Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (3-метилкротонилглицинурия, метилкротонил КоА карбоксилазная недостаточность)Код: 788 • Редакция: 1
Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы — это наследственное состояние, обусловленное биаллельными патогенными вариантами в генах MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB), кодирующих соответственно альфа- и бета-субъединицы митохондриального фермента 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК). МКК — одна из четырех биотинзависимых карбоксилаз, которая катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА в метаболизме лейцина. Недостаточность или отсутствие активности фермента МКК приводит к нарушению распада лейцина и накоплению его токсичных производных в организме [1, 2].
Синонимы: изолированная недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, 3-метилкротонилглицинурия.
Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК) — аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся нарушением метаболизма лейцина и обусловленное гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями генов MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB), кодирующих альфа- и бета-субъединицы митохондриального фермента 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК). Заболевание было впервые описано в 1970 году у девочки 4,5 месяцев, у которой отмечались нарушение вскармливания, мышечная гипотония, задержка моторного развития, мышечная атрофия и высокая концентрация 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонитлглицина в моче [3]. В дальнейшем было выявлено много случаев бессимптомного течения заболевания при наличии соответствующих биохимических и молекулярно-генетических изменений.
МКК принадлежит к семейству биотин-содержащих карбоксилаз. МКК состоит из двух гетеросубъединиц — альфа и бета (α и β), которые формируют додекамер α6β6 весом 845 кДа [2]. Ген MCCC1 (MCCA), кодирующий биотин-содержащую альфа-субъединицу МКК, состоит из 19 экзонов и картирован на длинном плече 3 хромосомы (3q25-q27); ген MCCC2, кодирующий бета-субъединицу МКК, состоит из 17 экзонов и расположен на длинном плече 5 хромосомы (5q12-q13) [1]. Альфа-субъединица содержит домен биотинкарбоксилазы, домен белка-транспортера биотинкарбоксилазы, ковалентно связанный с биотином, и сайт связывания субстратов (бикарбоната и АТФ). Бета-субъединица содержит домен карбоксилтрансферазы и связывает 3-метилкротонил-КоА [2, 4-6]. При снижении активности МКК возникает нарушение на четвертом этапе катаболизма лейцина — не происходит карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА (рис. 1). Активность мутантного фермента не стимулируется биотином, что отличает НМКК от множественной карбоксилазной недостаточности. В результате снижения активности МКК происходит накопление органических кислот в моче (3-гидроксиизовалериановая кислота и 3-метилкротонитлглицин) [2], а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин, соотношение 3-гидроксиизовалерилкарнитина к пропионилкарнитину и иногда 3-метилкротонилкарнитин) [7]. Оказывая токсическое воздействие на ткани, в первую очередь на центральную нервную систему и печень, у пациентов развиваются гипогликемия, гипераммониемия, недостаточность свободного карнитина, задержка развития, судороги [6].
Рисунок 1. Катаболизм L-лейцина. При снижении активности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК) возникает нарушение на четвертом этапе катаболизма лейцина (красная черта), не происходит карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА. В результате повышается уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-гидроксиизовалерилкарнитина в моче. Известны дефициты всех ферментов, указанных курсивом.
Согласно данным ClinVar, в настоящее время известно по меньшей мере о 126 патогенных вариантах гена MCCC1 и 78 патогенных вариантах гена MCCC2, ассоциированных со снижением активности фермента и повышением концентрации метаболитов в крови и/или моче.
Заболевание генетически и фенотипически гетерогенно. В настоящее время не установлено корреляций между генотипом и клинической картиной НМКК [7], поскольку известные патогенные варианты не были связаны исключительно ни с легкой/ бессимптомной формой, ни с более тяжелой формой НМКК [1, 4, 8, 9]. Различий в фенотипе между НМКК 1 типа, вызванной мутациями в гене MCCC1, и НМКК 2 типа, вызванной мутациями в гене MCCC2, также не установлено [10], а степень фенотипической тяжести варьирует среди пациентов [9]. Показано, что даже полное отсутствие активности фермента МКК далеко не всегда приводит к клиническим симптомам [1, 4]. Предполагается, что на фенотип НМКК влияют не только генотипы локусов MCCC1 и MCCC2, но и другие модифицирующие гены и факторы внешней среды [11-13].
Высокий уровень 3-гидрокиизовалериановой кислоты в биологических жидкостях объясняется гидратацией 3-метилкротонил-КоА до 3-гидрокиизовалерил-КоА под действием кротоназы с последующим гидролизом КоА эфиров, а высокая концентрация 3-метилкротонилглицина является следствием конъюгации 3-метилкротонил-КоА с глицином [14]. Увеличение концентрации ацил-КоА-тиоэфиров приводит не только к накоплению в биологических жидкостях ацил-Коа-производных и к метаболическому ацидозу, но также к их связыванию с карнитином и выведению из организма, так как ацилкарнитины (3-гидроксиизовалерилкарнитин) не реабсорбируются в почечных канальцах. Снижение уровней свободного карнитина ухудшает транспорт жирных кислот через митохондриальную мембрану и генерацию энергии для метаболических процессов [15]. Голодание, инфекции, а также иммунизация стимулируют процессы катаболизма, способствуют увеличению концентрации аминокислот, в том числе лейцина, и усугублению тяжести процессов по цепи молекулярного патогенеза.
НМКК является одной из самых частых нарушений из группы органических ацидурий, выявляемых с помощью тандемной масс-спектрометрии в рамках неонатального скрининга, в Европе, Северной Америке и Австралии. В различных популяциях частота заболевания варьирует: от 1:2,615 в Германии до 1:68,333 в Китае [16-23]. В Российской Федерации частота заболевания не определена.
Согласно МКБ-10, НМКК относится к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.
МКБ-10: Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.
МКБ-11: 5C50.E0 — Классические органические ацидурии.
OMIM: 210200 (НМКК 1 типа), 210210 (НМКК 2 типа).
ORPHA code: 6
Различают НМКК 1 типа, вызванную мутациями в гене MCCC1, и НМКК 2 типа, вызванную мутациями в гене MCCC2. Различий в фенотипе между НМКК 1 типа и 2 типа не установлено [10].
Пациенты с НМКК имеют вариабельный клинический фенотип, при этом подавляющее большинство пациентов не имеют симптомов, а у небольшой подгруппы наблюдаются клинические симптомы, обычно связанные с провоцирующими внешними факторами. Многие новорожденные, диагностированные в настоящее время с помощью расширенных скрининговых программ, остаются бессимптомными, что указывает на очень низкую клиническую пенетрантность заболевания [37]. У единичных пациентов может возникнуть острый метаболический кризис, обычно в возрасте от 2 до 33 месяцев после незначительной инфекции, голодания или введения богатой белком диеты. В таких редких случаях НМКК манифестирует как Рейе-подобным синдром, который провоцируется инфекционным заболеванием, вакцинацией, голоданием или введением в диету высокобелковой пищи. Основными симптомами являются отказ от еды, рвота, повышенная возбудимость, мышечная гипотония, угнетение сознания, летаргия, апноэ, опистотонус, гиперкинетические расстройства, энцефалопатия, эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов или судороги на фоне метаболического кетоацидоза, гипогликемия, иногда в сочетании с гипераммониемией [6, 16, 24-27]. В промежутках между метаболическими кризами больные часто бессимптомны. Между эпизодами метаболического криза пациенты обычно не имеют симптомов.
У некоторых пациентов в подростковом и взрослом возрасте описывают слабость и утомляемостью, но связь этих симптомов с НМКК не всегда точно установлена.
НМКК, несмотря на низкую пенетрантность, в крайне редких случаях может привести к тяжелому клиническому фенотипу, напоминающему классическую органическую ацидурию. Однако ни генотип, ни биохимический фенотип не могут помочь в прогнозировании клинического течения.
В редких случаях у пациентов с НМКК наблюдаются эпизоды острого нарушения мозгового кровообращения, кардиомиопатия, алопеция, нарушение функции печени, задержка физического, моторного, психоречевого развития [17, 27-29]. Известны случаи летального исхода в результате энцефалопатии, остановки сердца, апноэ, метаболического криза [6, 30-32].
При проведении компьютерной томографии (КТ)/ магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у пациентов с клиническими симптомами НМКК выявляют атрофию серого и белого вещества головного мозга [33], истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов [34], задержку миелинизации [35], а также поражение белого вещества, напоминающее лейкодистрофию [36].
Биохимические изменения, характерные для НМКК, выявляются при помощи количественного и качественного анализа органических кислот мочи методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС) и определения профиля ацилкарнитинов крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС). У пациентов с НМКК отмечается повышение концентраций 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты [2], а также высокая концентрация в крови 3-гидроксиизовалерилкарнитина (С5ОН), увеличенное соотношение С5ОН к пропионилкарнитину (С3) и иногда высокая концентрация 3-метилкротонилкарнитина (С5:1) [7]. Часто при НМКК обнаруживают вторичную недостаточность свободного карнитина, поскольку он связывается с токсическим метаболитом 3-гидрокиизовалериановой кислотой и конъюгат выводится с мочой.
В литературе известны случаи, когда повышение концентрации метаболитов у новорожденных являлось следствием материнской НМКК [38-40]. При этом почти все матери не имели клинических симптомов заболевания и лишь в одном случае сообщалось о симптомах мышечной слабости у матери во взрослом возрасте.
Кроме того, сообщалось, что у гетерозиготных носителей вариантов в генах MCCC1 или MCCC2 определялись изменения метаболитов, характерных для НМКК [41, 38]. В связи с этим НМКК не включена в программы неонатального скрининга [43-46].
В литературе описаны случаи внутрисемейной вариабельности фенотипа НМКК [47-49].
Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.
Критерии установления диагноза и состояния
Диагноз НМКК устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Определение повышенной концентрации 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышенной концентрации ацилкарнитинов крови (С5ОН, С5:1, повышение соотношения С5ОН/С3) позволяет установить клинический диагноз.
Выявление патогенных и вероятно-патогенных вариантов генов MCCC1 (MCCA) или MCCC2 (MCCB) по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.
При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:
отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);
манифестация заболевания до 3-5 лет;
остановка/ задержка/ утрата ранее приобретенных психомоторных навыков;
вялость, слабость, быстрая утомляемость;
угнетение сознания от сонливости до комы;
судорожные приступы;
нарушения вскармливания, отказ от еды;
эпизоды рвоты после приема богатой белками пищи;
необъяснимое беспокойство, плач, тремор конечностей, гипервозбудимость;
дыхательные нарушения, включая эпизоды апноэ;
волнообразное (кризовое) течение заболевания;
синдром дефицита внимания и гиперактивности;
кардиомиопатии и нарушения ритма сердца;
мышечная диффузная гипотония.
Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».
При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НМКК:
- диффузная мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»);
- задержка психомоторного развития;
- судорожные приступы;
- увеличение печени и селезенки (в 10% случаев).
Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НМКК включают количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования генов MCCC1 и MCCC2. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.
Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [6, 50].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: исследование проводится методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС). Профили органических кислот в моче при НМКК характеризуются повышенной экскрецией 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты [6, 7].
Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [6, 50].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: характерным для НМКК является повышение в крови уровня С5ОН, увеличенное соотношение С5ОН/С3. Иногда у пациентов наблюдается высокая концентрация С5:1 и вторичная недостаточность свободного карнитина [7]. Алгоритм дифференциальной диагностики НМКК с другими заболеваниями, ассоциированными с повышенным уровнем С5ОН, приведен в Приложении Б.
Рекомендовано: определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) (молекулярно-генетическое исследование генов MCCC1 и MCCC2) всем пациентам с биохимическими изменениями и клиническими симптомами, характерными для НМКК, с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [6].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: исследование проводят с целью поиска биаллельных патогенных вариантов в генах MCCC1 и MCCC2.
Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью выявления изменений и своевременной коррекции состояния [16, 50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: проводится при первичном обследовании и контролируется не реже 1 раза в год. При наличии изменений целесообразно рассмотреть возможность направления на прием (осмотр, консультацию) врача-гематолога первичный.
Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови; обнаружение кетоновых тел в моче детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [50, 51].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований. Исследования целесообразно проводить и взрослым пациентам при наличии показаний.
Рекомендовано: исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, и при подозрении на метаболический ацидоз с целью диагностики и своевременной коррекции терапии [5, 51, 52].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: у пациентов с НМКК может отмечаться гипогликемия, гипераммониемия и повышенная концентрация лактата (молочной кислоты) в крови.
Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический; исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью выявления поражения печени [5, 51, 52, 53, 54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендовано: магнитно-резонансная томография головного мозга детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями [34].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: при проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с НМКК выявляют атрофию серого и белого вещества головного мозга [33], истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов [34], задержку миелинизации [35], а также поражение белого вещества, напоминающее лейкодистрофию [36]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям, вид определяется врачом-анестезиологом-реаниматологом и лечащим врачом в зависимости от клинического статуса (комбинированный эндотрахеальный наркоз, комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), тотальная внутривенная анестезия).
Рекомендовано: магнитно-резонансная томография головного мозга взрослым пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями [63].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с НМКК выявляют атрофию серого и белого вещества головного мозга [33], истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов [34], задержку миелинизации [35], а также поражение белого вещества, напоминающее лейкодистрофию [36]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям, вид определяется врачом-анестезиологом-реаниматологом и лечащим врачом в зависимости от клинического статуса (комбинированный эндотрахеальный наркоз, комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), тотальная внутривенная анестезия).
Рекомендовано: эхокардиография; регистрация электрокардиограммы взрослым пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью своевременной диагностики и контроля лечения кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в литературе описаны случаи развития кардиомиопатии у пациентов с НМКК [6, 48]. При необходимости, возможно проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма и/или суточное мониторирование артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии). При выявлении нарушений целесообразен прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный.
Рекомендовано: эхокардиография; регистрация электрокардиограммы детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью своевременной диагностики и контроля лечения кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [48].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: в литературе описаны случаи развития кардиомиопатии у пациентов с НМКК [6, 48]. При необходимости, возможно проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма и/или суточное мониторирование артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии). При выявлении нарушений целесообразен прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога первичный.
Рекомендовано: электроэнцефалография всем детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилепсии [6, 12, 62].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: для НМКК характерны эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов и развитие энцефалопатии [6, 12, 32]. Электроэнцефалография с видеомониторингом проводится при необходимости. Требуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный.
Рекомендовано: электроэнцефалография взрослым пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК, с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилепсии [6, 63].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: для НМКК характерны эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов и развитие энцефалопатии [6, 12, 32]. Электроэнцефалография с видеомониторингом проводится при необходимости. Требуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный.
Консультации и наблюдение специалистов.
Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМКК (наличие клинических симптомов, биохимических и молекулярно-генетических данных) необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данное заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны приемы (осмотр, консультация) врача-генетика, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача) первичные и повторные, а также врачей других специальностей пациентам с НМКК, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.
Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками НМКК и с подтвержденным лабораторными методами диагнозом НМКК с целью проведения дифференциальной диагностики, определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов, проведения медико-генетического консультирования семьи, а также назначения диетотерапии и далее ее коррекции, при необходимости [55].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: консультация врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики, корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье. Для назначения и коррекции терапии также возможны прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-диетолога первичный и повторный (при необходимости). Высокоуглеводная и низкобелковая диета с ограничением лейцина назначается только пациентам с клиническими симптомами заболевания, бессимптомным детям, выявленным при проведении неонатального скрининга, такая терапия не назначается. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.
Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем детям с клиническими признаками, характерными для НМКК, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: у пациентов с НМКК отмечаются повышенная возбудимость, мышечная гипотония, угнетение сознания, летаргия, апноэ, повышение мышечного тонуса, гиперкинетические расстройства, энцефалопатия, эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов или судороги на фоне метаболического кетоацидоза, гипогликемия, иногда в сочетании с гипераммониемией [6, 16, 24-27]. В промежутках между метаболическими кризами больные часто бессимптомны. В редких случаях у пациентов с НМКК наблюдается задержка физического, моторного, психоречевого развития [17, 27-29]. В ряде случаев может быть необходим прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный детям при подозрении или наличии психических расстройств. Появление психических расстройств связывают с накоплением токсичных метаболитов. Коррекция диетотерапии способствует разрешению симптомов нарушения психики. У взрослых пациентов при появлении соответствующих жалоб также требуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный.
Рекомендовано: прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию (специалиста по медицинской реабилитации: врача по лечебной физкультуре и др.) первичный и повторный; разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации; разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации пациентам с НМКК и их семьям с целью оказания психолого-педагогической поддержки [57, 58].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.
Услуги логопеда:
Медико-логопедическое исследование при дисфагии;
Медико-логопедическое исследование при афазии;
Медико-логопедическое исследование при дизартрии;
Медико-логопедическая процедура при дисфагии;
Медико-логопедическая процедура при афазии;
Медико-логопедическая процедура при дизартрии;
Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;
Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.
2.5.2 Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика проводится с другими органическими ацидуриями, нарушениями окисления жирных кислот и другими заболеваниями, сопровождающимися Рейе-подобным синдромом, а также множественной недостаточностью карбоксилаз (недостаточность биотинидазы, недостаточность синтетазы голокарбоксилаз) [59].
Алгоритм дифференциальной диагностики НМКК с другими заболеваниями, ассоциированными с повышенным уровнем С5ОН, приведен на рис. 1Б в приложении Б.
Основные принципы терапии при НМКК направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и нутритивного статуса детей.
3.1 Патогенетическое лечение
Необходимо избегать голодания и других провоцирующих факторов, а также проводить регулярный мониторинг концентрации свободного карнитина.
Рекомендуется назначение диетотерапии пациентам с киническими симптомами НМКК с целью проведения патогенетического лечения [50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: основными компонентами лечения пациентов с НМКК являются высокоуглеводная и низкобелковая диета с ограничением лейцина для профилактики возникновения гипогликемии и метаболического криза. Диетотерапия назначается при наличии клинических симптомов болезни. В ряде случаев, диетотерапия продолжается до подросткового и взрослого возраста. Необходимо избегать голодания и других провоцирующих факторов.
Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный всем пациентам с клиническими симптомами НМКК с целью расчета диеты [50].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется назначение A16AA01 Левокарнитин в дозировке 50-200 мг/кг/сутки пациентам с клиническими симптомами НМКК, имеющим недостаток свободного карнитина, с целью предотвращения вторичного дефицита карнитина [50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: дальнейшая корректировка дозы в зависимости от уровня свободного карнитина. Необходимо регулярное исследование уровня свободного L-карнитина в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии.
3.1.1 Лечение пациентов в период метаболического криза
В случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. В случае развития метаболического криза необходима экстренная госпитализация с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.
Лечение метаболического криза проводится в отделении реанимации интенсивной терапии врачом-анестезиологом-реаниматологом, а также другими врачами-специалистами (врач-невролог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог и др.). В период кризов необходимо введение декстрозы**(B05CX другие ирригационные растворы) внутривенно даже при нормальном уровне глюкозы для поддержания ее концентрации на верхней границе нормы, что позволяет подавлять кетогенез. При снижении уровня рН (<7,1) проводят болюсное введение натрия гидрокарбоната** (B05XA растворы электролитов) с последующей непрерывной инфузией. При этом следует проводить мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов, чтобы избежать гипернатриемии и гипокалиемии. В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.
3.2 Симптоматическое лечение
По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии.
Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный детям с клиническими симптомами НМКК при наличии показаний с целью симптоматического лечения [56].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев. У пациентов с НМКК отмечаются повышенная возбудимость, мышечная гипотония, угнетение сознания, летаргия, апноэ, повышение мышечного тонуса, гиперкинетические расстройства, энцефалопатия, эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов или судороги на фоне метаболического кетоацидоза, гипогликемия, иногда в сочетании с гипераммониемией [6, 16, 24-27]. В промежутках между метаболическими кризами больные часто бессимптомны. В редких случаях у пациентов с НМКК наблюдается задержка физического, моторного, психоречевого развития [17, 27-29]. У взрослых пациентов при появлении соответствующих жалоб также требуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный.
Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный пациентам с клиническими симптомами НМКК при наличии показаний с целью симптоматического лечения [48].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев. В литературе описаны случаи развития кардиомиопатии у пациентов с НМКК [6, 48].
3.3 Хирургическое лечение
Не применимо.
Специфической реабилитации пациентам с клиническими симптомами НМКК не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с НМКК могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.
5.1 Профилактика
Пациентам с НМКК следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции (J07: Вакцины), с соблюдением возрастных ограничений, на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки >38,0°C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол** или ибупрофен**).
Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный пациенту с подтвержденным лабораторными методами диагнозом НМКК или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [55].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Семьям с детьми с установленным диагнозом НМКК необходимо пройти медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НМКК для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, а также с низкой пенетрантностью, возможна, но этически сомнительна, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков и особенностей состояния.
5.2 Диспансерное наблюдение
Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НМКК должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМКК необходимо применение мультидисциплинарного подхода. Показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМКК, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.
Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией.
Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.
Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый всем пациентам с диагнозом НМКК с целью выявления изменений и своевременной коррекции состояния [16, 50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: контролируется не реже 1 раза в год. При наличии изменений целесообразно рассмотреть возможность направления на прием (осмотр, консультацию) врача-гематолога первичный.
Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический; исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови пациентам с диагнозом НМКК с целью выявления поражения печени [51, 52, 53, 54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: контролируется не реже 1 раза в год.
Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с диагнозом НМКК с целью контроля лечения [6, 50].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: уровни С5:1 и C5OH, а также соотношение С5ОН/С3 в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям.
Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [6, 50].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: исследование проводится методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС). Профили органических кислот в моче при НМКК характеризуются повышенной экскрецией 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты [7]. Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.
Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога детям с диагнозом НМКК с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии нервной системы [56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: у пациентов с НМКК отмечаются повышенная возбудимость, мышечная гипотония, угнетение сознания, летаргия, апноэ, опистотонус, гиперкинетические расстройства, энцефалопатия, эпилептические приступы по типу инфантильных спазмов или судороги на фоне метаболического кетоацидоза, гипогликемия, иногда в сочетании с гипераммониемией [6, 16, 24-27]. В промежутках между метаболическими кризами больные часто бессимптомны. В редких случаях у пациентов с НМКК наблюдается задержка физического, моторного, психоречевого развития [17, 27-29]. При наличии неврологических нарушений взрослым пациентам также требуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога.
Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога пациентам с НМКК с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии сердечно-сосудистой системы [48].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Пациенты с НМКК нуждаются в наблюдении врача-кардиолога (врача-детского кардиолога) в связи с риском развития кардиомиопатии, нарушений ритма сердца [6, 48].
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;
Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).
Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий.
Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);
Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.
Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.
Без патогенетического лечения в период метаболического криза подавляющее большинство детей погибает. При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный.
Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.
