Рассеянный склероз

Код: 739 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Рассеянный склероз (РС) – это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы, следствием которого является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества жизни [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Имеется полигенная наследственная предрасположенность к РС. В настоящее время выделено более 200 генетических факторов, формирующих эту предрасположенность. Реализация предрасположенности происходит при участии внешних факторов, среди которых на первом месте рассматриваются вирусные инфекции (особенно ретровирусы и вирус Эпштейн-Барр), недостаток витамина Д, раннее начало курения, изменения микробиома кишечника и другие факторы [2].

Продуцируемые Т- и В-клетками системно и локально в ткани провоспалительные цитокины вызывают активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, приводят к аутоиммунному воспалительному поражению ткани ЦНС. Уже на ранних стадиях заболевания отмечаются нейродегенеративные изменения. Активация клонов сенсибилизированных клеток наряду с дисбалансом противовоспалительной и регуляторной функций иммунной системы, способствует хронизации процесса. Вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины [3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Во всем мире имеется нарастание числа случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по неясным пока причинам. По данным публикации «Атлас РС Международной Федерации пациентов с рассеянным склерозом» (MSIF) с 2008 по 2013 годы распространенность РС возросла на 10% за 5 лет с 30 до 33 случаев на 100 000 населения. При отсутствии адекватного современного лечения в среднем через 10 лет до 50% пациентов имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет – проблемы в самообслуживании [4].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

G35 – Рассеянный склероз

G36.9 – Другая форма острой диссеминированной демиелинизации неуточненная

G37.9 – Другие демиелинизирующие болезни центральной нервной системы неуточненные

1.5 Классификация заболевания или состояния

Типы течения рассеянного склероза [1]:

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) – тип течения РС, характеризующийся наличием обострений, между которыми не отмечается прогрессирование инвалидизации. В период ремиссии могут иметься признаки стойкого неврологического дефицита [5].

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) – тип течения РС, возникающий после периода ремиттирующего РС и характеризующийся наличием подтвержденного прогрессирования инвалидизации, независимого от обострений [5]. При данном типе РС могут сохраняться типичные обострения заболевания, между которыми наблюдается подтвержденное прогрессирование РС. При сохранении клинической активности РС (в виде обострений) используется термин ВПРС с обострениями.

Первично-прогрессирующий РС (ППРС) – тип течения РС, характеризующийся подтвержденным прогрессированием инвалидизации с момента появления первых симптомов заболевания, с возможными периодами стабилизации состояния, во время которых не происходит нарастания неврологического дефицита. Достаточным считается непрерывное нарастание симптомов в течение 1 года, для диагностики используется специальный раздел критериев МакДональда 2017 года [5]. При данной форме могут наблюдаться типичные обострения заболевания, между которыми имеется подтвержденное прогрессирование инвалидизации, однако заболевание дебютирует не с обострений, а с прогрессирования [5]. У детей и подростков с РС практически всегда наблюдается РРС, иногда с активным началом по типу острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), с переходом в ВПРС. Поскольку ППРС с началом в детском возрасте наблюдается крайне редко и описывается в 3-6,7% случаев педиатрического РС, то подобные случаи всегда нуждаются в тщательном уточнении диагноза [6-8].

С 2013 года внедряется новая классификация типов течения заболевания, в рамках которой выделяют неактивный РС (без обострений и без признаков активности РС по данным МРТ), активный РС (наличие обострений или признаков активности РС по данным МРТ), РС с прогрессированием и РС без прогрессирования [9]. Постепенный переход на данную классификацию представляется целесообразным, однако, существенно затрудняет использование ПИТРС, содержащих в инструкциях по применению в разделе «показания» ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий РС [9].

С учётом особенностей течения выделяют особые варианты активности РС:

- Злокачественный РС (болезнь Марбурга) – острая форма тяжёлого течения РС, характеризующаяся быстрым усилением инвалидизации без ремиссий и в самых тяжёлых случаях – развитием летального исхода в течение нескольких месяцев от момента начала заболевания. Характерно развитие массивных очагов в стволе мозга, на МРТ эти очаги, как правило, активно накапливают парамагнитное контрастное средство. Вариант по типу болезни Марбурга может начинаться как сразу после дебюта РС, так и сменять на определенном этапе типичное течение РС. Частота развития такого варианта РС не превышает 5%.

- Агрессивный рассеянный склероз – вариант активности РС, при котором у ранее не леченного пациента (наивный пациент) в течение одного года наблюдения возможен один из двух сценариев течения заболевания: 

1) развитие 2  или более обострений, каждое из которых привело к подтвержденному усилению инвалидизации (минимальный уровень РШСИ ≥2.5 баллов как исход этих обострений) и сопровождалось выявлением 1 или более контрастируемого очага на Т1-ВИ или увеличением количества очагов на Т2-ВИ по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с предшествующим исследованием [10]; 

или

2) развитие 1 обострения, приведшего к устойчивому уровню РШСИ ≥ 3.0 баллов, и сопровождавшегося выявлением 2 или более контрастируемых очагов на Т1-ВИ по данным МРТ головного и/или спинного мозга [11].

Стадии заболевания:

Обострение рассеянного склероза – субъективные (сообщаемые пациентом) и/или объективные (выявляемые при неврологическом осмотре) симптомы, характерные для острого воспалительного демиелинизирующего процесса в ЦНС (фокального или мультифокального), либо в виде усугубления уже имеющихся неврологических симптомов, либо в виде появления новых неврологических симптомов, не наблюдаемых ранее, с острым или чаще подострым началом, длительностью свыше 24 часов, с полным или неполным регрессом симптомов, при условии отсутствия лихорадки, других признаков инфекционного заболевания, предшествующих метаболических нарушений, явлений стресса [5].

В случае последовательного появления симптомов они считаются одним обострением, если новый симптом или группа симптомов, или отчетливое ухудшение уже имевшихся симптомов появляется в период от 24 часов до 30 дней с момента появления первого; и считаются двумя разными обострениями, если от начала первого до начала второго имеется период стабильного или улучшающегося состояния длительностью не менее 30 дней [5]. В соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 года понятия «обострение», «атака», «экзацербация» являются синонимами [5].

Ремиссия рассеянного склероза – период отсутствия обострений, прогрессирования и ухудшения симптомов в течение, как минимум, 30 дней; в случае появления нового симптома или группы симптомов, или отчетливого ухудшения уже имевшихся симптомов в срок до 30 дней включительно ремиссия не фиксируется, состояние расценивается как продолжающееся обострение.

Подтверждённое усиление инвалидизации – стойкое ухудшение неврологических нарушений (по шкале РШСИ (Приложения Г1 и Г2) после окончания обострения, которое было подтверждено как минимум двумя измерениями РШСИ, одно из которых было выполнено не ранее 30 дней с момента начала обострения, а второе – не менее чем через 3 месяца после начала обострения [12]. Стойким ухудшением неврологических нарушений является увеличение РШСИ на ³1,5 балла при исходном балле РШСИ=0, на ³1.0 балл для пациентов с исходным РШСИ=1.0 – 5.0 баллов, или ³0.5 балла – для пациентов с исходным уровнем РШСИ ³5.5.  Усиление инвалидизации можно рассматривать как вклад обострения в накопление инвалидизации пациента. При этом необходимо учитывать, что после тяжелых обострений пациент может иметь увеличение балла по шкале РШСИ на самых ранних этапах, но это не является прогрессированием [10].

Подтверждённое уменьшение инвалидизации – стойкое уменьшение неврологических нарушений по шкале РШСИ (Приложения Г1 и Г2) по сравнению с исходным баллом РШСИ. Подтвержденное уменьшение выставляется, когда у пациента уменьшение балла РШСИ по сравнению с первым зафиксированным уменьшением неврологических нарушений сохраняется через 6 месяцев. Уменьшением неврологических нарушений является снижение РШСИ на 1.0 балл по сравнению с исходным баллом РШСИ, если исходный РШСИ составлял 2,0–5,5 балла, или на ⩾0,5 балла, если исходный показатель РШСИ составлял ⩾6,0 баллов [13]. У пациентов, которые имеют длительность обострения более 30 дней с постепенным снижением балла РШСИ, данное снижение не может быть рассмотрено как подтвержденное уменьшение инвалидизации. Базовой точкой расчета для измерения улучшения является точка измерения РШСИ после завершения обострения. Уменьшение инвалидизации необходимо рассматривать как наилучший результат снижения воспалительной активности и реабилитационной помощи пациентам с РС.

Подтверждённое прогрессирование инвалидизации – стойкое нарастание неврологических нарушений по шкале РШСИ (Приложения Г1 и Г2) по сравнению с исходным уровнем, вне периода обострений и не связанное с перенесённым ранее обострением. Подтвержденное прогрессирование выставляется тогда, когда у пациента сохраняется или увеличивается балл РШСИ по сравнению с датой первого зафиксированного нарастания неврологических нарушений минимум через 6 месяцев, при условии отсутствия обострений в период измерения. Значимым нарастанием неврологических нарушений является увеличение РШСИ на ³1,5 балла при исходном балле РШСИ=0, на ³1.0 балл для пациентов с исходным РШСИ=1.0 – 5.5 баллов, или ³0.5 балла – для пациентов с исходным уровнем РШСИ ³6.0 [9]. Самый ранний период, когда подтвержденное прогрессирование может быть зафиксировано, составляет 3 месяца. Более достоверным и важным для рутинной практики можно считать подтвержденное прогрессирование инвалидизации через 6 месяцев.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Поражение зрительного нерва: односторонний оптический неврит (часто при ретробульбарной локализации очага – ретробульбарный неврит), проявляющийся снижением остроты зрения или появлением скотом (часто в сочетании с болью при движении глазного яблока),  длительностью не менее 24 часов (длительность от 2 до 4 недель); менее характерным является двусторонний оптический неврит без боли или с постоянной болью, полная и стойкая утрата зрения, отёк диска зрительного нерва и другие изменения на глазном дне.

Поражение мозжечка и его путей: статико-локомоторная и динамическая мозжечковая атаксия – неустойчивость при ходьбе, дисметрия и мимопопадание в координаторных пробах, мегалография, асинергии, интенционное дрожание, мозжечковая дизартрия (скандированная речь).

Поражение ствола головного мозга: межъядерная офтальмоплегия, нистагм (центральный), дисфункция отводящего нерва, гипестезия половины лица; менее характерны: снижение слуха, невралгия тройничного нерва, периферический парез мимических мышц, лицевая миокимия.

Поражение спинного мозга: центральные моно- и гемипарезы, нижний парапарез, нарушение поверхностной чувствительности по проводниковому типу, нарушение вибрационной чувствительности, симптом Лермитта, императивные позывы на мочеиспускание, неудержание мочи, задержки мочеиспускания; менее характерны: синдром полного поперечного миелита, сегментарные нарушения чувствительности, радикулопатии, сенситивная атаксия, недержание кала.

Поражение больших полушарий головного мозга: субкортикальный когнитивный дефицит (снижение памяти и внимания, скорости выполнения нейропсихологических тестов), хроническая усталость или утомляемость, центральный гемипарез, депрессия, реже тревожность, эйфоричность, менее характерными являются гемианопсии, острые нарушения поведения и эпилептические приступы.

2. Диагностика

• Рекомендуется всем пациентам с 18 лет с подозрением на РС для раннего подтверждения диагноза использование критериев МакДональда (редакция 2017 года) (Приложение А3.1) [14].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Использование критериев МакДональда в редакции 2017 года обладает более высокой чувствительностью у пациентов на ранних стадиях заболевания, чем редакция критериев 2010 года или применением МРТ-критериев MAGNIMS 2016 (Приложение А3.4), что позволяет раньше установить диагноз РС. Следует, однако, учитывать, что специфичность критериев в редакции 2017 года ниже, чем в редакции 2010 года [14]. Для подтверждения диагноза рекомендуется использование алгоритма, разработанного на основе критериев МакДональда (редакция 2017 года) с целью наиболее ранней постановки диагноза (Приложение Б – 1,1 и 1,2 [5]. У пациентов с атипичным дебютом рекомендовано использовать критерии МакДональда в редакции 2010 года (Приложение А3.2) [14]. Тщательное проведение дифференциальной диагностики снизит риск ошибочной постановки диагноза РС [14-16].

• Рекомендуется у всех пациентов младше 18 лет с подозрением на РС при отсутствии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза использование критериев МакДональда (редакция 2017 г, Приложение А3.1) [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: Международное исследование по валидации критериев МакДональда в редакции 2017 года для популяции пациентов младше 18 лет продемонстрировало результаты, позволяющие использовать их в диагностике РС у детей [17]. Проспективное когортное исследование с участием пациентов младше 18 лет также продемонстрировало результаты, позволяющие использовать критерии МакДональда в редакции 2017 года для данной популяции [18].

• Рекомендуется у всех пациентов младше 18 лет с подозрением на РС при наличии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза РС использование критериев Международной группы по изучению детского рассеянного склероза (редакция 2013 г, Приложение А3.11) [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Исследований, оценивающих характеристики критериев Международной группы по изучению детского рассеянного склероза для пациентов с указанной симптоматикой, не проводилось.

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов с подозрением на РС рекомендуется подробный сбор анамнеза на предмет наличия признаков острых демиелинизирующих эпизодов в прошлом для определения возможности соответствия критериям диссеминации в пространстве и времени (Приложение А3.1) [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Оценка данных анамнеза должна проводиться врачом-неврологом для определения соответствия жалоб характерным клиническим проявлениям обострения РС и соответствия критериям диссеминации в пространстве и времени (Приложение А3.1).

• Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проводить полную дифференциальную диагностику с другими неврологическими и не неврологическими заболеваниями с целью уменьшения риска диагностической ошибки и нанесения вреда пациенту по причине отложенного или неправильного лечения (План дифференциальной диагностики изложен в Приложении А3.3) [20-22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Исследование Yamout c соавт. продемонстрировало, что только у 70% пациентов, направленных к специалисту по РС, был диагностирован РС [21]. Из пациентов с другими диагнозами 3,5% полностью соответствовали критериям РИС. Наиболее распространенными альтернативными диагнозами были психические расстройства (16,3%), неспецифические МРТ-поражения белого вещества (14,7%), заболевания спектра оптиконевромиелита (9,5%), мигрень (8,6%) и системные аутоиммунные заболевания (8,6%) [19]. Исследование Solomon с соавт. продемонстрировало, что 33% пациентов наблюдались с неправильным диагнозом в течение более 10 лет, 70% из них получали терапию ПИТРС и 31% имели нежелательные явления, связанные с терапией ПИТРС [22].

• Всем пациентам с наличием признаков оптического неврита на момент осмотра или в анамнезе рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный с целью исключения РС [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.2 Физикальное обследование

• При проведении неврологического осмотра пациентов с подозрением на РС рекомендуется использовать Шкалу функциональных систем по Куртцке (ФС (Приложение Г1) и Расширенную шкалу статуса инвалидизации (РШСИ; Приложение Г2) [5, 24-26]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

2.3 Лабораторные исследования

• Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется назначать следующие лабораторные анализы для исключения сопутствующих заболеваний и определения возможности назначения последующей терапии ПИТРС [27, 28]:

-  Общий (клинический) анализ крови развернутый;

-  Анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, исследование уровня фибриногена в крови, исследование уровня общего кальция в крови;

-  Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови,                 определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови, исследование уровня тиреоглобулина в крови.

- Общий (клинический) анализ мочи и микроскопическое исследование осадка мочи;

- Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV-2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов М, G (IgM, IgG) к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов М, G (IgM, IgG) к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови,

-  Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данный перечень исследований рассматривается экспертами-членами рабочей группы как достаточный, но не исчерпывающий. План обследования должен исходить из клинической картины заболевания и других данных, полученных при объективных, лабораторных и инструментальных методах обследования.

• Пациентам c 18 лет с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать молекулярно-генетическое исследование мутации гена NOTCH3 [30].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз дефицит витамина В₁₂, с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови [27, 31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать анализ на антитела класса G (IgG) к аквапорину-4 в крови [34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Антитела к аквапорину-4 являются высокоспецифичным маркером оптиконевромиелита, клиническая специфичность составляет 97-98%. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает методика определения антител к аквапорину-4 в культуре трансфицированных клеток, экспрессирующих аквапорин-4 [34].

• Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз системные заболевания соединительной ткани, с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК и определение содержания антител к экстрагируемым ядерным антигенам в крови [35-37].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Системные заболевания соединительной ткани имеют разнообразные проявления, в том числе, с вовлечением ЦНС. Исследования Leuchten с соавт. и Haga с соавт. показывают, что скрининговое тестирование на антинуклеарный фактор и определение антител к экстрагируемому ядерному антигену IgG имеют высокую чувствительность и специфичность при выявлении таких заболеваний как системная красная волчанка, синдром Шегрена [36, 37]. Важной особенностью является высокая отрицательная прогностическая значимость и низкая позитивная прогностическая значимость [35]. Выявление указанных антител не является признаком системного заболевания само по себе, однако в подобном случае требуется прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога первичный.

• Пациентам с подозрением на РС в качестве дополнительного метода подтверждения диагноза РС рекомендуется назначать парное исследование олигоклональных иммуноглобулинов класса G (IgG) с установлением типа синтеза в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [5, 38-43].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Чувствительность и специфичность определения олигоклональных иммуноглобулинов класса G по данным разных авторов составляет около 90% и 60%, соответственно [38, 40, 41]. 2-ой и 3-ий типы синтеза олигоклональных IgG являются наиболее характерными для РС [39]. Исследование может использоваться в качестве дополнительного метода, подтверждающего диссеминацию во времени в соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 года [5, 42]. Отсутствие олигоклональных иммуноглобулинов не является подтверждением отсутствия у пациента РС, что встречается с частотой до 13% случаев при РС и до 33% при КИС [38]. Наличие олигоклональных IgG в СМЖ является независимым фактором, повышающим риск конверсии КИС в достоверный РС [43].

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам с подозрением на РС не рекомендуется постановка диагноза РС только на основании данных МРТ, с целью снижения риска ошибочного диагноза [44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: РС устанавливается, прежде всего, на основании характерной клинической картины [5]. МРТ является дополнительным методом исследования, повышающим точность и скорость диагностики.

• Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием для исключения иной природы неврологического заболевания, а также для установления соответствия процесса критериям диссеминации в пространстве и времени [45].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: МРТ протокол головного мозга должен включать в себя следующие проекции и импульсные последовательности с толщиной срезов не более 5 мм: 1) аксиальная проекция (разметка по линии в сагиттальной плоскости, соединяющей нижние края колена и валика мозолистого тела) в режимах 2D Т2, 2D Т2 FLAIR (при возможности с подавлением МР-сигнала от жировой ткани в 2D Т2 FLAIR); 2) сагиттальная проекция в режиме 3D T2 FLAIR (с толщиной срезов не более 2 мм); 3) аксиальные пре- и постконтрастные изображения (идентичные друг другу) в режиме 2D T1 (спиновое эхо) с применением стандартной дозировки контрастного средства, вводимого на протяжении 30 секунд, и временной задержки в 10-15 минут после введения контрастного средства; 4) сагиттальные пре- и постконтрастные изображения (идентичные друг другу) в режиме 3D T1 (градиентное эхо или быстрое спиновое эхо) с использованием изотропного воксела (матрица 256х256, поле обзора 25 см, толщина срезов 1 мм), с применением стандартной дозировки контрастного средства, вводимого на протяжении 30 секунд, и временной задержки в 10-15 минут после введения контрастного средства, при этом постконтрастный 3D Т1 режим  должен предшествовать постконтрастному 2D Т1, поскольку чувствительность 3D Т1 к степени контрастного усиления снижается с течением времени. При необходимости дополнительно проводятся: 1) аксиальная или сагиттальная проекция в режиме 2D и/или 3D DIR для лучшей визуализации очагов кортикальной/юкстакортикальной локализации (с толщиной срезов не более 2 мм); 2) аксиальная проекция в режиме ДВИ; 3) аксиальная проекция в режиме SWI (SWAN) для выявления симптома «центральной вены» (с толщиной срезов не более 2 мм) [46].

• Пациентам с подозрением на РС и наличием клинических симптомов поражения спинного мозга или радиологических признаков поражения головного мозга, не удовлетворяющих критериям диссеминации в пространстве, рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза и критериального подтверждения возможного диагноза РС [44]. Выполнение магнитно-резонансной томографии спинного мозга (грудной и поясничный отделы) рекомендуется при подозрении на локализацию очага в этих областях.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Выполнение МРТ спинного мозга одновременно с МРТ головного мозга позволяет сократить частоту повторного направления на МРТ и избежать повторного введения контрастного средства. В случае наличия возможности необходимо сразу выполнять оба МРТ исследования. МРТ протокол спинного мозга должен включать в себя следующие проекции и импульсные последовательности с толщиной срезов не более 3 мм: 1) cагиттальная проекция в режимах Т2 и Т2 STIR; 2) аксиальная проекция в режиме Т2 большой зоной (не через межпозвонковые диски, а зоной, охватывающей всю область интереса в поперечном сечении спинного мозга); 3) сагиттальные пре- и постконтрастные изображения в режиме T1 (спиновое эхо) с применением стандартной дозировки контрастного средства вводимого на протяжении 30 секунд, и временной задержки в 10-15 минут после введения контрастного средства; 4) аксиальные  постконтрастные изображения в режиме  T1 (спиновое эхо) с применением стандартной дозировки контрастного средства, вводимого на протяжении 30 секунд, и временной задержки в 10-15 минут после введения контрастного средства (при наличии изменений в Т2) [44] .

• Пациентам с подозрением на РС старше 40 лет с неспецифическими находками на МРТ головного мозга рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза и критериального подтверждения возможного диагноза РС [47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Выполнение МРТ спинного мозга одновременно с МРТ головного мозга позволяет сократить частоту повторного направления на МРТ и избежать повторного введения контрастного средства. В случае наличия возможности необходимо сразу выполнять оба МРТ исследования. МРТ протокол спинного мозга должен включать в себя следующие проекции и импульсные последовательности с толщиной срезов не более 3 мм: 1) cагиттальная проекция в режимах Т2 и Т2 STIR; 2) аксиальная проекция в режиме Т2 большой зоной (не через межпозвонковые диски, а зоной, охватывающей всю область интереса в поперечном сечении спинного мозга); 3) сагиттальные пре- и постконтрастные изображения в режиме T1 (спиновое эхо) с применением стандартной дозировки контрастного средства, вводимого на протяжении 30 секунд, и временной задержки в 10-15 минут после введения контрастного средства; 4) аксиальные  постконтрастные изображения в режиме  T1 (спиновое эхо) с применением стандартной дозировки контрастного средства, вводимого на протяжении 30 секунд, и временной задержки в 10-15 минут после введения контрастного средства (при наличии изменений в Т2 [48] .

• Пациентам с подозрением на РС, у которых при однократной магнитно-резонансной томографии головного мозга не удалось установить соответствие критериям диссеминации в пространстве и времени, рекомендуется назначение повторной МРТ головного мозга для оценки динамики и соответствия критериям диагностики РС [48-51].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Серийные исследования МРТ головного мозга у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС) показали появление новых очагов в режимах Т2 и Т2 FLAIR, подтверждающие диссеминацию патологического процесса во времени, в 51% в течение 6 месяцев и в 71% случаев в течение 12 месяцев наблюдения. В случае обнаружения у пациента с клинической картиной острого демиелинизирующего эпизода на первичной МРТ головного мозга двух и более очагов, характеристики которых указывают на демиелинизирующий характер поражения при отсутствии признаков контрастного усиления, повторная МРТ головного мозга должна быть выполнена через 6-12 месяцев от первичной МРТ. В случае выявления на МРТ головного мозга двух и более очагов, характеристики которых указывают на демиелинизирующий характер поражения, у пациента без клиники острого демиелинизирующего эпизода или при неспецифической клинической картине (радиологически изолированный синдром – РИС) повторную МРТ головного мозга рекомендуется проводить также через 6-12 месяцев. При этом МРТ головного мозга должна быть выполнена с использованием стандартизированного МРТ протокола (см. выше). Подтверждение диссеминации патологического процесса во времени при повторной МРТ головного мозга не всегда требует применения контрастирования, поскольку может основываться исключительно на обнаружении новых очагов в режимах Т2 и Т2 FLAIR. Значение повторной МРТ спинного мозга у пациентов с КИС не доказано, поэтому должно рассматриваться в каждом конкретном случае индивидуально [48, 51]

• Пациентам с подозрением на РС при выполнении МРТ исследований рекомендуется оформление структурированного протокола МРТ заключения, в том числе с целью оценки динамики очагов, соответствия критериям диссеминации в пространстве и/или во времени (Приложение А3.5) [52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Экспертами-членами рабочей группы, однозначно рекомендуется оформление структурированного протокола МРТ заключения, включающего описательную часть (локализация, характеристики очагов, отсутствие или наличие патологического накопления КВ очагами), оценку динамики патологического процесса (появление, локализация и количество новых и/или увеличенных старых очагов в режимах Т2-ВИ и Т2FLAIR, накапливающих или не накапливающих КВ) и интерпретацию патологического процесса (типичная, атипичная или нетипичная для РС МРТ картина), на основе которого лечащий врач может принимать решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Без оформления структурированного протокола МРТ заключения услуга проведения МРТ исследования считается выполненной некачественно.

2.5 Иные исследования

• У пациентов с подозрением на РС при наличии симптомов оптического неврита на момент осмотра или в анамнезе в качестве дополнительного метода исследования рекомендуется использовать дополнительные инструментальные методы диагностики: регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные), магнитно-резонансная томография глазницы для объективизации эпизода зрительных нарушений [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Чувствительность определения очаговых изменений зрительного нерва на МРТ составляет до 93% [54]. Наличие контрастируемого очага демиелинизации в зрительном нерве связано с более тяжелым течением неврита зрительного нерва и менее благоприятным прогнозом восстановления зрения [54]. В исследовании Frederiksen с соавт. чувствительность диагностики замедления проведения вызванных потенциалов при оптическом неврите составила 77%, амплитуда зрительных вызванных потенциалов коррелировали с остротой зрения [55]. Увеличение латентности было связано с наличием подтвержденного диагноза РС[55].

• Пациентам с подозрением на РС, при наличии симптомов оптического неврита на момент осмотра или в анамнезе, в качестве дополнительного метода исследования рекомендуется назначение оптической когерентной томографии глаза для определения истончения слоя нервных волокон и слоя ганглионарных клеток сетчатки [56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Наилучшая чувствительность метода достигается приблизительно через 3 месяца после перенесённого оптического неврита [56]. Атрофия слоя зрительных волокон сетчатки является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении прогрессирования инвалидизации [57]. В систематическом обзоре Britze с соавт. показано, что атрофия слоя ганглионарных клеток проявляется раньше, чем атрофия слоя зрительных волокон сетчатки и лучше предсказывает восстановление функции зрения[58].

3. Лечение

Терапия РС включает: 1) лечение обострений РС, 2) лечение препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) и 3) симптоматическую терапию (коррекция отдельных симптомов заболевания). В настоящее время препаратов, с доказанным нейропротективным и нейрорепаративным эффектом при РС не зарегистрировано.

3.1 Терапия обострений РС

• При наличии у пациента с РС клинических признаков обострения РС, подтвержденных объективно врачом-неврологом (вне зависимости от факта наличия/отсутствия контрастируемых очагов по данным МРТ, в случае ее проведения) рекомендуется терапия обострения РС метилпреднизолоном** c целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС и уменьшения их продолжительности [59, 60] (Приложение Б. Алгоритм 2).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• В качестве терапии обострения РС у пациентов с РС рекомендуется использование глюкокортикоидов (ГК) в высоких дозах с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС [59-61].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: До начала терапии глюкокортикоидами (ГК) следует учитывать возможные побочные эффекты использования ГК.

• При наличии у пациентов с РС обострения РС в ситуации, когда риски терапии обострения РС превышают возможную пользу терапии, рекомендуется воздержаться от терапии обострения РС по совместному решению врача-невролога и пациента с РС с целью предотвращения побочных эффектов терапии обострения РС (критерии оценки тяжести обострения представлены в Приложении А3.12) [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Лечащий врач может обсуждать с пациентом возможность не применять глюкокортикоиды для лечения неинвалидизирующих обострений или обострений, с момента начала которых прошел продолжительный период времени (например, больше 3 месяцев). По данным исследования Национального института здравоохранения Великобритании, исследования эффективности глюкокортикоидов по сравнению с плацебо, как правило, имели низкое качество [59]. По данным мета-анализа Miller c соавт., разница клинического эффекта глюкокортикоидов составила лишь 0.76 балла РШСИ по сравнению с группой плацебо в конце лечения по сравнению с исходным уровнем [60]. Решение о воздержании от терапии обострения должно приниматься только совместно с пациентом. Freedman c соавт. предложена классификация, позволяющая определить степень тяжести обострения с целью дальнейшей маршрутизации помощи пациенту (Приложение А3.12) [62].

• С целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС с 18 лет включительно в качестве лекарственного препарата первого выбора рекомендуется использовать метилпреднизолон** для внутривенного применения в режиме пульс-терапии в дозе 1000 мг в течение 3-5 дней (максимально – 7) [61, 63-65].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Для пациентов с РС младше 18 лет доза метилпреднизолона**для внутривенного применения в режиме пульс-терапии рассчитывается исходя из веса ребенка: 500 мг при весе 25-40 кг, 750 мг при весе 40-55 кг, 1000 мг при весе свыше 55 кг [66-68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рандомизированное исследование LaMantia c соавт. и систематический обзор с применением мета-анализа Filippini с соавт. демонстрируют, что внутривенное введение метилпреднизолона** при обострении РС в режиме пульс-терапии способствовало значимому снижению показателя РШСИ через 4-5 недель [61, 65].

• В случае невозможности использования метилпреднизолона** с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС (с 18 лет) рекомендуется использование #дексаметазона** для внутривенного капельного применения по схеме: 8 мг в сутки в течение 7 дней, затем 4 мг в сутки в течение 4 дней, затем 2 мг в сутки в течение 3 дней [65].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Приведенное РКИ имело малый размер выборки и не продемонстрировало статистически значимых преимуществ терапии #дексаметазоном** перед терапией метилпреднизолоном** при оценке показателя РШСИ через 7 и 15 дней после терапии [65]. Количество пациентов без обострений РС через 1 год после терапии обострения РС в группе высокодозного метилпреднизолона** было статистически значимо выше, чем в группе #дексаметазона**.

• В случаях, затрудняющих проведение терапии обострений РС парентеральными глюкокортикоидами, для пациентов с РС (с 18 лет) с обострением РС рекомендуется использование пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов в эквивалентных суточных дозах (эквивалентных 1000 мг метилпреднизолона** внутривенно) в течение 3-5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС [61, 64, 69-73].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Нет достоверных данных о статистически значимых различиях в эффективности и безопасности парентеральных и пероральных глюкокортикоидов в эквивалентных дозах в качестве терапии обострения РС в течение 5 дней. Однако, мощность исследований, включённых в мета-анализ, была ограниченной, а результаты не везде были согласованными, что не позволяет сделать окончательный вывод об однозначной эквивалентности данных типов терапии [61, 64, 69-73].

• У пациентов с РС (с 18 лет) при терапии обострений РС с использованием пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов альтернативно внутривенному введению метилпреднизолона** не рекомендуется применение длительных курсов пероральных глюкокортикоидов (более 5 дней), в том числе с постепенным снижением дозы, с целью предотвращения развития побочных эффектов длительной терапии пероральными глюкокортикоидами [65, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: Более длительные курсы терапии глюкокортикоидами не являются более эффективными по сравнению с курсом продолжительностью до 5 дней 65, 69, 70].

• Пациентам с РС с 18 лет в  случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [74, 75].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Эффективность плазмафереза в качестве дополнительной терапии для пациентов, у которых терапия глюкокортикоидами при обострении РС оказалась неэффективной, продемонстрирована в некоторых рандомизированных клинических исследованиях [74, 75].

• Пациентам с РС младше 18 лет в случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [74-76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с РС младше 18 лет при обострении РС рекомендуется применение #иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного приема в курсовой дозе 2 г/кг веса в течение 5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС при наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидов [66, 77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: #Иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения может рассматриваться как альтернативный метод лечения обострений РС у пациентов младше 18 лет, когда прием глюкокортикоидов противопоказан. Введение иммуноглобулинов может уменьшать выраженность воспаления путем снижения уровня цитокинов и связывания антител против миелина путем блокирования Fc рецепторов, а также стимулировать ремиелинизацию [79, 80]. Ряд репортированных случаев лечения детей с демиелинизирующими заболеваниями (РС, ОРЭМ) сообщают о возможной эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения, однако контролируемых исследований надлежащего качества не опубликовано [77, 78].

3.2 Терапия, изменяющая течение РС

• Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале РШСИ (Приложение Г2) [9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

• Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем РШСИ ≤ 6,5 баллов, не соответствующих критериям агрессивного рассеянного склероза, с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС:

Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [81, 82];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Интерферон бета-1b** 0,25 мг подкожно через день [83];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Пэгинтерферон  бета-1а** (пегилированный интерферон бета) 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней [84-86].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно или глатирамера ацетат** 40 мг подкожно 3 раза в неделю [[83, 87, 88];  

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Терифлуномид** 14 мг перорально 1 раз в сутки [89];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Или

Диметилфумарат** в начальной дозе 120 мг перорально 2 раза в день , через 7 дней дозу следует увеличить до поддерживающей   240 мг перорально 2 раза в день [89, 90]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [91]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

или            

Cампэгинтерферон бета-1а 240 мкг внутримышечно 1 раз в 14 дней [92, 93]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: Раннее назначение терапии ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [86, 94].

• Всем пациентам с 10 до 18 лет с РРС с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов, не соответствующих критериям агрессивного рассеянного склероза, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС:

#Интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [95, 96; 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –4)

или

#Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [96, 98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

#Терифлуномид** 7 мг 1 раз в день перорально (при весе ≤ 40 кг) или 14 мг перорально  1 раз в день (при весе > 40 кг) [99-101]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

#Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно [96, 102-105]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

#Диметилфумарат** в начальной дозе 120 мг перорально 2 раза в день , через 7 дней дозу следует увеличить до поддерживающей   240 мг перорально 2 раза в день [101, 106]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности у детей младше 10 лет данные препараты назначаются по решению врачебной комиссии

• Рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС. Терапию ПИТРС следует считать эффективной в случае наличия оптимального ответа на терапию. [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: В исследовании Rotstein с соавт. достижение оптимального ответа через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78.3% в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет [108].

• Пациентам с 18 лет с РРС при субоптимальном ответе на терапию ПИТРС (Приложение А3.7) с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС рекомендуется смена терапии на:

Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней в каждый из двух курсов (год 1 и год 2) без приёма препарата в последующие 2 года (год 3 и год 4) [111, 119-124]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –2)

или

Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводиться, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [112, 125, 126]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –2)

или

Дивозилимаб** в начальной дозе в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 250 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 250 мг препарата, а далее в поддерживающей дозе 500 мг в виде однократной внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы)  [127]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: В расширенной фазе рандомизированного клинического исследования ASCLEPIOS (ALITHIOS) переход с терифлуномида** на офатумумаб привел к снижению: среднегодовой частоты обострений на 71,7%, риска новых/увеличивающихся Т2-очагов на 86,6%, Gd (+) контрастных очагов в Т1 на 97,4%, снижению риска подтвержденного усиления инвалидизации [112, 125, 126]. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование BCD-132-2 в группу дивозилимаба** 500 мг было включено 24 (33,3%) из 72 пациентов  с РС с обострениями с предшествующей терапией ПИТРС, а в рандомизированное двойное слепое двойное маскированное  исследование эффективности и безопасности препарата дивозилимаб** (BCD-132-4) с использованием активного препарата сравнения (терифлуномид**) – 67 (39,6%) из 169 пациентов с предшествующей терапией ПИТРС. Одними из критериев включения были: наличие 1 обострения за последний год, а также один выявленный на МРТ очаг, накапливающий контрастное средство, и одно обострение за последние 24 месяца [127, 128].

• Пациентам с 18 лет с агрессивным РРС или с резистентностью к терапии ПИТРС (Приложение А3.7) с уровнем РШСИ ≤ 6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС рекомендуются ПИТРС (Приложение А3.7):

Натализумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней [129-133]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день 134-135]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

или

Озанимод  0,23 мг перорально один раз в день в дни 1-4, затем 0,46 мг перорально один раз в день в дни 5-7, затем 0,92 мг перорально один раз в день в день 8 и далее [117, 118, 137, 138]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –1)

или

Алемтузумаб** 12 мг внутривенно 2 курса терапии (5 инфузий в 1-й год и 3 инфузии во 2-й год) [139-141]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [142, 143]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней в каждый из двух курсов (год 1 и год 2) без приёма препарата в последующие 2 года (год 3 и год 4)) [111, 119, 144]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

#Митоксантрон**  12 мг/м² в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца (предельная относительно безопасная кумулятивная доза – 80 мг/м²) [145].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Дивозилимаб** в начальной дозе в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 250 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 250 мг препарата, а далее в поддерживающей дозе 500 мг в виде однократной внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы) [127, 128]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [112, 146]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с 10 до 18 лет с агрессивным РРС или резистентностью к ПИТРС   с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов рекомендуются ПИТРС (Приложение А3.7):

#Натализумаб** 300 мг внутривенно каждые 4 недели [147-150]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств–4)

или

Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день (при весе ≥ 40 кг) или  0,25 мг  перорально один раз в день (при весе < 40 кг) [134, 136, 304]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

или

#Окрелизумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев  (при весе < 35 кг) или  600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев (при весе ≥ 35 кг) [101, 150, 151]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств–4)

или

#Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц  [101, 150, 152, 153]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности у детей младше 10 лет данные препараты назначаются по решению врачебной комиссии

• Пациентам с РС, достигшим уровня РШСИ ≥7,0 баллов, при отсутствии обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ в течение периода не менее 2-х лет не рекомендуется продолжать терапию ПИТРС в связи с недоказанностью эффективности терапии в данной когорте пациентов и существенным повышением рисков побочных эффектов, связанных с терапией ПИТРС [28]. Решение о прекращении терапии ПИТРС должно приниматься только совместно с пациентом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Исследований клинической эффективности ПИТРС в указанной когорте пациентов не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из анализа естественного течения заболевания. В исследовании Ahrweiller c соавт. показано, что частота обострений снижается на 46% каждые 5 лет после конверсии в ВПРС [154]. Похожие данные получены в исследовании Paz Soldan c соавт., которые показали, что в отобранной ими группе пациентов 91.6% обострений происходило в течение первых 5 лет после конверсии в ВПРС и 95.2% обострений развивалось до достижения возраста 55 лет [155]. При балле РШСИ 6.0 и выше риск обострений и/или активности на МРТ ниже на 50%, поэтому отмена ПИТРС может не сопровождаться существенным риском возобновления клинической и радиологической активности РС [28].

• Пациентам с РС с 18 лет с уровнем РШСИ≤ 6,5 баллов и оптимальным ответом на терапию при использовании ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб), в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций (НПР), угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб) с соблюдением рекомендованных периодов перевода при смене терапии и планов управления рисками [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС, не проводилось. Существует некоторый положительный опыт смены натализумаба**(в основном, из-за рисков ПМЛ) на окрелизумаб**, алемтузумаб**, финголимод** кладрибин** при соблюдении сроков перевода [156-161]. Однако исследование Vollmer c соавт. демонстрирует, что частота обострений может возрастать после смены натализумаба** на финголимод** при продолжительном интервале переключения [162]. В исследовании Alping c соавт. смена натализумаба** на #ритуксимаб** была более эффективной, чем на финголимод** [163].

• У пациентов с РС с 18 лет с уровнем РШСИ≤ 6,5 баллов и отсутствии оптимального ответа на терапию при использовании терапии ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб) с соблюдением рекомендованных периодов перевода при смене терапии и планов управления рисками [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС, не проводилось. Эксперты-члены рабочей группы рассматривают смену терапии в рамках ПИТРС как способ добиться выполнения критерия оптимального ответа на терапию у пациентов с резистентностью к одному из ПИТРС. Выбор другого ПИТРС должен производиться с учетом спектра нежелательных явлений, предыдущего опыта пациента на терапии ПИТРС, сопутствующих заболеваний и текущей активности заболевания. В рандомизированном клиническом исследовании, а также в расширенной ее фазе (до 4 лет) продемонстрирована эффективность офатумумаба независимо от того, какой ПИТРС (в том числе, натализумаб** и финголимод**) применялся перед включением в исследование [112, 125].

• Пациентам с 18 лет с ВПРС с подтвержденным прогрессированием инвалидизации независимо от наличия/отсутствия обострений с уровнем РШСИ ≤ 6,5 баллов, с целью предотвращения и снижения темпов прогрессирования РС, предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга (в случае сохранения активности заболевания) рекомендуются:

Сипонимод** в поддерживающей дозе 2 мг перорально в сутки (1 мг для генотипов CYP2C9 2/3 и CYP2C9 1/3) [115, 164, 165] ;

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Безопасность и эффективность сипонимода** не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Для обеспечения безопасности пациентов необходимо проведение генотипирования по изоферменту CYP2C9, а также соблюдение плана управления рисками (Приложение Б4.11) [115].

или

#Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [142, 143, 166].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. При применении окрелизумаба** у пациентов с ВПРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б4.9).

или

#Митоксантрон** в дозировке 12 мг/м² в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца в качестве препарата резервной терапии при отсутствии альтернативы в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза – 80 мг/м²) [145]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с 18 лет с ВПРС с подтвержденным прогрессированием инвалидизации и сохраняющимися обострениям, при наличии противопоказаний к терапии сипонимодом** или окрелизумабом** с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью замедления темпов прогрессирования РС рекомендуется назначение ПИТРС:

Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [167],

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день; [167],

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: LaMantina с соавт. проанализировали 5 РКИ, в которых 3122 (1829 интерфероны и 1293 плацебо) пациента, получавших лечение интерфероном бета-1а** или интерфероном бета-1b**, соответствовали критериям ВПРС. Включенная популяция была гетерогенной с точки зрения исходных клинических характеристик заболевания, в частности доля пациентов с ВПРС с обострениями колебалась от 72% до 44% [167]. Интерферон бета-1а** или интерферон бета-1b** не снижали риск прогрессирования, сохранявшегося в течение 6 месяцев после трех лет лечения. Анализ установил достоверное снижение риска прогрессирования заболевания через 3 месяца и риска развития новых обострений через три года. Риск развития новых активных очагов в головном мозге со временем снижался, но эти данные были получены в результате единичных исследований МРТ, выполненных в подгруппах пациентов; несмотря на отсутствие влияния на прогрессирование, рентгенологические данные подтверждали влияние на параметры МРТ [167].

• Пациентам с ППРС с 18 лет с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов с целью предотвращения темпов прогрессирования РС рекомендуется:

Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [168].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов младше 18 лет и старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. У пациентов с уровнем РШСИ ≥7,0 баллов эффективность и безопасность окрелизумаба** не исследовалась. При применении окрелизумаба** у пациентов с ППРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б 4.9)

3.2. Хирургическое лечение

Не предусмотрено

3.3. Иное лечение

Симптоматическая терапия является одной из важнейших составляющих лечения РС, рациональное использование препаратов позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов. Симптоматическая терапия назначается любым медицинским специалистом по профилю своей деятельности. Назначение симптоматической терапии не зависит от получения или не получения пациентом ПИТРС, и индивидуально назначается в зависимости от стадии и типа течения заболевания.

Коррекция синдрома хронической усталости

• Пациентам с РС с 18 лет для лечения синдрома хронической усталости рекомендуется использование #амантадина** в дозе 200 мг в сутки [169].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: мета-анализ Yang c соавт. показал, что #амантадин** был наиболее эффективным средством для лечения синдрома хронической усталости, однако исследования высокого качества, подтверждающие это, отсутствуют [169].

• Пациентам с РС с 18 лет для лечения синдрома хронической усталости рекомендуется #левокарнитин в дозе 1 г 2 раза в сутки [179].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: мета-анализ Yang c соавт. показал, что #левокарнитин был эффективен у некоторых пациентов с синдромом хронической усталости, однако все исследования были низкого качества [169].

Коррекция нарушений мочеиспускания у пациентов с рассеянным склерозом

• У  пациента с РС с 18 лет с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющегося частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, с целью коррекции расстройств мочеиспускания, рекомендуется использование оксибутинина 5 мг 2 раза в сутки, или #толтеродина 4 мг 2 раза  в сутки или 1 мг 2 раза в сутки в случае развития нежелательных реакций [170-172].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2

Комментарий: М-холиноблокаторы (G04BD средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) являются наиболее распространенным средством для лечения синдрома гиперактивности мочевого пузыря при РС [170]. Однако, данных по их эффективности при РС пока недостаточно, а Кокрейновский обзор с применением мета-анализа демонстрирует отсутствие статистически значимого эффекта в улучшении симптомов гиперактивности мочевого пузыря [173]. Тем не менее, данные отдельных клинических исследований демонстрируют эффективность М-холиноблокаторов (G04BD средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) в лечении синдрома гиперактивности мочевого пузыря [174-176].

• У пациента с РС с 18 лет с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющегося частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, с целью коррекции расстройств мочеиспускания, рекомендуется использование #десмопрессина** 10-120 мкг 1 р/сутки [171, 177-179].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: #Десмопрессин** показал эффективность в исследовании Valiquette c соавт., уменьшив процент ночей с никтурией с 97% до 66%, а также в исследовании Hilton с соавт., снизив частоту позывов к мочеиспусканию [177, 178]. Все исследования были низкого качества.

• У пациента с РС с 18 лет с затруднением опорожнения мочевого пузыря вследствие синдрома сфинктерно-детрузорной диссинергии рекомендуется использование альфа-адреноблокаторов (#тамсулозин** 0,4 мг 1 раз в сутки, #доксазозин** 2-8 мг в сутки) с целью коррекции расстройств мочеиспускания [180, 181].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) – для #тамсулозина**

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3) – для #доксазозина**

Комментарий: Положительный эффект при задержке мочеиспускания был показан в ряде исследований при рассеянном склерозе и других неврологических заболеваниях [180, 181].

• У пациента с РС с 18 лет с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющегося частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, и резистентностью к пероральным и интраназальным лекарственным препаратам рекомендуется использование препаратов ботулинического токсина типа А-гемагглютинин комплекса** в виде интравезикальных инъекций по назначению врача-уролога с целью коррекции расстройств мочеиспускания [180-184].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: Интравезикальное введение ботулинического токсина типа A–гемагглютинин комплекса** приводило к увеличению максимального объема мочевого пузыря, уменьшению частоты позывов в течения дня и ночи, уменьшению количества эпизодов недержания мочи, а также частоты использования изделий медицинских одноразовых впитывающих [183-187]. Большинство исследований были проведены в смешанных группах, включая пациентов с различными причинами нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, что осложняет заключение вывода об эффективности метода лечения при рассеянном склерозе.

Коррекция нарушений мышечного тонуса.

• У пациента с РС с 18 лет с синдромом спастичности с целью снижения мышечного тонуса рекомендуется использование баклофена** [188-193]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

или

тизанидина** [194]

Уровень убедительности рекомендаций

4. Реабилитация

• Пациентам с РС с 18 лет рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию усилиями мультидисциплинарной реабилитационной команды с целью снижения уровня инвалидизации, улучшения показателей активности и участия и улучшения качества жизни [214, 215].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Клинические исследования с умеренной доказательностью демонстрируют положительный эффект от мультидисциплинарной реабилитации.

• Пациентам с РС с 18 лет с оценкой по Шкале реабилитационной маршрутизации (ШРМ) 3-6 баллов рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию в рамках стационарного отделения медицинской реабилитации пациентов с нарушением функции центральной нервной системы в течение 3-5 недель с целью снижения уровня инвалидизации, улучшения показателей активности и участия и улучшения качества жизни [215-218].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Клинические исследования применения мультидисциплинарного подхода к реабилитации демонстрируют краткосрочную эффективность (до 12 недель) в рамках стационарного и амбулаторного этапа в течение 3-5 недель для показателей активности и участия и уменьшения имеющегося неврологического дефицита [215-218]. Данные исследований подтверждают со слабой силой доказательности, что интенсивная стационарная реабилитация превосходит по эффективности амбулаторную реабилитацию в краткосрочной перспективе (через 3 месяца) [218].

• Пациентам с РС с 18 лет, недавно перенесшим обострение c неполным регрессом симптомов, рекомендуется проведение мультидисциплинарной реабилитации с целью уменьшения неврологического дефицита, ограничений активности и участия [217, 219, 220].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: В систематическом обзоре 3 исследований (включая 1 рандомизированное плацебо-контролируемое исследование) показана эффективность мультидисциплинарной реабилитации в условиях круглосуточного стационара или дневного стационара при давности возникновения симптомов не более 5 месяцев [217, 219, 220].

• Всем пациентам с РС с 18 лет рекомендуется проводить оценку эффективности реабилитации валидированными объективными методами с использованием тестов, шкал и опросников для оценки ходьбы, баланса, функции рук, повседневной жизнедеятельности и качества жизни. Оценка должна проводиться до начала и после завершения реабилитации [221-223].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Объективные методики оценки могут включать тесты оценки ходьбы (тест 6-минутной или 2-минутной ходьбы, тест 25 шагов, индекс мобильности Ривермид и др.), тесты оценки баланса (шкала баланса Берг, тест «Встань и иди» и др.) [221, 222], тест функциональной независимости (FIM), тест 9 колышков и отверстий, тест руки Френчай, опросник оценки качества жизни (SF-36) (Приложения Г3-Г8). Методы оценки должны применяться в зависимости от клинической ситуации, но целесообразно использование набора тестов для оценки всего спектра нарушений. Исследования по эффективности реабилитации рассеянного склероза с применением оценки до вмешательства и после по сравнению с отсутствием оценок не проводились. Однако, сложившаяся клиническая практика подтверждает важность регулярного тестирования и оценки эффективности реабилитации для врачей, пациентов, страховых компаний и государства [223]. Многим методикам требуется адаптация и валидация в условиях российской клинической практики.

• После курса реабилитации в рамках круглосуточного стационара пациентам с РС с любым типом течения с оценкой по Шкале реабилитационной маршрутизации (ШРМ) 2-3 балла рекомендуется долгосрочная (до 6 недель) реабилитация в условиях амбулаторного отделения медицинской реабилитации и (или) дневного стационара медицинской реабилитации для уменьшения инвалидизации, улучшения показателей активности и участия, а также качества жизни [215, 224-226].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Существуют ограниченные доказательства эффективности высокоинтенсивного реабилитационного вмешательства в течение 6 недель в амбулаторных условиях для улучшения показателей участия и качества жизни через 12 месяцев [215]. Для долгосрочных вмешательств амбулаторно или на дому существуют убедительные доказательства улучшения качества жизни пациентов [224-226].

• При кодировании реабилитационного диагноза у всех пациентов с РС специалистам по медицинской реабилитации рекомендуется выставлять диагноз в категориях Международной классификации функционирования (МКФ) c целью унифицированного обозначения всех имеющихся нарушений пациента, а также для улучшения междисциплинарного взаимодействия [227-230].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Постановка реабилитационного диагноза с помощью МКФ занимает центральное место при планировании реабилитации. Опираясь на рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), специально для РС были разработаны и валидированы ключевые разделы МКФ для РС (ICF Core Set) [227-230]. Их использование помогает объективизировать состояние пациента и сформировать план реабилитации [227].

• Пациентам с РС с 18 лет рекомендуется физическая реабилитация в качестве обязательного компонента реабилитационных программ для снижения инвалидизации, улучшения показателей активности и участия и качества жизни [214, 226].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Существующие данные с высокой степенью доказательности подтверждают эффективность физических методов реабилитации (например, лечебной физкультуры, роботизированной механотерапии, гидрокинезотерапии) для улучшения показателей активности и участия, повышения мышечной силы, способность пациента к передвижению, независимости, аэробной выносливости, снижает утомляемость и улучшает показатели качества жизни [214, 226]. Никакой из методов не обладает существенным преимуществом перед остальными.

• Пациентам с РС с 18 лет для уменьшения мышечной слабости и утомляемости, улучшения ходьбы и прочих видов мобильности рекомендуется физическая реабилитация: лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, индивидуальные и групповые занятия лечебной физкультурой при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, механотерапия и роботизированная механотерапия при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебная физкультура с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, гидрокинезотерапия при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, пособие по восстановлению позо-статических функций [214, 231-236].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Полученные данные клинических исследований и их мета-анализа указывают на эффект физической реабилитации для уменьшения утомляемости. Наибольшую эффективность продемонстрировали тренировки на выносливость, силовые тренировки (включая тренировки с сопротивлением и отягощением), роботизированная механотерапия, йога, тренировки баланса и смешанные методики [214, 231]. Механизмом, определяющим эффективность физической реабилитации при утомляемости, является улучшение состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, прямой нейропротективный эффект реабилитации и нормализация работы гипоталамо-гипофизарной оси, которая, как считается, вовлечена в патогенез утомляемости при РС[231-234]. Исследования по оценке эффекта на утомляемость проводились в основном у пациентов с уровнем РШСИ <6.0 баллов. Эффективность подобных методик у более инвалидизированных пациентов не изучалась, однако, при наличии возможности, физическая реабилитация должна проводиться пациентам с любым уровнем РШСИ [214]. Лечебная физкультура в бассейне и гидрокинезотерапия показали эффективность в уменьшении утомляемости, мышечной силы, депрессии и качества жизни [237, 238]. Небольшие рандомизированные клинические исследования по спортивному скалолазанию демонстрируют снижение утомляемости и увеличение мышечной силы [239]. Интенсивность и продолжительность вмешательства следует выбирать индивидуально для каждого пациента. Никакой из методов не обладает существенным преимуществом перед остальными.

• Пациентам с РС с 18 лет для уменьшения общей (не мышечной) утомляемости рекомендуется назначение индивидуальной психотерапии и процедур по адаптации к условиям макросреды, включая разработку специализированной индивидуальной программы реабилитации с использованием когнитивной поведенческой терапии, обучение принципам сохранения энергии, а также проведение тренингов по формированию режима дня [214, 236, 240].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Данные исследований с применением мета-анализа с высокой достоверностью отмечают эффективность специализированных программ, направленных на борьбу с утомляемостью, включающих когнитивную поведенческую терапию и обучение принципам сохранения энергии [214, 236]. Неоднозначные данные существуют в отношении использования охлаждающих жилетов [240].

• Пациентам с РС рекомендуется включение эрготерапии в программы реабилитации с целью уменьшения ограничений активности и участия, улучшения качества жизни [241].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Ряд РКИ низкого качества демонстрирует эффективность некоторых подходов в эрготерапии для улучшения показателей активности и участия, утомляемости и качества жизни. При включении эрготерапии в программы реабилитации следует прежде всего рассматривать такие методы как обучение и консультирование пациентов и программы сохранения энергии, имеющие доказательную базу при РС [241] .

• Пациентам с РС рекомендуется мультидисциплинарная холистическая реабилитация верхних конечностей для уменьшения степени нарушений их функций, ограничения активности и участия, включая эрготерапию, индивидуальные и групповые занятия лечебной физкультурой при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, механотерапию и роботизированную механотерапию при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебную физкультуру с использованием аппаратов и тренажеров при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга [242].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Исследования демонстрируют улучшение показателей реализации и капаситета (в структуре МКФ) верхних конечностей после проведения комплексной мультидисциплинарной и робот-ассистированной реабилитации [242]. Лечебная физкультура и тренировки на выносливость показали улучшение показателей функций верхних конечностей, но не активности и участия [242].

• Пациентам с РС с 18 лет рекомендуется обучение навыкам самообслуживания, консультирование по адаптации среды, по вопросам трудоустройства с учетом имеющихся ограничений, обучение самоуходу, обучение пациента самопомощи при перемещении в постели и/или кресле, обучение пациента самопомощи при перемещении с помощью дополнительной опоры, процедуры по адаптации к условиям макро- и микросреды для уменьшения степени выраженности ограничений, социальной дезадаптации и снижения качества жизни [243].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Консультации и обучение рекомендуется проводить специалистам по эргореабилитации (эргоспециалистам), врачам по физической и реабилитационной медицине и социальным работникам.

• В процессе реабилитации рекомендуется проводить обучение близких/родственников пациентов с РС уходу за тяжелобольным пациентом для уменьшения ограничений активности и участия пациента, обучения родственников уходу за инвалидизированным пациентом и профилактики психологического выгорания родственников инвалидизированных пациентов [244]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Пациентам с РС с 18 лет для коррекции нарушений баланса и ходьбы, а также профилактики падений рекомендуются роботизированная механотерапия при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, коррекция нарушения двигательной функции при помощи биологической обратной связи, упражнений лечебной физкультуры с использованием установки кинезотерапевтической [238, 245-253].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Клинические исследования и данные систематических обзоров выявили слабый или умеренный положительный эффект на показатели баланса при использовании индивидуальных и групповых упражнений для тренировки баланса [245], совмещенных с йогой [246], ЛФК в бассейне [238], упражнениями для зрения [247], сенсорной интеграцией [248], а также при использовании системы стабилометрической с биологической обратной связью для тренировки баланса [249]. В мета-анализе использование виртуальной реальности (VR) продемонстрировало эффективность, сопоставимую с традиционными методиками [250]. Однако, использование VR значительно возросло за последнее десятилетие для повышения функциональной подвижности, снижения утомляемости и повышения качества жизни [350-352]. Клинические исследования с использованием робот-асисстированной тренировки ходьбы продемонстрировали значимое улучшение некоторых показателей баланса [251]. Клинические исследования умеренного и слабого методологического качества демонстрируют улучшения баланса и ходьбы после применения экзоскелет-асисстированной реабилитации [252, 253]. Ни один из методов не имеет научно-обоснованного предпочтения перед остальными.

• Пациентам с РС с 18 лет с синдромом свисающей стопы рекомендуется применение функциональной электростимуляции для увеличения скорости ходьбы [254].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Систематический обзор с применением мета-анализа продемонстрировал значимое увеличение скорости ходьбы при применении функциональной электростимуляции мышц передней поверхности голени при синдроме свисающей стопы [254].

• Пациентам с РС с 18 лет с синдромом спастического гипертонуса рекомендуются следующие немедикаментозные методы с целью коррекции спастического гипертонуса, болевого синдрома, профилактики и лечения суставных контрактур: процедуры, направленные на уменьшение спастики (например, позиционирование), лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, транскраниальная магнитная стимуляция, наложение циркулярной гипсовой повязки, изготовление и ношение индивидуальных ортезов покоя, этапное гипсование [255].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Систематический анализ данных рандомизированных клинических исследований выявил низкое качество проведенных исследований [255]. Тем не менее, ряд исследований демонстрируют краткосрочную (до 1 недели) или среднесрочную (до 6 месяцев) эффективность от проведения лечебной физкультуры - упражнений на растяжение и сокращение мышц-агонистов и антагонистов (отдельно или в сочетании с инъекциями ботулинического токсина типа А–гемагглютинин комплекса**), транскраниальной магнитной стимуляции [255]. Не показали эффективности методы чрескожной электрической стимуляции нервов, вибрация всего тела, спортивное скалолазание и йога [255]. Исследования демонстрируют недостаточно согласованные данные по эффективности использования индивидуальных ортезов покоя и этапного гипсования при инсульте или при других приобретенных повреждениях головного мозга, однако в большинстве публикаций отмечен значимый положительный эффект от вмешательства в отношении объема активных и пассивных движений, уменьшения болевого синдрома [256-258].

• Пациентам с РС с 18 лет, получающим терапию ботулиническим токсином типа А–гемагглютинин комплексом** для уменьшения спастического гипертонуса мышц верхних и нижних конечностей, рекомендуется дополнительное применение лечебной физкультуры при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, процедур, направленных на уменьшение спастичности мышц (например, позиционирование), наложение циркулярной гипсовой повязки, изготовление и ношение индивидуальных ортезов покоя, этапное гипсование для уменьшения гипертонуса и увеличения объема пассивных и активных движений пораженных конечностей [259].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Систематический обзор с применением мета-анализа демонстрирует с умеренной степенью доказательности эффективность сочетания упражнений на растяжение и индуцированной ограничением двигательной терапии с инъекциями ботулинического токсина типа А–гемагглютинин комплекса** [259]. Стоит отметить, что выраженность эффекта от данных мероприятий не высока, но превышает эффект от применения только инъекций ботулинического токсина типа А–гемагглютинин комплекса**.

• Пациентам с РС с 18 лет с нарушениями речи и глотания рекомендуется ранняя комплексная медико-логопедическая процедура при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дизартрии, разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации, обучение компенсаторным стратегиям и альтернативным способам коммуникации с целью уменьшения выраженности нарушений речи и глотания, улучшения дыхания, профилактики аспирации и снижения ограничений активности и участия [243].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с РС с 18 лет, проходящим реабилитацию на амбулаторном или стационарном этапе, рекомендуется комплексное клинико-психологическое нейропсихологическое обследование с целью выявления нарушений памяти, внимания или других когнитивных функций [260].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Большая часть пациентов с РС имеют нарушения когнитивных функций, что снижает качество жизни и влияет на инвалидизацию при РС [260]. Для коррекции нарушений требуется предварительная оценка выраженности нарушений. В ряде случае может быть рекомендован совместный осмотр специалист по эргореабилитации (эргоспециалиста) и медицинского психолога (нейропсихолога)

• Пациентам с РС с 18 лет при выявлении объективного снижения показателей когнитивных функций по данным стандартизированных тестов рекомендуется нейропсихологическая реабилитация когнитивных функций с использованием холистического подхода и/или специализированных когнитивных тренингов (в том числе в электронной форме) [260-262].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Систематический обзор данных исследований с применением мета-анализа выявил слабый положительный эффект от проведения нейропсихологической реабилитации, при этом часть исследований имели низкое качество. Результаты некоторых мета-анализов конфликтуют с результатами других [260-262]. Исследования демонстрируют значимое улучшение показателей кратковременной и долговременной памяти, внимания, объема памяти и уменьшение депрессии после реабилитации [260, 261]. Учитывая отсутствие доказанного эффекта на когнитивные функции от медикаментозной терапии, нейропсихологическую реабилитацию следует рассматривать как единственный доказанный метод улучшения когнитивных функций в настоящий момент. Продолжительность и виды вмешательства могут отличаться. В настоящий момент недостаточно данных, чтобы определить преимущественную эффективность одного метода над другим [262].

• Пациентам с РС с 18 лет, проходящим реабилитацию на амбулаторном или стационарном этапе, рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и клинико-психологическое психодиагностическое обследование  с целью выявления депрессии, тревожного синдрома, суицидальных наклонностей, нарушений мотивации и других эмоционально-волевых нарушений, а также для принятия решения о необходимости приема (осмотр, консультация) врача-психиатра первичного [263-265].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Депрессия и тревога являются частыми психологическими нарушениями при РС, приводя к снижению качества жизни, риску суицида и снижению комплаентности [263-265].

• Пациентам с РС с 18 лет при выявлении депрессивного синдрома по данным обследования медицинского психолога, рекомендуется индивидуальное клинико-психологическое консультирование, индивидуальная психотерапия и групповая психотерапия с целью снижения выраженности депрессии и улучшения качества жизни [266-268].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Систематический обзор данных клинических исследований среднего качества (не все первичные конечные точки и выводы согласованы) с применением мета-анализа демонстрирует снижение уровня депрессии от применения психологического консультирования и когнитивной поведенческой терапии индивидуально и в группе [268]. Недостаточно данных представлено по эффективности психологического вмешательства для уменьшения тревожного синдрома.

• Пациентам c РС с 18 лет рекомендуется проведение телемедицинской реабилитации для коррекции нарушений функций, улучшения показателей активности и участия (в структуре МКФ), уменьшения выраженности инвалидизации, уменьшения утомляемости и улучшения качества жизни [269].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Телемедицинская реабилитация может применяться в комплексном оказании помощи пациентам с РС. Очевидным преимуществом телереабилитации является возможность использования этого метода для наблюдения и контроля эффективности реабилитации у пациентов, проживающих удаленно. Исследования демонстрируют низкий уровень доказательности для проведенных вмешательств: в 9 РКИ, включенных в мета-анализ, использовали различные виды и продолжительность вмешательств. Реабилитационные телемедицинские мероприятия включали физические упражнения, образование пациентов, поведенческую терапию и программы, направленные на снижение симптомов [269].

• Пациентам с РС при недержании мочи рекомендуются физические методы реабилитации (лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга) с целью уменьшения выраженности дисфункции мочевого пузыря и улучшения качества жизни [270].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Рандомизированные клинические исследования выявили положительный эффект на показатели непроизвольного мочеиспускания и качества жизни при использовании физических упражнений для тренировки мышц малого таза, упражнений с применением биологической обратной связи c помощью электронейромиографии, стимуляции большеберцового нерва, стимуляции мышц тазового дна [270], совмещенных с ЛФК.

• Пациентам с РС с 18 лет, проходящим реабилитацию на амбулаторном или стационарном этапе, рекомендуется низкоинтенсивная лазеротерапия для повышения функциональной подвижности, снижения утомляемости и повышения качества жизни [353].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

5. Профилактика

Доказательных исследований по методам профилактики рассеянного склероза не проводилось. Вопросы первичной профилактики являются наиболее значимыми для людей, имеющих высокий риск развития РС, а именно – для родственников пациентов РС первой степени родства, пациентов с клинически изолированным синдромом, радиологически изолированным синдромом, носителями генетических маркеров РС (HLA-DR-1.15). Несмотря на отсутствие обширных исследований, отдельные эпидемиологические работы по методу случай-контроль показывают ассоциацию некоторых факторов риска с высокой частотой развития РС. К таким факторам относятся, курение, недостаток витамина Д, вирусные инфекции, хронический психоэмоциональный стресс.

Вторичная профилактика включает в себя профилактику активности РС (клиническую, радиологическую) и прогрессирования, а также управление рисками на ПИТРС, согласно утвержденному плану.  Значимым считается правильное ведение беременности и родов, своевременная вакцинопрофилактика, ограничение инсоляции, диетические рекомендации, своевременная коррекция психоэмоциональных нарушений (особенно депрессии и тревоги) [271, 272].

Проводимая при РС иммуносупрессивная/иммуномодулирующая терапия позволяет сохранять контроль над болезнью, но может повышать риски инфекционных заболеваний, в связи с чем вакцинация становится важной частью ведения пациентов с РС. Доказано, что потенциальная польза вакцинации пациентов с РС как получающих, так и не получающих ПИТРС, существенно превышает возможные риски, а также не повышает риск обострения РС или ухудшения состояния [273].

• Пациента с РС рекомендуется взять на диспансерное наблюдение в рамках специализированной амбулаторной неврологической службы, организованной либо в виде специализированного клинико-диагностического кабинета/отделения или специализированного неврологического центра по оказанию помощи пациентам с демиелинизирующими заболеваниями, с целью эффективного наблюдения и сопровождения [274].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами-членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

• Пациентам с РС рекомендуется плановый диспансерный осмотр проводить не реже чем 1 раз в 6 месяцев, с целью актуализации типа течения и стадии болезни, оценки прогрессирования, оценки эффективности ПИТРС, оценки безопасности терапии ПИТРС, соблюдения плана управления рисками, корректировки тактики ведения [275, 276].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Осмотр у специалиста по РС не реже 1 раза в 6 месяцев рассматривается экспертами-членами рабочей группы как достаточно эффективная мера для контроля эффективности и переносимости терапии, контроля над течением заболевания.

• Пациентам с РС при появлении новой неврологической симптоматики или значимого ухудшения имеющейся симптоматики длительностью свыше 24 часов рекомендуется проведение неврологического осмотра на предмет наличия обострения. При осмотре проводится объективизация имеющихся жалоб, исключение наличия инфекционного заболевания либо иной причины неврологических нарушений [27, 277].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Ухудшение симптомов РС может возникать по многим причинам, в том числе, в результате инфекционного заболевания. Только осмотр квалифицированного врача-невролога - специалиста по РС - сможет определить причину появления жалоб, зафиксировать обострение или прогрессирование заболевания, а также сделать выводы об эффективности принимаемой терапии ПИТРС.

• Пациентам с РС при первоначальном назначении ПИТРС, а также при любой смене терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный с целью разъяснительной беседы лечащим врачом об ожидаемых результатах терапии, режиме терапии, плану управления рисками. Пациенту должна быть предоставлена информация о рисках и побочных эффектах терапии [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Информированность пациента важна для повышения комплаенса. Совместное принятие решения о назначении или смене терапии ПИТРС, информирование пациента о рисках и правилах приема ПИТРС, а также о плане управления рисками является необходимым этапом при начале любой терапии ПИТРС, что требует дополнительного времени и повторного визита именно с целью обсуждения и принятия решения.

• При назначении ПИТРС пациенткам с РС рекомендуется проводить беседу о необходимости применения надежных методов контрацепции в течение всего периода терапии ПИТРС и определенное время после окончания терапии (в случае лечения натализумабом**, алемтузумабом**, окрелизумабом**, терифлуномидом**, #митоксантроном**, финголимодом**, озанимодом, кладрибином**, сипонимодом**, дивозилимабом**, офатумумабом) [278-281].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Пациентам с РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием по следующим показаниям [48, 282]:

- при наличии клинических признаков обострения РС;

- перед началом терапии ПИТРС или при замене ПИТРС;

- после родов через 1-3 месяца;

- при отсутствии корректных данных предыдущего исследования (например, пациент начинает наблюдаться в другой клинике, данные МРТ из предыдущей клиники отсутствуют);

- при сомнении и предполагаемом пересмотре диагноза;

- на фоне терапии ПИТРС (через 6 месяцев после начала терапии, по завершении каждого лечебного года терапии);

- на фоне терапии натализумабом** более 2 лет при наличии высокого риска развития ПМЛ (пациенты с высоким индексом антител к JC-вирусу ≥1,5 или  предшествующей терапией иммунодепрессантами в анамнезе) каждые 3-6 месяцев по сокращенному протоколу [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Динамическое наблюдение пациента с использованием методики МРТ на фоне терапии ПИТРС для определения эффективности получаемой терапии. При анализе данных наблюдения следует учитывать, что начало клинического эффекта препарата обычно отсрочено и наступает (в зависимости от препарата) через 3 - 6 месяцев после начала его использования. Поэтому проведение контрольной МРТ при назначении или замене ПИТРС до срока 6 месяцев нецелесообразно. Проведение МРТ головного мозга в случае замены ПИТРС необходимо для обеспечения безопасности новой терапии и стартовой оценки активности РС.

• Пациентам с РС при выполнении МРТ исследовании рекомендуется оформление структурированного протокола заключения, с целью анализа динамики очагов, оценки эффективности проводимой терапии (Приложение А3.5) [52, 283].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Экспертами-членами рабочей группы однозначно рекомендуется заполнение структурированного протокола заключения, на основе которого лечащий врач может принимать решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Без заполнения структурированного протокола заключения услуга проведения МРТ исследования считается не выполненной или выполненной не качественно.

• Выбор тактики ведения беременности и метода родоразрешения у пациенток с РС рекомендуется осуществлять в соответствии с общими рекомендациями ведения беременности и родов по усмотрению лечащего врача-акушера-гинеколога [278, 279].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: при наличии у пациентки с РС нижнего парапареза с выраженной спастичностью целесообразно использовать метод кесарева сечения для предупреждения развития вторичной слабости родовой деятельности [279].

• Пациенткам с РС после родов рекомендуется уделять особое внимание профилактике инфекций и адекватной психокоррекции, наиболее оптимальным сроком возобновления приема ПИТРС является третий месяц послеродового периода при условии полного прекращения грудного вскармливания ребенка (с целью минимизации возможных рисков обострений через 3 месяца после родов) [278, 280].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Пациентам с РС рекомендуется отказаться от курения, с целью предотвращения ухудшения прогноза течения заболевания [284, 285].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Курение связано с большим риском обострений и прогрессирования РС [284, 285]. С целью снижения риска прогрессирования инвалидизации рекомендуется информировать пациентов о пользе и способах отказа от курения.

• Пациентам с РС рекомендуется исследование уровня 25-OH витамина Д в крови в сыворотке крови с последующей коррекцией его уровня до нормальных значений с целью снижения риска ухудшения течения заболевания; в случае невозможности контроля уровня витамина Д необходимо рекомендовать безопасную дозу #колекальциферола** до 4000 МЕ на постоянный прием; необходимо избегать бесконтрольного приема доз, превышающих 10000 МЕ [286].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: Низкий уровень витамина Д связан с повышением риска развития РС [286]. Основным ограничением, препятствующим использованию #колекальциферола**  в качестве модифицирующей течение РС добавки, является отсутствие контролируемых рандомизированных исследований [286]. Существуют косвенные данные, указывающие на то, что прием #колекальциферола**  может снизить частоту обострений, однако эти данные нуждаются в подтверждении [287, 288]. Не известно также влияние приема #колекальциферола** на нейродегенеративный компонент РС и клиническое прогрессирование симптомов.

• При наличии у пациента с РС расстройств мочеиспускания рекомендуется направить пациента к профильному специалисту (врач-уролог, врач-акушер-гинеколог) для исключения сопутствующих заболеваний, приводящих к нарушению тазовых функций, и выполнения УЗИ мочевого пузыря с определением объема остаточной мочи, при необходимости проведения уродинамических исследований для обеспечения безопасности терапии расстройств мочеиспускания [170, 289, 290].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) для детей

Комментарий: Квалифицированное обследование у профильного специалиста позволит провести дифференциальную диагностику состояния, исключить причины, не связанные с поражением ЦНС и назначить адекватную терапию. Предпочтительнее направлять к специалистам, имеющим опыт в работе с пациентами неврологического профиля – врачам-урологам(нейроурологам).

• При остаточном объеме мочи более 100 мл у пациентов с РС с расстройствами мочеиспускания рекомендуется проведение периодической самокатетеризации (после обучения специалистом) с целью коррекции расстройств мочеиспускания [170, 289].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) для детей

Комментарий: Объем остаточной мочи, требующий периодической самокатетеризации, достоверно не определен. Необходимо учитывать индивидуальные особенности пациентов.

• У пациентов с РС, получающих инъекционную терапию ПИТРС, с целью профилактики появления и контроля местных НПР терапии (покраснение и отек, зуд, уплотнение, дискомфорт, кровоизлияние, липоатрофия, некроз) рекомендуется [291, 292]:

- при начале терапии интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b**– титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- при наличии технической возможности использовать автоинжектор;

- проконтролировать асептику и антисептику, технику выполнения инъекций пациентом;

- перед инъекцией выдержать препарат при комнатной температуре в течение 20-30 минут;

- после инъекции приложить пакет охлаждающий к месту инъекции на 2-3 минуты;

- не вводить препарат в имеющиеся уплотнения после предыдущих инъекций;

- в случае подозрения на воспалительные изменения в местах инъекций или некроз – срочно проконсультировать у врача-хирурга.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития НПР. Дополнительное предоставление наглядной информации в виде раздаточных материалов, буклетов или материалов в сети Интернет поможет повысить информированность пациентов, особенно при нарушениях памяти.

• Пациентам с РС с 18 лет, получающим ПИТРС (интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b**), с целью профилактики появления и контроля гриппоподобного синдрома рекомендуется [292]:

- при начале терапии - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- выполнять инъекцию в вечернее время или перед сном, за исключением лекарственного препаратов пэгинтерферон бета-1a** и сампэгинтерферон бета-1а**, инъекции которых желательно проводить в утренние или дневные часы;

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с РС с 12 лет, получающим ПИТРС (интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b**), с целью профилактики появления и контроля гриппоподобного синдрома рекомендуется [293]:

- при старте терапии - начинать терапию с половины рекомендуемой дозы для взрослых, достигая полной дозы в течение 1-3 месяцев;

- выполнять инъекцию в вечернее время или на ночь;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития НПР.

• У пациентов с РС, получающих терапию ПИТРС, с целью контроля функции печени рекомендуется определение уровня печеночных ферментов (определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, при необходимости – определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови и определение активности щелочной фосфатазы в крови), исследование уровня общего билирубина в крови и исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови по окончании первого месяца терапии, затем с частотой не менее 1 раза в 3 месяца - для пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерферон бета-1а** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, диметилфумаратом**, кладрибином**, натализумабом** (для натализумаба** – перед каждым введением препарата), финголимодом**, озанимодом, сипонимодом**, терифлуномидом** (для терифлуномида** - первые 6 месяцев 1 раз в месяц). Пациентам, получающим терапию окрелизумабом**, офатумумабом, дивозилимабом**, рекомендуется контроль анализов каждые 6 месяцев. Пациентам, получающим терапию алемтузумабом**, рекомендуется контроль анализов каждый месяц в течение первого года между лечебными курсами и 4-х лет после проведенной терапии [291, 293, 294, 295]:

• рекомендуется временное приостановление приема препарата с консультацией врача-гастроэнтеролога и направлением в специализированный центр (кабинет) РС в случае, если: [291]

1. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 8 раз верхнюю границу нормы (ВГН);

2. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 5 раз ВГН на протяжении 2 недель (в 3 последовательных анализах);

3. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 3 раза ВГН в сочетании с повышением общего билирубина свыше 2 ВГН;

4. уровень АлАТ/АсАТ превышает в 3 раза ВГН в сочетании с проявлениями тошноты, рвоты, боли и напряжения в правой подреберье, лихорадкой и/или эозинофилией (>5%);

5. уровень общего билирубина изолированно превышает 2 ВГН в повторных анализах с интервалом в 48 часов.

Для терифлуномида** рекомендуется приостановить прием препарата с приемом врача-гастроэнтеролога первичным (осмотр, консультация) и направлением в специализированный центр (кабинет) РС в случае, если уровень АЛТ/АСТ превышает 3 ВГН, подтвержденный через 2 недели;

• в случае подтверждения лекарственного гепатита на фоне терапии терифлуномидом** рекомендуется проведение ускоренного курса выведения препарата  #активированным углем в дозе 50 г каждые 12 часов в течение 11 дней (при плохой переносимости ежедневный прием необязателен) [296], дальнейшая терапия – согласно клиническим рекомендация по терапии лекарственного гепатита;

• в случае выявления отклонений уровня АлАТ/АсАТ, превышающих 3 ВГН, но не достигающих критериев отмены, на фоне терапии терифлуномидом** рекомендован еженедельный мониторинг до нормализации показателей, возможно снижение дозы препарата до ½ дозы;

• при появлении во время применения препарата сипонимод** симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, сыпь с эозинофилией или желтуха и / или темное окрашивание мочи, рекомендуется определить активность ферментов печени и, при выявлении серьезного повреждения печени, препарат следует отменить.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Клиническими исследованиями не определена периодичность выполнения анализов крови и тактика действия в каждом конкретном случае приема терапии ПИТРС. Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития и выраженность НПР.

• У пациентов с РС, получающих терапию ПИТРС, с целью контроля функции кроветворения рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) по окончании первого месяца терапии, затем с частотой не менее 1 раза в 3 месяца - для пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a** и  интерфероном бета-1b**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерфероном бета-1а**, глатирамера ацетатом**, диметилфумаратом**, натализумабом** (для натализумаба** – перед каждым введением препарата), финголимодом**, озанимодом, сипонимодом**, офатумумабом, терифлуномидом** [295, 297] в связи с повышенным риском развития инфекционных осложнений [297, 298].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам на терапии окрелизумабом** рекомендуется выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) каждые 6 месяцев перед очередным введением препарата [101, 150, 151, 299]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам на терапии алемтузумабом** рекомендуется выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) ежемесячно в течение первого года между лечебными курсами и 4-х лет после проведенной терапии [292, 300]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам на терапии кладрибином** рекомендуется выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) через два и шесть месяцев после начала лечения в первый и второй годы терапии [301]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 2 степени токсичности на фоне терапии интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерфероном бета-1а** и интерфероном бета-1b** или глатирамера ацетатом** рекомендуется снизить дозировку препарата до ½ дозы с повторным общим (клиническим) анализом крови развернутым через 4 недели, либо мониторировать показатели с периодичность в 2 или 4 недели на усмотрение врача-невролога [337]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 2 степени токсичности на фоне терапии диметилфумаратом**, финголимодом**, сипонимодом** или озанимодом рекомендуется повторить общий (клинический) анализ крови развернутый через 4 недели [338]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 3 или 4 степени токсичности на фоне терапии интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерфероном бета-1а** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, терифлуномидом** рекомендуется временно отменить препарат, повторить общий (клинический) анализ крови развернутый в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике [295, 338]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 3 (уровень менее 0,5х10⁹/л)  или 4 (уровень менее 0,2х10⁹/л) степени токсичности по уровню лимфоцитов либо при сохраняющемся уровне лимфоцитов ниже 0,8х10⁹/л в течение 6 месяцев на фоне терапии диметилфумаратом** рекомендуется отменить препарат, повторить общий (клинический) анализ крови развернутый в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике [295, 307, 336, 338];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 3 токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,5х10⁹/л) на фоне терапии кладрибином** у пациентов с 18 лет рекомендуется проводить активный контроль уровня лимфоцитов до восстановления их нормального числа [301]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2х10⁹/л) на фоне терапии финголимодом** рекомендуется временно отменить препарат, повторить общий (клинический) анализ крови развернутый в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике. При достижении уровня лимфоцитов более 0,6х10⁹/л можно рассмотреть возможность повторного применения препарата (в зависимости от длительности периода прерывания терапии возможно вновь потребуется мониторинг первой дозы согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата) [295]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2х10⁹/л) на фоне терапии сипонимодом** у пациентов с 18 лет рекомендуется модифицировать дозу препарата [302]:

1) В случае приема поддерживающей дозы 2 мг/сут дозу препарата следует уменьшить до 1 мг/сут. При восстановлении абсолютного количества лимфоцитов ≥0,6*10⁹/л возможно рассмотреть возобновление лечения препаратом;

2) В случае приема поддерживающей дозы 1 мг/сут терапию препаратом следует временно отменить препарат. При восстановлении абсолютного количества лимфоцитов ≥ 0,6*10⁹/л возможно рассмотреть возобновление лечения препаратом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2х10⁹/л) на фоне терапии озанимодом у пациентов с 18 лет рекомендуется временно отменить препарат, повторить анализ крови в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике. При достижении уровня лимфоцитов более 0,5х10⁹/л можно рассмотреть повторное применения препарата (в зависимости от длительности периода прерывания терапии возможно вновь потребуется титрация дозы препарата и мониторинг первой дозы согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата) [303]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае выявления 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее 0,2х10⁹/л) на фоне терапии кладрибином** у пациентов с 18 лет рекомендуется рассмотреть вопрос о профилактическом назначении противогерпетической терапии до уменьшения степени лимфопении.  При необходимости 2-й годовой курс лечения может быть отложен на срок до 6 месяцев до восстановления приемлемого числа лимфоцитов (более 0,8х10⁹/л). В случае, если период восстановления числа лимфоцитов занимает более 6 месяцев, прием кладрибина** должен быть прекращен [301]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Клиническими исследованиями не определена периодичность выполнения анализов крови и тактика действия в каждом конкретном случае приема терапии ПИТРС. Данные рекомендации по мнению экспертов-членов рабочей группы позволят снизить риск развития и выраженность НПР.

• Пациентам с РС и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (остановка сердца в анамнезе, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелое апноэ без получения соответствующего лечения, рецидивирующие обмороки, симптоматическая брадикардия, диагностированное ранее удлинение интервала QT более 500 мсек, другие риски удлинения интервала ОТ), а также пациентам с РС, принимающим лекарственные препараты, которые могут усиливать брадикардию, антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон**, соталол**) перед решением вопроса о назначение лекарственного препарата финголимод**, озанимод, сипонимод** рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный для исключения противопоказаний к терапии и определения наиболее подходящей стратегии мониторинга [304, 305, 309, 311, 315]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии и/или нарушений ритма сердца.

• Пациентам с РС с 18 лет, перед началом терапии сипонимодом** рекомендовано провести определение полиморфизма гена CYP2C9 (цитохром Р450, семейство 2, подсемейство С, полипептид 9) семейства цитохромов P-450, с целью определения метаболического статуса пациента, избегания увеличения экспозиции сипонимода** и подбора безопасной дозировки препарата [306].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарий: Пациентам с РС с 18 лет с CYP2C9*2*3 или CYP2C9*1*3 генотипами поддерживающая доза сипонимода** составляет 1 мг в сутки. Пациентам с РС с 18 лет с генотипами CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2 и CYP2C9*2*2 поддерживающая доза сипонимода** составляет 2 мг в сутки. Пациентам с РС с 18 лет, генотипом CYP2C9 3*3 не рекомендуется терапия сипонимодом**.

• У пациентов с РС c 18 лет, получающих диметилфумарат**, с целью профилактики появления и контроля гастроинтестинальных НПР (тошнота, рвота, боли в животе), рекомендуется [90, 307]:

- при начале терапии - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- принимать препарат вместе с пищей с высоким содержанием жиров;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

• У пациентов с РС, получающих финголимод**, с целью профилактики появления и контроля кардиальных НПР (брадикардия, блокады) рекомендуется проводить мониторинг приема первой дозы препарата в условиях специализированного центра (кабинета) РС [135, 305, 308, 309-311].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

• Перед решением вопроса о назначение лекарственного препарата финголимод** пациент рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный с проведением холтеровского мониторирования сердечного ритма [305, 309, 311].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

При благоприятном решении:

• до приема препарата рекомендуется провести измерение артериального давления и пульса, регистрация электрокардиограммы на предмет наличия противопоказаний к приему первой дозы: 1) ЧСС в покое менее 55 ударов/мин); 2) атриовентрикулярной блокады II и III степени (текущей или в анамнезе), 3) синоатриальной блокады; 4) синдрома слабости синусового узла; 5) удлинения QT (QTc >470 мс у женщин, QTc >450 мс у мужчин) [305, 309, 311]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

• после приема дозы препарата – каждый час в течение 6 часов рекомендуется провести измерение артериального давления на периферических артериях и исследование пульса; через 6 часов – регистрацию электрокардиограммы [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

• пациенты могут быть отпущены домой, если соблюдаются все условия: 1) частота пульса выше минимального значения в ходе 6-часового наблюдения, 2) нет симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения и т.д.), 3) на ЭКГ нет удлинения QT ≥500 мс, 4) нет признаков впервые выявленной атриовентрикулярной блокады второй или более высокой степени, 5) прошло 6 часов от момента приёма первой дозы финголимода** [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

• если ЧСС через 6 часов после приема финголимода** минимальна, то рекомендуется продлить мониторинг на 2 часа и более, до увеличения ЧСС [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

• если у пациента ЧСС <45, QTc >500 мс, впервые возникшая АВ-блокада 2 степени или в любое время АВ-блокада 3 степени – рекомендуется продлить мониторинг до 24 часов [305, 309, 311];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

• аналогичный мониторинг рекомендуется организовать в случае перерыва в приёме препарата свыше 7 дней [305].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

• Пациентам с ВПРС, с 18 лет, планирующим первую дозу сипонимода**, и синусовой брадикардией (ЧСС < 55 уд / мин), АВ-блокадой первой или второй степени (Мобитц I), или инфарктом миокарда в анамнезе, или сердечной недостаточностью (пациенты с сердечной недостаточностью I или II степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в анамнезе (если терапия не противопоказана) рекомендуется регистрация электрокардиограммы перед началом терапии, наблюдение в течение 6 часов и  повторная регистрация электрокардиограммы через 6 часов после приема первой дозы, с целью выявления признаков и симптомов брадикардии и профилактики появления и контроля кардиальных событий [305, 312, 313].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5

• Пациентам с ВПРС с 18 лет, после приема первой дозы сипонимода**, при развитии постдозовой брадиаритмии или симптомов, связанных с нарушением проводимости, или при выявлении на ЭКГ, снятой через 6 часов после приема первой дозы, новых признаков АВ-блокады второй степени или выше, или увеличения интервала QTс ≥500 мс, рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный [314]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

• У пациентов с ВПРС с 18 лет , получающих сипонимод**, с целью профилактики появления и контроля кардиальных НПР в течение первых 5 дней рекомендуется титрация в дозе 0.25-1.25 мг согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата с последующим переходом на поддерживающую доза 2 мг перорально в сутки (1 мг/сут для генотипов CYP2C9 2/3 и CYP2C9 1/3) [313].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с РС c 18 лет, планируемых к старту терапии озанимодом, и синусовой брадикардией (ЧСС <55 уд / мин), АВ-блокадой второй степени (типа Мобитц I), или инфарктом миокарда в анамнезе, или сердечной недостаточностью (пациенты с сердечной недостаточностью I или II степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в анамнезе (если терапия не противопоказана) с целью выявления признаков и симптомов брадикардии после приема первой дозы препарата  рекомендуется проводить наблюдение в течение 6 часов в условиях специализированного центра (кабинета) РС [315]:

- до приема препарата: провести измерение артериального давления на периферических артериях и исследование пульса, регистрацию электрокардиограммы на предмет наличия противопоказаний к приему первой дозы;

- после приема дозы препарата – каждый час в течение 6 часов необходимо проводить измерение артериального давления на периферических артериях и исследование пульса;

- через 6 часов после приема первой дозы – провести регистрацию электрокардиограммы;

• Дополнительный мониторинг и прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога повторный рекомендованы пациентам, у которых через 6 часов после введения первой дозы препарата отмечается:

- снижение частоты сердечных сокращений составляет менее 45 уд/мин;

- частота сердечных сокращений составляет наименьшее значение после применения дозы препарата, и можно предполагать, что максимальное снижение ЧСС еще не достигнуто;

- наблюдаются признаки вновь возникшей АВ-блокады второй степени или выше на ЭКГ через 6 часов после введения дозы;

- интервал ОТс составляет >500 мсек.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

• У пациенто

6. Организация оказания медицинской помощи

• Для оказания помощи пациентам с РС рекомендуется организовывать отдельные структуры (кабинеты, клинико-диагностические кабинеты, отделения, специализированные неврологические центры по рассеянному склерозу) с целью диагностики, диспансерного наблюдения за данной категорией пациентов [274].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами-членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

• Диспансерное наблюдение пациентов с РС рекомендуется осуществлять в специализированном клинико-диагностическом кабинете/отделении или специализированном неврологическом центре рассеянного склероза [274].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами-членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

• Терапию обострений РС с 18 лет  легкой степени тяжести рекомендуется проводить в дневном стационаре (Приложение Г14) [328].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для проведения терапии обострения РС. Нет достаточных данных для достоверной оценки преимуществ терапии обострения РС в условиях круглосуточного стационара, дневного стационара, домашних условиях. РКИ, проведенное Chataway с соавт., со средним качеством доказательств, включающее 124 пациента, не продемонстрировало различий в клинической эффективности между терапией обострения (внутривенными глюкокортикоидами), проводимой в дневном стационаре и на дому.

• Терапию обострений РС с 18 лет средней и тяжелой степеней тяжести рекомендуется проводить в круглосуточном стационаре (Приложение А3.12) [328].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для проведения терапии обострения РС. Нет достаточных данных для достоверной оценки преимуществ терапии обострения РС в условиях круглосуточного стационара, дневного стационара, домашних условиях. РКИ, проведенное Chataway с соавт., со средним качеством доказательств, включающее 124 пациента, не продемонстрировало различий в клинической эффективности между терапией обострения (внутривенными глюкокортикоидами), проводимой в дневном стационаре и на дому.

• В случаях, затрудняющих проведение пациентам с РС с 18 лет терапии обострений средней степени тяжести в круглосуточном стационаре, рекомендуется проводить лечение в дневном стационаре после обсуждения с пациентом [328].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для проведения терапии обострения РС. Нет достаточных данных для достоверной оценки преимуществ терапии обострения РС в условиях круглосуточного стационара, дневного стационара, домашних условиях. РКИ, проведенное Chataway с соавт., со средним качеством доказательств, включающее 124 пациента, не продемонстрировало различий в клинической эффективности между терапией обострения (внутривенными глюкокортикоидами), проводимой в дневном стационаре и на дому.

• Пациентам, получающим инфузионные ПИТРС, для проведения внутривенных инфузий рекомендуется организовывать специализированные дневные стационары в структуре неврологических центров РС, клинико-диагностических кабинетов [274, 329].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Проведение инфузии ПИТРС в рамках дневного стационара позволит снизить нагрузку на стационарное звено здравоохранения, обеспечив при этом оптимальный контроль за переносимостью и эффективностью терапии.

• В случае отсутствия показаний к назначению ПИТРС или письменного отказа пациента от терапии ПИТРС рекомендуется организация медицинской помощи по принципу доступности и качества (Приложение А3.9) [274].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: В первичную медицинскую документацию помещается документ, обосновывающий неполучение пациентом ПИТРС (решение специализированного центра; отказ пациента от получения ПИТРС). Пациентам, которые могут посещать первичное специализированное ЛПУ, проводится: прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный  (не реже 1 раза в 6 месяцев); назначение симптоматической терапии. Для пациентов, которые не могут посещать первичное специализированное ЛПУ, должна быть организованна патронажная служба по месту первичного ЛПУ.

• В случае принятия решения пациенткой с РС о планировании беременности рекомендуется направить пациентку в специализированный Центр (отделение, кабинет, клинико-диагностический кабинет) РС для проведения беседы об особенностях течения беременности и послеродового периода при РС. РС не является показанием для прерывания беременности [278-280].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Решение вопроса об оказании экстренной и плановой хирургической помощи, в том числе стоматологической, пациенту с РС рекомендуется принимать на основании объемов оперативного вмешательства и состояния пациента [330-332].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарий: РС не является противопоказанием для проведения медицинского вмешательства, необходимого пациенту в связи с возникшим сопутствующим заболеванием. Нет данных о наличии существенных противопоказаний к определенным видам медицинских вмешательств. Систематический обзор данных исследований с применением мета-анализа выявил слабое повышение риска развития РС у пациентов, которым проводилась тонзилэктомия или аппендэктомия в возрасте до 20 лет, при этом часть исследований имели низкое качество.

• Решение вопроса об анестезиологическом пособии пациенту с РС  с 18 лет в случае оказания хирургической помощи, в том числе стоматологической, рекомендуется принимать на основании объемов оперативного вмешательства и состояния пациента [333].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарий: РС не является противопоказанием для проведения медицинского вмешательства, необходимого пациенту в связи с возникшим сопутствующим заболеванием. Нет данных о наличии существенных противопоказаний к определенным видам медицинских вмешательств.

• Пациентам с РС рекомендуется телемедицинская консультация с целью обучения пациента использованию ПИТРС, плановой оценки состояния в динамике, выписки рецепта, а также с целью обсуждения вопросов, не требующих присутствия пациента (например, обсуждение диеты, режима дня или рисков передачи РС по наследству) 333-334].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Телемедицинская консультация является вариантом эффективного расходования сил и средств системы здравоохранения и пациента в условиях дефицита времени и ограничений мобильности инвалидизированных пациентов. Широкое введение телемедицинских консультаций позволит пациентам получить от врача информацию, которую, за неимением времени на очном приеме, они задать не смогут.

• Пациентам с РС рекомендуется дистанционное наблюдение с целью оценки динамики лабораторных и инструментальных показателей при выполнении плана управления рисками, оценки рекомендованных и выполненных показателей обследований, оценки качества жизни пациентов [333-334].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Дистанционное наблюдение возможно с применением информационных технологий и систем поддержки принятия решений, которые могут собирать, обрабатывать и фиксировать данные, полученные от пациента и передавать их лечащему врачу в соответствии с действующим законодательством.

7. Дополнительная информация

• При постановке диагноза рассеянного склероза должны быть исключены все другие заболевания нервной системы, в том числе поражения при инфекционных, токсических, сосудистых и неопластических заболеваниях, а также системные аутоиммунные заболевания с васкулитами и наследственно-дегенеративные заболевания.

• При начале и проведении ПИТРС необходимо учитывать соматическое состояние пациента и возможные побочные реакции. Особое внимание нужно уделить следующим состояниям на фоне терапии ПИТРС:

- Интерферонами бета-1a**, интерфероном бета-1b**, пэгинтерфероном бета-1a**, сампэгинтерферон бета-1а** – гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, артралгия, общее недомогание, потливость, головная боль, миалгия), локальные реакции в месте введения (покраснение, отек, боль, изменение цвета кожи, некроз), возможно усиление депрессии, усиление спастического повышения тонуса, повышение риска припадков при наличии эпилепсии в анамнезе;

- Глатирамера ацетат** - локальные реакции в месте введения (покраснение, боль, уплотнение, зуд, отек, липоатрофии), немедленная постинъекционная реакция (реакция, ассоциированная, по крайней мере, с одним и более симптомов (вазодилатация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции

-Терифлуномид** – у женщин детородного возраста - тщательная контрацепция, патология поджелудочной железы;

- Диметилфумарат** – гастроинтестинальные проблемы, симпатические реакции («жжение и горение» и др.), лимфопения и риск ПМЛ;

- #Митоксантрон**– существенное повышение риска развития лейкозов, повышение риска развития патологии сердца;

- Натализумаб** – острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск ПМЛ в зависимости от наличия JC-инфекции и титра антител к этому вирусу, а также от предшествующей иммуносупрессии и длительности курса терапии препаратом, при отмене препарата –обострения РС, нельзя сочетать с другими ПИТРС;

- Финголимод** – брадикардия и нарушения ритма сердца, нельзя назначать при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно с брадикардией, при применении препаратов, замедляющих сердечный ритм, отек макулы (в малой степени), лимфопения и риск ПМЛ и других инфекций, высокий риск развития обострения при отмене препарата;

- Сипонимод** – брадиаритмия, нельзя назначать при наличии в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/ транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, при наличии гомозиготного генотипа изофермента СУР2С9*3 (СУР2С9*3*3) (медленный метаболизатор). Лимфопения, риск развития криптококкового менингита и герпес-вирусной инфекции, при отмене препарата – обострения РС. У женщин детородного возраста – тщательная контрацепция.

- Алемтузумаб** – острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск оппортунистических инфекций (в том числе листериоза), патология щитовидной железы, иммунная тромбоцитопения (ИТП) и другие вторичные аутоиммунные реакции;

- Окрелизумаб** – острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск оппортунистических инфекций;

- Кладрибин** - лимфопения и риск инфекций

- Озанимод – брадикардия и нарушения ритма сердца, отек макулы (в малой степени), лимфопения и риск ПМЛ и других инфекций, может увеличивать вероятность развития злокачественных новообразований, в том числе кожных, высокий риск развития обострения при отмене препарата

- Дивозилимаб** – острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск оппортунистических инфекций, реактивация вируса гепатита В. Пациентам на терапии дивозилимабом** необходимо выполнение исследований общего (клинического) анализа крови развернутого (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) каждые 6 месяцев перед очередным введением препарата в связи с повышенным риском развития инфекционных осложнений

- Офатумумаб – реакция, связанные с инъекцией, риск оппортунистических инфекций, реактивация вируса гепатита В

- Фампридин – реакции гиперчувствительности, увеличивает риск возникновения судорог, риск побочных реакций увеличивается при почечной недостаточности (противопоказан при клиренсе креатинина <80 мл/мин)

• Для оценки риска возникновения осложнений рекомендуется использовать общую шкалу токсичности (Приложение А3.8);

• Для оценки эффективности терапии ПИТРС у пациентов с РС с 18 лет с целью предотвращения отмены терапии ПИТРС до начала развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется использовать следующие сроки наступления ожидаемого эффекта от терапии:

- глатирамера ацетатом** 20 мг – 6-9 месяцев [87, 109, 116];

- глатирамера ацетатом** 40 мг – 3-6 месяцев [114, 116];

- интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** – 3 месяца [83, 109, 116];

- сампэгинтерфероном бета-1а** -3 месяца [92-92, 116];

- пэгинтерфероном бета-1а** - 3 месяца [109, 116];

- терифлуномидом**– 3 месяца [109, 116];

- диметилфумаратом** – 3 месяца [109, 116];

- натализумабом** - 3 месяца [109];

- финголимодом** – 3 месяца [109, 116];

- озанимодом – 3-6 месяцев [138];

- алемтузумабом** – 18 месяцев [116];

- окрелизумабом** – 12 месяцев [110];

- кладрибином** – 18 месяцев [111, 116];

- сипонимодом** - 12 месяцев [115];

- дивозилимабом** – 9 месяцев [127];

- офатумумабом – 6 месяцев [112-113]

Комментарий: Исследования, направленные на определение сроков достижения эффективности ПИТРС, не проводились за исключением глатирамера ацетата** [87, 114]. Для популяции педиатрического РС исследования, направленные на определение сроков достижения эффективности ПИТРС, не проводились. Для всех ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, приведено мнение экспертов – членов рабочей группы, которое совпадает с мнением экспертов Канадской рабочей группы по изучению рассеянного склероза в отношении интерферонов бета-1а**, интерферонов бета-1b**, пэгинтерферона бета-1а**, терифлуномида**, диметилфумарата**, финголимода** [116]. Рекомендация основана на данных отдельных РКИ, при этом сроки ожидаемого развития эффекта соответствуют срокам, в которые проводилась оценка эффективности терапии в представленных исследованиях. Исследования высокого методологического качества, в которых бы изучалось именно время наступления оптимального ответа на терапию, не проводились [87, 109-113, 117, 128].