Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Код: 758 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Аssociated Рeriodic Syndromes) (далее – CAPS) – моногенные (наследственно обусловленные) аутовоспалительные заболевания (АВЗ), характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов – от артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40 % больных), почечной недостаточности, возможного летального исхода. Эти заболевания практически всегда сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, СAA), тогда как аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют [1–5].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей – носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов). Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50 %.

CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 (известный также как CIAS1, NALP3, PYPAF1, CATERPILLER1.1), который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и кодирует белок криопирин.

Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR), содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий повторяющиеся участки, богатые лейцином (LRR). Состоит из 1034 аминокислотных остатков, молекулярная масса 117,9 кДа. Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев связывается с адаптерным белком ASC.

Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного воспалительного ответа, при активации способен связываться с другими белками с образованием крупного молекулярного комплекса – инфламмасомы – в макрофагах и нейтрофилах.

Инфламмасома – многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации воспалительного ответа, включает NLRP3 (криопирин), вспомогательный белок ASC (апоптоз-ассоциированный регуляторный белок) и прокаспазу-1; способствует продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18); стимулируют пироптоз – особый вид программируемой клеточной гибели; в норме обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов (бактерий и вирусов).

Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3, повышению экспрессии ИЛ-1β, развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания.

С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1β связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, сыпь и другие) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA).

Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60 % пациентов с CAPS, у 50–70 % с MWS и 65–75 % с CINCA/NOMID. Описаны семейные случаи заболевания. Большинство случаев CINCA/NOMID- спорадические [2,3,5].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Сведения о распространенности CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой. Распространенность CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1–3 случая на 1 000 000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет около 1:1 000 000, хотя формальных исследований не проводилось, и вероятное число не диагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим. Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1: 360 000. Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень ранний (практически с рождения), MWS может дебютировать как в детском возрасте, так и у взрослых, в 2/3 случаев – развивается у детей старшего возраста и подростков. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Обострения напрямую связаны с воздействием холода при FCAS. Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов для MWS, однако чаще такой взаимосвязи не прослеживается. CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов [2,3,5,6].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

1.5 Классификация заболевания или состояния

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ CAPS представлены в рубрике «системное воспаление с уртикарной сыпью» [7].

1.5.1 Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования

Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии молекулярно-генетического исследования [8,9].

1.5.2 Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO*

Диагноз CAPS устанавливается на основании совокупности анамнестических и клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Диагностические критерии СAPS представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO*[10].

*Данные критерии могут быть использованы в качестве возможного инструмента для направления пациента с подозрением на CAPS для проведения молекулярно-генетического анализа или в качестве критериев классификации в случае, если проведение генетического тестирования невозможно.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

CAPS представлены тремя вариантами, отличающимися по тяжести течения, прогнозу и характеру формирующихся осложнений:

• семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU);

• синдром Макла-Уэллса (Muckle-Wells Syndrome, MWS);

• хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutaneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID).

В настоящее время их рассматривают как клинические варианты одной болезни с различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода. FCAS встречается достаточно редко, протекает часто доброкачественно и не приводит к развитию серьезных жизнеугрожающих состояний. MWS и CINCA/NOMID являются наиболее тяжелыми по проявлениям, исходам и прогнозу [1–5].

Все три варианта CAPS представляют собой различные клинические варианты течения заболевания c клинической картиной разной степенью выраженности: от легкой до тяжелой.

Общими симптомами являются: лихорадка, уртикароподобная сыпь, поражение опорно-двигательного аппарата, центральной и периферической нервной системы, органа зрения, развитие амилоидоза почек (у 20–40 % пациентов) и почечной недостаточности [3,6,11]. Возможен летальный исход.

1.6.1 Клиническая картина семейного холодового аутовоспалительного синдрома

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) – проявляется уртикарными высыпаниями и лихорадкой, возникающими при воздействии холода.

В 95 % случаев заболевание дебютирует в первые 6 месяцев жизни, часто отмечается с рождения. Заболевание проявляется приступами лихорадки, сыпью по типу крапивницы и артралгиями, провоцируемыми воздействием холода, ветра или резкой сменой температур. Лихорадка обычно не достигает высоких значений. Кроме того, приступы лихорадки могут сопровождаться конъюнктивитом, потливостью, сонливостью, головной болью, мучительной жаждой и тошнотой. Симптомы возникают через 1–2 часа после воздействия холода, достигают пика через 6–8 часов от начала и исчезают через 24 часа. Эпизоды возникают более часто в холодное время года. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2–4 %).

1.6.2 Клиническая картина синдрома Макла-Уэллса

Синдром Макла-Уэллса (MWS) является промежуточным по тяжести среди CAPS и характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и уртикарной сыпи, сопровождающимися симптомами поражения суставов и глаз [1,12–14].

Дебют заболевания возможен как в детском, так и во взрослом возрасте. Сыпь уртикароподобная, в виде крапивницы, чаще без зуда, носит распространенный характер, затрагивая практически все участки тела: конечности, туловище, лицо. Высыпания могут быть пятнисто-папулезными, эритематозными. Размеры от мелкоточечных (2-5 мм) до крупнопятнистых (5-6 см) или сливных. Сыпь бывает нестойкой или постоянно присутствует. Может провоцироваться холодом, персистирует в течение длительного времени. Миалгии, артралгии/артриты, чаще олигоартрит встречаются у больных. Изменения в суставах носят нестойкий характер с обратным развитием и полным восстановлением конфигурации и функций. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов. Частыми симптомами приступа являются конъюнктивит, эписклерит или иридоциклит. Возможно развитие увеита. Продолжительность приступа – от 1 до 3 дней. Заболевание может протекать в виде повторяющихся эпизодов, однако иногда длительно персистирует. Очаговая неврологическая симптоматика не описана. У некоторых больных отмечаются головные боли. Нейросенсорная глухота развивается у 50-70 % пациентов, обычно в подростковом возрасте или у молодых людей.

Частым осложнением MWS является АА-амилоидоз почек (у 20-40 % пациентов) [1,11,13,14].

1.6.3 Клиническая картина синдрома CINCA/NOMID

Синдром CINCA/NOMID – наиболее тяжелая форма CAPS, заболевание дебютирует в раннем возрасте, у некоторых больных существует с рождения [1,11,13,14].

При раннем дебюте характерны недоношенность, незрелость; у 33-55 % пациентов отмечается низкая масса тела при рождении. Длительные эпизоды лихорадки, в ряде случаев – непрерывные; задержка роста и физического развития (у 70 % пациентов). Мигрирующие персистирующие уртикарные или пятнисто-папулезные высыпания. У 2/3 пациентов наблюдаются артралгии, или «летучий» артрит. У трети больных суставные изменения носят полиартикулярный характер, персистируют, формируется симметричная гипертрофическая артропатия преимущественно крупных суставов (коленных, голеностопных, лучезапястных, локтевых), сопровождающаяся их деформацией по типу «барабанных палочек» и развитием контрактур. В основе развития лежат ускоренный рост метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, быстрая оссификация ядер окостенения, разрастание хряща. Гипертрофическая артропатия часто развивается до 3-летнего возраста.

Поражение глаз наблюдается у 90 % больных. У 50 % из них диагностируется передний увеит, у 20 % – задний. У 80 % пациентов имеется поражение зрительного нерва: отек, воспаление, атрофия. У 25 % больных отмечается прогрессирующее снижение зрения, приводящее у 50 % больных к слепоте.

У 90 % пациентов диагностируется хронический асептический менингит. Его клиническими проявлениями являются головные боли, рвота, возбудимость, раздражительность, эпилептические припадки. Характерны хроническое повышение внутричерепного давления, гидроцефалия, атрофия коры головного мозга, задержка умственного развития и высших когнитивных функций (у 70 %). У 75 % пациентов развивается нейросенсорная тугоухость. Пациенты с CINCA/NOMID имеют нарушения слуха с раннего возраста, иногда с рождения[15,16].

АА-амилоидоз является основным осложнением и причиной гибели пациентов; у 20 % больных он развивается к 20 годам [2,3,6,11].

При длительном некомпенсированном течении заболевания могут появиться признаки почечной недостаточности в связи с развитием АА амилоидоза [17–20]. Поражение почек проходит несколько стадий (табл. 3).

Классификация и стратификация стадий ХБП по уровню СКФ представлены в табл. 4 и 5.

Таблица 3. Стадии амилоидного поражения почек и хронической почечной недостаточности.

Таблица 4. Классификация и стратификация стадий ХБП по уровню СКФ [21].

Таблица 5. Градации альбуминурии (мг/сутки) [21].

Примечание: * – соответствует суточной протеинурии ≥ 0,5 г; ** – соответствует суточной протеинурии ≥ 3,5 г.

2. Диагностика

Обследование пациентов с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические синдромы в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями с целью установления диагноза [1,5,11,13-15,22].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на CAPS  с целью выявления клинических особенностей CAPS [1,5,11,13-15,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю утомляемость, слабость; лихорадку/озноб; увеличение лимфоузлов, сыпь по типу крапивницы, боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и ограничение движений; головную боль; боль в животе; покраснение глаз; язвы в полости рта; нарушение слуха; отставание в развитии.

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе, уртикароподобной сыпи, суставных болей или артрита, тугоухости, почечной патологии и гибели от почечной недостаточности).

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб терапевтического у всех пациентов с целью выявления особенностей течения патологического процесса [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности течения заболевания (характер температуры, сыпи, наличие поражения опорно-двигательного аппарата, органа зрения, тугоухости, нарушения психомоторного/физического развития); отмечались ли периодичность эпизодов, сохранение симптомов в межприступный период; а также проанализировать результаты всех обследований, выполненных с момента манифестации заболевания.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется проведение термометрии общей у всех пациентов с целью оценки выраженности и характера лихорадки [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при FCAS отмечаются приступы лихорадки, провоцируемые воздействием холода, ветра или резкой сменой температур; лихорадка обычно не достигает высоких значений; при синдроме Макла-Уэллса – развиваются повторяющиеся эпизоды лихорадки; при синдроме CINCA/NOMID – длительные эпизоды фебрильной лихорадки, в ряде случаев – непрерывные.

• Рекомендуется проведение оценки общего состояния у всех пациентов с целью последующего динамического мониторинга [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: состояние детей может быть среднетяжелым, тяжелым в зависимости от характера течения заболевания, степени поражения опорно-двигательного аппарата и/или внутренних органов, почечной недостаточности.

• Рекомендуется проведение  визуального осмотра терапевтического  и визуального исследования при патологии полости рта у всех пациентов с целью выявления сыпи, поражения слизистых [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для FCAS характерна уртикароподобная сыпь, индуцированная воздействием холода, нередко ежедневная; для синдрома Макла-Уэллса – уртикароподобная сыпь, усиливающаяся во время атак; для синдрома CINCA/NOMID – уртикароподобная сыпь, постоянно присутствующая, усиливающаяся во время атак. Сыпь может быть носить пятнисто-папулезный, эритематозный характер, размером от мелкоточечных (2–5 мм) до крупнопятнистых (5–6 см) или сливных. сопровождается/не сопровождается зудом, как правило распространенная, локализуется практически на всех участках туловища, на лице. Сыпь бывает нестойкой или постоянно присутствует. На слизистой полости рта могут выявляться эрозии и язвочки.

• Рекомендуется проведение пальпации терапевтической у всех пациентов с целью выявления периферической лимфаденопатии [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: увеличение паховых, шейных лимфоузлов до 2-3 см в диаметре выявляется у пациентов с синдромом CINCA/NOMID, реже при синдроме Макла-Уэллса, практически не бывает при FCAS. Лимфатические узлы, как правило, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии и пальпации при патологии сердца и перикарда у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: сердечно-сосудистая система у пациентов с CAPS, как правило, не поражается. При тяжелом течении может развиться перикардит.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии и пальпации при заболеваниях легких и бронхов у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: дыхательная система у пациентов с CAPS, как правило, не поражается. При тяжелом течении может развиться пневмонит и/или плеврит.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, толстой кишки у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков ее поражения [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: пациенты с синдромом Макла-Уэллса и CINCA/NOMID могут жаловаться на боли в животе; при осмотре – в ряде случаев выявляются гепато- и/или спленомегалия.

При развитии амилоидоза при осмотре выявляется увеличение живота, при перкуссии и пальпации – увеличение размеров печени и селезенки.

При пальпации может выявляться болезненность в эпигастрии, точке проекции 12-перстной кишки, поджелудочной железы. При применении большого количества жаропонижающих и НПВП возможно развитие воспалительного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Наличие жалоб на частый жидкий стул с примесью слизи и/или крови, и/или зелени, боли в илеоцекальном углу, вздутие живота позволяет заподозрить воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

• Рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при патологии суставов, визуальное исследование суставов, пальпация суставов у всех пациентов с целью выявления активного артрита [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при FCAS чаще всего наблюдаются артралгии без внешних изменений и функциональных нарушений и миалгии; при синдроме Макла-Уэллса – изменения в суставах носят нестойкий характер с обратным развитием и полным восстановлением конфигурации и функций. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов.

Могут также выявляться сглаженность контуров, дефигурация, выпот, болезненность и ограничение движений в голеностопных, лучезапястных, реже в мелких суставах кистей рук. У 2/3 пациентов с CINCA/NOMID наблюдаются артралгии, или летучий артрит. У трети суставные изменения носят полиартикулярный характер, персистируют, формируется симметричная гипертрофическая артропатия преимущественно крупных суставов (коленных, голеностопных, лучезапястных, локтевых), сопровождающаяся их деформацией по типу «барабанных палочек» и развитием контрактур. В основе развития лежат ускоренный рост метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, быстрая оссификация ядер окостенения, разрастание хряща. Гипертрофическая артропатия часто развивается до 3-летнего возраста.

• Рекомендуется определение объма движения во всех суставах: определение объема пассивного движения одного сустава в одной плоскости, определение объема активного движения одного сустава в одной плоскости всем пациентам с артралгиями/артритом с целью выявления функциональной недостаточности [4,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: в случае отсутствия болезненности в суставах при обычной амплитуде движений необходимо оценить появление боли (защитного напряжения мышц, сопротивления) при максимальной амплитуде движений.

Оценивают объем движений:

- Шейный отдел позвоночника. Попросить: забросить голову назад (разгибание в норме – 50-60°), достать подбородком до грудины (сгибание в норме – 45°), повернуть голову вправо, влево (ротация в норме 60-80°), положить голову на правое и левое плечо (боковое сгибание – 40°).

- Челюстно-височные суставы. Попросить: открыть рот, выдвинуть вперед и назад нижнюю челюсть, произвести боковые движения нижней челюстью из стороны в сторону.

- Плечевые суставы. Попросить: поднять руки через стороны вверх, достать правое и левое ухо через затылок, достать правую и левую лопатку противоположной кистью сзади, снять самостоятельно рубашку, майку, причесаться.

- Локтевые суставы. Попросить: положить кисти на плечи (в норме угол сгибания не более 20°), разогнуть руку в локтевом суставе (в норме – не менее 180°), проверить пронацию и супинацию (в норме 90°).

- Лучезапястные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме – 70°), ладонное сгибание (в норме – 90°).

- Мелкие суставы кистей рук. Попросить: собрать пальцы в кулак (кулак должен быть плотным), снять самостоятельно носки и колготки, расстегнуть и застегнуть пуговицы. В норме пальцы легко касаются ладони.

- Тазобедренные суставы: проверить отведение (не менее 140°), приведение (должен коснуться бедрами и коленями груди), ротация наружная и внутренняя (в норме – не менее 40-45°).

- Проба на внутреннюю ротацию в тазобедренных суставах. При этом ребёнок лежит на спине с согнутыми под углом 90° тазобедренными и коленными суставами. Держа колени вместе, поворачивают голени кнаружи.

- Почти при всех заболеваниях тазобедренных суставов в первую очередь изменяется внутренняя ротация.

- Коленные суставы. Попросить: согнуть ноги в коленных суставах (должен достать пяткой до ягодицы), сесть на колени и опустить ягодицы на пятки, разогнуть коленные суставы (угол 180°), присесть на корточки.

- Проверить симптом баллотации надколенника.

- Нижние конечности сгибают в коленных суставах. Обычно касание пятками ягодиц происходит без труда. Максимально разгибают нижние конечности в коленных суставах в положении ребёнка на спине.

- Суставы стоп, голеностопные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме – угол 45°), подошвенное разгибание (в норме – угол 20°), супинация (поворот стопы внутрь – 30°), пронация (поворот стопы кнаружи – 20°). Попросить: встать на цыпочки и пройти, встать на пятки и пройти (в норме ребенок должен сделать это без затруднений). Наблюдают за асимметрией при перемещении лодыжек в разных направлениях. Заметное ограничение сгибания выявляют обычно без затруднений, даже при отсутствии видимой припухлости суставов.

• Рекомендуется оценить походку всем пациентам с артралгиями/артритом с целью выявления характера ее нарушения [4,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: походка, как правило, нарушается при сочетании CAPS с ЮА. Варианты походки при поражении суставов:

- с быстрым переносом массы тела с больной ноги на здоровую (поражение коленных, тазобедренных суставов, стоп). Больной встает на всю стопу или носок (поражение пятки),

- «утиная» – переваливающаяся (двустороннее поражение тазобедренных суставов).

Наблюдение за походкой при ходьбе и беге: хромота у пациента – это важный диагностический ключ для выявления боли или скованности. Максимально выражены хромота и нарушение походки у детей чаще всего в утренние часы за счет утренней скованности. При осмотре пациента во второй половине дня хромоты может не быть, нарушение походки минимально или не выражено.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб при заболеваниях мышц, сбор анамнеза и жалоб при патологии костной системы, визуальное исследование мышц и костной системы, пальпация мышц и костной системы с целью выявления характера ее поражения [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при всех вариантах CAPS наблюдается миалгия.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при патологии почек и мочевыделительной системы у всех пациентов с целью выявления характера ее поражения [11,13,17,20,22,24].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: прогрессирующий амилоидоз почек проявляется нефротическим синдромом (отеки, снижение диуреза).

• Рекомендуется у всех пациентов перед назначением патогенетической терапии исключить заболевания, которые могут протекать с похожей клинической симптоматикой [4,11,13,22,23,25,25-27].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: заболевания, которые следует исключить при постановке диагноза:

- злокачественные новообразования (нейробластома, солидные опухоли, гемобластозы, лимфопролиферативные заболевания);

- другие аутовоспалительные синдромы;

- ВЗК;

- ревматические болезни (системная красная волчанка, дерматополимиозит, узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки, саркоидоз, болезнь Кастельмана);

- иммунодефицитные состояния;

- инфекционные заболевания (острый воспалительный ответ, туберкулез, бактериальный эндокардит, острая ревматическая лихорадка, иерсиниоз, сальмонеллёз, болезнь кошачьей царапины, токсоплазмоз, болезнь Лайма, лейшманиоз, микоплазменная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, Эпштейна-Барр вирусная инфекция и др.).

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления патологических изменений [11,13,22,28–34].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: при FCAS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами воспалительной активности нет; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID повышение уровня острофазовых маркеров воспаления может определяться на протяжении всего заболевания.

Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС).

Картина клинического анализа крови не является специфичной для CAPS, следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы, лимфопролиферативные и онкологические заболевания.

• Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [35–38].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации фибриногена крови; при Д-димера, повышение уровня растворимых фибринмономерных комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС – удлинение протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, снижение протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с признаками васкулита с целью оценки выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза и кровотечения [35–37,39–43].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма-глютамилтранспептидазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, определение активности креатинкиназы в крови, определение активности панкреатической амилазы в крови, определение активности липазы в крови) всем пациентам с целью выявления патологических изменений [2,4,11,13,22,28–31,34,44,45].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: повышение концентрации ферритина, триглицеридов, общего билирубина за счет прямой фракции сыворотки крови, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ крови может наблюдаться при вторичном/первичном ГФС, а также токсическом влиянии лекарственных препаратов, онкологическом заболевании, гемобластозе, лимфопролиферативном заболевании, сепсисе, что является основанием для продолжения проведения дифференциального диагноза.

Повышение активности КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ крови свидетельствует в пользу развития воспалительной миопатии.

Повышение концентрации общего белка наблюдается при развитии амилоидоза; снижение концентрации альбумина, общего белка, диспротеинемия, повышение концентрации холестерина – при развитии нефротического синдрома; повышение концентрации калия, мочевины, мочевой кислоты, креатинина сыворотки крови, снижение скорости клубочковой фильтрации – при развитии почечной недостаточности вследствие амилоидоза.

• Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови в крови всем пациентам с целью оценки состояния иммунного статуса и исключения первичного иммунодефицитного состояния [2,4,27,44].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: при CAPS концентрация иммуноглобулинов крови М и G в пределах нормы или повышена.

• Рекомендуется определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК, определение содержания ревматоидного фактора (РФ) в крови, определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA), определение содержания антицентромерных антител в крови, определение содержания антител к РНК в крови, определение содержания антител к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-CCP) в крови (АЦПП); определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, определение содержания антител к Scl-70, исследование уровня C3 фракции комплемента, исследование уровня C4 фракции комплемента всем пациентам с целью исключения первичного иммунодефицита, подтверждения/исключения наличия других ревматических болезней [2,4,27,44].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: при CAPS концентрация С3, С4 фракций комплемента в пределах нормы или повышена; при FCAS концентрация СРБ сыворотки крови повышена в период атаки; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID – на протяжении всего заболевания. Концентрация антител к антигенам ядра клетки и ДНК; РФ, АНЦА, антицентромерных антител, антител к РНК, АЦЦП; антител к Sm-антигену, антител к Scl-70 не повышена.

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови всем пациентам с целью исключения/подтверждения инфицированности β гемолитическим стрептококком группы А [2,4,44,46].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, которая может провоцировать приступ CAPS.

• Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам с целью определения активности заболевания [2,4,27].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при FCAS уровень СРБ сыворотки крови повышен в период атаки; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID – на протяжении всего заболевания.

• Рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) всем пациентам перед проведением инвазивных исследований (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией, получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга, биопсия кости) [4,44,47–49].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче, с целью исключения болезней почек, других ревматических, неревматических болезней и ятрогенных осложнений, выявления первых симптомов вторичного амилоидоза почек [11,13,22,33,50].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического влияния НПВП и метотрексата на почки.

Протеинурия выявляется при развитии амилоидоза и может быть его первым симптомом. Протеинурия в начале выражена умеренно, в какой-то период преходящая, уменьшается и увеличивается, затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии); может быть селективной и неселективной.

При прогрессировании амилоидоза развивается нефротическая стадия с массивной протеинурией (более 3–5 граммов в сутки), липидурией; в мочевом осадке выявляются гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии – зернистые цилиндры, возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек пациентам с клиническими/лабораторными признаками поражения почек с целью определения степени ее нарушения [17–19,21,22].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: проводится расчет скорости клубочковой фильтрации по Шварцу. В норме скорость клубочковой фильтрации у детей от 2 до 18 лет составляет 90-130 мл/мин./1,73м². Снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с неконтролируемым течением CAPS может свидетельствовать о развитии вторичного амилоидоза почек.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности пациентам с клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной недостаточности [17–19,21,22].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования – комплекса исследований для диагностики криопирин-ассоциированных синдромов всем пациентам с целью их подтверждения и исключения других аутовоспалительных заболеваний [11,13,22,51,52].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: определяются мутации в гене NLRP3, отвечающие за развитие семейной холодовой крапивницы (FCAS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), младенческого мультисистемного воспалительного заболевания (CINCA/NOMID, а также в генах, отвечающих за развитие периодического синдрома, ассоциированного с мутацией рецептора фактора некроза опухолей (TRAPS), мевалоновой ацидурии (MKD), семейной средиземноморской лихорадки (FMF).

• Рекомендуется определение антигена HLA-B27 методом проточной цитофлуориметрии всем пациентам с клиническими проявлениями CAPS с целью дифференциальной диагностики со спондилоартропатиями [4].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: наличие HLA-B27 не является критерием исключения диагноза CAPS.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с целью исключения сепсиса [53–55].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: при сепсисе уровень прокальцитонина крови повышен. При CAPS без инфекционных осложнений – в пределах референсных значений.

• Рекомендуется исследование популяций лимфоцитов всем пациентам с целью выявления/исключения иммунодефицитных состояний и оценки активности заболевания [4,56,57].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении**) и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови всем пациентам с целью выявления/исключения инфицированности микобактериями туберкулеза [34,50,58,59].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител к хламидии пневмонии (Chlamydophila pneumoniae) в крови, определение антител класса G (IgG) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови всем пациентам с целью исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической картиной, похожей на CAPS [2,4].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica) в крови, определение антител к сальмонелле тифи (Salmonella typhi) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к иерсинии псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови, определение антител к сероварам иерсинии энтероколитика (Yersinia enterocolitica) в крови всем пациентам с целью исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической картиной похожей на CAPS [2,4,60].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле Боуди (Shigella boydii) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле дизентерии (Shigella dysenteriae) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к шигелле Зонне (Shigella sonnei) в крови, определение антител классов M,G (IgM, IgG) к шигелле Флекснера (Shigella flexneri) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической картиной, похожей на CAPS [2,4,60–63].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови методом ПЦР; определение антител класса M (IgM) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови; определение антител класса G (IgG) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, определение суммарных антител к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови пациентам, у которых есть анамнестические данные о походе в лес, проживании в районах, эндемичных по распространению клеща, укусе клеща, с целью исключения боррелиоза [34,64,65].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусами герпетической группы [2,4,34,50,66–70].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в моче методом ПЦР качественное исследование всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусами герпетической группы [2,4,34,50,66,70–73].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусами герпетической группы [2,4,34,50,66,74–78].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной цитомегаловирусной инфекции [2,4,34,50,66,72,79–81].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна-Барр [2,4,34,50,66–70].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна-Барр [2,4,34,50,66–70].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна-Барр [2,4,34,50,66–70].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса [2,4,34,50,66,74–76,78,82].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на токсоплазмы (Toxoplasma gondii) пациентам, у которых есть данные о наличии контакта с животными с целью исключения токсоплазмоза [83].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) и молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) пациентам с клиническими и лабораторными признаками гепатита с целью проведения дифференциальной диагностики [84–86].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: у пациентов с CAPS гепатит может развиться на фоне применения бесконтрольного применения НПВП, а также может быть признаком вторичного гемофагоцитарного синдрома.

• Рекомендуется определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) и определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови пациентам с клиническими и лабораторными признаками гепатита с целью проведения дифференциальной диагностики [84–86].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови пациентам с признаками иммунодефицита с целью выявления/исключения инфицированности ВИЧ [87,88].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к лейшмании (Leischmania) в крови пациентам, у которых есть данные о пребывании в эндемичных районах с целью исключения лейшманиоза [34,89–91].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы всем пациентам с целью исключения контаминации носоглотки патогенной и условно-патогенной флорой [34,50,66].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы всем пациентам с целью выявления/исключения острого воспалительного ответа (сепсиса) и бактериемии [66].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проводить исследование уровня кальпротектина в кале всем пациентам с целью исключения ВЗК [92–94].

(УДД 5, УУР С)

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов (включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [13].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки, оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит, панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая патология).

• Рекомендуется проведение эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с клиническими признаками CAPS с целью  проведения дифференциальной диагностики с острой ревматической лихорадкой, с сЮА, болезнью Кавасаки, септическим эндокардитом, другими АВЗ (рецидивирующий перикардит [2,4,11,13,22,66,95].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ), снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в легочной артерии. Миокардит для CAPS не характерен. Эндокард и клапанный аппарат при CAPS, как правило, не поражаются. При перикардите – сепарация листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда. При CAPS встречается редко.

При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни Кавасаки – коронарит, аневризмы коронарных артерий.

• Рекомендуется регистрация электрокардиограммы всем пациентам с целью выявления/исключения патологических изменений [45].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования сустава пациентам с активным артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава, состояния синовиальной оболочки, хряща [23,45].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: при CAPS признаки синовита, увеличение количества синовиальной жидкости. Утолщение (разрастание) синовиальной оболочки, разволокнение хряща, эрозии хряща для CAPS не характерны, если они выявляются, то необходимо исключать юношеский артрит.

• Рекомендуется проведение рентгенографии височно-нижнечелюстного сустава и/или рентгенографии межпозвоночных сочленений, и/или рентгенографии локтевого сустава, и/или рентгенографии лучезапястного сустава, и/или рентгенографии коленного сустава, и/или рентгенографии плечевого сустава, и/или рентгенографии тазобедренного сустава, и/или рентгенографии голеностопного сустава, и/или рентгенографии акромиально-ключичного сочленения, и/или рентгенографии грудинно-ключичного сочленения, и/или рентгенографии кисти и/или рентгенографии стопы в двух проекциях или компьютерной томографии сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом с целью выявления/исключения патологических изменений [22,23,96–99].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: исключаются юношеский артрит, туберкулез костей, остеомиелит, доброкачественные и злокачественные опухоли, метастазы в кости.

Артрит при FCAS, синдроме Макла-Уэллса недеструктивный. Возможно выявление околосуставного остеопороза.

При ЮА выявляются: остеопороз, деструктивные изменения костных структур, изменение суставной щели, целостность суставных поверхностей костей, составляющих сустав, наличие эрозий, узурации суставных поверхностей, кисты, очаги некроза костной ткани, подвывихи, переломы, остеофиты, кальцинаты и др. У больных с CINCA/NOMID выявляются гипертрофия эпифизов длинных трубчатых костей, перестройка костной ткани эпифизов.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии суставов (один сустав) с контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с активным артритом с целью исключения травматического повреждения сухожильно-связочного аппарата, менисков, опухолей, гнойного (септического) артрита, ЮА [22,23,96–99].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение обзорной рентгенографии органов брюшной полости пациентам с абдоминальным синдромом с целью исключения кишечной непроходимости и перфорации полого органа брюшной полости [23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при перфорации полого органа на обзорном снимке органов брюшной полости выявляется свободный воздух; при кишечной непроходимости – уровни жидкости в петлях кишечника.

• Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью исключения воспалительных, а также эрозивно-язвенных процессов [45,94,100,101].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: специфическое эрозивное/язвенное поражение для CAPS не характерно; оно может быть проявлением воспалительной гастропатии, ассоциированной или нет с Helicobacter pylori; болезни Крона с поражением верхних отделов ЖКТ; амилоидоза.

Для установления диагноза необходимо патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала.

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование биоптатов слизистой желудка хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения патологии ЖКТ, связанной с Helicobacter pylori [45,94,100,101].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение биопсии пищевода с помощью эндоскопии, биопсии желудка с помощью эндоскопии, биопсии двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии, биопсии тощей кишки с помощью эндоскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала пищевода, патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала желудка, патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки, патолого-анатомическим исследованием материала тощей кишки пациентам при наличии воспалительных и/или эрозивных, и/или язвенных изменений слизистой оболочки по данным эзофагогастродуоденоскопии с целью исключения воспалительных заболеваний кишечника [45,94,100,101].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение колоноскопии с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) всем пациентам с целью исключения ВЗК, амилоидоза [45,94,100,101].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: эрозивное/язвенное поражение слизистой оболочки кишечника может развиваться при ВЗК, амилоидозе. Для установления диагноза необходимо патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала.

• Рекомендуется проведение биопсии толстой кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала толстой кишки пациентам, у которых выявлены воспалительные и/или эрозивные и/или язвенные изменения в толстом кишечнике по данным колоноскопии с целью исключения ВЗК, амилоидоза [45,94,100,101].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: эрозивное/язвенное поражение слизистой оболочки кишечника может развиваться при ВЗК, амилоидозе. Для установления диагноза необходимо патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии тонкой кишки с контрастированием (МР-энтерографии, гидро-МРТ) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с клиническими признаками воспалительных заболеваний кишечника и/или повышением уровня кальпротектина в кале при отсутствии изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии с целью исключения противопоказаний для проведения тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной  (исключения/подтверждения стриктур тонкой кишки или при подозрении на данные состояния) [102–105].

(УДД 1, УУР В)

Комментарии: при наличии стриктур тонкой кишки проведение тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной противопоказано.

• Рекомендуется проведение тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной пациентам с клиническими признаками воспалительных заболеваний кишечника и/или повышением уровня кальпротектина в кале при отсутствии изменений по данным эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии с целью исключения болезни Крона с изолированным поражением тонкого кишечника [93].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью выявления плеврита, исключения/подтверждения пневмонии, онкологических/онкогематологических/ лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, саркоидоза, гранулематозных васкулитов [45,59,106].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью и выявления/исключения онкологических/онко-гематологических/лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, абсцессов [45,59,106].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: исключаются онкологические/онкогематологические/лимфопролиферативные заболевания, туберкулез внутрибрюшных лимфатических узлов, гнойное воспаление в брюшной полости и малом тазу.

При развитии вторичного амилоидоза выявляются гепато-, спленомегалия, типичные изменения в почках.

• Рекомендуется проведение компьютерной томографии головного мозга, компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерной томографии забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам при наличии противопоказаний к проведению МРТ с целью исключения поражения внутренних органов при CAPS, выявления/исключения онкологических/онко-гематологических/ лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, абсцессов [45,59,106].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии спинного мозга с контрастированием (один отдел) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с симптомами поражения ЦНС с целью выявления/исключения патологических изменений [16,107].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой жидкости, серологическим исследованием  пациентам с симптомами поражения ЦНС с целью выявления/исключения патологических изменений [16,107].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты, судороги, и др.), пациентам с подозрением на синдром CINCA/NOMID для исключения инфекционной природы неврологических нарушений (менингококковая инфекция, вирусные менингиты и др.).

• Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с клиническими/лабораторными/УЗ признаками поражения почек и/или почечной недостаточностью, и/или при наличии протеинурии > 500 мг в сутки с целью проведения дифференцированной диагностики вторичного амилоидоза с другими заболеваниями, протекающими с поражением почек при отсутствии противопоказаний [24].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: противопоказания для проведения биопсии почки включают: тромбоцитопению, коагулопатию, применение препаратов из группы гепарина, зависимость от гемодиализа. Выполнение биопсии почки при наличии противопоказаний связано с высоким риском кровотечения, формирования и инфицирования гематомы. При преклинической стадии: амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок, развивается отек и очаги склероза. При протеинурической (альбуминурической) стадии – амилоид появляется в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены в размерах и плотные, матовые, серо-розового цвета.

При нефротической (отечной, отечно-гипотонической) стадии развивается амилоидно-липоидный нефроз. Амилоид откладывается во всех отделах нефрона. Развиваются склероз и амилоидоз мозгового слоя, при этом корковый слой без выраженных склеротических изменений. Почки увеличены в размерах, плотные (большая сальная почка).

При уремической (терминальной, азотемической) стадии формируется амилоидная, «сморщенная почка». Почка уменьшена в размерах, плотная, с рубцами.

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и гистологического препарата костного мозга с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга иммуногистохимическом методом всем пациентам с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний/ метастатического поражения костного мозга [11,13,22,66].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: в случае применения ГК или иммунодепрессантов исследование проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии лимфатического узла (периферического, по показаниям – внутрибрюшного, внутригрудного) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с цитологическим исследованием препарата тканей лимфоузла и патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала пациентам с выраженным увеличением размеров периферических и/или внутригрудных, и/или внутрибрюшных лимфатических узлов на этапе установления диагноза до назначения патогенетической терапии лимфоузла с целью исключения гемобластозов, лимфопролиферативных заболеваний, метастатического поражения лимфатического узла [108].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: в случае применения ГК или иммунодепрессантов исследование проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение трепанобиопсии костей таза с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммуноцитохимическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипированием гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге пациентам при нетипичном течении CAPS на этапе обследования, с целью  исключения онкологических/онко-гематологических/лимфопролиферативных заболеваний/метастатического поражения костного мозга [106,108–111].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: в случае применения ГК или иммунодепрессантов исследование проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии кости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала кости пациентам с очагами деструкции в костях, не типичных для CAPS с целью исключения злокачественных, доброкачественных опухолей и метастатического поражения костей, мультифокального остеомиелита [106,108–111].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для CAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение сцинтиграфии полипозиционной костей с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с очагами деструкции в костях, не типичными для CAPS с целью   исключения злокачественных и доброкачественных опухолей костей и метастатического поражения костей [106,109].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для CAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с контрастированием, при необходимости, позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с выраженной артралгией, миалгией, оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном мозге с целью выявления/исключения онкологических/онко-гематологических лимфопролиферативных заболеваний [106,108–111].

(УДД 2, УУР С)

Комментарии: ПЭТ-КТ проводится пациентам с выраженной артралгией, миалгией, оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном мозге с целью исключения онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных заболеваний.

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный всем пациентам с абдоминальной и торакальной симптоматикой с целью исключения острой хирургической патологии [2,4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [2,4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое или онкогематологическое заболевание, для их исключения [66,106–109,112].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: проводится по результатам обследования (компьютерной томографии органов грудной полости; магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма), патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического исследования отпечатков трепанобиоптата костного мозга; иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге; цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла; позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)) с контрастированием, позитронной эмиссионной томографии всего тела с туморотропными радиофармпрепаратами (диагностическими радиофармацевтическими средствами (V09)); сцинтиграфии полипозиционной костей; патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиоптат) с применением иммуногистохимических методов, биопсии кости с патолого-анатомическимое исследованием биопсийного (операционного) материала кости костной ткани.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения гинекологических заболеваний [2,4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный пациентам с изменениями в анализах мочи и/или с нефротическим синдромом/почечной недостаточностью с целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и выявления/исключения нефрологической патологии/амилоидоза почек [11,13,17,20,22,24,113].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам с симптомами поражения ЦНС и периферической нервной системы и пациентам с торакальной симптоматикой с целью выявления/исключения патологических изменений [16,107].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: атака FCAS может сопровождаться сонливостью, головной болью; при синдроме Макла-Уэллса дети могут жаловаться на головные боли. У 90 % пациентов с синдромом CINCA/NOMID диагностируется хронический асептический менингит. Его клиническими проявлениями являются головные боли, рвота, возбудимость, раздражительность, эпилептические припадки. Характерны хроническое повышение внутричерепного давления, гидроцефалия, атрофия коры головного мозга, задержка умственного развития и высших когнитивных функций (у 70 %).

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный пациентам с положительными очаговыми пробами с туберкулином и/или повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или инфильтративными очагами в легких первичный с целью исключения туберкулеза [34,50,58,59].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный пациентам с острым артритом, объемными и деструктивными изменениями, а также с деформациями в костях, не типичными для CAPS с целью исключения гнойного артрита, остеомиелита и другой хирургической патологии [2,4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный всем пациентам с целью выявления очагов острой инфекции ЛОР органов [2,4,11,114].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога оториноларинголога первичный всем пациентам с целью выявления нейросенсорной тугоухости [15,16,114].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: нейросенсорная тугоухость развивается у 50–70 % пациентов с синдромом Макла-Уэллса, обычно в подростковом возрасте или у молодых людей; у 75 % пациентов с синдромом CINCA/NOMID с раннего возраста, иногда с рождения.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с обязательной биомикроскопией сред глаза всем пациентам с целью выявления поражения органа зрения [16,115].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: при синдроме Макла-Уэллса наблюдаются конъюнктивит, эписклерит или иридоциклит. Возможно развитие увеита. Поражение глаз развивается у 90 % больных с синдромом CINCA/NOMID: у 50 % диагностируется передний увеит, у 20 % – задний; у 80 % – поражение зрительного нерва (отек, воспаление, атрофия). У 25 % больных отмечается прогрессирующее снижение зрения, приводящее у 50 % больных к слепоте.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога детского первичный пациентам при наличии клинических показаний с целью исключения острой патологии полости рта [2,4].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный пациентам, у которых по результатам молекулярно-генетического исследования выявлены мутации гене NLRP3 с целью определения их патогенности [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, которым планируются поднаркозные исследования с целью оценки состояния [47,48,116–118].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, с целью решения вопроса о переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение суточного наблюдения врачом-анестезиологом-реаниматологом всех пациентов, находящихся в критическом состоянии (полиорганная недостаточность, ГФС) с целью оказания помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; психологической адаптации в социуме;  разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента и его родителей [119–121].

(УДД 4, УУР С)

Обследование пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами с подозрением на гемофагоцитарный синдром

Вторичный гемофагоцитарный синдром (вГФС) – осложнение системного ЮА, опасный гипервоспалительный синдром, завершение тяжелой неконтролируемой реакции, при которой возникает гиперцитокинемия со значительным, но неэффективным иммунным ответом. Это последствие врожденной или приобретенной неспособности иммунной системы справиться с пусковым механизмом – чаще инфекционным агентом [122–129]. 

Вторичный ГФС провоцируется вирусами (цитомегаловирусом, Эпштейна–Барр, герпес-вирусом и др.), лекарственными препаратами (НПВП, препаратами золота, сульфасалазином** и др.). Вторичный ГФС – следствие избыточной активации и экспансии клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров (СФМ) и Т-лимфоцитов, что проявляется цитопенией, системной воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. Клетки, входящие в СФМ, образуют единую линию дифференцировки, включающую клетки-предшественницы костного мозга, а также пул моноцитов и макрофагов. СФМ в целом представляет собой своеобразный биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий опухолевые и инфицированные вирусами клетки, микроорганизмы, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные комплексы. Гистиоциты (син.: макрофаги) выполняют и антигенпрезентирующие функции [122–129]. 

Не всегда представляется возможным установить диагноз вГФС, так как его клинические и лабораторные проявления могут быть похожи на обострение системного ЮА, а также инфекционный процесс [122–129].

Жалобы и анамнез

см. раздел 2.1.1.

Физикальное обследование

• Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, всем пациентам с подозрением на ГФС в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение термометрии общей у всех пациентов с целью оценки выраженности и характера лихорадки с целью оценки выраженности и характера лихорадки [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: лихорадка (постоянная или неремиттирующая) представляет собой один из главных клинических симптомов ГФС. Она всегда устойчива к противоинфекционному лечению. В то же время одним из признаков, свидетельствующих в пользу ГФС, служит нормализация температуры тела в результате иммуносупрессивной терапии.

• Рекомендуется проведение оценки общего состояния всем пациентам с целью его дальнейшего мониторирования [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: течение вторичного ГФС варьирует от легкого, с минимальной выраженностью симптомов, до тяжелого. При тяжелом неконтролируемом течении ГФС может развиться нарушение сознания, кома. возможен летальный исход.

• Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического всем пациентам с целью выявления патологических изменений [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: частота кожных проявлений при ГФС варьирует от 6 до 65 %. Поражение кожи может протекать в форме генерализованной макуло-папулезной сыпи, эритродермии, отека, панникулита, кореподобной сыпи и пурпуры. Некоторые проявления аналогичны таковым при болезни Кавасаки.

При патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала кожи обнаруживается лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы с явлениями гемофагоцитоза.

• Рекомендуется проведение пальпации терапевтической у всех пациентов с целью выявления периферической лимфаденопатии [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при развитии ГФС значительно увеличивается размер лимфатических узлов и развивается генерализованная лимфаденопатия.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, аускультации при патологии сердца и перикарда всем пациентам с целью выявления патологических изменений [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при прогрессирующем вГФС развивается микроангиопатия с тромбозом, которая может сопровождаться аритмиями, а в ряде случаев инфарктом миокарда. Одним из следствий тромбоза мелких сосудов, микровазальной дисфункции или стресс-индуцированной кардиомиопатии является острая сердечная недостаточность.

Признаками развития кардиоваскулярных осложнений вГФС являются боли в области сердца, за грудиной, в грудной клетке, в эпигастрии, иррадиирущей в спину, левое плечо, шею, кашель, одышка, усиливающиеся в горизонтальном положении, нарастающий цианоз.

При физикальном обследовании могут выявляться усиленная пульсация области сердца, расширение границ относительной сердечной тупости, аритмии, патологические шумы над областью проекции клапанов сердца. При прогрессировании вГФС, как правило, развивается сердечная недостаточность.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, аускультации при заболевания легких и бронхов всем пациентам с целью выявления патологических изменений дыхательной системы [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при вГФС может развиваться респираторный дистресс синдром вследствие микроангиопатии с тромбозом сосудов легких. Поражение легких при ГФС также может иметь различную степень выраженности, вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности, требующей проведения искусственной вентиляции легких.

Смертность пациентов при поражении легких составляет до 88 %.

Нарастание дыхательной недостаточности – тревожный признак, свидетельствующий о неадекватном контроле над ГФС или присоединении суперинфекции.

При осмотре могут выявляться одышка, цианоз, мозаичность перкуторного звука, ослабление дыхания, крепитирующие хрипы, разнокалиберные влажные хрипы, преимущественно мелкопузырчатые.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, толстой кишки всем пациентам с целью выявления патологических изменений [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: поражение печени встречается у подавляющего большинства пациентов с ГФС, варьируя от бессимптомного течения с изменениями в крови до развития печеночной энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-асцитического синдрома. Описано спонтанное возникновение веноокклюзионной болезни.

Степень увеличения селезенки варьирует от выраженной до умеренной, когда спленомегалия выявляется лишь при инструментальных исследованиях.

• Рекомендуется проведение сбора анамнеза и жалоб, визуального осмотра, перкуссии, пальпации при заболеваниях почек и мочевыводящих путей у всех пациентов с целью выявления физикальных признаков  поражения [130].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: поражение почек на фоне вГФС проявляется нарушением фильтрации азоти стых оснований и нарастанием азотемии и  развитием острого почечного повреждения.

Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью выявления патологических изменений, характерных для ГФС [124,126,127,130–134].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при ГФС развиваются тромбоцитопения, лейкопения, эритропения, снижается показатель СОЭ.

• Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определением активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [35–37,135,136].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: при ГФС повышается уровень Д-димера, продуктов деградации фибрина (ранний доклинический признак), снижается уровень фибриногена.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии всем пациентам с целью оценки выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза и кровотечения [35–37,135,137].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется исследование уровня гепарина в крови всем пациентам, получающим препараты из группы гепарина, с целью оценки выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза/кровотечения [35–37,41,42,135,137–139].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма- глютамилтранспептидазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, определение активности креатинкиназы в крови, определение активности панкреатической амилазы в крови, определение активности липазы в крови) с целью выявления патологических изменений, характерных для ГФС [124,126,127,130–134].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для ГФС характерно повышение уровня ферритина, триглицеридов, АЛТ, АСТ ЛДГ в сыворотке крови, гипонатриемия, гипохлоремия, гипоальбуминемия.

При прогрессировании полиорганной недостаточности может наблюдаться гипербилирубинемия, повышение уровня креатинина, мочевой кислоты, мочевины.

• Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам с целью определения активности заболевания [124,126,127,130–134].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: при развитии ГФС уровень СРБ сыворотки крови значительно повышается.

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам всем пациентам с целью выявления активной бактериальной и/или грибковой инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,126,127,133,140–144].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей (Chlamydia psittaci); определение антител к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis); определение антител к хламидии пневмонии (Chlamydophila pheumoniae) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) в крови к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной микоплазменной и/или хламидийной инфекции как триггерного фактора вГФС [2,4,34,126,133,140,142,143].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной микоплазменной инфекции, как триггерного фактора вГФС [80,127,141,142,145–148].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,67,67–70,80,127,141,142,149].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в моче методом ПЦР, качественное исследование всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,70,72,73,79,80,126,127,133,141,142,149,150].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР качественное исследование в моче всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [4,70,74,79,80,126,141,142,151,152].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной цитомегаловирусной вирусной инфекции, как триггерного фактора вГФС [73,80,126,133].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции, как триггерного фактора вГФС [68,72,126,133,141,142,150].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции как триггерного фактора вГФС [68,72,126,133,141,142,150].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции, как триггерного фактора вГФС [68,72,126,133,141,142,150].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови всем пациентам с целью выявления/исключения активной герпетической инфекции, как триггерного фактора вГФС [74,76,126,133,141].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, с применением автоматизированного посева с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления этиологического фактора поражения легких [126,133,153,154].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции как триггерного фактора вГФС [125,126,153–156].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной активной цитомегаловирусной инфекции как триггерного фактора вГФС [125,126,153–156].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК Pneumocystis jirovecii в мокроте, эндотрахеальном аспирате, бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР, количественное исследование при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной пневмоцистной инфекции как триггерного фактора вГФС [126,141,150,157–162].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение антител класса M, G к Pneumocystis jirovecii в крови при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной пневмоцистной инфекции как триггерного фактора вГФС [126,127,141,159,163,164].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цисты пневмоцист (Pneumocystis carinii) при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения активной пневмоцистной инфекции как триггерного фактора вГФС [126,133,141,150,156–162,165,166].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелильные) при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения микоза как триггерного фактора вГФС [133,141,153,160,167,168].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение маннанового антигена грибов рода Candida albicans и галактоманнанового антигена грибов рода аспергилл (Aspergillus spp.) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения аспергиллеза как триггерного фактора вГФС [133,141,153,160,167,168].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется определение маннанового антигена грибов рода Candida albicans и галактоманнанового антигена грибов рода аспергилл (Aspergillus spp.) в бронхоальвеолярном лаваже методом иммуноферментного анализа при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным компьютерной томографии органов грудной полости с целью выявления/исключения аспергиллеза как триггерного фактора вГФС [133,141,153,160,167,168].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с целью исключения сепсиса [36,53,55,126,133].

(УДД 5, УУР С) [40,103,105,180,188]

Комментарии: при повышении уровня прокальцитонина следует заподозрить присоединение инфекции и развитие сепсиса.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче всем пациентам с целью диагностики и оценки степени тяжести почечной недостаточности [125,126,131,132,169].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: канальцевый некроз – преобладающая форма поражения почек при остром повреждении почек, связанном с вГФС (вГФС- ОПП). Однако гистопатологические изменения могут также включать интерстициальное воспаление, аномалии клубочков, микроскопические поражения и тромботическую микроангиопатию. У пациентов с вГФС-ОПП обычно наблюдается олигурия, азотемия и нефротический синдром. В анализе моче выявляется протеинурия разной степени выраженности, макро-, микрогематурия, цилиндрурия.

Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования внутренних органов (включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с целью выявления нарастания размеров печени и селезенки, внутрибрюшных лимфатических узлов [4,23,126,133,170,171].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение эхокардиографии всем пациентам с целью оценки состояния сердца [4,23,126,132,133].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение регистрации электрокардиограммы всем пациентам с целью оценки состояния функции сердца [4,23,126,133,172].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения всем пациентам с целью выявления/исключения поражения легких [4,23,126,133,170].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при ГФС может развиваться геморрагический альвеолит, альвеолярный и интерстициальный отек легких по типу респираторного дистресс-синдрома (РДС).

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам с неврологической симптоматикой с целью выявления поражения головного мозга [4,23,126,133,170,173].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при ГФС могут выявляться ишемические/геморрагические инсульты, очерченные очаги демиелинизации, а также задняя обратимая энцефалопатия (PRES).

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства и магнитно-резонансной томографии органов малого таза с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) или без его применения пациентам при развитии полиорганной недостаточности всем пациентам с целью выявления органомегалии, свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу, определения состояния паренхимы печени и почек, селезенки [4,23,126,131,133,174].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и гистологического препарата костного мозга с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга всем пациентам с целью выявления дифференцированных макрофагов, фагоцитирующих гемопоэтические клетки [4,23,123,126,133,175–177].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при тяжелом течении ГФС может развиться аплазия костного мозга.

Иные диагностические исследования

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный пациентам с неврологической симптоматикой с целью оценки состояния центральной и периферической нервной системы [4,23,126,133].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: у 30–35 % пациентов развиваются симптомы поражения ЦНС; судороги, менингизм, снижение уровня сознания, паралич черепно-мозговых нервов, психомоторное возбуждение, атаксия, гипотония, раздражительность.

У половины больных с психоневрологическими симптомами в ликворе выявляется плеоцитоз, гиперпротеинархия (увеличение содержания белка в ликворе), гемофагоцитирующие клетки.

Встречается также периферическая нейропатия и выраженная общая слабость, непропорциональная степени анемии.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный пациентам с геморрагическим синдромом с целью оценки состояния сред и оболочек глаза, зрительного нерва, сетчатки и глазного дна [4,23,126,133,178–180].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: у пациентов с ГФС могут выявляться кровоизлияния в сетчатку, воспаление зрительного нерва и инфильтрация сосудистой оболочки глаза.

• Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, которым планируются поднаркозные исследования с целью оценки состояния [47,48,116–118].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение осмотра (консультации) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичного пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, с целью решения вопроса о переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение суточного наблюдения врачом-анестезиологом-реаниматологом всех пациентов, находящихся в критическом состоянии (полиорганная недостаточность, ГФС) с целью оказания помощи в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [47,48,116–118].

(УДД 5, УУР С)

Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром пациентам с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами.

Критерии A. Ravelli et all. [181]

Концентрация ферритина сыворотки крови > 684 нг/мл и 2 из нижеследующих:

• число тромбоцитов крови ≤ 180 х 10⁹/л;

• концентрация АСТ сыворотки > 48 ед./л;

• концентрация триглицеридов сыворотки крови > 1,75 ммоль/л;

• концентрация фибриногена крови ≤ 3,60 г/л.

Персонифицированный алгоритм диагностики вторичного гемофагоцитарного синдрома

Всем пациентам с установленным диагнозом криопирин-ассоциированного периодического синдрома при наличии фебрильной лихорадки необходимо:

Проведение оценки следующих клинических показателей:

• лихорадка, сыпь, увеличение печени и селезенки, лимфаденопатия, миалгии, геморрагический синдром, поражение ЦНС (судороги, парестезии, спутанность сознания, черепно-мозговая или периферическая нейропатия), поражение почек, легких, сердца.

Проведение оценки результатов следующих исследований:

• лабораторных: уровень гемоглобина, абсолютное число эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов крови, СОЭ, активность АЛТ, АСТ, ГГТ, ЛДГ, концентрация креатинина, мочевины, СРБ, ферритина, триглицеридов, ПКТ, общего белка и альбумина сыворотки крови, электролитный состав крови (натрий, калий, хлориды, железо), скорость клубочковой филь

3. Лечение

• Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS, в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

3.1 Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с неустановленным диагнозом CAPS  на этапе обследования с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222–225].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение НПВП (М01А) у пациентов с установленным диагнозом CAPS с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222,223,225].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках:

- диклофенак** (M01AB) в соответствии с инструкцией по применению препарата или

- нимесулид (M01AX) в соответствии с инструкцией по применению препарата или

- мелоксикам (M01AC) в соответствии с инструкцией по применению препарата, или

- ибупрофен** (М01АЕ01) в соответствии с инструкцией по применению препарата^#_.

Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет).

^#Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках.

^#Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.

Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.

Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех пациентов.

• Не рекомендуется назначение ГК (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза CAPS [11,13,25,34,223].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: применение ГК, ГИБП (канакинумаба**) при онкологических и онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской CAPS, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований.

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10-30 мг/кг/введение внутривенно в течение 3, при необходимости 5 дней подряд пациентам с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования при выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, и/или перикардит, и/или плеврит) с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [5,12,23,219].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#преднизолона** (H02AB) или ^#метилпреднизолона** (H02AB) перорально в дозе 1 мг/кг в сутки пациентам с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования, при выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, и/или перикардит, и /или плеврит), или пациентам с рефрактерным течение CAPS с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [4,11,22,226,227].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина  (ИЛ-1β) канакинумаба** (L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** (L04AC03) как основного средства патогенетической терапии всем пациентам с установленным диагнозом CAPS, имеющим признаки системного воспалительного ответа (лихорадка, сыпь и другие), органные нарушения (тугоухость, патология глаз, изменения со стороны ЦНС, суставов), повышение СОЭ более 30 мм/час (по Панченкову), СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних границ нормы на момент обследования или в течение месяца до него с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–233].

(УДД 3, УУР В)

• Рекомендуется назначение канакинумаба** (L04AC) пациентам старше 2 лет в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: лечение канакинумабом** (L04AC) осуществляется пожизненно. Введение препарата может проводиться в стационарных и амбулаторных условиях.

Контроль терапии включает купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь, болевой синдром), отсутствие органных нарушений (тугоухость, глазные проявления, амилоидное поражение органов), лабораторной активности (СОЭ, СРБ в пределах нормальных значений).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом** (L04AC) пациентам старше 2 лет  в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение второй инъекции канакинумаба**(L04AC) пациентам старше 2 лет при не достижении клинического эффекта через 7 дней после первой инъекции канакинумаба** (L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом**(L04AC) пациентам старше 2 лет при достижении клинического эффекта через 7 дней после второй инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение третьей инъекции канакинумаба**(L04AC) пациентам старше 4 лет при не достижении клинического эффекта через 7 дней после второй инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом**(L04AC) пациентам старше 4 лет подкожно при достижении полного клинического ответа через 7 дней после третьей инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется назначение анакинры** (L04AC03) пациентам старше 8 месяцев  с массой тела ≥ 10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно с целью индукции ремиссии CAPS [11,13,22,238].

(УДД 3, УУР В)

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии анакинрой** (L04AC03) пациентам старше 8 месяцев  с массой тела ≥ 10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно при достижении клинического эффекта с целью поддержания ремиссии CAPS [11,13,22,238].

(УДД 3, УУР В)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, боли в суставах и головной боли, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови) и частоты обострений.

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется повышение дозы анакинры** (L04AC03)  до 3-4 мг/кг/сутки, при необходимости, с последующим увеличением до максимальной дозы 8 мг/кг/сутки подкожно  при недостижении клинического эффекта или при CAPS тяжелой степени тяжести (MWS и CINCA/NOMID) с целью индукции ремиссии CAPS [11,13,22,238].

(УДД 3, УУР В)

• Рекомендуется проведение оценки индекса активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI) (Приложение Г1), индекса MWS-DAS (Приложение Г2) всем пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии [239].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как да или нет (1/0) и их тяжесть (1 – минимальная, 2 – средняя, 3 – выраженная). Более 9 активных проявлений оценивается как активность заболевания.

• Рекомендуется проведение оценки индекса повреждения (ADDI) всем пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии и агрессивности течения заболевания (Приложение Г3) [5,11,22,240].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни.

Контроль эффективности терапии – см. Приложение Г1-Г3.

3.1.2 Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами

• Рекомендуется назначение и проведение терапии в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS с гемофагоцитарным синдромом всем пациентам с целью обеспечения возможности профилактики и своевременного купирования тяжелых осложнений [4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение таргетной этиотропной терапии антибактериальными препаратами системного действия (JO1) и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) пациентам с известным этиологическим инфекционным фактором с целью прекращения активизации врожденной иммунной системы [4,126,133,141].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ГК (HO2AB) в комбинации с ^#циклоспорином** (L04AD) и ^#иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) всем пациентам с целью купирования ГФС [126,131,133,134,241–243].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (HO2AB) в дозе 20–30 мг/кг/введение внутривенно или назначение ^#дексаметазона** (HO2AB) в дозе 10–20 мг/м²/сутки внутривенно с целью купирования ГФС [123,126,130,133,175,242,244–248].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется постепенное снижение дозы внутривенных ГК после купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующим схемам:

  - ^#дексаметазон** (HO2AB) с исходной дозы — 10-20 мг/м² /сут. в течение 1-2 нед., 5-10 мг/м² /сут. в течение 3-4 нед., 2,5-5 мг/м² /сут. в течение 5-6 нед., 1,25-2,5 мг/м² /сут. в течение 7-8 нед.;

  - ^#метилпреднизолон** с исходной дозы — 20-30 мг/кг/введение в течение 3-5 дней снижение дозы на 25 % 1 раз в 2-3 дня с целью профилактики синдрома отмены [4,133,243,245,249–251].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#циклоспорина** в дозе 3-5 мг/кг/сут. внутривенно или перорально всем пациентам с целью купирования ГФС [126,131,133,242,243,245,247,251,252].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в дозе 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней внутривенно всем пациентам с целью достижения иммуносупрессивного эффекта и купирования ГФС [133,243,247,251,253,254].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: введение всей курсовой дозы ^#иммуноглобулина человека нормального** осуществляется путем непрерывной продленной инфузии одномоментно для обеспечения блокирования Fc-рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках; подавления пролиферации Т лимфоциты и продукции иммуноглобулинов; взаимодействия с системой комплемента; блокирования активации и действия цитокинов; блокирования экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках.

• Рекомендуется проведение оценки эффективности применяемой схемы лечения ГФС в соответствии с критериями достижения ответа на терапию (купирование лихорадки, уменьшение размеров селезенки, повышение числа тромбоцитов крови ≥ 100 х 10⁹ /л, нормализация уровня фибриногена крови, снижение концентрации ферритина сыворотки крови на 25 %) каждые 48 часов с целью решения вопроса о продолжении/смене схемы индукционной терапии [126,133].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#анакинры**(L04AC) в дозе 5-10 мг/кг/сут. внутривенно в 2 введения в течение 3-10 дней при необходимости дольше при нарастании активности ГФС в первые 48 часов проведения терапии ГК в комбинации с ^#циклоспорином** (L04AD) и ^#иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) с целью купирования ГФС [126,133,255–260].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется при неэффективности комбинации ^#анакинры**(L04AC) с ГК, ^#циклоспорином** (L04AD) и ^#иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) дополнительное назначение:

- ^#руксолитиниба** перорально

o детям с весом до 10 кг – 2,5 мг х 2 раза/сут.;

o детям с весом от 10 до 25 кг - 5 мг х 2 раза/сут.;

o детям с весом ˃ 25 кг – 10 мг х 2 раза/сут.

(УДД 4, УУР С)

- или ^#тофациниба** (L04AA) перорально в дозе 10 мг х 2 раза/сут. с целью купирования ГФС [133,261,262].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/перорально или ^#метилпреднизолона** (HO2AB) в дозе эквивалетной преднизолону, при неэффективности комбинированной терапии ГФС или реактивации ГФС на фоне снижения/отмены внутривенных ГК с целью купирования ГФС [126,131,133,247].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ацикловира** (JO5AB) детям в возрасте < 1 года в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов; детям в возрасте ≥ 1 года – в дозе 500 мг/м² внутривенно каждые 8 часов при развитии инфекции Herpes zoster с целью подавления триггерного фактора ГФС [263–267].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ацикловира** (JO5AB) в дозе 5-10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов в течение 7-10 дней при подтверждении активной инфекции, вызванной Herpes simplex virus с целью подавления триггерного фактора ГФС [77,265].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: лечение проводится до полного купирования герпетической инфекции.

• Рекомендуется назначение ^#ганцикловира** (JO5AB) в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной цитомегаловирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [71,268–270].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [271,272].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение #ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,7,395].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ритуксимаба** в качестве ГИБП первого выбора в сочетании с ^#циклоспорином**, ^#иммуноглобулином человека нормальным** и ^#ко-тримоксазолом** при активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления репликации вируса в В-лимфоцитах и купирования ГФС [247,273].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: режимы применения:

- ^#ритуксимаб** (L01XC) – в дозе 375 мг/м²/нед. внутривенно в течение 1-4 последовательных недель [247,273];

- ^#циклоспорин** (L04AD) – 3-5 мг/кг/сут. [247,273];

- ^#иммуноглобулин человека нормальный** (J06BA) - 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней [247,273];

- ^#ко-тримоксазол** (JO1EE) – порядок назначения и дозы #ко-тримоксазола** (JO1EE) см. ниже [162,193].

• Рекомендуется назначение ^#ритуксимаба** (L01XC) в комбинации с ^#ко-тримоксазолом** (JO1EE) 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в неделю или ежедневно с целью  профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с международными рекомендациями [274–281].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение антитромботических средств (В01А) в том числе препаратов из группы гепарина (В01В), антиагрегантов кроме гепарина (В01АС), антифибринолитических средств (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF) при наличии гиперкоагуляции и поражения эндотелия сосудов по данным коагулограммы и тромбоэластограммы с целью предотвращения тромботических осложнений и купирования коагулопатии [35–37,55,126,138,282–284].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение гемотрансфузии при развитии коагулопатии потребления, кровотечения с целью восстановления баланса в системе гемостаза [35,285,286].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при развитии коагулопатии потребления проводятся гемотрансфузия в виде трансфузии крови и препаратов крови (В05А): эритроциты, тромбоциты, плазма крови, альбумин, фактора свертывания крови VII, человеческий фактор свертывания крови VIII и др. в соответствии с показаниями.

• Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора ^#филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сут. подкожно в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) при снижении абсолютного числа нейтрофилов ≤ 1,0 х 10⁹/л с целью восстановления числа нейтрофилов в крови профилактики развития инфекционных осложнений [4,287,288].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии препаратами системного действия (JO1), влияющими на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору, и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (JO5) при развитии сепсиса/инфекционного осложнения до подтверждения этиологического фактора с целью купирования/предотвращения прогрессирования инфекционного процесса [34,36,54,55,126,289–293].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение таргетной терапии по чувствительности микрофлоры при подтверждении этиологического фактора сепсиса/инфекционного осложнения в зависимости от клинической ситуации антибактериальными препаратами системного действия (JO1) (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1XХ), и/или антибиотики гликопептидной структуры (J01XA), и/или другие аминогликозиды (J01GB)) в сочетании или без/с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) с целью купирования сепсиса/инфекционного осложнения [34,36,54,55,126,289–293].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение лечения ГФС до достижения критериев неактивной стадии (отсутствие лихорадки, спленомегалии, цитопении (НB ≥ 90 г/л, тромбоциты ≥ 100 х 10⁹/л, нейтрофилы ≥ 0,5 х 10⁹/л), уровень триглицеридов крови < 3 ммоль/л или < 265 мг/дл, ферритина ≤ 500 µг/л, нормализация показателей цереброспинальной жидкости (при поражении ЦНС)) с целью предотвращения развития полиорганной недостаточности и летального исхода [294].

(УДД 5, УУР С)

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется решение вопроса о хирургическом лечении пациентам с выраженным нарушением слуха [11,15,16,22,295].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: проводится после консультации врача-оториноларинголога-сурдолога.

• Рекомендуется эндопротезирование сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) детям с 3-4 стадией вторичного коксартроза с учетом возрастных ограничений [4,23].

(УДД 5, УУР С)

3.3 Немедикаментозное лечение

• Рекомендуется проведение заместительного гемодиализа пациентам с амилоидозом и терминальной ХПН [17].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D с целью профилактики остеопороза пациентам, получающим ГК [23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется применение шин, лонгет, стелек пациентам с хроническим артритом, деформациями в суставах и нарушением роста нижних конечностей с целью коррекции ортопедических нарушений [2,4,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации – их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника следует носить корсет или реклинатор; при поражении суставов шейного отдела позвоночника – головодержатель (мягкий, жесткий).

4. Реабилитация

• Рекомендуется проведение медицинской реабилитации всем пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью восстановления функциональной активности [119,120].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от возраста ребенка) с целью разработки индивидуальной программы психологической реабилитации пациента и его родителей для гармонизации процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания; достижения психологической адаптации в социуме [119–121].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный всем пациентам старше 1 года и всем родителям после завершения программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности [119–121].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта первичный всем пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью разработки программы физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации [119,120].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре первичный пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с целью разработки программы медицинской реабилитации [119,120].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта повторный всем пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [119,120].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре повторный всем пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [119,120].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение (реализация услуг) медицинской реабилитации пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления функциональной способности [119,120].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: проводится у всех пациентов с поражение опорно-двигательного аппарата; разрабатывается индивидуальная программа реабилитации; формулируются цели и задачи проведения реабилитационных мероприятий на основе реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала на день, на неделю, на весь период реабилитации; определяются двигательный режим, индивидуальные границы интенсивности применяемых воздействий на пациента, имеющего нарушения функций; разрабатывается индивидуальная программы ЛФК; определяются методы реабилитации: медикаментозные средства, кинезитерапия, механотерапия, в том числе лечебная механотерапия в воде, физиотерапия, робототехника, экзоскелеты, информационные технологии, психологическая коррекция, эрготерапия; выбираются формы медицинской реабилитации на различных этапах ее применения, в различные периоды течения заболевания (индивидуальное, групповое занятие, занятие с применением телемедицинских технологий); осуществляется консультирование законных представителей детей, нуждающихся в медицинской реабилитации, и обучение их реабилитационным методикам, разрешенным к применению в домашних условиях, и навыкам ухода за тяжелобольными детьми.

• Рекомендуется проведение физиотерапии всем пациентам с поражением суставов, мышечной атрофией, стероидной миопатией при достижении ремиссии [119,120].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: разрабатывается план, формулируются цель и задачи применения физиотерапии у пациента с CAPS при реализации индивидуальной программы реабилитации; методы физиотерапии: воздействие электрическим полем высокой частоты, магнитотерапия, воздействие поляризованным светом, механотерапия, термовоздействие и санаторно-курортного лечения (климато-, бальнео-пелоидотерапия) выбираются в зависимости от различных периодов течения заболевания.

• Рекомендуется проведение школы психологической реабилитации для пациентов с CAPS и их родственников [119–121].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: медицинская реабилитация обязательно сочетается с психологической реабилитацией детей и их родителей; разрабатывается индивидуальная программа психологической реабилитации и психотерапевтической программы с учетом клинической картины заболевания, выявленных психологических и психосоциальных механизмов психического расстройства, с учетом клинической картины, особенностей личности, психотерапевтической гипотезы, психотерапевтических мишеней, выбираются методы психологической интервенции (психотерапии, психологического консультирования, психологической коррекции и психологической реабилитации); виды психотерапии (динамическая, когнитивно-поведенческая, экзистенциально-гуманистическая, психотерапии с помощью неосновных ее направлений – арт-терапия, телесноориентированная психотерапия, психодрама, суггестивная психотерапия и т.п.); формы психотерапии (индивидуальная, семейно-супружеская, групповая, психотерапии в условиях естественной среды, средовой психотерапии).

• Рекомендуется проведение «Школы для детей с ревматическими болезнями и их родителей» [4,296].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: задачей «Школы» является информировать родителей и детей об особенностях, механизмах развития, клинической картине болезни, лечении, механизмах действия лекарственных препаратов, их эффективности, возможных побочных эффектах; методах медицинской и психологической реабилитации, исходах заболевания; вакцинации, профилактике обострений, осложнений болезни и нежелательных эффектов противоревматических препаратов. Обучение методам контроля эффективности и безопасности лекарственных препаратов по общепринятым ревматологическим шкалам и опросникам.

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования рождения ребенка с CAPS.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с CAPS [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарий: семьям с больными CAPS детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования CAPS – аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного члена семьи его детям, генетический риск оценивается 50 % и не зависит от пола. Однако, следует учитывать, что большинство случаев- спорадические и в семье может не наблюдаться других больных в семье. По данным литературы у 40 % пациентов с клиническими проявлениями могут не выявляться мутации при применении методов прямого секвенирования, что может быть обусловлено как мозаицизмом, так и наличием мутаций в других генах, в том числе неизвестных в настоящее время. Поэтому отсутствие мутаций не позволяет полностью исключить диагноз.

Пренатальная диагностика возможна если генотип установлен и проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Однако, с учетом возможностей коррекции заболевания и наличия разных по тяжести клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно подробно все риски и прогнозы.

• Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений CAPS, побочных эффектов патогенетической терапии всем пациентам с целью предотвращения развития тяжелых последствий [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для профилактики обострений и осложнений CAPS под постоянным контролем клинических и лабораторных показателей активности заболевания проводится длительная поддерживающая терапия, разработанная с учетом индивидуальных особенностей пациента и варианта болезни, а при необходимости ее коррекция; обеспечивается охранительный режим (ограничиваются психо-эмоциональные и физические нагрузки, в период обострения дети обучаются на дому и посещают школу в стадии неактивной болезни/ремиссии, ограничиваются контакты с целью уменьшения риска развития инфекционных заболеваний); исключаются инсоляция, поездки в регионы с высоким уровнем инсоляции и применение УФО, обязательно используются солнцезащитные кремы, рекомендуется ношение одежды, максимально закрывающей кожу, головных уборов с полями; предупреждается переохлаждение; разрабатывается индивидуальный подход к вакцинации; исключается применение живых вакцин и иммуномодуляторов.

Для снижения риска развития побочных эффектов противоревматических препаратов проводится регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей безопасности; исключается применение лекарственных препаратов, усиливающих токсичность ГК, иммунодепрессантов и ГИБП рекомендуется проведение диспансерного наблюдения: физикальный осмотр специалиста (врача-педиатра, врача-ревматолога, врача-аллерголога-иммунолога и др.), который наблюдает пациента, включая мышечно-скелетные и неврологические проявления, рост и развитие ребенка 1 раз в 6 месяцев. Осмотр врача-офтальмолога (с биомикроскопией глаза) 1 раз в 3 месяца, при необходимости чаще. Аудиограмма – 1 раз в год. МРТ, рентгенография бедренных и берцовых костей, коленных суставов (надколенников), МРТ головного мозга, спинномозговые пункции (давление, клеточный состав, уровень белка в спинномозговой жидкости) у пациентов с CINCA/NOMID 1 раз в год. Проведение когнитивных тестов у тяжелых пациентов. Оценка влияния на качество жизни, социальную адаптацию. Оценка активности заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) 1 раз в год.  Контроль эффективности и безопасности терапии ингибитором интерлейкина (канакинумаб**): общий (клинический) анализ крови и общий (клинический) анализ мочи (протеинурия),  анализ крови биохимический общетерапевтический (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок), исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови 1 раз в 3 месяца. Индивидуальный подход к вакцинации — вакцинация детей может проводиться только в период полной ремиссии заболевания, при длительном ее сохранении не менее года, по индивидуальному графику, исключая живые вакцины.

• Не рекомендуется проведение вакцинации живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией ГИБП пациентам, получающим ГИБП, с целью избежания обострения заболевания [297,298].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: безопасность подобного сочетания не установлена. Может развиться обострение CAPS или ГФС. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, иммунизированных живыми вакцинами, к пациентам, получающим ГИБП.

• Рекомендуется проведение доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции, пациентам в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, до назначения или на любом этапе терапии ГИБП в сочетании иди без ГК, путем проведения пассивной иммунизации препаратами противовирусных моноклональных антител (J06BD) с целью избежания обострения заболевания [299].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение вакцинации вакциной для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридной, конъюгированной, адсорбированной**, содержащей капсулярные полисахариды 13 серотипов пневмококка всех пациентов с CAPS, до назначения или на любом этапе терапии ГИБП в сочетании или без ГК (за исключением ^#ритуксимаба**) с целью профилактики пневмококковой инфекции, повышения приверженности лечению и профилактики обострений в соответствии с международными рекомендациями [297,298].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: вакцинация вакциной для профилактики пневмококковой инфекции, содержащей капсулярные полисахариды 13 серотипов пневмококка пациентов, получающих канакинумаб**, проводится за 2 нед. до планируемой инъекции или через 2 нед. после; пациентов, которым планируется назначение ^#ритуксимаба** - до проведения первой инфузии для профилактики инфекционных осложнений, повышения приверженности лечению и профилактики обострений CAPS.

5.2 Контрольное обследование пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом в условиях стационара/дневного стационара, ицинициировавшего назначение ГИБП/иммунодепрессанта

Обследование проводится 1 раз в 3–6 мес.: через 3 мес. после назначения терапии; через 6 мес. после назначения терапии; далее каждые 6 мес. с целью выявления осложнений заболевания, сопутствующей патологии, контроля эффективности и безопасности терапии.

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2

• Рекомендуется проведение оценки эффективности лечения и безопасности противоревматической терапии всем пациентам с установленным диагнозом CAPS в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями, через 3 мес. после назначения терапии; через 6 мес. после назначения терапии; далее каждые 6 мес. с целью решения вопроса о продолжении/коррекции терапии [1,2,4].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, проведение дифференцированного подсчета лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня общего гемоглобина в крови) всем пациентам с целью выявления активности болезни и контроля безопасности патогенетических препаратов [11,13,22].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: показатели общего (клинического) анализа крови должны быть в пределах нормальных значений. Одно-, двух или трехростковая цитопения может быть, в числе прочего, нежелательным проявлением лечения канакинумабом**/анакинрой**.

• Рекомендуется прекращение инъекций канакинумаба**/анакинры** (в течение 7 дней) всем пациентам при снижении числа тромбоцитов ≤ 150 > 100 × 10⁹/л, числа нейтрофилов < 1,5 ≥ 1,0 × 10⁹/л, в общем (клиническом) анализе крови с целью контроля нежелательных явлений на фоне терапии [2,4,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Общий (клинический) анализ крови повторить через нед.

• Рекомендуется отмена инъекций канакинумаба**/анакинры** всем пациентам при снижении абсолютного числа нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л и/или числа тромбоцитов < 100 × 10⁹/л в общем (клиническом) анализе крови, с целью предотвращения прогрессирования цитопении [2,4,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Общий (клинический) анализ крови повторить через нед.

• Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора ^#филграстима** (LO3AA) в дозе 5–10 мкг/кг/сут. подкожно при лейкопении с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 1,0 × 10⁹/л в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) с целью нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов [23,288,292,300,301].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора ^#филграстима** (LO3AA) в дозе 5–10 мкг/кг/сут. подкожно в сочетании с антибактериальными препаратами системного действия (JO1) внутривенно при фебрильной нейтропении (нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой) с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 1,0 × 10⁹/л с целью нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов [23,288,292,300,301].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: лечение #филграстимом** (LO3AA) проводится в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) до полной нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.

• Рекомендуется продолжение лечения антибактериальными препаратами системного действия (JO1) всем пациентам с фебрильной нейтропенией (нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой) с целью купирования фебрильной лихорадки и нормализации лейкоцитарной формулы по данным общего (клинического) анализа крови [23,288,292,300,301].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется возобновление лечения канакинумабом**/анакинрой** в той же дозе всем пациентам после восстановления числа нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л по данным общего (клинического) анализа крови с  целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение коррекции терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при наличии данных о повторных эпизодах снижения числа клеток крови в общем (клиническом) анализе крови, с целью контроля нежелательных явлений на фоне терапии [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение флуконазола** внутривенно 3-12 мг/кг/сут. в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении пациентам с нейтропенией с целью профилактики грибковых инфекций, развившихся результате лечения канакинумабом**/анакинрой** и/или ^#ритуксимабом** [1,2,4,302].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение анализа крови общетерапевтического биохимического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня железа сыворотки крови) с целью контроля активности заболевания, функции печени, почек, поджелудочной железы, электролитного баланса в условиях проведения терапии канакинумабом**/анакинрой ** [4,22,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: повышение уровня креатинина и/или мочевины, и/или мочевой кислоты, и/или билирубина, и/или К, и/или холестерина; повышение активности ЛДГ и/или АЛТ, и/или АСТ, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или амилазы может быть нежелательным проявлением лечения канакинумабом**/анакинрой**.

Постепенное повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, холестерина, снижение уровня общего белка, альбумина сыворотки крови может свидетельствовать о развитии почечной недостаточности вследствие амилоидоза.

• Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при повышении уровня АЛТ, АСТ в сыворотке крови ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы и/или повышении уровня общего билирубина, свободного (неконъюгированного) и/или связанного (конъюгированного) билирубина, и/или мочевины, и/или креатинина, и/или мочевой кислоты и/или другого (их) биохимического (их) показателя (ей) выше верхней границы нормы [4,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Повторить анализ крови биохимический общетерапевтический через неделю.

• Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам в той же дозе после нормализации показателя (ей) биохимического анализа крови общетерапевтического с целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение коррекции терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при наличии данных о повторных эпизодах повышения биохимического(их) показателя(ей) с целью контроля нежелательных явлений на фоне терапии [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови всем пациентам с целью контроля активности заболевания [2,11,13,22,23,27,44,106,128].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: повышение исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови в сыворотке крови свидетельствует об активности CAPS и/или присоединении вторичной инфекции, и/или развитии ГФС.

• Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови всем пациентам с целью исключения иммунодефицитного состояния, развившегося в условиях проведения лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [4,23,303–305].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в 400 мг/кг, при недостижении достаточного уровня иммуноглобулинов 500 мг/кг не реже 1 раза в 2-4 нед. до нормализации уровня иммуноглобулинов крови в случае снижения уровня иммуноглобулинов крови с целью коррекции уровня иммуноглобулинов крови и профилактики развития инфекционных осложнений в условиях развития иммунодефицитного состояния на фоне проведения иммуносупрессивной и/или генно-инженерной биологической терапии [4,23,303–307].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови, с целью выявления/исключения инфицированности β-гемолитическим стрептококком группы А [2,11,13,22,23,44].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, обострение которой может провоцировать обострение CAPS.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови пациентам с лихорадкой с целью выявления/исключения с целью дифференциальной диагностики природы лихорадки [53–55].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: повышение уровня прокальцитонина крови свидетельствует о инфекционной природе лихорадки.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для исключения сепсиса: общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением автоматизированного посева с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам, микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из ануса, тромбоэластография, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза); компьютерная томография органов грудной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек, эхокардиография, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, магнитно-резонансная томография органов малого таза и магнитно-резонансная томография забрюшинного пространства) в соответствии с клиническими рекомендации по лечению сепсиса у детей пациентам с фебрильной, гектической лихорадкой, лейкоцитозом/лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня С-реактивного белка в сыворотке крови и прокальцитонина сыворотки крови, несвязанными с активностью CAPS с целью исключения сепсиса [34,54,55,66,128,137,293,308].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: проводится пациентам с фебрильной, гектической лихорадкой, лейкоцитозом/лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня С-реактивного белка и прокальцитонина сыворотки крови, несвязанными с активностью CAPS.

• Рекомендуется при развитии сепсиса назначение сначала эмпирической антибактериальной терапии, а в дальнейшем, в зависимости от клинической ситуации, внутривенно антибактериальных препаратов системного действия (JO1), влияющих на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1XХ), и/или антибиотики гликопептидной структуры (J01XA), и/или другие аминогликозиды (J01GB), и/или макролиды (J01FA)) в сочетании или без/с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A) по чувствительности микрофлоры в сочетании с ^#иммуноглобулином человека нормальным** (JO6BA) в дозе 400 мг/кг/курс (5 дней) в соответствии с клиническими рекомендация по лечению сепсиса у детей [34,36,54,55,66,290,293,309,310].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при развитии сепсиса введение ГИБП прекращаются на весь период лечения антибиотиками. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. При нарастании активности CAPS проводится пульс-терапия ^#метилпреднизолоном** (см. выше) и/или назначаются (повышается доза) ГК для перорального приема (см. лечение CAPS).

• Рекомендуется прекратить инъекции канакинумаба**/анакинры** на весь период лечения антибиотиками, продолжить прием ранее назначенных ГК перорально, проведение  пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** при повышении активности у пациентов с CAPS с бактериальными осложнениями/сепсисом [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** не раньше, чем через неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекционного осложнения/сепсиса и окончания антибактериальной терапии всем пациентам с целью поддержания ремиссии CAPS [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, определением активности антитромбина III в крови; исследованием уровня плазминогена в крови и исследованием уровня фибриногена в крови, определением концентрации Д-димера в крови, исследованием уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови, исследованием активности и свойств фактора Виллебранда в крови пациентам с фебрильной лихорадкой/сепсисом/ГФС с целью оценки состояния системы гемостаза [35–37,135,136].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для сепсиса и ГФС характерны гиперкоагуляция с последующим развитием гипокоагуляции (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ДВС).

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с фебрильной лихорадкой/сепсисом/ГФС/признаками тромбоза и гипокоагуляции с целью определения тактики антикоагулянтной терапии [35–37,135,137].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение/коррекция терапии антитромботическими средствами (В01А) в том числе препаратами из группы гепарина (В01В), антиагрегантов кроме гепарина (В01АС), антифибринолитических средств (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF) при развитии коагулопатии, внутрисосудистого диссеминированного свертывания по данным коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) и тромбоэластографии с целью коррекции системы гемостаза [35–37,40,41,137].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется исследование популяций лимфоцитов пациентам, часто болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями, в том числе оппортунистическими инфекциями с целью выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) [4,23,56].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: снижение уровня субпопуляций Т и/или В-лимфоцитов, и/или натуральных киллеров свидетельствует о развитии вторичного иммунодефицитного состояния в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК.

• Рекомендуется определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР качественное исследование в моче пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, качественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в моче методом ПЦР качественное исследование пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,71–73,107].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, количественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в мазках со слизистой ротоглотки качественное исследование, определение ДНК простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР качественное исследование в моче пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,74,76,77,107,266].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,71–73,107,202].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66–69,107,211].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, c клиническими проявлениями герпетической инфекции, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления активной герпетической инфекции как инфекционного осложнения, развившегося в условиях лечения иммунодепрессантами и/или ГИБП в сочетании (или без) с ГК [2,4,34,50,66,74–76,78,82,107,212].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ацикловира** (JO5AB)

  — в дозе 200 мг сутки перорально в 5 приемов (не более 1000 мг/сут.) детям в возрасте старше 2 лет или в дозе 5-10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов при развитии локальной герпетической инфекции;

  — в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов у детей в возрасте < 1 года; в дозе 500 мг/м² внутривенно каждые 8 часов у детей в возрасте ≥ 1 года при развитии Herpes zoster в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению герпесвирусных инфекций у детей, в том числе  имеющих иммунокомпрометированный статус [265,274,311–314].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: инъекции канакинумаба**/анакинры** прекращаются на время проведения противовирусной терапии. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Лечение ацикловиром** проводится в течение 7-10 дней до полного исчезновения герпетических высыпаний.

• Рекомендуется назначение ^#ганцикловира** (JO5AB) в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов при развитии цитомегаловирусной инфекции или ^#ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов при развитии Эпштейна-Барр вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению иммунокомпрометированных детей [81,210,313,315,316].

(УДД 2, УУР В)

• Рекомендуется временная отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам при развитии инфекции, на время проведения противовирусной терапии вызванной герпес-вирусами [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам не ранее, чем через 1 неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекции и окончания противовирусной терапии [4,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение обследования на наличие/отсутствие туберкулеза (очаговая проба с туберкулином, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении**, и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови, компьютерная томография органов грудной полости) всем пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, не реже 2 раз в год [80,185,186].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется отмена терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам с выявленной положительной внутрикожной пробой с туберкулином (папула > 5 мм) и/или повышением уровня интерферона-гамма и/или поражения легких и/или внутригрудных лимфатических узлов [23,80,185,186].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный всем пациентам с выявленной положительной внутрикожной пробой с туберкулином (папула > 5 мм) и/или повышением уровня интерферона-гамма и/или поражения легких и/или внутригрудных лимфатических узлов [23,59,80,185,186].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ГК перорально всем пациентам при развитии обострения CAPS на время проведения специфической противотуберкулезной терапии с целью поддержания ремиссии CAPS [23,80,185,186].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: вопрос о возобновлении терапии канакинумабом решается после окончания специфической химиотерапии и консультации врача-фтизиатра.

• Рекомендуется продолжение лечения канакинумабом**/анакинрой** и прием ранее назначенных ГК перорально под контролем врача-ревматолога, общего (клинического) и биохимического общетерапевтического анализов крови пациентам с туберкулезной инфекцией без очага на время проведения специфической противотуберкулезной химиотерапии [23,185,186].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: вопрос о продолжении терапии ГИБП решается в индивидуальном порядке.

• Рекомендуется возобновление терапии канакинумабом**/анакинрой** всем пациентам после завершения специфической противотуберкулезной терапии и консультации врача-фтизиатра [23,80,185,186].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: вопрос о продолжении терапии ГИБП решается в индивидуальном порядке.

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica) в крови, определение антител к сальмонелле тифи (Salmonella typhi) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к иерсинии псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови, определение антител к сероварам иерсинии энтероколитика (Yersinia enterocolitica) в крови пациентам с абдоминальным синдромом с целью выявления инфицированности бактериями кишечной группы, развившейся в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [80,317–324].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение этиотропной терапии при выявлении антител классов А и M в диагностическом титре, а также антител класса G в высоком титре к иерсинии псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis), к сероварам иерсинии энтероколитика (Yersinia enterocolitica), к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica), к сальмонелле тифи (Salmonella typhi) в крови в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению кишечной инфекции у детей [80,317–324].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: введение канакинумаба**/анакинры** прекращается на весь период лечения антибиотиками. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Лечение канакинумабом**/анакинрой** возобновляется не раньше, чем через 1 неделю после снижения лабораторных маркеров инфекции и окончания антибактериальной терапии.

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител к хламидии пневмонии (Chlamydophila pneumoniae) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae) в крови, пациентам с интерстициальной пневмонией с целью выявления инфицированности микоплазмами и хламидиями, развившейся в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [4,23,319–325].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение этиотропной терапии при выявлении антител классов А и M в диагностическом титре, а также антител класса G в высоком титре к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae), к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis), к хламидии птичьей (Chlamydia Psittaci), хламидии пневмонии (Chlamydophila pneumoniae) в крови всем пациентам, получающим канакинумаб**/анакинру** в сочетании (или без) с ГК, в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению микоплазменной и хламидийной инфекции у детей [4,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: введение канакинумаба**/анакинры** прекращается на весь период лечения антибиотиками. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить.

Лечение канакинумабом/анакинрой возобновляется не раньше, чем через 1 неделю после снижения лабораторных маркеров инфекции и окончания антибактериальной терапии.

• Рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки всем пациентам с целью выявления контаминации носоглотки патогенными или условно патогенными микроорганизмами, резвившейся в условиях лечения канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК [4,23,320–324].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при выявлении контаминации носоглотки патогенными и/или условно патогенными микроорганизмами проводится консультация врача-оториноларинголога для решения вопроса о санации.

При отсутствии клинических проявлений терапия канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГК не прекращается.

При наличии воспалительных изменений в носоглотке проводится антибактериальная терапия. инъекции канакинумаба**/анакинры** прекращаются на время проведения противовирусной терапии. Прием ранее назначенных ГК перорально следует продолжить. Лечение канакинумабом** возобновляется не раньше, чем через 1 неделю после полного купирования клинических и лабораторных признаков инфекции и окончания противовирусной терапии.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с целью оценки состояния почек [11,13,22,33,50].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче пациентам с клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома и/или поч

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания к госпитализации и выписке пациентов

Пациент с установленным диагнозом CAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости канакинумаба**/анакинры** должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение патогенетической терапии, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения.

6.1.1 Подозрение на криопирин-ассоциированные периодические синдромы

а) Показания к госпитализации

Для проведения диагностики, в том числе дифференциальной, и назначения патогенетической терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара.

б) Показания к выписке

• Завершение обследования.

• Назначение патогенетической терапии.

• Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.

• Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома.

• Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности.

6.1.2 Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома, активная стадия

а) Показания к госпитализации

Для проведения обследования и коррекция терапии при ее неэффективности всем пациентам ревматологического отделения стационара.

б) Показания к выписке

• Завершение обследования.

• Назначение/коррекция патогенетической терапии.

• Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.

• Стабилизация состояния на фоне лекарственной терапии: купирование лихорадки, других системных проявлений, снижение активности суставного синдрома.

• Выраженная тенденция к нормализации/нормализация лабораторных показателей активности CAPS.

6.1.3 Установленный диагноз криопирин-ассоциированный периодический синдром с активным гемофагоцитарным синдромом

а) Показания к госпитализации

Для проведения диагностики, в том числе дифференциальная, и назначения терапии всем пациентам в условиях ревматологического отделения стационара.

б) Показания к выписке

• Завершение обследования.

• Назначение патогенетической терапии ГФС.

• Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.

• Купирование клинических и лабораторных признаков ГФС.

• Отсутствие клинических и лабораторных признаков активности CAPS.

6.1.4 Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома в стадии ремиссии

а) Показания к госпитализации

Для контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии в условиях ревматологического отделения стационара через 3 мес. после назначения терапии; через 6 мес. после назначения терапии; далее – каждые 6-12 мес.

б) Показания к выписке

• Завершение обследования.

• Отсутствие побочных эффектов, непереносимости лекарственных препаратов.

• Отсутствие признаков активности CAPS.

• Отсутствие клинических и лабораторных признаков ГФС. 

Пациент с установленным диагнозом CAPS при развитии обострения/осложнений болезни, сопутствующих заболеваний, осложнений/побочных эффектов/стойкой непереносимости ГИБП/иммунодепрессанта должен быть в неотложном порядке госпитализирован в ревматологическое отделение стационара, инициировавшего назначение ГИБП/иммунодепрессанта, для обследования и коррекции терапии на любом этапе лечения.

Показания к проведению пациентам с CAPS противоревматической терапии, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами (внутримышечное и подкожное введение лекарственных средств) в медицинской организации (детском ревматологическом отделении в условиях круглосуточного стационара и (или) дневного стационара; процедурном кабинете медицинской организации, оказывающей первичную медико-санитарную помощь; процедурном кабинете фельдшерско-акушерского пункта (в случае отсутствия детского ревматологического кабинета):

невозможность самостоятельного введения генно-инженерных биологических препаратов (внутримышечное и подкожное введение лекарственных средств) в домашних условиях родителями (законными представителями) и (или) самим пациентом в возрасте старше 15 лет, связанная с низкой комплаентностью и отсутствием навыков введения лекарственного средства. 

Показания к проведению консультации с медицинской организацией федерального подчинения, в том числе с применением телемедицинских технологий:

назначение и (или) замена генно-инженерных биологических препаратов и (или) селективных иммунодепрессантов в сочетании или без пульс-терапии глюкокортикоидами, и (или) иммунодепрессантов, и (или) высокодозного иммуноглобулина человека нормального пациентам с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами высокой/средней степени активности воспалительного процесса, и (или) резистентностью к проводимому лекарственному лечению.

6.2 Нормативно-правовые документы, в соответствии с которыми оказывается медицинская помощь детям с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами

1. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 октября 2015 г. № 700н (ред. от 09.12.2019 г.) «О номенклатуре специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование», (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 12 ноября 2015 года, регистрационный № 39696).

2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 2 мая 2023 г. № 206н "Об утверждении Квалификационных требований к медицинским и фармацевтическим работникам с высшим образованием", (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 01 июня 2023 года, регистрационный № 73677).

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 25 октября 2012 г. № 441н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям по профилю "ревматология" (с изменениями на 21 февраля 2020 г.).

4. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 апреля 2022 года № 274н “Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями” (Зарегистрировано в Министерстве юстиции Российской Федерации 13 июля 2022 года, регистрационный № 69251).

5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 октября 2019 г. № 878н «Об утверждении Порядка организации медицинской реабилитации детей», (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 23 декабря 2019 г., регистрационный № 56954).

6. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.03.2021 г. № 231н (ред. от 21.02.2022 г.) «Об утверждении Порядка проведения контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи по обязательному медицинскому страхованию застрахованным лицам, а также ее финансового обеспечения» (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 13 мая 2021 г. № 63410).

7. Приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 108н (ред. от 13.12.2022 г.) "Об утверждении Правил обязательного медицинского страхования" (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 17 мая 2019 года № 54643).

8. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.12.2022 г. № 789н "О внесении изменений в Правила обязательного медицинского страхования, утвержденные приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 февраля 2019 г. № 108н". (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 30 декабря 2022 г. № 71905).

9. П. 14.1. Статьи 37. Организация оказания медицинской помощи Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 11.06.2022 г., с изм. от 13.07.2022 г.) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 29.06.2022 г.) «В стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации допускается включение зарегистрированного на территории Российской Федерации лекарственного препарата, применяемого в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, в случае соответствия такого лекарственного препарата требованиям, установленным Правительством Российской Федерации. Перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, устанавливается Правительством Российской Федерации.

10. П.15 Статьи 37. Организация оказания медицинской помощи Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ (ред. от 11.06.2022 г., с изм. от 13.07.2022 г.) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (с изм. и доп., вступ. в силу с 29.06.2022 г.) «Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии. Действие данного требования может быть изменено в отношении медицинских организаций частной системы здравоохранения - участников экспериментального правового режима в сфере цифровых инноваций в соответствии с программой экспериментального правового режима в сфере цифровых инноваций, утверждаемой в соответствии с Федеральным законом от 31 июля 2020 года № 258-ФЗ "Об экспериментальных правовых режимах в сфере цифровых инноваций в Российской Федерации».

11. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 16 мая 2022 г. № 1180-р «Перечень заболеваний или состояний (группы заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показаниями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению».

12. Постановление Правительства Российской Федерации от 27 октября 2023 г. № 1799 «Об утверждении требований к зарегистрированному на территории Российской Федерации лекарственному препарату, применяемому в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, включение которого допускается в стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации».

13. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием» (Зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 30 сентября 2020 г., регистрационный № 60137).

14. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.04.2025 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» (Зарегистрирован 28.05.2025 г. № 82382).

7. Дополнительная информация

Рекомендуется направлять детей в бюро медико-социальной экспертизы для оформления статуса «ребенок-инвалид» [23].

Диагноз при направлении на МСЭ устанавливается в соответствии с рекомендациями (см. пункт 1.5).

Присвоение статуса «ребенок инвалид» детям проводится в соответствии со следующими нормативно-правовыми документами:

• Постановление Правительства РФ от 05.04.2022 г. № 588 (ред. 12.03.2024 г.) «О признании лица инвалидом» (в ред. Постановлений Правительства РФ от 23.11.2022 г. № 2121, 77, от 24.01.2023 г. № 77, от 10.11.2023 г. № 1887, от 28.11.2023 г. № 2003, от 12.04.2024 г. № 289).

• Приказ Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 26 июля 2024 г. № 374н "Об утверждении классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными учреждениями медико-социальной экспертизы".

• Подпункт 5.2.105 Положения о Министерстве труда и социальной защиты Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 г. № 610 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, № 26, ст. 3528; 2013, № 22, ст. 2809; № 36, ст. 4578; № 37, ст. 4703; № 45, ст. 5822; № 46, ст. 5952; 2014, № 21, ст. 2710; № 26, ст. 3577; № 29, ст. 4160; № 32, ст. 4499; № 36, ст. 4868; 2015, № 2, ст. 491; № 6, ст. 963; № 16, ст. 2384; 2016, № 2, ст. 325; № 4, ст. 534; № 23, ст. 3322; № 28, ст. 4741; № 29, ст. 4812; № 43, ст. 6038; № 47, ст. 6659; 2017, № 1, ст. 187; № 7, ст. 1093; № 17, ст. 2581; № 22, ст. 3149; № 28, ст. 4167; 2018, № 10, ст. 1494; № 24, ст. 3530; № 36, ст. 5634; № 46, ст. 7052; № 49, ст. 7600; № 53, ст. 8678; 2019, № 1, ст. 31; № 5, ст. 408; № 21, ст. 2563).

Приложение № 2 к классификациям и критериям, используемым при осуществлении медико-социальной экспертизы федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, утвержденным приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 26 июля 2024 г. № 374н. Количественная система оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма ребенка в возрасте до 18 лет, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах, применительно к клинико-функциональной характеристике стойких нарушений функций организма человека).

При наличии статуса «ребенок-инвалид» ребенок и его родители будут иметь права на ряд социальных услуг; льготный проезд; льготы на лечебные аппараты, инструменты, лекарства; льготы при поступлении в среднее и высшее учебные заведения; бесплатный проезд ребенку и сопровождающему его взрослому до места лечения (санаторий, курорт) и обратно; ежегодную путевку на санаторно-курортное лечение ребенку и взрослому, который его сопровождает.

В случае несвоевременного обеспечения ребенка с CAPS патогенетическими препаратами, высока вероятность развития обострения/повышения активности заболевания, развития амилоидоза, почечной недостаточности, прогрессирования поражения суставов и функциональной недостаточности пациента.

7.1 Исходы и прогноз

Наиболее благоприятный прогноз у пациентов с FCAS. Органных нарушений не развивается, риск развития амилоидоза – 3 %. У пациентов с MWS имеется 2 фазы развития болезни: системного и органного воспаления (в детском возрасте) и органного поражения (взрослый фенотип) [11,13,22,23].

Начало лечения в первую фазу предотвращают развитие таких органных повреждений как глухота и почечный амилоидоз. У 50-70 % пациентов с MWS развивается глухота в подростковом и молодом взрослом возрасте. Риск развития амилоидоза (чаще почек) – 20-40 %, что приводит к почечной недостаточности и гибели. Наиболее серьезный прогноз у больных CINCA/NOMID. Смертность в подростковом возрасте 20 %. Тяжелая артропатия у 50 % больных, развитие глухоты у 75 %, слепоты, неврологических нарушений (гидроцефальный синдром, задержка физического и психического развития, снижение когнитивных функций) у 70 %. Частота развития амилоидоза составляет 25 %. Исходы и прогноз зависят от своевременно поставленного диагноза и назначения таргетной терапии ингибиторами ИЛ-1 [11,13,22,23,345–347].

Контроль воспаления – купирование основных CAPS-ассоциированных симптомов, нормализация воспалительных маркеров и отсутствие прогрессии органных повреждений. На фоне терапии канакинумабом**/анакинрой** в течение 24 месяцев лечения полная ремиссия достигается у 78 %. 10 % с тяжелым течением имеют обострения, повышение дозы и уменьшение интервала между введениями приводит к ремиссии у 24 %. Нежелательные явления легкой и среднетяжелой степени на фоне терапии развиваются у 66 % (распространенные инфекции), у 10 % – тяжелые инфекции [2,5].

Основные положения:

1. ИЛ-1 ингибиторы – наиболее эффективное лечение у пациентов с CAPS. Пациенты раннего возраста и с тяжелым фенотипом нуждаются в более высоких дозах для контроля активности.

2. Ответ на терапию имеют 90 % пациентов.

3. Необходим контроль за инфекциями и основными нежелательными явлениями.

Отдаленные исходы напрямую зависят от тяжести фенотипа и задержки начала эффективной терапии. Показано также, что ИЛ-1 терапия существенно улучшает качество жизни, связанное со здоровьем [5,346,347].