные бета-адреноблокаторы [15, 16, 18, 25, 65].

5.2.2. Профилактика варикозных кровотечений

Первичная профилактика варикозных кровотечений

• Рекомендовано пациентам с ЦП и отсутствием ВВПиЖ проведение регулярного эндоскопического контроля (эзофагогастродуоденоскопии) с целью их раннего обнаружения и начала применения методов первичной профилактики варикозных кровотечений [2, 147, 148, 259, 512, 513].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Сроки проведения эндоскопического контроля представлены в разделе «5.1. Диспансерное наблюдение».

• Рекомендовано пациентам с ЦП и наличием ВВПиЖ назначение неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола**, начиная с суточной дозы 6,25 мг и постепенно повышая ее до 12,5 мг (при необходимости до 25 мг) в зависимости от гемодинамических показателей и индивидуальной переносимости пациента, с целью первичной профилактики варикозных кровотечений [2, 148, 259, 526, 527].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и ПГГ применение неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола**, начиная с суточной дозы 6,25 мг и постепенно повышая ее до 12,5 мг (при необходимости до 25 мг) в зависимости от гемодинамических показателей и индивидуальной переносимости пациента, с целью первичной профилактики кровотечений, обусловленных ПГГ [2, 148, 528–530].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Влияние бета-адреноблокаторов (#пропранолол**)) и альфа- и бета-адреноблокатора #карведилола** на ПГ опосредуется за счет двух механизмов: а) снижение сердечного выброса и спланхнического кровотока через блокаду бета-рецепторов и б) спланхническая вазоконстрикция, приводящая к снижению портального давления, за счет блокады альфа-1-адренорецепторов. Препараты целесообразно назначать в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25%, либо при исходно низком пульсе до 55 ударов в минуту. Дозы #пропранолола** и #карведилола** необходимо титровать. Рекомендуемые дозы #пропранолола** могут варьировать от 20 мг/сут внутрь (начальная) до 320 мг/сут (максимальная) и подбираются индивидуально. #Карведилол** необходимо назначать, начиная с суточной дозы 6,25 мг и постепенно повышая ее до 12,5 мг (целевая доза в большинстве случаев). Максимальная суточная доза — 25 мг в день. Назначение #карведилола** ассоциировано с более существенным снижением портального давления по сравнению с неселективными бета-адреноблокаторами [65, 293, 531]. При достижении целевых дозировок неселективных бета-адреноблокаторов печеночный венозный градиент давления снижается <10 мм рт. ст., что уменьшает риск кровотечения. Тем не менее целевые гемодинамические изменения отмечаются только у 46% пациентов, получающих неселективные бета-адреноблокаторы [15, 16, 18, 459, 531–533].

У больных с компенсированным ЦП следует отдавать предпочтение #карведилолу**, так как он более эффективен в качестве препарата, снижающего портальное давление. Данный препарат продемонстрировал больший позитивный эффект при профилактике декомпенсации, лучшую переносимость по сравнению с бета-адреноблокаторами и лучшие показатели выживаемости [2, 148, 527]. Помимо влияния на ВВПиЖ, неселективные бета-адреноблокаторы и #карведилол** способны в значительной степени уменьшать проявления ПГГ и являются препаратами выбора для первичной профилактики ассоциированных с ней кровотечений [528–530, 534, 535].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и наличием противопоказаний / непереносимости / неэффективности неселективных бета-адреноблокаторов и (или) #карведилола** выполнять эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода с целью первичной профилактики варикозных кровотечений [2, 148, 259, 535–538].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: К абсолютным противопоказаниям неселективных бета-адреноблокаторов и (или) #карведилола** относятся бронхиальная астма, атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени (при отсутствии установленного водителя ритма), синдром слабости синусового узла и выраженная брадикардия (<50 ударов в минуту). К относительным противопоказаниям относятся псориаз, заболевания периферических артерий и синдром Рейно, хроническая обструктивная болезнь легких, инсулинозависимый сахарный диабет.

При выполнении эндоскопического лигирования следует стремиться к достижению эрадикации ВВ.

Если для достижения эрадикации ВВ требуется несколько процедур эндоскопического лигирования, интервал между ними должен составлять 4–8 недель с целью обеспечения эпителизации постлигатурных эрозий слизистой и снижения риска эрозивных кровотечений. После эрадикации ВВ эндоскопический контроль следует осуществлять каждые 6–12 месяцев [2, 148, 259, 539, 540]. Также важно подчеркнуть, что у пациентов с компенсированным ЦП другие процедуры — TIPS и BRTO / BATO — не должны проводиться для первичной профилактики кровотечений. Причиной этого выступает недостаточность данных об их роли в качестве первичной профилактики: существующие исследования ограничены малым количеством наблюдений. Наряду с этим имеются данные о достаточно высоком риске развития связанных с ПГ осложнений после процедуры BRTO / BATO [2, 148, 435, 541].

• Рекомендовано пациентам с декомпенсированным ЦП и наличием ВВПиЖ 2-й или 3-й степени (и любой степени при наличии «красных маркеров» угрозы кровотечения) комбинировать назначение неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола**, начиная с суточной дозы 6,25 мг и постепенно повышая ее до 12,5 мг (при необходимости до 25 мг), с выполнением эндоскопического лигирования варикозно расширенных вен пищевода с целью первичной профилактики варикозных кровотечений [542, 543].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: В качестве способов первичной профилактики варикозных кровотечений применяются неселективные бета-адреноблокаторы или #карведилол** либо эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода. Согласно имеющимся данным, неселективные бета-адреноблокаторы и #карведилол** более предпочтительны, так как эндоскопическое лигирование ассоциировано с более высоким риском развития осложнений (таких как образование постлигатурных язв и кровотечение из них) и смертности [543, 544]. Кроме того, эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода не влияет на ПГ. Следует отметить, что разница в уровнях выживаемости может быть связана с тем, что длительное применение неселективных бета-адреноблокаторов и #карведилола** способно предотвращать последующую декомпенсацию основного заболевания [545, 546]. При ВВ 2-й и 3-й степени возможно применение обоих методов, особенно у пациентов с декомпенсированным ЦП. Так, по данным РКИ с включением 330 пациентов с ЦП классов B и C по Child–Pugh, комбинация #карведилола** с эндоскопическим лигированием варикозно расширенных вен пищевода позволила существенно снизить риск возникновения первого кровотечения и показатели смертности в течение 1-го года [542]. По современным данным, наличие декомпенсированного ЦП, выраженного и даже рефрактерного асцита не является противопоказанием к их применению [547–549], тем не менее стоит учитывать их потенциально негативное влияние на перфузию почек, что, как следствие, предрасполагает к развитию ГРС-ОПП [550–552].

Вторичная профилактика варикозных кровотечений (профилактика рецидива кровотечения)

• Рекомендовано пациентам с ЦП, перенесшим варикозное кровотечение и (или) получившим эндоскопическое, эндоваскулярное или хирургическое лечение, проводить эзофагогастродуоденоскопию через 3, 6 месяцев после вмешательства и далее — ежегодно с целью динамической оценки ВВПиЖ и определения показаний к дальнейшему лечению и вторичной профилактике варикозных кровотечений [147, 148, 259, 512, 553].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и кровотечением (кровотечениями) в анамнезе выполнение эндоскопического лигирования варикозно расширенных вен пищевода в сочетании с назначением неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола** (в дозе 6,25–25 мг в зависимости от индивидуальной переносимости пациента) с целью профилактики рецидива кровотечения [2, 148, 259, 554–556].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При отсутствии вторичной профилактики до 60% пациентов с ЦП, перенесших ранее варикозное кровотечение, перенесут рецидив в течение ближайшего года после первого эпизода. Наиболее высокий риск рецидива — в течение первых 6 недель после предыдущего эпизода кровотечения [557, 558]. В случае если невозможна комбинация лигирования с назначением НСББ или #карведилола**, следует применять либо эндоскопический, либо консервативный метод в зависимости от того, что будет возможно в конкретной ситуации. При наличии резистентного асцита лучше отдать предпочтение TIPS [554–556].

• При неэффективности сочетанного применения эндоскопического лечения и неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола** рекомендовано выполнение процедуры TIPS пациентам с ЦП и кровотечениями в анамнезе с целью профилактики рецидива кровотечений [386, 559–561].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В РКИ сравнительной оценки стандартной терапии (неселективные бета-адреноблокаторы / #карведилол** в сочетании с эндоскопическим лечением) и процедуры TIPS у больных с ЦП и рецидивирующими варикозными кровотечениями последняя показала свою высокую эффективность. При этом статистически значимой разницы в уровнях выживаемости получено не было. Однако у пациентов после после выполнения TIPS закономерно повышался риск развития ПЭ [386, 559, 560].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и кровотечением из ВВ 2-го (GOV2) и 3-го типа (IGV1) с целью вторичной профилактики кровотечений сочетанное применение неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола** и эндоскопического лечения (клеевой облитерации с применением медицинского клея сульфакрилата) либо проведение эндоваскулярного лечения (TIPS, BRTO / BATO или их комбинация) [443, 562–567].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Частота кровотечений из ВВ 2-го (GOV2) и 3-го типа (IGV1) составляет 17–25%. И хотя она ниже, чем при варикозе 1-го типа (GOV1), кровотечения ассоциированы с более высоким риском неэффективности гемостаза и повышенной смертностью [443, 444, 553, 562]. Риск рецидива кровотечения из вен данной локализации составляет, по разным данным, от 10 до 54% [563–567].

Выбор метода профилактики кровотечений из ВВ 2-го (GOV2) и 3-го типа (IGV1) должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае и в зависимости от локального опыта применения и доступности той или иной технологии.

Процедура эндоскопической клеевой облитерации (склерозирования) ВВ желудка с помощью тканевых клеевых композиций (сульфакрилата) производится с помощью интравазальной инъекции препарата в ВВ желудка через эндоскопическую иглу. При контакте с кровью цианакрилат быстро полимеризуется, что приводит к окклюзии сосуда и прекращению кровотока по нему. Применение данной методики возможно и эффективно при варикозном расширении вен желудка 2-го типа (GOV2), при котором эндоскопическое лигирование выполнять нельзя ввиду высокого риска раннего рецидива кровотечения, возникающего вследствие соскальзывания лигатур со слизистой желудка и образования перфорации сосуда.

По имеющимся данным, выполнение процедуры BRTO / BATO снижает риск рецидива из ВВ желудка по сравнению с TIPS и ассоциировано с меньшим риском развития ПЭ [433, 434], при отсутствии различий в уровне выживаемости [562]. Комбинация TIPS и BRTO / BATO снижает как риск рецидива кровотечений, так и риск (прогрессии) ПЭ [435–438].

• Рекомендовано пациентам с ЦП при угрозе кровотечения из ВВПиЖ 2-го типа (GOV2) при отсутствии анатомических или технических возможностей выполнения процедуры TIPS и (или) BRTO / BATO (тромбоз воротной вены и ее внутрипеченочных разветвлений) с целью вторичной профилактики кровотечения выполнение полостной операции. При сохранной печеночной функции и стабильном состоянии больного (ЦП класса А по Child–Pugh) рекомендовано выполнение селективного спленоренального шунтирования [65, 148, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При отсутствии анатомических или технических возможностей для эндоваскулярного лечения возможно выполнение гастротомии и прямого прошивания варикозно расширенных вен желудка и нижней трети пищевода (операция М.Д. Пациоры). При наличии ВВ желудка 3-го типа (IGV1) возможно выполнение спленэктомии [65, 148, 259].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и ПГГ применение неселективных бета-адреноблокаторов или #карведилола** с целью вторичной профилактики кровотечений, обусловленных ПГГ [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и ПГГ эндоскопическое лечение (аргоноплазменная коагуляция или гемостатические средства для местного применения) с целью вторичной профилактики кровотечений, обусловленных ПГГ [2, 148, 449–452].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Ряд исследований свидетельствуют об эффективности эндоскопического лечения (аргоноплазменная коагуляция, гемостатические средства для местного применения) в качестве вторичной профилактики кровотечений при ПГГ [449–452].

5.2.3. Профилактика печеночной энцефалопатии

• Рекомендовано пациентам с ЦП раннее выявление и устранение провоцирующих развитие ПЭ факторов, элиминация/контроль этиологического фактора ЦП в целях первичной профилактики данного осложнения, а также образовательная работа с пациентом, медицинским персоналом об особенностях течения ЦП и развития его осложнений [568–570].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: К провоцирующим факторам ПЭ относят: желудочно-кишечное кровотечение, гиповолемию, нарушение кислотно-щелочного и электролитного баланса, инфекционные осложнения, крупные портосистемные шунты и т. д. Их своевременное выявление и коррекция, как правило, эффективны в первичной профилактике развития ПЭ. Так, например, острое варикозное кровотечение у пациентов с ЦП служит провоцирующим фактором ПЭ в 16–40% случаев, быстрое удаление крови из желудочно-кишечного тракта — эффективное средство ее профилактики [571]. Элиминация / контроль этиологического фактора ЦП и лечение его осложнений у ряда пациентов приводят к рекомпенсации заболевания, что предполагает отсутствие осложнений и нормальные клинико-лабораторные параметры, это сопровождается хорошим жизненным прогнозом [2].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и эпизодами ПЭ в анамнезе назначение орнитина в дозе 6 г 3 раза в сутки перорально в три приема в течение 6 месяцев с целью вторичной профилактики эпизодов ПЭ [572].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В ранее проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с включением 150 пациентов с циррозом печени и эпизодами ПЭ в анамнезе было показано, что применение орнитина в дозе 18 г в течение 6 месяцев значимо снижает риск развития повторного эпизода ПЭ в сравнении с плацебо (p = 0,02) [572].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и рецидивирующей ПЭ в анамнезе применение рифаксимина в дозе 1100 мг на протяжении 6 месяцев с целью вторичной профилактики повторных эпизодов ПЭ [299].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: По данным двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ с включением 299 пациентов с рецидивирующей ПЭ в фазе ремиссии было показано, что рифаксимин в дозе 1100 мг/сут значительно снижал риск развития повторного эпизода ПЭ в сравнении с плацебо (p <0,001) [299].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и эпизодами ПЭ в анамнезе назначение лактулозы** с целью профилактики повторных эпизодов ПЭ [573].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: По данным одного из ранее проведенных РКИ, куда были включены 140 пациентов с ЦП и ПЭ в анамнезе, было показано, что применение лактулозы** связано со значимо более низким риском повторного развития ПЭ [573].

• Рекомендуется пациентам с ЦП своевременная диагностика и лечение скрытой ПЭ (минимальной и ПЭ I стадии по критериям West Haven) с целью профилактики явной ПЭ [70, 571].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Лечение скрытой и явной ПЭ представлено в разделе 3.2.3. «Лечение печеночной энцефалопатии».

• Рекомендуется пациентам с ЦП и острым варикозным кровотечением проводить первичную профилактику ПЭ: орнитином (10 г в виде внутривенной инфузии), или рифаксимином (1200 мг/сут), или лактулозой** (в индивидуальной дозе до достижения 2–3 опорожнений кишечника в день) в течение минимум 7 дней с целью предотвращения развития данного осложнения [278, 574].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В метаанализе РКИ была продемонстрирована эффективность лактулозы** в профилактике ПЭ у пациентов с гастроинтестинальными кровотечениями: 7% в группе лактулозы** vs 26% в группе контроля (p = 0,01). Лактулоза** назначалась в индивидуальной дозе до достижения 2–3 опорожнений кишечника в день. Серьезных побочных эффектов у пациентов, получавших лактулозу**, не отмечалось [278]. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 84 пациента с острым варикозным кровотечением без признаков минимальной или явной энцефалопатии на момент включения были разделены на 4 группы и получали следующие препараты: лактулозу** (начальная доза — 30 мл, далее — индивидуальная доза до достижения стула 2–3 раза в день), LOLA (орнитин) (10 г в виде внутривенной инфузии), рифаксимин (1200 мг/сут); 4-я группа получала плацебо. Длительность наблюдения — 28 дней. Все препараты были эффективны в предотвращении первого эпизода ПЭ. Наилучший профиль безопасности отмечался у орнитина (не зарегистрировано побочных эффектов, не наблюдалось летальных случаев от рецидива кровотечения или других осложнений ЦП), хороший профиль безопасности отмечен у рифаксимина (у 1 пациента, т. е. 4,8%, была тошнота и диспепсия, 1 пациент умер в течение периода наблюдения от повторного кровотечения). В группе пациентов, получавших лактулозу**, диарея наблюдалась в 54,5% случаев, метеоризм и дискомфорт в животе отметили 45,5%, у 2 пациентов (9,1%) развился СБП вторично к E. coli, 1 пациент умер от рецидива кровотечения [574].

• Рекомендовано пациентам с ЦП после установки TIPS назначение орнитина (в дозе 10 г в виде внутривенной инфузии в течение 7 дней) для первичной профилактики ПЭ с целью улучшения клинических исходов заболевания [319, 574].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В систематическом обзоре с метаанализом было показано, что орнитин эффективен для первичной профилактики ПЭ после острого варикозного кровотечения (ОР 0,42; 95% ДИ 0,16–0,98; р <0,03) и установки TIPS (ОР 0,30; 95% ДИ 0,03–2,66) в сравнении с плацебо / отсутствием вмешательства [319].

• Рекомендуется пациентам с ЦП с установленным TIPS с целью первичной профилактики ПЭ назначение рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в сутки в комбинации с лактулозой** в дозе 30–45 мл 3–4 раза в день с дальнейшим переходом на индивидуально подобранную поддерживающую дозу так, чтобы мягкий стул был максимально 2–3 раза в день [433, 575].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Развитие ПЭ после установки TIPS является частым (20–54%) и нередко тяжелым осложнением, что требует ее профилактики. В метаанализе A. Liang et al. [575] показано, что подавляющее большинство лекарственных препаратов (рифаксимин, лактулоза**, лактитол, орнитин, альбумин) не оказывают клинически значимого эффекта в первичной профилактике ПЭ после установки TIPS при их использовании в качестве монотерапии. Комбинация лактулозы** в индивидуальной дозе с целью достижения стула 2–3 раза в сутки и рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в день, которые назначали за 72 ч до установки TIPS и в течение 12 месяцев после данной процедуры, показали клинически значимый эффект в сравнении с пациентами, которые получали профилактическую терапию только лактулозой** или были без лечения: 28,1 vs 52,1%, p = 0,004. Результат оценивался по количеству случаев возникновения ПЭ: дополнительное назначение орнитина не приводило к усилению клинического эффекта (25 vs 29,7%, p = 0,780). Факторами риска развития ПЭ после установки TIPS служили более старший возраст и эпизоды ПЭ в прошлом.

Режим введения комбинации: рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза в сут., лактулоза** в дозе 30–45 мл 3–4 раза в сутки с переходом на поддерживающую (доза может подбираться индивидуально с целью достижения стула 2–3 раза в день) в целях первичной профилактики ПЭ. Данная комбинация назначается за 72 ч до установки TIPS и в течение 12 месяцев после данной процедуры [433].

5.2.4. Профилактика гепаторенального синдрома с критериями острого повреждения почек

Основным принципом профилактики ГРС-ОПП служит устранение потенциальных провоцирующих факторов, к которым относят инфекции различных локализаций, желудочно-кишечные кровотечения (в частности, варикозные), проведение высокообъемного лапароцентеза без введения альбумина человека** и др. Помимо этого, в клинической практике существуют и отдельные случаи.

• Рекомендовано пациентам с ЦП и напряженным асцитом выполнение лечебного парацентеза с регулируемым удалением перитонеального транссудата (лапароцентеза) в сочетании с введением высокодозного раствора альбумина человека** с целью профилактики развития ГРС-ОПП. Доза и продолжительность лечения зависят от гемодинамических показателей и волемического статуса пациента [30, 369, 576, 577].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Известно, что назначение альбумина человека** при проведении высокообъемного лечебного лапароцентеза с регулируемым удалением перитонеального транссудата пациентам с напряженным асцитом ассоциировано с меньшей частотой развития гемодинамических нарушений, что является триггером ОПП в общем и ГРС в частности. По данным двух метаанализов с включением 17 [576] и 42 РКИ [577] применение альбумина человека** при лапароцентезе позволяло существенно сократить риск развития дисфункции почек.

• Рекомендовано пациентам с ЦП и СБП назначение высокодозного раствора альбумина человека** в дополнение к антибактериальной терапии с целью профилактики развития ГРС-ОПП. Доза и продолжительность лечения зависят от гемодинамических показателей и волемического статуса пациента [30, 347].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: По данным исследования P. Sort et al., назначение раствора альбумина человека** пациентам с СБП в дозе 1,5 г/кг массы тела в 1-е сутки и 1 г/кг массы тела на третьи сутки дополнительно к антибиотикам приводило к снижению частоты ОПП и показателей смертности [347]. При этом, по данным ретроспективного исследования M. Poca et al., применение альбумина человека** имело смысл только у пациентов с высокими показателями внутригоспитальной смертности и повреждения почек (такие пациенты имели уровень билирубина >68 мкмоль/л и креатинина >88,4 мкмоль/л) [578]. В то же время стоит отметить, что назначение альбумина человека** пациентам с инфекцией, отличной от СБП, не приносит ожидаемого положительного эффекта: хотя и замедляет наступление повреждения почек, при этом не улучшает их функцию и 3-месячную выживаемость [579]. Исключение сос

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания к госпитализации: желтуха, явная энцефалопатия (2-я стадия и выше), впервые возникший или медикаментозно неконтролируемый / напряженный асцит, отечный синдром, подозрение на кровотечение, появление/усиление астенического синдрома, олигурия/анурия, подозрение на развитие инфекционного осложнения, появление/усиление одышки, клинические признаки поражения почек (олиго-/анурия). Госпитализация при ЦП может быть плановой и экстренной, в терапевтический или хирургический блок, в отделение интенсивной терапии и реанимации.

Показания к выписке пациента: уменьшение выраженности клинических симптомов и улучшение качества жизни, отсутствие необходимости хирургического лечения, необходимости проведения интенсивной терапии, стабилизация функции жизненно важных органов: сердечно-сосудистой (гемодинамика) и дыхательной системы, почек, центральной нервной системы, печени.