Саркомы мягких тканей

Код: 76 • Редакция: 2

1. Краткая информация

1.1 Определение

Саркомы мягких тканей (СМТ) – гетерогенная группа злокачественных новообразований (ЗНО), первично возникающие в мягких тканях и имеющие мезенхимальное происхождение [1].

1.2 Этиология и патогенез

Международная классификация опухолей мягких тканей ВОЗ, переизданная в 2013 году, выделяет более 160 нозологий, однако, достижения молекулярной генетики вносят свои коррективы каждый год [2].

Риск развития СМТ незначительно повышен при некоторых генетических нарушениях, в частности при синдроме базально-клеточных невусов, туберозном склерозе, синдроме Вернера, аденоматозном полипозе кишечника, включая синдром Гарднера. При болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа) приблизительно в 15% случаев развивается злокачественная опухоль оболочек периферических нервов. РМС может развиваться при генетических синдромах: синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), синдром Беквита-Видеманна, болезнь Реклингхаузена (мутация гена NF1), синдром Костелло, синдром Нунан, синдром Горлина (базально-клеточная карцинома) [1].

1.3 Эпидемиология

СМТ занимают третье место в структуре заболеваемости экстракраниальными солидными опухолями детей 0-14 лет, после опухолей ЦНС и нейробластомы [3]. СМТ чаще встречаются у мальчиков. Соотношение мальчики: девочки - 1,5:1. СМТ представляют собой гетерогенную группу ЗНО, представленную большим количеством отдельных нозологических единиц [4]. Наиболее частыми гистологическими вариантами у детей являются РМС, что составляет более 60% от всех случаев СМТ [5]. Чаще всего РМС возникает в раннем детском возрасте - средний возраст пациентов в момент постановки диагноза составляет 5 лет. Показатель заболеваемости РМС составляет 0,45 на 100 тыс. детского населения, при этом выделяют два возрастных пика заболеваемости - возраст от 2 до 6 лет и от 15 до 18 лет. Структура заболеваемости СМТ варьирует от возраста и у пациентов в возрастной группе > 10 лет отмечается превалирование нерабдомиосаркомных СМТ [6].

1.4 Особенности кодирования по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С22.4 – Другие саркомы печени

С48.0 – ЗНО забрюшинного пространства

С49.0 – ЗНО соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи

С49.1 – ЗНО соединительной и мягких тканей верхней конечности

С49.2 – ЗНО соединительной и мягких тканей нижней конечности

С49.3 – ЗНО соединительной и мягких тканей грудной клетки

С49.4 – ЗНО соединительной и мягких тканей живота

С49.5 – ЗНО соединительной и мягких тканей таза

С49.6 – ЗНО соединительной и мягких тканей туловища неуточненной локализации

С49.8 – Поражение соединительной и мягких тканей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

С49.9 – ЗНО соединительной и мягких тканей неуточненной локализации

С76.3 – ЗНО таза

1.5 Классификация СМТ и системы оценки распространенности процесса

Основным фактором для стратификации мягкотканых опухолей является гистологически верифицированный тип опухоли [2]. В зависимости от чувствительности опухолей к химиотерапии СМТ классифицируются на «РМС-подобные» саркомы и «не-РМС-подобные» саркомы, при этом последние подразделяются на два подварианта (таблица 1).

 Таблица 1. Классификация сарком мягких тканей в зависимости от чувствительности к химиотерапии и гистологического варианта

 Оценка распространенности процесса при СМТ

Оценка распространенности процесса при СМТ базируется на TNM-классификации и постоперационном стадировании Межгруппового исследования по рабдомиосаркоме (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study - IRS) [7].

В таблице 2, 3 представлены данные о клиническом и постоперационном стадировании СМТ по системе TNM.

Таблица 2. TNM-классификация опухолей до начала лечения

 Таблица 3. Постоперационная классификация TNM (pTNM)

 Оценка распространенности процесса по IRS проводится на основании результатов хирургического вмешательства и зависит от его объема (радикальное или нерадикальное удаление опухоли, с учетом микро- и макроскопического исследования, характера роста опухоли, вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов, наличия отдаленных метастазов) (таблица 4).

Таблица 4. Послеоперационное стадирование по системе IRS

1.6 Клиническая картина

Клиническая картина и выраженность симптомов зависят, прежде всего, от локализации и протяженности опухоли и поэтому крайне разнообразны. Состояние пациентов с РМС-подобными опухолями в области головы/шеи (например, опухоль орбиты с изначально безболезненным экзофтальмом) может страдать незначительно, в то время как при параменингеальной локализации с внутричерепным распространение симптомы могут проявляться в виде боли, отека, обструкции носовых ходов и придаточных пазух, пареза черепных нервов (III, IV, VI, VII) и рвоты. Пациенты с РМС-подобными опухолями в области мочеполового тракта могут жаловаться на боли в животе, гематурию, дизурию, запоры и увеличение мошонки. Опухоли внутренних половых органов девочек могут сопровождаться развитием геморрагических выделений из половых путей. Опухоли конечностей проявляются в виде болезненной или индолентной припухлости [7].

1.1 Определение заболевания или состояния

Саркомы мягких тканей (СМТ) – гетерогенная группа злокачественных новообразований (ЗНО), первично возникающие в мягких тканях и имеющие мезенхимальное происхождение [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Риск развития СМТ незначительно повышен при некоторых генетических нарушениях, в частности при синдроме базально-клеточных невусов, туберозном склерозе, синдроме Вернера, аденоматозном полипозе кишечника, включая синдром Гарднера [2]. При болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа, ген NF1) приблизительно в 15% случаев развивается злокачественная опухоль оболочек периферических нервов. РМС может развиваться при генетических синдромах: синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), синдром Беквита-Видеманна (гены IGF2, CDKN1C, H19 и KCNQ1OT1), синдром Костелло (ген HRAS), синдром Нунан (гены BRAF, KRAS, NRAS, PTPN11, RAF1 и SOS1), DICER1-ассоциированный синдром (ген DICER1) [3], синдром Рубинштейна–Тейби (ген CREBBP) [1-3].

Пациенты с установленными синдромами, предрасполагающими к развитию ЗНО требуют генетического консультирования и могут требовать персонализированного плана динамического наблюдения.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

СМТ занимают третье место в структуре заболеваемости экстракраниальными солидными опухолями детей 0-14 лет, после опухолей ЦНС и нейробластомы [4]. СМТ чаще встречаются у мальчиков. Соотношение мальчики: девочки - 1,5:1. СМТ представляют собой гетерогенную группу ЗНО, представленную большим количеством отдельных нозологических единиц [5]. Наиболее частыми гистологическими вариантами у детей являются РМС, что составляет более 60% от всех случаев СМТ [2]. Чаще всего РМС возникает в раннем детском возрасте - средний возраст пациентов в момент постановки диагноза составляет 5 лет. Показатель заболеваемости РМС составляет 0,45 на 100 тыс. детского населения, при этом выделяют два возрастных пика заболеваемости - возраст от 2 до 6 лет и от 15 до 18 лет. Структура заболеваемости СМТ варьирует от возраста и у пациентов в возрастной группе > 10 лет отмечается превалирование нерабдомиосаркомных СМТ [6].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее МКБ-10) СМТ классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, СМТ печени будет иметь код С22.4 (Другие саркомы печени), СМТ забрюшинного пространства будет иметь код С48.0 (ЗНО забрюшинного пространства), СМТ таза - С76.3 (ЗНО таза).

С49 – ЗНО других типов соединительной и мягких тканей

С49.0 – ЗНО соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи

С49.1 – ЗНО соединительной и мягких тканей верхней конечности

С49.2 – ЗНО соединительной и мягких тканей нижней конечности

С49.3 – ЗНО соединительной и мягких тканей грудной клетки

С49.4 – ЗНО соединительной и мягких тканей живота

С49.5 – ЗНО соединительной и мягких тканей таза

С49.6 – ЗНО соединительной и мягких тканей туловища неуточненной локализации

С49.8 – Поражение соединительной и мягких тканей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

1.5 Классификация заболевания или состояния

Основным фактором для стратификации мягкотканых опухолей является гистологически верифицированный тип опухоли [7]. В зависимости от чувствительности опухолей к химиотерапии СМТ классифицируются на «РМС-подобные» саркомы и «не-РМС-подобные» саркомы, при этом последние подразделяются на два подварианта (таблица 1).

Таблица 1. Классификация сарком мягких тканей в зависимости от чувствительности к химиотерапии и гистологического варианта

*Пациенты с верифицированным диагнозом веретеноклеточной/склерозирующей рабдомиосаркомы показана консультация в федеральных центрах для определения тактики ведения и риск-стратификации

Международная классификация опухолей мягких тканей ВОЗ, переизданная в 2020 году, выделяет более 160 нозологий, однако, достижения молекулярной генетики вносят свои коррективы каждый год (см.приложение Г3) [8,9].

Оценка распространенности процесса при СМТ

Оценка распространенности процесса при СМТ базируется на TNM-классификации и постоперационном стадировании Межгруппового исследования по рабдомиосаркоме (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study - IRS) [7].

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли (таблицы 3, 4).

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (таблица 2-4). Для каждой локализации поражения, расположенных на правой или левой стороне тела, в таблице 3 указаны регионарные лимфатические узлы. При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы (М1 по TNM). Также, метастазом считается - поражение контрлатеральных лимфатических узлов при одностороннем расположении опухоли (кроме срединной локализации области головы и шеи).

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (таблицы 3, 4). Наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости, плевральном выпоте и ликворе расценивается как отдаленные метастазы (М1 по TNM, IRS IV).

Таблица 2. Зоны регионарного метастазирования

В таблице 3,4 представлены данные о клиническом и постоперационном стадировании СМТ по системе TNM [7].

Таблица 3. TNM-классификация опухолей до начала лечения

Таблица 4. Постоперационная классификация TNM (pTNM)

Оценка распространенности процесса по IRS проводится на основании результатов хирургического вмешательства и зависит от его объема (радикальное или нерадикальное удаление опухоли, с учетом микро- и макроскопического исследования, характера роста опухоли, вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов, наличия отдаленных метастазов) (таблица 5) [7].

Таблица 5. Послеоперационное стадирование по системе IRS

Примечание: Принципиально важно тесное сотрудничество между хирургом и патоморфологом, даже в момент проведения биопсии, чтобы обеспечить корректную оценку статуса резекции, которая является одним из определяющих факторов для риск-стратификации. Поэтому важна маркировка краев. В идеале хирург может нарисовать схему опухоли в случае сложно-расположенной опухоли, иногда в этом помогают интраоперационные фотографии. Качество резекции определяется худшим краем, обнаруженным при гистологическом исследовании. И необходимо правильно интерпретировать края резекции:

R0 (en-block-резекция, compartment-резекция) – полное/радикальное удаление с «чистыми» краями резекции по гистологическому исследованию (без роста витальной опухоли)

R1 – край резекции по опухоли, макроскопическая опухоль отсутствует или контаминация операционного поля (разрыв капсулы)

R2 – макроскопическая остаточная опухоль (циторедуктивная операция)

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина и выраженность симптомов зависят, прежде всего, от локализации и протяженности опухоли и поэтому крайне разнообразны. Состояние пациентов с РМС-подобными опухолями в области головы/шеи (например, опухоль орбиты с изначально безболезненным экзофтальмом) может страдать незначительно, в то время как при параменингеальной локализации с внутричерепным распространение симптомы могут проявляться в виде боли, отека, обструкции носовых ходов и придаточных пазух, пареза черепных нервов (III, IV, VI, VII) и рвоты. Пациенты с РМС-подобными опухолями в области мочеполового тракта могут жаловаться на боли в животе, гематурию, дизурию, запоры и увеличение мошонки. Опухоли внутренних половых органов девочек могут сопровождаться развитием геморрагических выделений из половых путей. Опухоли конечностей проявляются в виде болезненной или индолентной припухлости [10].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Не взирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Все дети с подозрением на опухоль должны направляться в детские онкологические центры, оснащенные необходимым оборудованием для постановки диагноза.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз устанавливается на основании патогномоничных данных:

1. анамнестических данных

2. физикального обследования

3. лабораторных исследований

4. инструментального обследования

5. данные прижизненного патолого-анатомического исследования операционного материала

6. молекулярно-генетического исследования

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме рекомендуется подробный сбор анамнеза с целью анализа начала заболевания, динамики симптомов с момента начала заболевания до момента обращения, с какими факторами пациент связывает данное заболевание, какие исследования и какое лечение проводилось и каковы результаты [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: сбор анамнеза должен включать подробный сбор семейного анамнеза, детальное выяснение акушерского анамнеза матери, особенности беременности и развития пациента от рождения до момента обследования, уточнение онкологического анамнеза – наличие доброкачественных, или злокачественных опухолей у членов семьи, а также наличие в семье или у пациента врождённых пороков развития. Выявление случаев опухолевого заболевания в семье требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности.

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется подробный сбор жалоб с целью анализа начала заболевания, динамики симптомов с момента начала заболевания до момента обращения, с какими факторами пациент связывает данное заболевание [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: первичное обследование пациента направлено на оценку общего статуса пациента, наличии интоксикационного синдрома, установление локализации первичного очага, возможного наличия метастазов (например, в регионарные лимфатические узлы), определение объема инициального обследования, объема оперативного вмешательства с целью гистологической верификации опухоли. Осмотр должен включать в себя:

• антропометрические измерения (измерение массы тела, рост и площадь поверхности тела), оценку нутритивного статуса (процентили), оценку физического развития, оценку наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза;

• оценку кожных покровов и слизистых (выявление пятен «кофе с молоком»);

• поиск и выявление пальпируемого образования: определение локализации, характеристики опухоли (отек, спаянность с тканями), степень функциональных нарушений;

• оценку костно-мышечной системы (выявление наличия болевого синдрома, выявление нарушения функции конечностей);

• оценку функции сердечно-сосудистой системы;

• оценку функции легочной системы;

• пальпацию живота с оценкой наличия гепатоспленомегалии;

• оценку размеров лимфатических узлов (при вовлечении регионарных лимфоузлов размеры во всех случаях должны регистрироваться);

• характеристика функции тазовых органов.

Примечание: Пальпация лимфатических узлов у пациентов не исключает необходимость проведения УЗИ периферических лимфатических узлов, так как физикальное обследование не обладает достаточной точностью.

2.3 Лабораторные исследования

•  Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнение следующих лабораторных исследований [7,10-13]:

• общий (клинический) анализ крови развернутый;

• анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: ЛДГ, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, мочевая кислота калий, натрий, хлор, кальций (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

• коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)

• общий (клинический) анализ мочи;

• определение скорость клубочковой фильтрации: исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) (при возможности, на усмотрение врача)

• тесты тубулярной реабсорбции (при возможности, на усмотрение врача)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с СМТ перед началом лечения рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с СМТ перед началом лечения рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований [10]:

• молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

• молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с СМТ перед началом лечения рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [10] (при возможности на усмотрение врача).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: если IgG<4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами.

• Всем пациентам с СМТ моложе 1 года перед началом лечения рекомендуется исследование проведение молекулярно-биологического исследования крови на вирусы Эпштейн-Барр, цитомегаловирус (Cytomegalovirus) и Определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, качественное исследование для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики [7, 10] (при возможности, на усмотрение врача).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

2.4 Инструментальные исследования

Выявленное при физикальном осмотре при пальпации опухолевое образование требует уточнения анатомической локализации с помощью МРТ/КТ с контрастированием перед инициальной операцией. МРТ при СМТ является более предпочтительным. 

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием пораженной области [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: предоперационная визуализация очень важна для оценки размера, объема и точной распространенности опухоли; ее связи с кровеносными сосудами (включая сосуды, питающие опухоль), нервами, близлежащими структурами и органами; изменений в костной системе и васкуляризации (визуализация с контрастированием). Визуализация зоны расположения первичной опухоли должна включать в себя исследование региональных лимфатических узлов. Важно, чтобы радиологическая оценка первичной опухоли и региональных лимфатических узлов предшествовала биопсии (поскольку биопсия может существенно изменить первоначальный размер опухоли или регионального лимфатического узла).

МРТ мягкотканых сарком является методикой исследования, используемой в клинической онкологии для оценки местной распространенности опухолевого процесса, за счет высокого естественного мягкотканого контраста, позволяющего оценить размеры опухоли и связь её с прилежащими анатомическими структурами.

При направлении на МРТ-исследование необходимо оценивать риски и наличие противопоказаний к проведению исследования, которые подразделяются на абсолютные и относительные. Для уточнения списка противопоказаний и при недостаточной осведомленности о противопоказаниях врача-специалиста, необходима консультация у врача-рентгенолога перед записью пациента на исследование.

Для достоверной оценки необходимо использовать томографы с напряженностью магнитного поля от 1.0Т до 3.0Т. Для исследования обязательно использование либо квадратурного типа катушек, либо системы поверхностных сэндвич-катушек катушек, размеры поля катушек должны превышать размеры поля исследования. В случае опухолей, превышающих размеры области интереса, требуется проведение исследования с использованием нескольких поверхностных катушек или используя несколько последовательных укладок, с захватом верхнего и нижнего полюсов опухоли. 

Ниже представлен протокол исследования для прицельного изучения в области опухолевого процесса. Необходимо в первую очередь использовать последовательности в режиме спин-эхо, за исключением отдельных случаев, в частности при проведении в/в болюсного контрастирования, когда более целесообразно использовать быстрые градиентные последовательности;

1. Локалайзер с получением изображений области интереса в трех ортогональных плоскостях;

2. Cor Т2ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

3. Cor Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

4. Sag Т2ВИ или Sag T2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

5. Ax Т2ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

6. Ах Т2ВИ fat sat с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

7. Ax DWI в зависимости от модели и возможностей томографа необходимо использовать последовательности с возможностью нескольких b-факторов (например,: 0, 50-100, 500-600, 1000). При невозможности использования последовательностей с мульти b-фактором допустимо исследование с двумя значениями b (0, 700-1000); ширина среза 4-6 мм, межсрезовый промежуток 1,0 мм;

8. Ax Т1ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

9. Cor Т1ВИ или Sag Т1ВИ в зависимости от локализации опухолевого процесса, с шириной среза 3-4 мм;

10. Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в Ax или Cor или Sag проекциях, с шириной среза 3-4 мм;

11. Внутривенное контрастирование с болюсным введением контрастного препарата Ax Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с использованием быстрых последовательностей с технологией интерполяции изображений, с шириной среза 4 мм, с получением изображений шириной 1 мм;

12. Постконтрастное Ax Т1ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

13. Постконтрастное Cor Т1ВИ или Sag Т1ВИ в зависимости от локализации опухолевого процесса, с шириной среза 3-4 мм;

14. Постконтрастное Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в проекции и параметрах исследования, соответствующих разметке предконтрастного исследования в п.10

Данный протокол исследования в большинстве случаев следует рассматривать как минимально достаточный для проведения прицельного исследования области опухолевого поражения сарком мягких тканей у детей в возрасте до 18 лет, и он может быть дополнен необходимыми исследованиями, которые возможно проводить на томографе в зависимости от его опциональных возможностей. Так же при проведении исследования следует учитывать регион исследования и локализацию опухоли, что должно вносить корректировки при разметке сканирования, при этом не следует использовать или применять как дополнение к исследованию косые проекции, размечаемые не по классическим анатомическим ориентирам, за исключением случаев, когда ориентироваться на анатомические структуры бывает невозможно. Кроме того, следует учитывать возраст детей и оценивать потребность в проведении исследования под наркозом, особенно у детей в возрасте до 6 лет и для неконтактных или слабоконтактных детей более старшего возраста. 

В таблице 6 представлены параметры МРТ при оценке различных анатомических областей (таблица 6). 

Таблица 6: МРТ-визуализация при некоторых локализациях

КТ полезна для оценки небольшой деструкции костей, например, в грудной клетке или при опухолях головы и шеи с возможной инвазией в основание черепа.

 Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

 Целесообразно после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнить диагностические исследования в полном объеме инициального обследования для корректной стратификации и определения объема терапии. 

•  Пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании при определенных локализациях первичной опухоли (торакальная локализация, конечности, область таза и др.) рекомендуется выполнение рентгенографии пораженной области в 2-х проекциях для исключения вторичного поражения костных структур [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение компьютерной томографии органов грудной полости (КТ ОГК) с внутривенным болюсным контрастированием и прицельной рентгенографии органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: КТ ОГК обязательна для всех пациентов. Учитывая проведение КТ для исключения метастатического поражения легких целесообразно проведение исследования с в/в контрастированием. Для оценки легочных метастазов предпочтительно низкодозное сканирование по педиатрическому протоколу.

При измерении легочных очагов в ходе диагностики и последующего наблюдения нужно использовать одни и те же параметры легочного окна. Результаты визуализации должны оцениваться экспертом врачом-радиологом и обсуждаться с лечащим врачом-онкологом, так как легочное распространение опухоли играет критически важную роль в оценке распространенности опухолевого процесса.

При диагностике метастатических очагов используется несколько критериев: число, размеры, форма, структура (отсутствие кальцинатов, округлая форма, четкие границы) и локализация. Но ни один из критериев не является 100% специфичным.

Аналогично современным рекомендациям для других солидных опухолей (например, саркомы Юинга), признаком легочного метастазирования является присутствие одного или более легочных/плевральных очагов размером 10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм или не менее пяти четко видных очагов менее 5 мм (если нет другого явного медицинского объяснения наличия этих очагов). 

Более мелкие изолированные очаги (не более четырех мелких очагов < 5 мм) считаются сомнительными, кроме случаев, когда радиолог в достаточной мере уверен в их метастатической природе. В таких случаях можно провести биопсию, однако, в большинстве случаев она не применяется.

У детей младше 10 лет следует обратить особое внимание на «атипичные легочные метастазы», так как подобные очаги поражения могут быть вызваны инфекцией.  Может быть полезным исследование в динамике спустя небольшой промежуток времени. 

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение ультразвукового исследования лимфатических узлов, УЗИ/КТ ОБП и почек [7, 10,14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Определение опухолевого поражения лимфатических узлов очень важно при определении вовлеченности лимфатического коллектора особенно при локализации опухоли на конечностях. Определение опухолевого поражения лимфатических узлов очень важно при определении вовлеченности лимфатического коллектора, однако точная оценка патологического распространения опухоли в лимфоузлы может быть проблематичной. Для оценки пальпируемых лимфоузлов следует использовать сочетание пальпации и УЗИ-диагностики.

Овальные узлы с сохранными воротами на УЗИ и диаметром менее 1 см по малой оси считаются нормальными, особенно если это двусторонние узлы. 

Локорегионарные узлы, которые демонстрируют только периферическое усиление на КТ или МРТ (вероятно, за счет некротических центров) с большой вероятностью поражены опухолью, даже если они меньше 1 см. 

Немного увеличенные локорегионарные узлы округлой формы, размером менее 1.5–2 см и/или гетерогенного вида представляют трудности при диагностике [14]. 

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на мягкотканные саркомы выполнение ПЭТ/КТ с  флудезоксиглюкозой [18F] в режиме все тело [16].

Основные показания

• для первичной оценки распространенности опухолевого процесса;

• для оценки эффективности проводимой терапии;

• для подтверждения рецидива и рестадирования; перед планированием других терапевтических опций

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Исследование выполняется строго натощак (до исследования исключить прием пищи минимум за 6 часов до назначенного времени). Пациентам, которым исследование будет выполняться без наркоза, разрешается пить чистую питьевую воду (не сладкую и не газированную). Пациентам, у которых проведение исследования планируется с наркозом, исключить прием пищи и жидкости за 6 часов до исследования.

На исследование прийти в теплой, удобной одежде без молний, металлических заклепок или пуговиц и т.д.

За сутки до исследования исключить физические нагрузки и употребление легко усваиваемых (быстрых) углеводов.

Радиофармацевтический лекарственный препарат (Флудезоксиглюкоза [18F]) вводится в/в через центральный или периферический катетер в дозе 3,7 - 5,2 МБк/кг. При этом, минимальная вводимая доза должна быть не менее 65 МБк, а максимальная не более 400 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины (www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Вводимая доза может быть уменьшена при сохраненном времени сканирования при выполнении исследования на современном оборудовании (смотри рекомендации производителя и рекомендации сайта www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Исследование выполняют приблизительно через 60 минут после в/в введения радиофармпрепарата в режиме «все тело» скорость сбора данных 3 мин / кровать (в зависимости от характеристик ПЭТ/КТ сканера и вводимой дозы скорость сбора данных может быть изменена как в сторону уменьшения, так и увеличения). Протокол КТ выбирают, учитывая массу тела (кг) ребенка.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата не отмечено.

Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии).

Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F], должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием. 

• Рекомендуется пациентам с подозрением на саркому мягких тканей в случае невозможности проведения или сомнительных результатах ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F] для исключения костных метастазов выполнение сцинтиграфии костей всего тела с технецием [99mTc] медроновой кислотой в режиме все тело с дополнительным выполнением протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) при наличии одиночного или сомнительных очагов гиперфиксации по результатам планарных изображений [16].

Основные показания

• Для первичной оценки распространенности опухолевого процесса;

• При диагностике рецидива для рестадирования;

• Перед планированием других терапевтических опций

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: При достаточно низкой специфичности, чувствительность данного метода высокая. По некоторым данным метод по чувствительности и специфичности уступает ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F].

Для проведения исследования специальная подготовка не требуется. Детям, которым планируется исследование под наркозом, необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов до исследования, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа).

Исследование выполняют через 2-4 часа после в/в введения радиофармпрепарата через центральный или периферический катетер в дозе ≈7 МБк/кг. Для расчета дозы можно использовать калькулятор доз на сайте Европейской Общества Ядерной Медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармацевтического лекарственного препарата отмечено не было.

Параметры сбора данных для получения планарных изображений в режиме все тело: детекторы в положении «anterior and posterior» с коллиматорами для низких энергий c высоким разрешением; энергетический пик изотопа 140 keV; ширина энергетического окна 10%; скорость движения стола 8-10 см/мин. Статическое изображение головы в боковых проекциях получают путем сбора гамма-квантов в течение 5 мин на матрицу 256x256. Протокол ОФЭКТ выполняют только по указанию врача-радиолога после просмотра планарных изображений: угол вращения детекторов 6⁰ время сбора 20 секунд, на матрицу 128х128. Для получения совмещенных ОФЭКТ/КТ изображений выполняют низкодозовое КТ (для анатомической локализации и коррекции на аттенуацию) с учетом массы тела пациента (кг). 

Физиологическая гиперфиксация радиофармпрепарата в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях.

Единичный очаг, или сомнительные очаги, выявленные по данным сцинтиграфии костей скелета с технецием [99mTc] медроновой кислотой, требуют дальнейшей оценки протоколом ОФЭКТ/КТ (при возможности) и/или другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных, исключающих метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска выявленные очаги должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием

Комментарий: допускается выполнение сцинтиграфии костей всего тела в процессе терапии (например, после курса ПХТ). 

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ в области головы и шеи при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с контрастированием с целью первичной диагностики и оценки ответа [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: пациентам с СМТ параменингеальной локализацией и наличием интракраниального компонента с подозрением на поражение оболочек головного и спинного мозга, в частности при наличии клинической симптоматики или опухолевых клеток в спинномозговой жидкости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и  динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания целесообразно выполнение МРТ спинного мозга с контрастированием для исключения лептоминенгиальных метастазов 

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии. 

Целесообразно после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для оценки функции внутренних органов перед химиотерапией выполнение следующих исследований:  

• Всем пациентам с СМТ при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, а также выполнение эхокардиографии с определением фракции сердечного выброса для оценки функции сердечно-сосудистой системы, а также для контроля кардиологической токсичности у пациентов, получающих антрациклины и родственные соединения [7,10].

Комментарии: при наличии снижения фракции выброса левого желудочка требуется консультация врача-кардиолога, рассмотрение вопроса о редукции доз антрациклинов и родственных соединений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) 

• Всем пациентам с СМТ при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные, когнитивные, акустические столовые) с целью определния функции органа [12,13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4) 

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

2.5 Иные исследования

Гистологическая верификация/гистологический диагноз

• Всем пациентам с подозрением на СМТ, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение биопсии опухолевого образования с последующим прижизненным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала (ткани первичной опухоли и/или метастатического очага) с целью гистологической верификации [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: биопсия является обязательной во всех случаях. Получение ткани опухоли целесообразно проводить открытым методом. Препарат направляется для проведения патоморфологического и молекулярно-генетических исследований.

В некоторых центрах, обладающих соответствующим опытом, могут проводиться множественные биопсии с помощью специальной иглы с обтуратором (tru-cut биосия) под контролем МРТ/УЗИ.

Выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче. Весь удаленный материал должен направляться на гистологическое исследование, включая удаленные лимфатические узлы.

• Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

• Желательно согласование объема биопсии с врачом-патологоанатомом.

• Крайне желательно присутствие врача-патологоанатома при биопсии.

• Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

• Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1

• Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологическое исследование ткани опухоли - является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с СМТ. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии с предоставлением протокола операции.

• Всем пациентам с подозрением на СМТ, а также при подозрении на рецидив заболевания, у которых отмечаются клинические и рентгенологические признаки поражения лимфатических узлов, рекомендуется выполнение биопсии увеличенных лимфоузлов с целью последующего патолого-анатомического исследования биопсийного материала [10,14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: биопсия региональных лимфатических узлов обязательна всем пациентам при локализации первичной опухоли при РМС на конечностях, учитывая высокую частоту их поражения при данной локализации первичного очага, при альвеолярной РМС с наличием перестройки гена FOXO1. Кроме этого, проведение биопсии забрюшинных лимфатических узлов показано мальчикам в возрасте > 10 лет при паратестикулярной локализации РМС.

• Рекомендуется выполнение прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с отражением в заключении необходимых характеристик для определения стадии заболевания и прогноза [7]:

• Орган, локализация

• Размеры макропрепарата

• Состояние окружающих структур, их связь с опухолью

• Гистологический тип (с указанием набора ИГХ тестов)

• Определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 ИГХ-методом

• Определение степени злокачественности (с указанием использованной системы градации G)

• Указание митотической активности, степени выраженности некрозов

• Состояние краев, с указанием всех зон, указание расстояния опухоли от хирургического края

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Цитологическое исследование не используется рутинно для определения гистологического типа СМТ.

Прижизненное патолого-анатомическое исследование должно проводиться врачом-патологоанатомом, имеющим опыт работы в мультидисциплинарной команде по лечению СМТ. При условии отсутствия у врача-патологоанатома опыта работы/стажировки/обучения в крупной референтной лаборатории необходимо организовать «второе мнение» проведя референс всего операционного/биопсийного материала, включая удаленные лимфатические узлы.

• Рекомендуется выполнение молекулярно-генетического исследования, пациентам с СМТ, имеющих для нее перестройку гена для поиска мутаций в биопсийном материале первичной опухоли (или ранее удаленных лимфатических узлов/метастазов, (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений) – это может подтвердить гистологический диагноз в случае наличия неоднозначной морфологической картины (таблица 7) [7, 17,18, 45-49]

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств – 5)

Молекулярно-генетическое исследование

• Пациентам с выявленной СМТ, подозрительные на отдельные варианты СМТ, рекомендуется выполнение молекулярно-генетических исследований в зависимости от подозреваемого типа опухоли (таблица 7) с целью молекулярно-геентической верификации опухоли [17,18, 45-49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Таблица 7. Специфические транслокации при СМТ

Комментарий: молекулярно-генетические маркеры являются высокоспецифичными (патогномоничными) критериями отдельных типов сарком мягких тканей. Целесообразность их выявления и необходимый перечень определяются гистологическим типом опухоли и диагностической задачей, стоящей перед патологом. Материалом для проведения исследования является ткань опухоли, фиксированная в формалине и залитая в парафиновый блок. Назначение молекулярно-генетических диагностических методик осуществляется врачом-патологоанатомом, который готовит материал для соответствующего исследования. Проведение данных диагностических методик возможно только в условиях референс-лаборатории.

Правильный гистологический диагноз СМТ основывается на морфологической характеристике и целом ряде иммуногистохимических маркеров (напр., миогенин, MyoD1, десмин, виментин, миоглобин, актин, нейронспецифическая энолаза, S-100, MIC2), которые должны определяться в обязательном порядке.

Для диагностики NTRK транслокаций пациентам с подозрением на инфантильную фибросаркому, пациентам с сочетанием экспрессии CD34 и S100 в опухоли и пациентам с неверифицированными саркомами, что особенно актуально для детей первого года жизни, предпочтительно выполнение pan-TRK ИГХ скрининга, верификация доступным молекулярно-генетическим методом (FISH, ПЦР, NGS). Учитывая большое количество генов-партнеров, вариантов перестроек генов NTRK и ограничения методов FISH и ПЦР, предпочтительно направление в референсную лабораторию для выполнения NGS исследования [19].

Молекулярно-генетическое исследования с целью уточнения диагноза предпочтительно при веретеноклеточной/ склерозирующей (ВС) РМС (определение миссенс-мутации MYOD1 p.L122R), эмбриональной РМС (для дифференциальной диагностики с ВС РМС), альвеолярной РМС (определение перестроек гена FOXO1 и/или экспрессии химерных генов PAX3::FOXO1 и PAX7::FOXO1). В случае недифференцированных сарком предпочтительно исследование аберраций и/или экспрессии химерных генов с участием EWSR1, CIC, BCOR для дифференциальной диагностики опухолей группы недифференцированных сарком костей и мягких тканей (саркома Юинга, саркомы с 28 перестройками гена EWSR1 с генами, не принадлежащими к семейству ETS (EWSR1 – non-ETS), саркома с перестройками гена CIC, саркома с аберрациями гена BCOR), а также генов протеинкиназ (семейства NTRK, ALK, ROS1, RET, BRAF) для диагностики новообразований группы веретеновидноклеточных опухолей с перестройками генов TRK и определении показаний для молекулярно-направленной терапии [17,18].

Молекулярно-генетическое исследование может быть полезно для верификации синовиальной саркомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, фибромиксоидной саркомы низкой степени злокачественности, светлоклеточной саркомы мягких тканей и других опухолей с наличием рекуррентного молекулярного маркера. Исследование химерных генов предпочтительно проводить с использованием РНК в качестве аналита. При низкой вариабельности химерного гена (PAX3::FOXO1, PAX7::FOXO1, ETV6::NTRK3, EWSR1::FLI1) возможно использование метода ПЦР с обратной транскрипцией, в случае высокой вариабельности точки разрыва и/ или гена-партнера рекомендуется применение метода высокопроизводительного секвенирования РНК [17, 18].

Дополнительные исследования

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или выявленной СМТ при первичном обследовании, после окончания лечения перед снятием с терапии с целью исключения метастатического поражения костного мозга рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма) [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: поражение костного мозга при СМТ является очаговым. В связи с этим пункция костного мозга из одной точки не является приемлемой. Требуется выполнение костномозговых пункций из 4 различных точек. Целесообразно в случае выполнения пункции костного мозга приготовить по 10 стекол из каждой точки. Таким образом, при выполнении пункции костного мозга из 4 точек общее число стекол составит 40.

В случае выявления поражения костного мозга при первичном обследовании перед началом противоопухолевой терапии необходимо проведение повторной пункции костного мозга из четырех точек после 3 курсов ПХТ, после окончания лечения с целью оценки ответа на проведенную терапию и определения санации костного мозга.

• Всем пациентам с выявленной СМТ параменингеальной локализации с интракраниальным или интраспинальным ростом при первичном обследовании рекомендуется выполнение спинномозговой пункции с последующим цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости на наличие атипичных клеток для исключения метастатического поражения ЦНС [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: проведение люмбальной пункции показано всем пациентам с параменингеальной локализацией при условии наличия эрозий костей основания черепа (по данным КТ), поражения черепных нервов и интракраниального распространения опухоли (по данным КТ/МРТ) с целью исключения поражения ЦНС.

Всем пациентам мужского пола пубертатного возраста с выявленной СМТ перед началом терапии с применением алкилирующих средств рекомендуется проведение криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов) сперматозоидов с целью сохранения детородной функции [7, 20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с выявленной СМТ перед началом терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии осмотр (консультация) врача-кардиолога, врача-невролога, врача-офтальмолога и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Обследования перед курсом полихимиотерапии

• Рекомендовано перед каждым курсом химиотерапии проводить оценку общего состояния с проведением физикального обследования, контроль лабораторных показателей (общий (клинический) анализ крови, общий (клинический) анализ мочи, биохимический анализ крови общетерапевтический и другие при необходимости). При планируемом введении антрациклинов и родственных соединений в блоке ПХТ необходимо проведение ЭхоКГ до начала введения химиопрепаратов с целью определния органной функции. При планируемом введении алкилирующих средств (#ифосфамид**, #циклофосфамид**) необходимо проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) до начала введения химиопрепаратов с целью определния функции органа [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Контрольные обследования в процессе полихимиотерапии

• По возможности обследование в процессе терапии рекомендовано производить, используя те же методы, что и при инициальном обследовании [7,10]. Если нет признаков прогрессии, то рекомендуется проведение контрольного обследования с целью определения ответа на проведенную терапию:

• Для пациентов с РМС низкого риска и прочих сарком, получавших терапию по схеме AV, каждые 2 курса ПХТ 

• Для всех прочих пациентов с СМТ после первых 3 курсов (9-я неделя) химиотерапии с оценкой ответа опухоли (см. раздел 2.7), после 6 курсов химиотерапии (18-я неделя) и в конце лечения после 9 курсов химиотерапии (25-я неделя). 

• Для всех пациентов в процессе метрономной терапии рекомендовано проведение МРТ/КТ первичной опухоли, а также зон метастазирования каждые три курса терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

В случае инициального поражения костного мозга после 3 курса проводится повторная КМП из 4х точек с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма) и далее после 6 курса при сохранении метастатического поражения.

В случае наличия сомнительных очагов в легких по результатам инициальной КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, необходимо выполнение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием в динамике после 3 курса и далее после 6 курса при сохранении очагов в легких.

 Оценка ответа на терапию

При СМТ оценка ответа проводится по результатам контрольного обследования в процессе химиотерапии. Для определения ответа на проведенную терапию проводится волюметрическая оценка опухоли с помощью МРТ или КТ. По возможности необходимо проведение того же исследования, что и проводилось при инициальном обследовании (МРТ/КТ). Наличие или отсутствие остаточной опухоли после терапии должно быть отмечено в протоколе радиологического исследования. Должны быть зафиксированы размеры опухоли в трех измерениях (диаметрах), и для их сравнения следует по возможности использовать те же диаметры, что и выбранные при инициальной диагностике. 

Измерение объема опухоли

Расчет объема опухоли (V) для опухолей эллипсоидной или округлой формы

a =  длина (в см)

b =  ширина (в см)                V = π /6 × a × b × c = 0.52 × a × b × c в см3

c =  толщина (в см)

Комментарий: В случае опухолей сложной формы необходимо непосредственное измерение объема. Для правильного расчета объема площади поперечных сечений умножаются на толщину среза и складываются (с учетом зазоров между сечениями).

Критерии оценки ответа

Ответ должен продолжаться по крайней мере четыре недели, причем в этот период времени не должно быть признаков прогрессии опухоли или рецидива (таблица 8).

Таблица 8. Критерии оценки ответа на проводимую терапию

Комментарий: При недостаточном объеме сокращения опухоли (объем сокращения опухоли менее 33%) на 9 неделе терапии решается вопрос о химиотерапии второй линии, а также о проведении хирургического этапа лечения, включая возможную калечащую операцию или химиотерапии второй линии. Необходима обязательная консультация пациентов с «плохим» ответом на первые три курса терапии в федеральных центрах для согласования тактики ведения, включая тактику локального контроля [7,10].

Исследования перед завершением терапии

Обследования перед завершением терапии целесообразно проводить после завершения 9 курсов химиотерапии, а также после завершения метрономной терапии, в случае ее проведения [7,10].

Объем обследований после завершения терапии включает:

• Детальное физикальное и неврологическое обследование (по показаниям осмотр узких специалистов)

• Контроль лабораторных показателей (ОАК, анализ крови биохимический общетерапевтический, ОАМ, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), мониторинг токсичности ифосфамида** (тесты тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга).

• КМП из 4-х точек

• ЭхоКГ и регистрация ЭКГ.

• Другие исследования целесообразно (например, ЭЭГ, аудиометрия, исследование глазного дна (биомикроскопия глазного дна или Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана), исследование ликвора, гормональный статус)

• Инструментальные исследования (МРТ/КТ с контрастированием первичной опухоли, включая регионарные лимфатические узлы, КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, УЗИ/КТ органов брюшной полости, прицельная рентгенография органов грудной клетки, ПЭТ/КТ в случае инициального выполнения или сцинтиграфия костей всего тела) [7].

  Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Терапия пациентов с СМТ основывается на мультидисциплинарном подходе и должна осуществляться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения данной группы пациентов. Основу терапии составляет применение адекватной системной терапии и локального контроля [22–35].  Для этого используются хирургический метод, химиотерапия и лучевая терапия. Порядок назначения того или иного метода, а также его проведение зависит от размера опухоли, ее протяженности, гистологического варианта, локализации, резектабельности опухоли и возраста пациента. У пациентов с первично локализованной РМС 5-летняя выживаемость при использовании комбинации химиотерапии и локальной контроля составляет 70%, при внескелетной саркоме Юинга – примерно 50%, при синовиальной саркоме – 70-80% [1,2,5].

В рамках настоящих рекомендаций лечение СМТ различается в зависимости от гистологического типа опухоли и распространенности опухолевого процесса.

Выделяют следующие подгруппы пациентов, которые будут рассмотрены отдельно:

• Пациенты с РМС

• Пациенты с РМС-подобными саркомами

• Пациенты с нерабдомиосаркомными саркомами

• Пациенты с метастатическими СМТ (IRS IV)

Терапия пациентов с локализованной рабдомиосаркомой

В рамках настоящих рекомендаций предполагается проведение риск-адаптированной терапии пациентов с РМС. Пациенты с РМС с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3)

Критерии начала химиотерапии и редукции доз химиопрепаратов у пациентов, которым она показана – см. раздел 7.1.

• Всем пациентам с верифицированной РМС рекомендовано до начала специфической терапии провести анализ факторов риска и стратифицировать пациентов по группам риска [7, 35].

Комментарий: факторы, определяющие стратификацию пациентов с РМС по группам риска, представлены в таблице 9. 

Таблица 9. Факторы, определяющие стратификацию пациентов с РМС по группам риска

*Показана консультация в федеральных центрах пациентов с веретеноклеточной/склерозирующей рабдомиосаркомой, учитывая наличие различных молекулярных подвариантов, определяющих необходимость проведения дифференцированной терапии

**Пациенты с альвеолярной РМС без перестройки гена FOXO1 показана консультация в федеральных центрах для определения тактики терапии с интенсификацией, учитывая существующие данные о более благоприятном прогнозе наряду с эмбриональной РМС.

С учетом всех вышеизложенных факторов проводится стратификация пациентов на группы риска (таблица 10).

Таблица 10. Стратификация пациентов с РМС по группам риска

Комментарий: Для РМС БДУ (без дополнительного уточнения, т.е. гистологический тип РМС нельзя определить, в том числе при проведении экспертизы «второго мнения»). Решение по поводу ведения таких пациентов приходится принимать индивидуально, учитывая клиническую информацию. Целесообразно проведение молекулярно—генетических исследований для оценки статуса гена FOXO1. Группа риска определяется исходя из благоприятных или неблагоприятных характеристик: постоперационная стадия по IRS, возраста пациента, размера и локализации опухоли, вовлечения лимфатических узлов, а также статуса гена FOXO1.

• Всем пациентам с верифицированной РМС низкого риска, подгруппы А (см. табл. 10) рекомендовано выполнение полного удаления опухоли (I по IRS) с последующей химиотерапией по схеме винкристин** + #дактиномицин, 4 курса (22 недели) – см. приложение А3.1, схема 7, табл. 21. Винкристин** вводится в 1, 8, 15 и 22 день каждого курса ПХТ, #дактиномицин - в 1 и 22 день каждого курса ПХТ. Между курсами ПХТ 2-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Возможно проведение первичного повторного удаления не позднее 4 недель от инициального удаления (при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию). Не допускается проведение операции калечащего/инвалидизирующего характера на инициальном этапе терапии. В случае возникновения сомнений в полноте резекции (например, отсутствие маркировки краев резекции), пациент стратифицируется в группу стандартного риска.

Пациентам с паратестикулярной опухолью c чрезмошоночным инициальным хирургическим доступом должна быть проведена гемискротэктомия. В противном случае они будут переведены в группу стандартного риска, подгруппу B.

Отсроченная операция не проводится. Лучевая терапия не показана.

Контрольные обследования целесообразно проводить каждые 2 курса ПХТ (см.раздел 2.6, 2.7). Необходимо провести обследования перед завершением терапии после 4х курсов ПХТ, начиная с 23 недели (см.раздел 2.8).

• Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы В (см. табл. 10) рекомендовано выполнение полного удаления опухоли (I по IRS) с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 8, табл. 22, 23. Между курсами ПХТ 3-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза. #Ифосфамид** после начальных 4 курсов не вводится [7, 35].

Комментарии: В случае полного удаления отсроченная операция не проводится. Лучевая терапия не проводится при полном удалении (R0-резекция при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию).

•   Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы С (см. табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаление опухоли (II, III по IRS) с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 9, табл. 22, 23. Между курсами ПХТ 3-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза. В зависимости от ответа пациенты получают 9 курсов по схеме I²VA (подгруппа C1) или 5 курсов I²VA, за которыми следует 4 курса VA (подгруппа C2) [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Возможно проведение первичного повторного удаления опухоли пациентам с IRS II не позднее 4 недель от инициального удаления (при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию). Не допускается проведение операции калечащего/инвалидизирующего характера на инициальном этапе терапии.  У пациентов из IRS группы III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии.

•  Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы D (см. табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаление опухоли с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 10, табл. 22, 23 [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Возможно проведение первичного повторного удаления опухоли пациентам с IRS II не позднее 4 недель от инициального удаления (при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию). Не допускается проведение операции калечащего/инвалидизирующего характера на инициальном этапе терапии.  У пациентов из IRS группы III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии.

• Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы С или D (см. табл. 10) рекомендовано проведение лучевой терапии согласно рекомендациям по лучевой терапии (см раздел 7.3), за исключением пациентов с благоприятной гистологией опухоли, у которых инициально радикальное удаление опухоли проведено не было, но консилиум врачей пришел к мнению, что у ребенка возможно проведение отсроченной радикальной операции (R0) на 9-12 неделе терапии [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Решение о применении лучевой терапии в основном базируется на гистологической оценке краев опухоли - в зависимости от состояния краев при удалении и ответа доза варьирует от 36,0 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3) [36].

• Всем пациентам с верифицированной РМС высокого риска, подгруппы E, F или G (см. табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаления опухоли с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 11, табл. 24, и с последующей метрономной терапией в течение 6 мес. (6 курсов по схеме #винорелбин**/#циклофосфамид**) [36,37]. Лучевую терапию рекомендовано проводить всем пациентам (см раздел 7.3).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: После первоначального удаления опухоли пациентам с IRS I и II дальнейшие операции не проводятся (но у пациентов с IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли). У пациентов с IRS III следует рассмотреть возможность отложенной операции после первоначальной химиотерапии или лучевой терапии.

Доза лучевой терапии варьирует в зависимости от гистологии, состояния краев резекции при удалении и ответа опухоли на терапию, доза варьирует от 36,0 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3) [7].

• Всем пациентам с верифицированной РМС очень высокого риска, подгруппы Н (см.табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаления опухоли с последующей химиотерапией по схеме VAIA: #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин**, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 12, табл. 25, 26. Проводятся чередующиеся курсы I²VAd и I²VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I²VAd и 3 курса I²VA; далее проводится 3 курса I²VA с последующей метрономной терапией в течение 6 мес. (6 курсов по схеме #винорелбин**/#циклофосфамид**). Лучевую терапию рекомендовано проводить всем пациентам (см раздел 7.3) [7, 35-37].

Комментарий: После первоначального удаления опухоли пациентам с IRS I и II дальнейшие операции не проводятся (но у пациентов с IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли). У пациентов с IRS III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии или лучевой терапии.

Доза лучевой терапии варьирует в зависимости от гистологии, состояния краев резекции при удалении и ответа опухоли на терапию, доза варьирует от 41,4 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3).

Допустима ротация курсов терапии с #доксорубицином** на фоне проведения лучевой терапии с целью достижения предписанной кумулятивной дозы препарата [7, 36].

• Всем пациентам с верифицированной РМС высокого и очень высокого риска, (см. табл. 10) рекомендовано проведение поддерживающей терапии,  начиная с 28 недели от момента начала терапии, в течение 6 месяцев (схема 1) [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5

Комментарий: поддерживающая терапия состоит из 28 дневных курсов терапии с включением #циклофосфамида** и #винорелбина** [36,37]. #Циклофосфамид** в дозе 25 мг/м²/сут принимается per os непрерывно с 1 по 28 день, #винорелбин** вводится в 1, 8, 15 дни каждого курса в/в в дозе 25 мг/м². Таким образом, суммарно за 6 месяцев проводится 6 курсов поддерживающей ПХТ (см.схема 1).

Схема 1. Поддерживающая терапия по схеме #винорелбин**/#циклофосфамид** (6 курсов)

Терапия пациентов с РМС-подобными саркомами (кроме пациентов с отдаленными метастазами)

В рамках настоящих рекомендаций в группе РМС-подобные опухоли рассматривается терапия синовиальной саркомы, экстраоссальной саркомы Юинга и недифференцированных сарком мягких тканей, включая группу недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS. 

• Всем пациентам перед началом специфической терапии рекомендуется стратифицировать пациентов по группам риска (таблица 11) [7].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациенты с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3).

Сстратификация синовиальной саркомы осуществляется в соответствии стадии по IRS и TNM. Экстраоссальная саркома Юинга и недифференцированная саркома считаются опухолями с неблагоприятной гистологией и выбор терапии не зависит от прогностических факторов.

Комментарий: В случае недифференцированных сарком целесообразно исследование аберраций и/или экспрессии химерных генов с участием EWSR1, CIC, BCOR для дифференциальной диагностики опухолей группы недифференцированных сарком костей и мягких тканей (саркома Юинга, саркомы с 28 перестройками гена EWSR1 с генами, не принадлежащими к семейству ETS (EWSR1 – non-ETS), саркома с перестройками гена CIC, саркома с аберрациями гена BCOR), а также генов протеинкиназ (семейства NTRK, ALK, ROS1, RET, BRAF) для диагностики новообразований группы веретеновидноклеточных опухолей с перестройками генов TRK и определении показаний для молекулярно-направленной терапии [17,18]. В случае выявления специфических молекулярно-генетических маркеров показана консультация в федеральных центрах для определения возможности использования молекулярно-направленной терапии.

Критерии начала химиотерапии и редукции доз химиопрепаратов у пациентов, которым она показана – см. раздел 7.1

Таблица 11. Стратификация пациентов с РМС-подобными саркомами

• Всем пациентам с верифицированной синовиальной саркомой рекомендовано удаление опухоли с последующей химимотерапией: #ифосфамид** + (с #месной**) #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I²VAd и I²VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I²VAd и 3 курса I²VA; далее проводится 3 курса I²VA. Общая длительность терапии 25 недель – 9 курсов) – см. приложение А3.2, схема 13, табл. 27, 28 [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациенты с синовиальной саркомой с IRS I и II (кроме T2b) получают только 6 курсов.

Пациенты с синовиальной саркомой с IRS I и опухолью ≤ 5 см, могут быть оставлены под динамическим наблюдением без проведения ПХТ. Решение об отказе от проведения адъювантной химиотерапии и лучевой терапии возможно только после обязательной заочной/очной консультации в федеральном центре. Для принятия решения необходима предоперационная и послеоперационная анатомическая визуализация (КТ/МРТ), подробный протокол операции и результаты планового прижизненного гистологического исследования с указанием чистых (R0) краев резекции.

• Всем пациентам с верифицированной экстраоссальной саркомой Юинга и недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS рекомендовано проведение системной терапии и адекватного локального контроля [7, 35].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Лечение пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга и недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS может проводиться по настоящим клиническим рекомендациям по лечению СМТ: #ифосфамид** + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I²VAd и I²VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I²VAd и 3 курса I²VA; далее проводится 3 курса I²VA. Общая длительность терапии  25 недель – 9 курсов) – см. приложение А3.2, схема 13, табл. 27, 28 [7, 35].

Лечение пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга и недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS может проводиться в рамках клинических рекомендаций по злокачественным новообразованиям костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга (cr.minzdrav.gov.ru/schema/70_1#doc_a1) (курсы VDC (#винкристин**, доксорубицин**, циклофосфамид**), IE (ифосфамид**, #этопозид**) [50].

• Всем пациентам с верифицированной недифференцированной саркомой рекомендовано удаление опухоли с последующей химиотерапией: #ифосфамид**(с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I²VAd и I²VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I²VAd и 3 курса I²VA; далее проводится 3 курса I²VA. Общая длительность терапии  25 недель – 9 курсов) – см. приложение А3.2, схема 13, табл. 27, 28 [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: после первоначального удаления в группах IRS I и II дальнейшие операции не проводятся (но у пациентов из группы c IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли). У пациентов из IRS группы III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии.

Пациентам с I по IRS не проводится лучевая терапия. Пациентам с IRS II и III лучевая терапия проводится в дозе 50,4 Гр (см.раздел 7.3).

Допустима ротация курсов химиотерапии с #доксорубицином** фоне проведения лучевой терапии с целью достижения предписанной кумулятивной дозы препарата.

Терапия пациентов с нерабдомиосаркомоподобными СМТ (кроме пациентов с отдаленными метастазами) 

Нерабдомиосаркомоподобные СМТ (неРМС-подобные СМТ) представляют гетерогенную группу редких мягкотканых опухолей детского и подросткового возраста, различающихся по гистологии, клиническому и биологическому поведению, а также молекулярно-генетическим профилем опухоли.

Гистологические варианты сарком, относящихся к неРМС-подобных СМТ представлены ниже:

• Агрессивная ангиомиксома

• Альвеолярная саркома мягких тканей

• Ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома

• Воспалительная миофибробластическая опухоль/саркома

• Врожденная (инфантильная) фибросаркома

• Выбухающая дерматофибросаркома

• Гастроинтестинальная стромальная опухоль

• Гигантоклеточная опухоль мягких тканей

• Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль (ДМКО)

• Злокачественная мезенхимальная опухоль

• Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ранее известна как нейрофибросаркома или злокачественная шваннома)

• Злокачественная рабдоидная опухоль (ЗРО)

• Злокачественная фиброзная гистиоцитома (плеоморфная недифференцированная саркома)

• Злокачественная эктомезенхимома

• Лейомиосаркома

• Липобластома

• Липосаркома

• Меланотическая (пигментная) нейроэктодермальная опухоль детского возраста

• Миксофибросаркома

• иофибробластическая саркома

• Миофиброматозы/фиброматозы

• Миксовоспалительная фибробластическая саркома

• Недифференцированная плеоморфная саркома высокой степени злокачественности

• Периваскулярная эпителиально-клеточная опухоль (ПЭКома)

• Плексиформная фиброгистиоцитарная опухоль

• Саркома Капоши

• Светлоклеточная саркома

• Солитарная фиброзная опухоль

• Сосудистые опухоли, такие как эпителиоидная или капошиформная гемангиоэндотелиома, гемангиоперицитома, ангиосаркома

• Фибромиксоидная саркома низкой степени злокачественности

• Фибросаркома взрослого типа

• Хордома  

• Экстраскелетная хондросаркома (включая мезенхимальную и миксоидную хондросаркому)

• Эмбриональная (недифференцированная) саркома печени

• Эндометриальная стромальная саркома

• Эпителиоидная саркома

• Ювенильная назофарингеальная фиброма

• Экстракраниальные NTRK-перестроенные веретеноклеточные опухоли (липофиброматозно-подобные нейрональные опухоли, неоплазии, напоминающие опухоли оболочек периферических нервов, опухоли фибросаркомо-подобной морфологией)

• Плевропульмонарная бластома

Комментарий: В рамках 5-го издания классификации опухолей мягких тканей и костей ВОЗ от 2020 г. выделяют две группы NTRK-перестроенных опухолей мягких тканей (NTRK-перестроенные веретеноклеточные опухоли мягких тканей и инфантильную фибросаркому. Данную группу новообразований объединяет единый патогенез, основанный на наличии перестроек генов тропомиозин-рецепторных киназ NTRK1/2/3.

НеРМС-подобные СМТ можно разделить на подгруппы в зависимости от их биологических и клинических характеристик (таблица 12).

Таблица 12. Погруппы нерабдомиосаркомоподобных СМТ

** Терапия проводится в рамках рекомендаций для эмбриональной рабдомиосаркомы

• Всем пациентам перед началом специфической терапии рекомендуется стратифицировать пациентов по группам риска (таблица 13) [7].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: В нижеприведенной таблице 13 описана стратификация неРМС-подобных СМТ на группы риска в соответствии с их гистологией, вовлечением регионарных лимфатических узлов, постоперационной стадией (группа IRS) и размером опухоли. Пациенты с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3).

Таблица 13. Стратификация пациентов с локализованными стадиями нерабдомиосаркомоподобных СМТ по группам риска.

*Исключение - при типичных опухолях с низкой степенью злокачественности (grade 1), > 5 см, с I стадией по IRS лечение проводиться лечение в рамках группы низкого риска.

**Исключение - при опухолях с высокой степенью злокачественности (grade 2 или 3), ≤ 5 см, с III стадией по IRS лечение проводиться в рамках группы высокого риска.

***Терапия для пациентов для группы с инициальными метастазами

В соответствии с группой риска терапия для неРМС-подобных СМТ будет состоять только из хирургического вмешательства (низкий риск), его сочетания с лучевой терапией (стандартный риск) и дополнительной химиотерапии по схеме VAIA III (высокий риск) (таблица 14).

Таблица 14. Тактика терапии при неРМС-подобных СМТ в зависимости от группы риска

* Доза ЛТ согласно рекомендациям по лучевой терапии (см. раздел 7.3)

Критерии начала химиотерапии и редукции доз химиопрепаратов у пациентов, которым она показана – см. раздел 7.1.

• Всем пациентам с верифицированной неРМС-подобной СМТ группы низкого риска (см. табл. 14) рекомендовано выполнение полного удаления опухоли [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациенты из группы низкого риска не нуждаются в проведении системной химиотерапии и локального контроля (но могут быть исключения), но целесообразно регулярное выполнение контрольного обследования в рамках диспансерного наблюдения (см.раздел 5). 

• Всем пациентам с верифицированной неРМС-подобной СМТ группы стандартного риска (см. табл. 14) рекомендуется выполнение удаления опухоли/биопсии с последующей лучевой терапии согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациентам стандартного риска химиотерапия не проводится (но могут быть исключения). У пациентов с опухолями низкой степени злокачественности (grade 1), >5 см, c IRS I возможен отказ от лучевой терапии, согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3).  Пациенты с опухолью высокой степени злокачественности (grade 2 или 3) и с IRS III должны получать лечение в рамках группы высокого риска по схеме VAIA III (см.ниже).  Пациентам с IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли.

• Всем пациентам с верифицированной неРМС-подобной СМТ группы высокого риска (см. табл. 14) рекомендуется выполнение удаления опухоли/биопсии с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I²VAd и I²VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I²VAd и 3 курса I²VA; далее проводится 3 курса I²VA. Общая длительность терапии  25 недель – 9 курсов – см. приложение А3.3, схема 14, табл. 29, 30) и лучевая терапия согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3) [7, 35].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с верифицированной плевропульмональной бластомой рекомендуется проведение биопсии/удаления опухоли с последующей системной терапией (не является обязательной при типе I) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациенты с верифицированным диагнозом плевропульмонарной бластомы подлежат заочной/очной консультации в федеральных центрах для формирования тактики ведения с зависимости от гистологического типа опухоли.

• Всем пациентам с верифицированной злокачественной рабдоидной опухолью мягких тканей рекомендуется проведение биопсии/удаления опухоли с последующей обязательной интенсивной системной терапией [7, 36].

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациентам целесообразна заочная/очная консультации в федеральных центрах для формирования тактики ведения

• Всем пациентам с верифицированной воспалительной миофибробластической опухолью рекомендуется проведение макроскопически полного удаления опухоли (в случае, если операция не будет носить калечащий или инвалидизирующий характер). Всем пациентам целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления характерных молекулярно-генетических изменений (транслокаций генов ALK, ROS1, NTRK, PDGFRb, RET). В случае нерезектабельной, рецидивирующей или метастатической формы заболевания целесообразно назначение соответствующей молекулярно-направленной терапии (в случае выявления транслокаций генов ALK, ROS1, NTRK, PDGFRb, RET) [38, 51, 52, 96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Молекулярно-направленная терапия назначается при условии проведения очной/заочной консультации в Федеральном центре. В случае установления диагноза воспалительной миофибробластической опухоли целесообразно получение заключения о дальнейшей тактике ведения пациента в Федеральном центре. В случае выявления перестроек генов ALK, ROS1 препаратом первой линии терапии является кризотиниб [111]

• Всем пациентам с верифицированной NTRK-перестроенной веретеноклеточной опухолью мягких тканей рекомендуется проведение биопсии/полного удаления опухоли. Всем пациентам цеолесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления характерных паттернов (транслокации генов NTRK1/2/3). В случае отсутствия альтернативных эффективных вариантов лечения при прогрессировании заболевания на фоне или после предшествующей стандартной терапии, невозможности проведения куративного хирургического лечения без калечащих последствий (несмотря на проведение стандартной терапии), наличие отдаленных метастазов или жизнеугрожающих состояний в дебюте заболевания целесообразно назначение молекулярно-направленной терапии (в случае выявления транслокаций генов NTRK1/2/3) препаратами энтректиниб или ларотректиниб [19,39,40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Молекулярно-направленная терапия назначается при условии проведения очной/заочной консультации в Федеральном центре. В случае установления диагноза NTRK-перестроенной веретеноклеточной опухоли мягких тканей целесообразно получение заключения о дальнейшей тактике ведения пациента в Федеральном центре.

• Всем пациентам с верифицированной инфантильной фибросаркомой рекомендуется выполнение на инициальном этапе полного удаления опухоли, в случае нерезектабельности проводится биопсия с последующей терапией (химиотерапи

4. Реабилитация

Всем пациентам с СМТ на всех этапах терапии заболевания необходима комплексная реабилитация, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии.

Реабилитация представляет собой неотъемлемую часть лечебного процесса у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями. Реабилитация включает в себя комплекс мероприятий, направленных на восстановление хорошего самочувствия и трудоспособности пациента (восстановительная реабилитация), повышение качества его жизни, социальную адаптацию и максимально возможное продление жизни с избавлением от боли (паллиативная реабилитация). Правильно подобранный курс реабилитации позволит пациенту вернуться к полноценной жизни и/или продолжить программную терапию. Курс реабилитационных мероприятий разрабатывается индивидуально — с учетом состояния пациента, его функциональных возможностей и мотивации. Такие методы, как физиотерапия, акупунктура, лечебная физкультура и т.д., способствуют заметному восстановлению двигательной активности и устранению наиболее распространенных нежелательных последствий терапии ЗНО. Немаловажную роль играет и психологическая работа с пациентом и его родителями или ухаживающим за ним персоналом. Вне зависимости от результатов лечения, они могут чувствовать себя подавленно, потерять интерес к прежним увлечениям. пациенты, перенесшие удаление пораженных опухолью органов, практически всегда страдают из-за осознания изменений, произошедших с их телом. Особенно, если последствием операции стали рубцы или другие видимые эстетические дефекты. Родители и/или ухаживающий персонал психологически истощены уходом за близким человеком и страхом за его жизнь, потому также нуждаются в профессиональной помощи. Крайне важным аспектом реабилитации, особенно после лечения, включающего хирургическое вмешательство и зачастую приводящего к инвалидизации, является помощь в адаптации пациентов к самостоятельной жизни. Важно оценить степень функциональных нарушений и разработать индивидуальные упражнения или особых приспособлений, которые могут понадобиться пациенту после завершения курса реабилитации.

5. Профилактика

• Всем пациентам, завершившим лечение по поводу СМТ рекомендовано диспансерное наблюдение у врача-педиатра участкового и врача-детского онколога в установленные сроки – см. табл. 16 [7, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

 Таблица 16. Обследование пациентов с саркомой мягких тканей после окончания терапии.

¹ при эмбриональной RMS I-II стадии достаточно 1 раз в год. После 5 лет наблюдения – необязательно.

²  при эмбриональной RMS I-II стадии сцинтиграфия необязательна.

³ Рентген левой кисти для определения костного возраста при особенностях

Исследование крови на гормоны: Половые гормоны: (однократно или при патологическом состоянии в период полового созревания) - Исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, Исследование уровня пролактина в крови, Исследование уровня общего тестостерона в крови, Исследование уровня общего эстрадиола в крови

Гормоны щитовидной железы: (после лучевой терапии в области грудной клетки и\или шеи 1 раз в год) – трийодтиронин свободный, тироксин свободный, тиреотропный гормон. (исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови)

⁵ После 10 лет наблюдения при отсутствии патологии 1 раз в 2 года, в противном случае дальше 1 раз в год.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) Все пациенты с впервые выявленным объемным образованием любой локализации

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) окончание терапии по протоколу лечения

2) достижение ремиссии по основному заболеванию

7. Дополнительная информация

Рекомендации по химиотерапии 

Условия начала химиотерапии

 Критериями начала курса ПХТ являются:

• удовлетворительное общее состояние,

• отсутствие тяжелой инфекции,

• отсутствие органной токсичности тяжелой степени,

• отсутствие изменений при проведении ЭхоКГ перед курсами с включением доксорубицина** (снижение фракции выброса левого желудочка),

• отсутствие нарушений тубулярной функции почек перед курсами с включением ифосфамида** (тесты тубулярной реабсорбции и исследование функции нефронов по клиренсу креатинина)

• гематологические показатели на момент начала курса ПХТ: лейкоциты ≥ 2 тыс/мкл (и/или нейтрофилы ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100тыс/мкл

            Гематологическая токсичность

Если восстановление нормального кроветоврения задерживается более чем на 5 дней после запланированного начала следующего курса химиотерапии (≥ гематологитчсекая токсичность 3 степени, тяжелый инфекционный эпизод на фоне аплазии кроветворения), целесообразно редуцировать дозы всех препаратов в следующем курсе до 75% предшествовавшей дозы (кроме дозы винкристина**). Можно рассмотреть возможность использования Г-КСФ. Если ситуация с восстановлением нормального кроветворения не улучшается, можно подумать о дальнейшей модификации доз химиотерапии (сокращение дозы #дактиномицина на 50% или даже его исключение из курса ПХТ) [7, 36]. 

Комментарий: Целесообразно проведение оценки токсичности проведенной терапии перед началом очередного курса ПХТ. Курс химиотерапии необходимо начинать при соответствующих критериям начала гематологических показателях.

Почечная токсичность

Развитие почечной токсичности, в особенности тубулярной дисфункции, может возникнуть при введении ифосфамида** или циклофосфамида**, при этом вероятность развития тубулярной дисфункции повышается с возрастанием кумулятивной дозы. Поэтому необходим проспективный мониторинг, а именно контроль нефротоксичность путем проведения тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) перед курсами ПХТ с алкилирующими средствами. При серьезном тубулярном поражении (синдром Фанкони) следует рассмотреть возможность замены ифосфамида** (6 г/м2) в остающихся курсах на циклофосфамид** в дозировке 1200 мг/м2 на курс. В случае клубочковой дисфункции (вне зависимости от причинной связи) следует принять индивидуальное решение о модификации дозировок или исключении препаратов с учетом клиренса креатитина. 

 Комментарий: В период введения #ифосфамида**/#циклофосфамида** (далее цитостатик) с целью предотвращения развития геморрагического цистита необходимо параллельное введение месны** в дозе 20% от дозы цитостатика в/в болюсно перед каждым введением цитостатика, затем – в дозе 100% от дозы цитостатика в виде 24-часовой инфузии. По окончании введения цитостатика введение #месны** продолжают еще 24-48 ч в той же дозе [7,36]. В случае развития геморрагического цистита общая дозы месны** может быть увеличена в зависимости от клинической ситуации и сопутствующей патологии.

Детям младше 3 месяцев ифосфамид** не вводится!

 Кардиотоксичность

Кумулятивная доза доксорубицина** составляет 320 мг/м² у пациентов, получающих терапию по схеме VAIA, а эпирубицина** – 450 мг/м² при терапии по схеме CEVAIE.

Целесообразен тщательный мониторинг по поводу возможной острой или поздней кардиотоксичности. Перед каждым курсом с антрациклинами и родственными соединениями необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка.

В случае снижения ФВ на > 10% по сравнению с предыдущими измерениями, но при сохранении значения ФВ > 28% (например, с ФВ 42% до 31%), необходимо рассмотреть вопрос об исключении антрациклинов и родственных соединений из следующего курса ПХТ. Если снижение не фиксируется постоянно, то есть дисфункция не воспроизводится в повторных исследованиях, можно рассмотреть возможность приема антрациклинов и родственных соединений [7,36].

В случае снижения ФВ на > 10% по сравнению с предыдущими измерениями или значение ФВ < 28%, целесообразно избегать дальнейшего использования антрациклинов и родственных соединений!

Значительное снижение функции сердца регистрируется, если ФВ < 28%. В этом случае введение антрациклинов и родственных соединений в курсе ПХТ необходимо исключить из терапии. Их дальнейшее применение после улучшения функции сердца рассматривается индивидуально, исходя из клинической ситуации.

Комментарий: Детям младше 3 месяцев антрациклины и родственные соединения не вводятся!

Печеночная токсичность

При проведении терапии может возникнуть дисфункция печени, связанная с химиотерапией или тотальным облучением брюшной полости. Особым проявлением печеночной токсичности является веноокклюзивная болезнь печени (ВОБ), которая, как представляется, связана с применением различных препаратов, в особенности #дактиномицина. Пока не найдено никакого специфического предрасполагающего фактора, позволяющего идентифицировать пациентов с повышенным риском ВОБ. Индикатором ВОБ может быть априорная рефрактерность к переливаниям тромбоцитов.

Критерии для диагностики ВОБ печени:

• Гипербилирубинемия (> 1.4 мг/дл) и гепатомегалия и/или боль в верхнем правом квадранте живота, или неожиданная прибавка в весе, составляющая не менее 10% веса пациента до начала лечения.

• Дуплексное сканирование сосудов печени указывает на ретроградный кровоток в воротной вене.

Критерии оценки степени тяжести ВОБ

ВОБ легкой степени:

• Общий билирубин < 6 мг/дл

• Прибавка в весе < 5% по сравнению со стартовым, не по кардиологическим причинам

• Обратимая печеночная дисфункция

ВОБ умеренной степени:

• Общий билирубин > 6 и < 20 мг/дл

• Прибавка в весе > 5% по сравнению со стартовым, не по кардиологическим причинам

• Асцит, зафиксированный клинически или при визуализирующем исследовании

• Обратимая печеночная дисфункция.

ВОБ тяжелой степени:

• Общий билирубин > 20 мг/дл и/или

• Асцит, влияющий на дыхательную функцию, и/или

• Ухудшение функции почек и/или

• Печеночная энцефалопатия, которая может быть необратимой.

При легкой степени ВОБ целесообразно в следующем курсе сократить дозу #дактиномицина на 50% и затем вернуться к 100% дозе при нормальной переносимости [7, 36]. Если симптомы возобновляются в ходе терапии дактиномицина, следует совсем исключить этот препарат.

При ВОБ умеренной или тяжелой степени введение дактиномицина прекращается, дальнейшая терапия по индивидуальному решению.

Критерии начала метрономной терапии по схеме винорелбин**/циклофосфамид**: лейкоциты ≥ 2 тыс/мкл, нейтрофилы ≥1 тыс/мкл. Контроль общего (клинического) анализа крови не реже 1 раза в неделю, контроль общего (клинического) анализа мочи не реже 1 раза в 2 недели.

При развитии гематологической токсичности на фоне метрономной терапии по схеме винорелбин**/циклофосфамид** (нейтропения менее 1 тыс/мкл, и/или тромбоцитопении менее 80 тыс/мкл) целесообразно прекратить введение циклофосфамида** до восстановления показателей и рассмотреть возможность отмены третьей дозы #винорелбина** в следующем курсе. В случае дальнейшей гематологической токсичности целесообразно снижение дозы #винорелбина** до 66% в 1 и 8 дни (и пропустить третье введение) [7,36].

Комментарий: Для профилактики геморрагического цистита целесообразно достаточное потребление жидкости (не менее 1 л/м²), возможен прием #месны** внутрь или в/в в 0, 4, 8 час от приема циклофосфамида** в дозе 30 мг/м² (необходимо проводить коррекцию дозировку по весу в случае необходимости) [7,36].

             Модификация дозировок химиопрепаратов для детей младше 1 года

В зависимости от возраста и массы тела пациента проводится коррекция доз химиопрепаратов (таблица 17).

  Таблица 17. Коррекция доз препаратов в зависимости от возраста и массы тела пациента

 Дозы химиопрепаратов необходимо пересчитывать для каждого курса химиотерапии в соответствии с весом и площадью поверхности тела на момент начала курса ПХТ.

 Химиотерапия и операция

• После обширной инициальной операции не рекомендовано начинать химиотерапию ранее, чем на седьмой день после хирургического вмешательства. Химиотерапию следует начинать, невзирая на небольшие раневые инфекции или мелкие открытые раны, чтобы избежать долгих перерывов в терапии, которые являются важным фактором, препятствующим успеху лечения.

До начала химиотерапии после первичной операции должно пройти не более четырех недель!

Комментарий: в случае длительного перерыва после инициальной операции (более 3-4 недель) необходимо выполнение МРТ/КТ первичной опухоли перед началом ПХТ с целью исключения продолженного роста, исключения наличия остаточной опухоли, а также для планируемой оценки ответа на проведенную терапию.

Химиотерапия и лучевая терапия

Чтобы воспользоваться преимуществами синергетического эффекта химиотерапии и лучевой терапии, следует применять параллельную химиолучевую терапию.

На время проведения лучевой терапии из курса ПХТ исключается дактиномици и доксорубицин** из-за высокого риска развития токсичности. Учитывая возможность развития отсроченных реакции в ранее облученных областях, дактиномицин и доксорубицин** вводятся как минимум за 2 недели до и через 2 недели после лучевой терапии. Пропущенная доза дактиномицина далее в курсах ПХТ не вводится. Допускается ротация курсов химиотерапии с доксорубицином** на фоне проведения лучевой терапии с целью достижения предписанной кумулятивной дозы препарата [7,36].

В случае проведения параллельной химиолучевой терапии допускается удлинение интервала между курсами ПХТ до 4х недель.

 Основы хирургического лечения СМТ 

Основная цель проведения хирургического лечения является радикальное удаление опухоли без макро- и микроскопически определяемой остаточной опухоли без проведения калечащих операций [7, 25, 27]. Последний пункт является крайней важным, поскольку если радикальная операция требует проведения калечащего хирургического вмешательства, то предпочтение отдается неоадъювантной химиотерапии. У пациентов с РМС-подобными СМТ желательно избегать инициальной операции с наличием микроскопически определяемой остаточной опухоли (R1). Это позволяет проводить оценку ответа на 3 курса химиотерапии на 9 неделе лечения и является дополнительным фактором, позволяющим стратифицировать пациентов для проведения локального контроля опухоли (лучевая терапия, отсроченная операция, вид послеоперационной химиотерапии).

Классификация хирургических вмешательств при СМТ в зависимости от объема резекции:

R0 – радикальное удаление опухоли, без микроскопически и макроскопически остаточной опухоли.

R1 – краевая резекция, микроскопически остаточная опухоль

R2 – неполное удаление опухоли, макроскопически остаточная опухоль

Комментарий: Статус резекции является одним из определяющих факторов для риск-стратификации и важен для дальнейшего определения объема локального контроля

Инициальная операция

Перед инициальным оперативным вмешательством необходимо проведение анатомической визуализации СМТ с помощью МРТ/КТ визуализации.

В протоколе инициального оперативного вмешательства необходимо указывать следующие параметры:

• маркировка краев резекции

• взаимосвязь с другими органами

• указание размеров опухоли (макропрепарата)

• вскрытие капсулы или кровотечение из ткани опухоли

• экспресс-биопсия и ее результаты

В случае проведения биопсии необходим забор достаточного материала для проведения патоморфологического, ИГХ, молекулярно-генетического исследований. Целесообразно проводить биопсию всем пациентам на инициальном этапе (кроме случаев, когда возможно первичное удаление с адекватными «чистыми» краями). Целесообразна открытая биопсия, и она должна быть инцизионной. Тонкоигольная аспирационная биопсия не целесообразна. Эндоскопическая биопсия целесообразна при опухолях мочевого пузыря, простаты и влагалища, а также для опухолей, возникающих в верхних дыхательных путях, легких или пищеварительном тракте. При СМТ конечностей разрез всегда должен быть продольным относительно конечности, следует избегать поперечных и неправильно расположенных разрезов, пересекающих многочисленные фрагменты тканей, потому что они помешают проведению дальнейших отложенных операций. Во избежание послеоперационной гематомы необходимо проведение тщательного гемостаза. Если используются дренажи (не целесообразно), дренаж должен идти вдоль разреза кожи и как можно ближе к разрезу.

Первичная резекция проводится пациентам с целью достижения полного удаления опухоли (R0 с гистологически «чистыми» краями резекции) без инвалидизации или нарушения функций. Первичная резекция проводится в случае отсутствия признаков поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов и в случае гарантированной R0-резекции по результатам инициальной МРТ/КТ.

Первичное повторное удаление проводится в случае доказанной (МРТ/КТ) остаточной опухоли после первичной биопсии или неадекватной первичной операции, до начала любой другой терапии, при условии неинвалидизирующего характера без нарушения функций пораженного органа. Если уже была проведена первичная резекция или эксцизионная биопсия (не целесообразно, но с ее первоначальным проведением часто приходится сталкиваться) или если гистологическая оценка краев резекции была неадекватной, следует рассмотреть возможность проведения повторной первичной операции. Это в первую очередь относится к опухолям туловища, конечностей и паратестикулярным опухолям. 

Опухоль может быть отнесена к группе IRS I (даже при адекватном состоянии краев или отсутствии признаков опухоли в хирургическом препарате при повторной операции), только если согласно протоколу операции, исключается опухолевая контаминация операционного поля, вскрытие капсул, кровотечение из ткани опухоли.

Комментарий: Временной интервал между первоначальным хирургическим вмешательством и химиотерапией, включая повторное первичное удаление, не должен превышать четырех недель!

 Отсроченная операция (операция в объеме second-look)

Цель – достижение локального контроля над опухолью путем R0/R1 резекции после неоадъювантной ХТ в сочетаниии с/без лучевой терапии.

Объем и сроки отсроченной операции определяются по результатам контрольного обследования после 3 курса ПХТ. Чтобы избежать длительного перерыва в химиотерапии в ходе планирования локального контроля, целесообразно применение четвертого курса ХТ до операции или лучевой терапии.

Комментарий: Для своевременного проведения локального контроля необходима проспектовая консультация (очная/заочная) в федеральных центрах.

Основы лучевой терапии при СМТ

Лучевая терапия проводится с 9-12 неделю терапии. Перенос терапии на более ранний срок возможен в исключительных случаях, например, при компрессии опухолью спинного мозга или поражении черепно-мозговых нервов параменингеально расположенной опухолью, в случае прогрессирования на фоне проведения химиотерапии [7, 24, 27].

Необходимо подчеркнуть, что при одновременном проведении химиотерапии на фоне курса лучевой терапии следует избегать использования доксорубицина** и дактиномицина в виду того, данные препараты являются радиосенсибилизаторами и могут усиливать побочные эффекты лучевой терапии. Возможно введение доксорубицина** и дактиномицина за две недели до и через две недели после облучения, однако, эта общая рекомендация должна быть адаптирована, например, в зависимости от местоположения опухоли. Пропущенная доза дактиномицина позже не вводится. Если пришлось пропустить введение доксорубицина**, следует заменить дактиномицин на доксорубицин** в последнем курсе IVA. Параллельное применение ЛТ и доксорубицина** может рассматриваться в следующих случаях: терапия опухолей конечностей или в поле облучения не входят слизистые оболочки.

Кроме того, химиотерапия откладывается при вовлечении в поле облучения печени из-за возможности развития веноокклюзионной болезни печени.

Необходимо помнить, о том, что у детей до 3-х лет жизни следует избегать проведения лучевой терапии, из-за возможности развития тяжелых отдаленных осложнений данного вида терапии.

Облучение регионарных лимфатических узлов в случае их поражения проводится по тем же принципам, как и лучевая терапия для первичной опухоли (см.приложение А3.6, таблица 40, 41, 42)

При расчете объема облучения ориентируются на инициальную распространенность опухоли (до начала терапии) - GTV (макроскопический объем опухоли), для его уточнения необходимо совмещение разметочных КТ-грамм и диагностических КТ или МРТ-изображений перед началом всего курса лечения или на фоне прогресса заболевания.

Отступ на край микроскопического распространения 1 см (CTV – клинический объем мишени, при локализации опухоли на конечности – 2 см вдоль оси конечности).

Планируемый объем мишени (PTV) включает CTV с дополнительным отступом 3-10 мм в соответствии с внутренними стандартами клиники и должен составлять:

• для головы и шеи – 3-7 мм

• для средостения, забрюшинного пространства и малом тазу – 5-10 мм

• для конечностей – 10 мм

• для грудной стенки – 20 мм

Допустимо уменьшение отступов на PTV при выполнении ежедневного контроля укладки с помощью компьютерной томографии в коническом пучке (CBCT) перед сеансом облучения.

Лучевая терапия проводится на линейном ускорителе электронов с энергией фотонов 6–10 МэВ, оснащенном многолепестковым коллиматором и, крайне желательно, системой/системами визуального контроля укладки: компьютерной томографией в коническом пучке (CBCT), портальной визуализацией. Возможно применение протонотерапии с системами визуализации.

Фиксирующие приспособления для головы и тела (термопластические маски, вакуумные матрасы и др.).

Рентгеновский компьютерный томограф для топометрии, имеющий плоскую деку с возможностью крепления и индексацией систем фиксации.

Программное обеспечение для трехмерной визуализации 3D планирования облучения и, крайне желательно, с возможностью расчета облучения с применением методик модулированной по интенсивности лучевой терапии в статическом и динамическом режимах (IMRT/VMAT).

Предлучевая подготовка включает выполнение компьютерно-томографической топометрии и должна проводиться на рентгеновском компьютерном томографе, приспособленном для нужд радиотерапии.

Разметка проводится с использованием индивидуальных средств фиксации:

• при локализации в области головы и шеи - термопластических масок и вакуумного матраса,

• при локализации в области средостения, брюшной полости, полости малого таза и конечностей – вакуумного матраса и др.

Послеоперационные, постбиопсийные рубцы должны быть помечены рентгенконтрастными метками.

Сканирование проводится с толщиной среза:

• в области головы и шеи - 1-3 мм,

• в области средостения, брюшной полости, малого таза и конечностей – 2-5 мм.

Величина поля изображения (Field Of View, FOV) должна быть максимальной для включения всех частей тела и систем фиксации.

Необходимо предусмотреть, что при топометрии и лучевой терапии пациентов младше 5 лет может потребоваться общая анестезия.

Планирование проводится на нативной серии компьютерно-томографической топометрии.

Классическое фракционирование (одна фракция в сутки, пять фракций в неделю, с разовой дозой 1,8 Гр) является приоритетным режимом. 

а) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с рабдомиосаркомой.

Планируемая доза облучения зависит от возраста, гистологии опухоли, ее ответа на лечение и клинической группы IRS (см.приложение А3.6, таблица 40, 41, 42) 

Вагинальная локализация опухоли и эмбриональная гистология (эмбриональная РМС): лучевая терапия не применяется, если после окончания химиотерапии достигнута полная ремиссия. У пациентов без полной ремиссии можно рассмотреть возможность применения брахитерапии.

Орбитальная локализация опухоли: решение в пользу или не в пользу проведения ЛТ у пациентов с эмбриональной РМС группы IRS II или III принимается индивидуально. В этой ситуации у пациентов, получающих лучевую терапию, снижается риск локального рецидива и повышается бессобытийная выживаемость, однако возможны побочные эффекты облучения, такие как катаракта, ухудшение зрения и костная гипоплазия. У пациентов, не получающих ЛТ, более высокий риск локального рецидива и более низкая бессобытийная выживаемость. При этом связанных с облучением побочных эффектов у них нет. Общая выживаемость при обоих подходах одинакова ввиду характера рецидивов (почти исключительно локорегионарных). Поэтому решение о проведении или непроведении лучевой терапии остается на усмотрение лечащего врача, который обсуждает этот вопрос с пациентом и его родителями.

Пациенты в частичной ремиссии (сокращение опухоли более чем на 66%) получают 45 Гр вместо 50.4 Гр. 

б) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с рабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей

Пациенты с первичной резекцией R0 (группа IRS I) не нуждаются в облучении. Пациенты с опухолями из группы IRS II или III и пациенты с поражением лимфоузлов должны получать облучение в дозах 50.4 или 54 Гр с разделением соответственно на 28 или 30 фракций (конвенциональное фракционирование). В случае прогрессии заболевания или плохого ответа допускается подведение буста в дозе 5.4 Гр (конвенциональное фракционирование), если оно возможно с точки зрения органов риска, возраста и т.п. (см. приложение А3.6, таблица 40, 41, 42). 

в) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с нерабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей

Пациенты с нерабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей получают облучение согласно общим рекомендациям для прочих рабдомиосаркомоподобных СМТ. Только пациенты с опухолями ≤ 5 см и первичной резекцией R0 (группа низкого риска) не нуждаются в облучении. Все пациенты из групп стандартного и высокого риска должны получать ЛТ. Предоперационная лучевая терапия целесообразна для пациентов с хорошим/полным ответом на химиотерапию (сокращение объема опухоли > 66% к неделе 9), чтобы индуцировать еще более значимый регресс опухоли перед операцией.

Доза для всех пациентов составляет 50,4–54,0 Гр с разделением на 28–30 фракций (конвенциональное фракционирование). 

г) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с инициальными метастазами (IRS IV)

Решение об облучении метастазов необходимо принимать, основываясь на междисциплинарной концепции лечения.  Дозы облучения адаптируются в зависимости от гистологии опухоли, конкретной клинической ситуации и принимаются индивидуально коллегиальным решением.

д) Лучевая терапия на вовлеченные регионарные лимфатические узлы

Лучевая терапия регионарных лимфоузлов производится только в случае четких клинических, радиологических или патоморфологических признаков поражения лимфатических узлов. Риск поражения лимфоузлов у пациентов с эмбриональной РМС очень низок (см.приложение А3.6, таблица 40, 41, 41). Он выше у пациентов с альвеолярной РМС и некоторыми нерабдомиосаркомоподобными СМТ.

Облучение вовлеченных лимфатических узлов производится независимо от гистологии и ответа на химиотерапию. У пациентов с изначальными четкими радиологическими и/или патоморфологическими признаками поражения лимфоузлов доза облучения составляет 41.4 Гр для РМС и 50.4 Гр для рабдомиосаркомоподобных и нерабдомиосаркомоподобных сарком мягких тканей. Дополнительный буст в дозе 9 Гр используется только при лечении пациентов с рабдомиосаркомой и пораженными лимфоузлами, все еще увеличенными после химиотерапии к началу лучевой терапии.

После радикальной лимфодиссекции лучевая терапия на область пораженных лимфоузлов не проводится! 

е) Адаптация лучевой терапии в зависимости от возраста

Возраст ≤ 1 года

Проведение лучевой терапии требует индивидуального решения на основании междисциплинарного консилиума в условиях федерального центра. 

Возраст > 1 и < 3 лет на момент начала проведения лучевой терапии

Показания и сроки проведения лучевой терапии требует индивидуального решения на основании междисциплинарного консилиума в условиях федерального центра.

Эмбриональная рабдомиосаркома:

Лучевая терапия проводится только при наличии резидуальной болезни в конце химиотерапии. Следует рассмотреть возможность применения специальных методов для минимизации дозы, получаемой нормальными тканями (IMRT, протонная терапия, IGRT, томотерапия, кибер-нож).

Исключение: При параменингальных опухолях всегда используется лучевая терапия, даже когда после химиотерапии достигнута полная клиническая ремиссия. По возможности следует отложить ЛТ до окончания химиотерапии. Доза облучения используется та же, что и для более старших пациентов. В зависимости от размера и местоположения опухоли это может привести к неприемлемой токсичности. В таких особых случаях доза может быть сокращена, однако решение индивидуально. 

Альвеолярная рабдомиосаркома:

Группа IRS I  - ЛТ не проводится. 

Группы IRS II и III   - ЛТ согласно рекомендациям для более старших пациентов (сокращение дозы следует обсудить с экспертами по лучевой терапии). Можно использовать меньшие фракции, особенно при облучении больших объемов (ЛТ всей брюшной полости, краниоспинальная ЛТ) – 1.5 или 1.6 Гр. 

Другие рабдомиосаркомоподобные СМТ и нерабдомиосаркомоподобные СМТ:

Группа IRS I  - ЛТ не проводится.

Группа IRS II - ЛТ согласно рекомендациям для более старших пациентов (сокращение дозы следует обсудить с экспертами по лучевой терапии). Можно использовать меньшие фракции, особенно при облучении больших объемов – 1.5 или 1.6 Гр. 

Группа IRS III - Вторичная полная резекция. Без дополнительной ЛТ. Вторичная резекция невозможна или неполная: ЛТ согласно рекомендациям для более старших пациентов (сокращение дозы следует обсудить с экспертным центром). Можно использовать меньшие фракции, особенно при облучении больших объемов, – 1.5 или 1.6 Гр.