Нейробластома

Код: 78 • Редакция: 2

1.1 Определение заболевания или состояния

Нейробластома (НБ) – злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы (СНС). НБ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста. На долю НБ приходится 7–8 % всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0–14 лет [1–3]. Это наиболее частая солидная опухоль у детей раннего возраста, пик заболеваемости приходится на 18 мес. и 90% случаев диагностируется в возрасте до 10 лет.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Большинство случаев НБ рассматриваются как спорадические, однако показана возможность развития опухоли у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, включая семейные формы заболевания и формирование НБ на фоне определенных генетических синдромов. В ранних популяционных исследованиях, направленных на оценку вклада генетических факторов в развитие ЗНО детского возраста, было показано, что наследственность ответственна за 1-2 % всех случаев НБ. Однако, в последние годы широкое внедрение молекулярно-генетических исследований позволило гораздо лучше охарактеризовать генетические события, способствующие развитию НБ и выявить дополнительные генетические синдромы, характеризующиеся повышенной частотой развития НБ, а также лучше охарактеризовать семейные случаи заболевания [4].

Биологические особенности НБ представляют одну из наиболее важных инициальных характеристик опухоли, оказывающих влияние на прогноз заболевания [5]. В основе биологической и клинической гетерогенности НБ лежат генетические нарушения, которые могут быть объединены в две большие группы: нарушения числа хромосом и сегментарные нарушения. Последние характерны для опухолей, характеризующихся агрессивным клиническим течением.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Показатель заболеваемости НБ составляет 0,95–1,4 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0–14 лет, при этом пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни. НБ является самым частым видом ЗНО у детей первого года жизни, составляя до 28,6–35 % всех случаев заболевания в этой возрастной группе [6–8].

Необходимость оптимизации терапевтических подходов у пациентов с НБ подчеркивается тем фактом, что НБ занимает непропорционально высокое место в структуре смертности детского населения в развитых странах, располагаясь на 3-м месте и уступая только лейкозам и опухолям центральной нервной системы (ЦНС). При этом удельный вес НБ в структуре смертности доходит до 15 % [6–8].

Дифференцированный подход к лечению пациентов со ЗНО в целом и, в частности, НБ у детей в настоящее время рассматривается как стандарт оказания специализированной медицинской помощи. В основу данного подхода положен анализ различных клинических характеристик и биологических особенностей опухоли, которые обладают влиянием на течение и прогноз заболевания, с последующей адаптацией объема и интенсивности проводимой противоопухолевой терапии в зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных факторов прогноза. Следует отметить, что основной задачей является минимализация терапевтического воздействия у пациентов с благоприятными характеристиками заболевания путем уменьшения количества и кумулятивных доз цитостатических препаратов, уменьшения числа пациентов, требующих проведения лучевой терапии (ЛТ)  и больше-объемных хирургических вмешательств, и, следовательно, снижения риска отдаленных последствий терапии при сохранении высоких показателей бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ). Напротив, у пациентов с сочетанием неблагоприятных характеристик опухоли предпринимаются попытки интенсификации терапии, включения новых терапевтических опций с целью нивелирования неблагоприятного влияния на прогноз заболевания упомянутых выше факторов.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

С38.2 – ЗНО заднего средостения

С47.0 – ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы головы,  

              лица и шеи

C47.3 – ЗНО Периферических нервов грудной клетки

C47.4 – ЗНО Периферических нервов живота

C47.5 – ЗНО Периферических нервов таза

C47.6 – ЗНО Периферических нервов туловища неуточненное

C47.8 – ЗНО Поражение периферических нервов и вегетативной нервной системы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C47.9 – ЗНО Периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточненной локализации

С48.0 – ЗНО Забрюшинного пространства

С74.1 – ЗНО Мозгового слоя надпочечника

С74.9 – ЗНО Надпочечника неуточненной части

С76.0 – ЗНО Головы, лица и шеи

С76.1 – ЗНО Грудной клетки

С76.2 – ЗНО Живота

С76.7 – ЗНО Других неуточненных локализаций

С76.8 – ЗНО Других неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

D48.3 – Новообразования неопределенного и неизвестного характера других и неуточненных локализаций забрюшинного пространства

1.5 Классификация заболевания или состояния

В зависимости от степени дифференцировки различают НБ, ганглионейробластому (ГНБ) и ганглионейрому (ГН).

Терапия пациентов с НБ основывается на их разделении на группы риска в зависимости от сочетания прогностических факторов, таких как возраст на момент постановки диагноза, стадия заболевания, молекулярно-генетические характеристики опухоли, включающие статус гена MYCN и делецию 1р.

Оценка распространенности процесса при НБ проводится в рамках международной системы стадирования - INSS (International Neuroblastoma Staging System - INSS) [9]. Необходимо отметить, что INSS является постхирургической системой оценки стадии (табл. 1).

Таблица 1. Международная система оценки стадии при нейробластоме (INSS)

Стадия заболевания при мультифокальных опухолях (например, двухстороннее поражение надпочечников) оценивается по наиболее пораженной стороне и обозначается буквой М (например, 2_м).

В 2009 г. была опубликована и внедрена новая система стратификации по стадиям, основанная не на оценке объема хирургического вмешательства, а на выявлении факторов риска при визуализации (Image Defined Risk Factors - IDRF) определяемых по данным визуализационных методов исследования (КТ и МРТ) – INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System). IDRF включают вовлечение опухолью крупных сосудов, нервных стволов, почечной ножки и других факторов, которые могут ограничить объем хирургического вмешательства и предопределить хирургические осложнения [10] (табл. 2).

Таблица 2. Факторы риска при нейробластоме выявляемые при проведение  визуализационных методов исследования (КТ и/или МРТ) (Image Defined Risk Factors - IDRF) [10].

  INRGSS является предоперационной системой стадирования, в рамках нее выделяют четыре стадии – L1, L2, M и MS (таб. 3).

Таблица 3. Международная система стадирования при нейробластоме, основанная на анализе факторов риска при визуализации (INRGSS) [11].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина заболевания обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а так же анатомической локализацией метастазов. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения – являться случайно находкой при проведении диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания, или проявляться пальпируемыми опухолевыми массами в брюшной полости, увеличением в размерах живота, болевым синдром, кашлем и одышкой при локализации опухоли в средостении. При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов, отека конечностей, болевого синдрома и других проявлений [2].

При метастатических формах клиническая картина обусловлена локализацией метастазов, варьируя от случайной находки при выполнении обследования, до развития анемического синдрома при поражение костного мозга, болевого синдрома при поражении костей, нарушение зрения при наличии метастазов в орбите, вплоть до полной слепоты. Массивное метастатическое поражение печени может проявляться в виде увеличения в размерах живота, гепатомегалии.

Клиническая картина заболевания так же может быть обусловлена наличием и характером паранеопластического синдрома.

НБ является опухолью, которая по сравнению с другими видами ЗНО наиболее часто сопровождается развитием паранеопластических синдромов.

Паранеопластические синдромы при НБ включают следующие состояния: секреторная диарея (первичная и вторичная), синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС), запоры, артериальная гипертензия и другие.

Так, у ряда пациентов продукция вазоинтестинального пептида приводит к длительной, некупируемой диареи, сопровождающейся электролитными нарушениями.

НБ рассматривается как высоко иммуногенная опухоль, при которой описано развитие иммуноопосредованных паранеопластических синдромов. Одним из наиболее частых паранеопластических синдромов при НБ является ОМС – опсоклонус - миоклонус синдром. Частота ОМС при НБ достигает 2–4 %. ОМС, известный под синонимами «синдром танцующих глаз» и «энцефалопатия Кинсбурна», характеризуется тремя основными проявлениями: опсоклонус (совместные быстрые, нерегулярные и неравномерные по амплитуде движения глазных яблок, обычно в горизонтальной плоскости, наиболее выраженные в начале фиксации взгляда), миоклонус (подергивания неэпилептического характера, которые захватывают туловище, конечности и лицо) и атаксия. Эти симптомы часто ассоциированы с поведенческими нарушениями (например, раздражительностью, плаксивостью, вплоть до проявлений аутоагрессии и агрессии по отношению к родителям), нарушением сна и когнитивными расстройствами [13].

2. Диагностика

Диагнозы нейробластомы и ганглионейробластомы устанавливаются на основании международных критериев (Brodeur G.M., 1993), которые включают [12]:

• патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/метастаза/трепанобиоптата костного мозга с применением иммуногистохимических методов;

  ИЛИ

• патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли/метастаза/трепанобиоптата костного мозга (с или без выполнения иммуногистохимического исследования) и повышения уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче);

  ИЛИ

• выявление клеток нейробластомы в костном мозге, полученном при костномозговых пункциях и/или трепанобиопсии, и повышение уровня   метаболитов катехоламинов в сыворотке крови и/или моче.

Комментарии:

В случае получения гистологического диагноза отличного от НБ, ГНБ или ГН пациент должен получать терапию в соответствии клиническими рекомендациями по данному заболеванию.

1. Диагностика  и ведение пациентов в возрасте до 6 месяцев в хорошем клиническом состоянии с локализованным образованием надпочечников .

Новорожденные или дети раннего возраста имеют хороший прогноз даже без специфического лечения. Образования надпочечников, выявляемые при выполнении стандартного УЗИ, у ребенка первого года жизни с хорошим клиническим статусом могут являться как нейробластомой, так и кровоизлиянием. Так же для нейробластомы характерен феномен спонтанной регрессии. В данном случае первичное обследование может состоять из двух этапов[13, 14]. 

• Рекомендуется: проведение обследования при выявление объемного образования локализованного в области надпочечников у детей первых 6 месяцев жизни в объеме [14]:

• 1.      Обследования, необходимые для всех детей в возрасте до 6 месяцев с подозрением на наличие образования в области надпочечников:

• a.       клинический статус – особое внимание нужно уделить кожным покровам, окружности живота, размерам печени при пальпации;

• b.      полный анализ крови: электролиты, оценка функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ), почек (креатинин, мочевина, мочевая кислота) и коагулограмма;

• c.       опухолевые маркеры: ЛДГ, ферритин, НСЕ, при возможности – уровень метаболитов катехоламинов (ВМК, ГВК) в сыворотке крови и моче;

• d.      УЗИ шеи, брюшной полости (с оценкой размеров образования надпочечника и с оценкой размеров и структуры печени для исключения метастатического поражения), таза и головного мозга;

• e.       КТ/МРТ ОБП с КУ с описанием IDFR;

• f.        При возможности проведение сцинтиграфии с 123-I-МЙБГ.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: В случае наличия у ребенка первых 6-х месяцев жизни локализованного объемного образования надпочечника размерами менее 3 см при солидной структуре образования и менее 5 см при кистозной форме, без компрессии окружающих органов по данным УЗИ ОБП/КТ ОБП с КУ/МРТ ОБПс КУ ; отсутствии данных за метастатическое поражение по результатам клинического осмотра и инструментальных методов исследования (УЗИ/КТ/МРТ); L1 стадии по INRGSS; при удовлетворительном соматическом статусе, ребенок может быть оставлен под динамическим наблюдением в течение 12 мес. от выявления образования с регулярной оценкой общего состояния детским онкологом и педиатром и выполнением УЗИ ОБП (не реже 1 раза в  2 недели) и оценке уровня онкомаркеров (НСЕ, ЛДГ)(не реже 1 раза в 2-3 мес.), метаболитов катехоламинов мочи (ГВК и ВМК (не реже 1 раза в 2-3 мес), КТ ОБП с КУ/МРТ ОБП с КУ (1 раз в 3 мес. или раньше при выявлении отрицательной динамики по УЗИ ОБП и/или появлении клинической симптоматики. Так же показано выполнение КТ ОБП с КУ/МРТ ОБП с КУ через 12 мес. от момента выявления образования надпочечников или ранее при появлении клинической симптоматики и/или повышение уровня онкомаркеров (НСЕ, ферритин, ЛДГ, метаболитов катехоламинов мочи (ГВК и ВМК)) и/или увеличения образования по данным УЗИ ОБП, подозрение на метастатическое распространение, появление образования во втором надпочечнике для определения показаний к хирургическому лечению

При подозрении на билатеральное поражение надпочечников или на метастатическое распространение показано проведение полного обследования, указанного в разделе «Диагностика». 

При наличии клинической симптоматики в виде артериальной гипертензии и/или преждевременного полового развития необходимо проводить обследование для исключения других нейроэндокринных опухолей.

Обследования, необходимые при сохранении опухоли в течение 12 мес. динамического наблюдения.

В случае сохранения объемного образования надпочечника у ребенка в течение 12 мес. динамического наблюдения или при появлении отрицательной динамики в более ранние сроки, проводится весь комплекс лабораторных и инструментальных обследований, указанных в разделе «Диагностика» и рассмотрение вопроса о хирургическом удалении.

В случае полной регрессии образования надпочечника необходимо продолжить динамического наблюдение в объеме: УЗИ ОБП, определения уровня онкомаркеров (НСЕ, ЛДГ) не реже 1 раза в год длительностью не менее 3-х лет.

В случае полной регрессии образования надпочечника, но сохранение повышения уровня онкомаркеров, необходимо проведение полного обследования.

Показания к хирургическому лечению:

Размеры образования ≥5 см при кистозной форме; ≥ 3 см при солидной структуре (см. максимальный размер образования);

L2 стадия по INRGSS;

Увеличение объема опухоли >50% при проведении динамического наблюдения;

Повышение уровня метаболитов катехоламинов мочи (ГВК и ВМК) >50%, не снижающееся до базового уровня в течение 12 недель (при возможности их оценки);

Объемное образование, сохраняющееся к 12 мес. наблюдения размером> 2 мл (диаметр 1,6 см) или любые размеры образования в случае повышения уровня метаболитов катехоламинов. Необходим референс контрольной визуализации в национальном/федеральном центре и обсуждение показаний к хирургическому удалению образования надпочечника;

Подозрение на метастатическое распространение.

2.1 Жалобы и анамнез

Клиническая симптоматика при НБ обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли и метастазов. Общие симптомы (слабость, снижение аппетита, лихорадка, потливость и другие) наиболее часто выявляются при распространенном характере процесса. При локализации опухоли в забрюшинном пространстве наиболее частые жалобы на увеличение в размерах живота, болевой синдром, нарушение стула (от запоров до развития длительной некупируемой диареи, как проявление паранеопластического синдрома – секреторной диареи). При локализации опухоли в заднем средостении – кашель, одышка. Неврологическая симптоматика в виде парезов и нарушения функции тазовых органов, выявляется при распространении опухоли в канал спинного мозга и развитии эпидуральной компрессии (ЭК).

Необходимо активно расспросить ребенка/родителей пациента о наличие жалоб и времени их появления.

В ряде случаев НБ выявляется при прохождение диспансерного обследования или обследования по поводу другого заболевания (например, острого бронхита).

• Рекомендуется сбор следующей информации всем пациентам при подозрении на НБ для выявления клинической симптоматики характерной для основного заболевания,  врожденных и семейных форм [2, 13]:

• акушерский анамнез,

• предшествующие заболевания,

• вакцинация,

• семейные анамнез,

• клинические признаки на момент дебюта заболевания, динамика и терапевтические опции до постановки диагноза НБ

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Рекомендована консультация генетика и/или генетическое тестирование при:

• наличии у пациента отягощенного семейного онкоанамнеза (опухоли у родственников первой линии родства в возрасте младше 45 лет; 2 и более опухоли у родственников второй линии родства в возрасте младше 45 лет; 2 и более злокачественной опухоли у членов семьи в рамках 3 поколения в детском возрасте),

• близкородственного брака,

• наличии у пациента двух ЗНО,

• наличии у пациента врожденных аномалий развития,

• наличии у пациента мультифокальной опухоли (более одной анатомической локализации первичного очага),

• обнаружении потенциально герминального патогенного варианта при проведении генетического анализа на ткани опухоли.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется проведение первичного осмотра всем пациентам с подозрением на НБ для оценки общего соматического статуса и распространенности заболевания (выявления отдаленных метастазов), который должен быть проведен до начала химиотерапии и выполнения хирургических вмешательств [2, 13–16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии:

Первичный осмотр включает:

• антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела) и оценка нутритивного статуса (процентили). Оценка наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза;

• оценку кожных покровов и слизистых;

• оценку функции сердечно-сосудистой системы;

• оценку функции легочной системы;

• пальпацию живота, измерение окружности живота, оценку размеров печени и селезенки, исключение или подтверждение пальпируемых образований в брюшной полости;

• оценку размеров периферических лимфатических узлов;

• характеристику функции тазовых органов;

• оценку двигательной активности.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на  НБ выполнение общего клинического анализа крови развернутого (дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)), гемоглобин, тромбоциты, СОЭ) для выявления изменений, которые могут косвенно указывать на метастатическое поражение костного мозга и проявляются в виде анемии и тромбоцитопении, перед началом терапии, на фоне проведения курсов ПХТ, для контроля за развитием осложнений на фоне проведения специфической терапии, перед хирургическим вмешательством и/или другими терапевтическими опциями [2, 13-16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического: лактатдегидрогеназа (ЛДГ), общий билирубин и фракции (прямой и непрямой), аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза (ЩФ), электролиты (Na+, K+, Cl–, Ca++, Mg++, фосфаты), для оценки функции почек и печени, а так же уровня общей опухолевой нагрузки (оценка уровня ЛДГ, мочевой кислоты). Динамика данных показателей так же проводится в процессе терапии пациентов для оценки органной токсичности и ответа на терапию [2, 13–16].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (особенно для пациентов с 4S стадией заболевания – метастатическим поражением печени) или перед выполнением хирургических вмешательств любой степени сложности для исключения нарушения в свертывание и определение показаний для их коррекции [2, 13-16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) с целью подбора инфузионных сред и минимализации трасфузионных осложнений [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus), в крови определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для исключения сопутствующей патологии. При необходимости - молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости проведения  антиретровирусной терапии  [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ при инициальной диагностике и в процессе проведения специфического лечения проведение оценки скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина или исследование уровня цистатина С в крови для исключения патологии со стороны почек [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: данные исследования выполняются так же и перед началом курсов химиотерапии, включающих нефротоксичные лекарственные препараты.

• Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ первых 12 месяцев жизни выполнение молекулярно-биологического исследования крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus) для исключения сопутствующей инфекционной патологии [2, 13, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ выполнение общего анализа мочи для исключения сопутствующей патологии [2, 13, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ, которым планируется терапия с включением #ифосфамида**, выполнение оценки тубулярной функции почек, с использованием фракционированной экскреции фосфатов (оценка креатинина и фосфора в моче) для исключения сопутствующей патологии [18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: оценку тубулярной функции целесообразно проводить до начала проведения ПХТ, и в последующем использовать исходные показатели для исключения тубулярных повреждений у пациентов, получающих терапию #ифосфамидом**.

Oпухолевые маркеры:

• Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ определение уровня ферритина в сыворотке крови для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространённости при НБ [2, 13, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: результат зависит от возраста пациента и теста, с помощью которого определяется показатель. Показатели «норма» или «повышение» определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

• Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ исследование уровня нейронспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространённости при НБ [2, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: на уровень НСЕ влияет гемолиз и деградация при комнатной температуре. Поэтому негемолизированная проба крови должна быть исследована в течение 2–6 ч в местной лаборатории. Если проба отсылается в другую лабораторию, то необходимо использовать только сыворотку. Результат зависит от возраста пациента и теста, используемого для определения. Показатели «норма» или «повышение» определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

• Рекомендуется пациентам с подозрением на НБ определение уровня метаболитов катехоламинов: ванилилминдальной (ВМК) и гомованилиловой (ГВК) кислот в моче (разовая или суточная) для подтверждения/исключения опухолевого процесса и степени распространённости при НБ [2, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в случае, если результат нормализуется по концентрации креатинина, нет необходимости в сборе суточной мочи. Показатели «норма» или «повышение» определяются в соответствии с нормативами лаборатории, в которой проводится измерение.

Данное исследование проводится в зависимости от доступности метода. Оценка уровня ГВК и ВМК проводится инициально, в процессе терапии и на этапах катамнестического наблюдения.

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется выполнение аудиологического обследования пациентам с установленным диагнозом НБ, которым планируется проведение химиотерапии с включением ототоксичных препаратов (цисплатин**, #карбоплатин**) для оценки функции слухового анализатора [2, 13, 15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: желательные сроки проведения аудиологического тестирования:

• Базовое тестирование перед началом лечения.

• После каждого курса ПХТ с использованием цисплатина**. При выявлении нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксическим действием препаратов платины, обсудить возможное изменение схемы лечения.

• Через 4-6 недель после завершения лечения (последнего введения цисплатина**, #карбоплатина**).

• Ежегодно после завершения специфической терапии.

Основные методы исследования слуха для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов:

• Тональная пороговая аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 1620 кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24 мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет).

• Регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8-10 кГц.

• Импедансометрия.

• Регистрация коротколатентных и тоно-специфичных слуховых вызванных потенциалов (например, стационарных слуховых вызванных потенциалов – ASSR) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии.

При выявлении тугоухости пациент направляется к врачу сурдологу-оториноларингологу для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации. Алгоритм аудиологического исследования представлен в приложении А3.1.

●        Рекомендуется выполнение регистрации зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга детям первого года жизни на момент постановки диагноза НБ и пациентам любого возраста с подозрением на наличие орбитальных метастазов НБ для оценки функции зрительного анализатора [2, 13, 15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

●        Рекомендуется выполнение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с подозрением на НБ для оценки функции сердечно-сосудистой системы [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при наличии пороков развития сердечно-сосудистой системы необходима консультация врача-генетика и врача-детского кардиолога; при наличии изменений по данным Эхо-КГ и ЭКГ – врача-детского кардиолога. Выполнение данных методов обследования показано всем пациентам при установленном диагнозе НБ перед началом курсов химиотерапии с включением кардиотоксичных препаратов (например, доксорубицин**) и в дальнейшем после завершения специфического лечения и при длительном динамическом наблюдении, учитывая потенциальную возможность развития отдаленной кардиотоксичности. При выявлении патологии или появлении клинической симптоматики (одышка, отеки), показана консультация врача-детского кардиолога.

• Рекомендуется выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости и других вовлеченных областей (например, область шеи), исключая случаи, при которых анатомические причины не позволяют его выполнить (например, внутригрудная локализация) всем пациентам с подозрением на НБ для оценки состояния различных органов и систем, локализации первичной опухоли и оценки метастатического распространения [2, 13, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. УЗИ можно использовать для оценки размеров и характера кожных и мягкотканных метастазов. Рутинное УЗИ является основным методом обследованием у всех пациентов. Оно должно включать исследование шеи, брюшной полости, особенно печени (маленькие метастазы могут быть пропущены, если не используется высокочастотный датчик), забрюшинное пространство и головной мозг (если роднички еще открыты). В дальнейшем УЗ исследование выполняется перед каждым курсом химиотерапии и при динамическом наблюдении.

• Рекомендуется выполнение рентгенографии грудной клетки (прямая и боковая проекции) всем пациентам с подозрением на НБ с целью первичной диагностики (выявления образований расположенных в средостении и метастатического поражения легких), а так же для исключения/подтверждения наличия воспалительной инфильтрации легочной ткани [2, 13, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. В некоторых случаях внутригрудная НБ может быть выявлена с помощью рентгенограммы грудной клетки при наличии респираторных симптомов. Так как УЗИ грудной клетки ограничено из-за заполненных воздухом легких, наблюдение за пациентами с внутригрудной НБ включает в себя стандартную рентгенографию органов грудной клетки, но не УЗИ. Выполнение рентгенографии органов грудной клетки показано так же после катетеризации центральной вены для исключения пневмоторакса и определения места стояния катетера.

• Рекомендуется выполнение спиральной компьютерной томографии  (МСКТ) с внутривенным контрастным усилением всем пациентам с подозрением на НБ с целью анатомической верификации первичной опухоли и метастазов, а также пациентам с установленным диагнозом НБ во время лечения (для оценки ответа на проводимую терапию), при планировании оперативного вмешательства, после завершения специфического лечения и в процессе динамического наблюдения [2, 11, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: для оценки распространенности опухолевого процесса инициально рекомендуется выполнять МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза.

МСКТ шеи и органов грудной клетки выполняется всем пациентам для исключения вторичного поражения легких, внутригрудных лимфатических узлов и  мультифокального поражения при НБ.

МСКТ проводится нативно и с внутривенным болюсным фазовым контрастированием в артериальную, венозную и паренхиматозную фазы исследования. Артериальная фаза контрастирования – первые секунды исследования, в момент попадания болюса контраста в аорту. Венозная фаза контрастирования на 60 – 80 секундах от момента введения контрастного препарата. Паренхиматозная фаза контрастирования на 1 мин 50 сек – 2 мин 30 сек от момента введения контрастного препарата.

Особенности проведения томографических исследований у детей – см. раздел 7.2 данных рекомендаций.

• Рекомендуется выполнение магнитно-резонансной (МРТ) томографии с внутривенным контрастированием всем пациентам с подозрением на НБ с целью анатомической верификации первичной опухоли и метастазов, а также пациентам с установленным диагнозом НБ во время лечения (для оценки ответа на проводимую терапию), после завершения специфического лечения и в процессе динамического наблюдения [2, 11, 13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: МРТ-исследование спинного мозга строго обязательно при первичной диагностике в случае паравертебральной локализации образования и/или при наличие неврологической симптоматики подозрительной в отношение интраканального распространения опухоли и развитии компрессии спинного мозга. Если НБ обнаруживается в паравертебральной области, МРТ требуется для документирования и подтверждения интрафораминального или интраканального распространения, даже если у пациента нет неврологических проявлений. КТ не является приемлемой, так как небольшие интраканальные опухолевые массы могут быть пропущены. При наличии неврологической симптоматики (двигательные нарушения, нарушение чувствительности и функции тазовых органов) выполнение МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением является строго обязательным.

Выполнение МРТ предпочтительно при локализации первичной опухоли в области шеи и малого таза; строго обязательно при наличии данных за метастатические поражение печени.

МРТ может использоваться у детей раннего возраста для проведения дифференциальной диагностики между 4 и 4S стадией НБ (для подтверждения наличия/отсутствия костных/костно-мозговых/ подкожных метастазов).

Для всех пациентов с 4-й стадией заболевания, несмотря на результаты сцинтиграфии с МЙБГ или других радиоизотопных методов исследования, необходимо проведение МРТ головного мозга для подтверждения или исключения интракраниального и интраорбитального поражения;

Выполнение МРТ головного мозга показано при инициальной диагностике пациентов с первичной МЙБГ-негативной НБ или пациентам, которым инициально не может быть выполнена сцинтиграфия с МЙБГ.

МРТ рекомендована при наличии единичного метастаза по данным сцинтиграфии с МЙБГ или других радиоизотопных методов исследования для подтверждения его наличия и топографии.

МРТ не должна заменяться МСКТ в виду следующих причин:

• высокая разрешающая способность;

• лучшее контрастирование мягких тканей;

• лучшее определение интраканального и интрафораминального распространения опухолевого процесса;

• отсутствие лучевого воздействия.

Для детей до 6 лет общая анестезия обязательна при проведении исследования.

Комментарии: Особенности проведения томографических исследований у детей.

1.         С целью минимизаций артефактов от дыхательных движений и возможной непроизвольной реакции в момент введения контрастного препарата, детям младшего возраста требуется проведение исследования при анестезиологическом пособии. На МСКТ – ингаляционный наркоз, МРТ – интубационный.

2.         МСКТ исследование у пациентов с подозрением на нейрогенную опухоль должно проводиться с внутривенным болюсным контрастированием.

3.         При МСКТ исследованиях применяют йодсодержащие контрастные препараты. Перед введением контрастного препарата каждый пациент, законный представитель пациента или опекун должны быть проинформированы о возможных побочных реакциях на йодсодержащий контрастный препарат, и должны подписать информированное согласие на проведение исследования.

4.         Доступ осуществляется через периферическую вену (катетер) (диаметр катетера может варьировать) или ЦВК (в зависимости от его типа). Скорость проведения контрастирования следует адаптировать к возрасту пациента и диаметру внутривенного катетера.

5.         Доза контрастного препарата рассчитывается индивидуально в зависимости от веса пациента. Доза 1,5-2 мл/кг (max = 3 мл/кг); скорость – от 0,5 до 3,5 мл/сек в зависимости от диаметра внутривенного катетера. Наиболее часто скорость введения в интервале от 0,8 до 2,0 мл/сек.

6.         По возможности проводят МСКТ сканирование с использованием программного снижения дозовой нагрузки, с последующей реконструкцией. Например, МСКТ –шаг сканирования – 5мм с последующей реконструкцией по 0,625 мм, скорость вращения трубки 35 мм/оборот, движение стола относительно вращению трубки 1,75:1.

7.         Для уменьшения времени проведения исследования рекомендуется использовать минимальное время вращения трубки за счет увеличения скорости движения стола. Напряжение и ток трубки должны быть адаптированы как к возрасту и весу пациента, так и к исследуемой анатомической области. Напряжение трубки обычно устанавливается между 100 до 120 кВ, сила тока от 60 до 85 мА.

8.         Рентгенологический протокол описания пациентов с НБ должен включать указание, выявленных факторов риска при визуализации в соответствии с рекомендуемым перечнем.

9.         При описании данных МСКТ и МРТ обязательно указывается наличие/отсутствие хирургических факторов риска выявляемых при визуализации (IDFR) для планирования сроков и объема хирургического вмешательства.

10.       Все полученные МСКТ и МРТ изображения должны быть записаны и сохранены в международно признанном формате для хранения рентгенологических исследований – Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM).

МРТ проводится в 3-х плоскостях: аксиальной, коронарной и сагиттальной. Все исследования проводятся с гадолиний содержащими контрастными препаратами.

Болюсное контрастное усиление с применением парамагнетика в артериальную фазу в момент введения контрастного препарата, в венозную фазу контрастирования с 50-й сек от момента введения контрастного препарата и в отсроченную фазу контрастирования на 2-3 минуту от введения контрастного препарата.

МРТ брюшной полости проводится с синхронизацией программ сканирования с дыханием пациента, с толщиной среза 3-4 мм

—    T1ВИ нативные и Т1ВИ постконтрастные в аксиальной и корональной проекциях

—    Т2ВИ в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях

—    Т2FatSat/STIR (программы с подавлением жира) в аксиальной, и коронарной проекциях

—    Диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ) с построением ADC карт.

МРТ позвоночника и паравертебральных тканей при нейрогенных опухолях паравертебральной локализации, проводятся с толщиной среза 3 мм.

—    T1ВИ и Т1ВИ FatSat/STIR до и после контрастирования в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях

—    Т2ВИ и Т2FatSat/STIR (программы с подавлением жира) в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях

—    Аксиальные ДВИ на область интереса

При исследовании МРТ ЦНС желательна возможность одновременной установки головной и спинальной катушек для проведения исследования всей ЦНС без перекладки пациента.

При исследовании головного мозга:

—    До введения парамагнетика: Т1-SE/TSE, T2-SE/TSE, Т2FatSat/STIR, T2-FLAIR, ДВИ (c b-фактором 1000мс) все в аксиальной проекции. Т1ВИ в сагиттальной и Т2FatSat/STIR в корональной.

—    После введения контраста Т1-SE/TSE во всех плоскостях или Т13D.

При исследовании спинного мозга:

—    До введения парамагнетика: Т1-SE/TSE, T2-SE/TSE, T2-STIR в сагиттальных проекциях. Толщиной среза 3мм, межсрезовый промежуток 0,5мм.

—    После введения парамагнетика: Т1-SE/TSE сагиттальные (совпадающие по геометрии с нативными), при необходимости Т1-SE/TSE аксиальные на зону интереса.

●        Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ (выявленное по данным МСКТ/МРТ образование и/или при наличие атипичных клеток в костном мозге) или с верифицированной НБ проведение сцинтиграфии с ¹²³I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ) в режиме все тело, включая протоколы однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или ОФЭКТ совмещенную с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) в следующих клинических ситуациях [19]:

• для постановки диагноза (при подозрении на НБ);

• при первичной оценке распространенности опухолевого процесса;

• при оценке эффективности проводимой терапии;

• до и после выполнения хирургического лечения;

• при динамическим наблюдении, после окончания терапии с целью ранней диагностики рецидива;

• перед планированием других терапевтических опций.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии.

Подготовка пациента и меры предосторожности перед проведением сцинтиграфии с ¹²³I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ):

-          Отмена (прекращение) применения лекарственных препаратов

Особенно это касается пациентов с опухолями, секретирующими метаболиты катехоламинов, у которых может отмечаться повышение артериального давления, и которые вследствие этого могут принимать ряд препаратов, например α/β-блокаторы, оказывающих влияние на поглощение МЙБГ. У детей список таких лекарственных препаратов ограничен. Однако о приеме некоторых средств необходимо заблаговременно (до введения радиофармпрепарата) сообщить лечащему врачу и врачу-радиологу. К таким лекарственным средствам относятся: бронходилататоры, содержащие фенотерол, сальбутамол, тербуталин, назальные капли и спреи, содержащие ксилометазолин, α/β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нейролептики, трициклические антидепрессанты. На время проведения исследования необходимо либо прервать прием этих препаратов, либо перенести исследование на другое время. Необходимость прекращения приема некоторых лекарственных препаратов или их замена перед сцинтиграфией с МЙБГ должна быть оценена лечащим врачом.

-          Блокада щитовидной железы

Блокада щитовидной железы выполняется с помощью раствора Люголя или йодид калия (таблетки) с целью ее насыщения для предотвращения накопления радиоактивного йода.

А) Блокада щитовидной железы с использованием 1% #Йод+[Калия йодид+Глицерол] 1 капля на кг массы тела ребенка в сутки, но не более 40 капель в сутки, суточную дозу следует разделить на три приема. Прием препарата начинают за два дня до введения МЙБГ и продолжают в день введения.

Б) Блокада щитовидной железы с использованием #йодид калия** (таблетки): Новорожденные – 16 мг только в день до введения радиоактивного йода; 1 месяц – 3 года – 32 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня); 3–13 лет – 65 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня); старше 13 лет – 130 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня) [88,89].

 - Для лучшего выделения радиофармпрепарата пациенту рекомендуют принимать большое количество жидкости.

- Необходимо исключить продукты питания, содержащие ванилин и катехоламиноподобные вещества (шоколад и сыр с голубой плесенью), т.к. они могут влиять на накопление МЙБГ.

В связи с длительностью исследования пациенты детского возраста нуждаются в особой подготовке к исследованию, опытный персонал проводит беседу с родителями и пациентом, оказывает необходимую помощь, отвечает на вопросы. Пациентам до 6-ти лет исследование, как правило, проводят с использованием анестезиологического пособия. Дети, которые проходят исследование без анестезии, могут принимать воду и пищу без ограничений по времени. Пациентам, которым планируется исследование под наркозом необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов перед исследованием, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа).

Перед инъекцией МЙБГ

Врач-радиолог должен учитывать все клинические данные пациента и принять во внимание любые данные, которые могут помочь в интерпретации сцинтиграфических изображений:

—    анамнез подозреваемой первичной или остаточной опухоли;

—    применение препаратов, влияющих на биораспределение МЙБГ

—    отсутствие или наличие симптомов

—    результаты лабораторных исследований (уровень метаболитов катехоламинов, нейронспецифической енолазы, кальцитонина и т.д.)

—    результаты других методов визуализации (МСКТ, МРТ, УЗИ, рентгенография)

—    предшествующее лечение (хирургическое, химиотерапия, лучевая терапия)

Расчет дозы ¹²³I-МЙБГ, введение, время проведения исследования.

Минимальная вводимая доза 37 МБк, максимальная доза не должна превышать 370 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator. В среднем, для детей, ¹²³I-МЙБГ вводят из расчета 4,2 - 5,2 МБк/кг, но не меньше 37 МБк. Препарат, растворенный в соответствии с инструкцией производителя, вводят внутривенно медленно, как правило, в периферическую вену. При наличии центрального венозного катетера (ЦВК), особенно у маленьких детей, препарат вводят через ЦВК соблюдая правила асептики и скорости введения (медленно, в течение 5-ти минут). После введения ¹²³I-МЙБГ - ЦВК промывают введением 10-20 мл физиологического раствора.

Побочные эффекты

Побочные эффекты (тахикардия, бледность, рвота, боль в животе) связаны с фармакологическими эффектами молекулы, а не с аллергией, и при правильном медленном внутривенном введении МЙБГ встречаются очень редко.

Выбор коллиматора

Для проведения сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ можно использовать как низкоэнергетический коллиматор, так и среднеэнергетический (3% фотонов ¹²³I обладают энергией более 400 кэВ, что может влиять на четкость изображения и его качество при использовании низкоэнергетического коллиматора). Рекомендации производителя, качество получаемых изображений и опыт позволяет сделать правильный выбор.

Протокол исследования (сбор данных)

Исследование выполняют через 24 часа после введения ¹²³I-МЙБГ. Стандартная визуализация включает планарное сканирование всего тела в передней и задней проекции, головы в боковых проекциях (для лучшей визуализации костей свода черепа). Планарные изображения в режиме «всего тела» получают при скорости движения стола 5 см в минуту на матрицу 256х256. Прицельная проекция головы в боковых проекциях: сбор данных в течение 5-10 минут. В случаях получения сомнительных результатов и отсутствия необходимого технического оснащения для выполнения протокола ОФЭКТ/КТ выполняют отсроченное сканирование через 48 часов после введения. На сцинтиграммах, полученных через 48 часов после введения МЙБГ, повышается накопление МЙБГ в опухоли по сравнению с физиологическим накоплением. Кроме того, через 48 часов происходит вымывание и перераспредениение физиологического захвата (в кишечнике, мочевых путях, при ателектазах), что также облегчает возможность дифференцировать их с патологическим накоплением в образованиях. Однако, необходимо отметить, что при отсроченных исследованиях повышается шум изображения и как следствие ухудшается качество изображения.

В настоящее время, благодаря имеющейся возможности выполнять протокол ОФЭКТ/КТ - исследования через 48 часов практически не выполняются. Выполнение ОФЭКТ/КТ протокола исключает необходимость еще одного визита пациента в отделение, на повторное исследование через 48 часов, как и необходимость в дополнительном анестезиологическом пособии для детей, исследование у которых может быть выполнено только под наркозом [20].

Выполнение ОФЭКТ и/или ОФЭКТ/КТ протокола, после получения планарного изображения в режиме все тело, в большинстве случаях является не только очень важным, но необходимым так как позволяет существенно улучшить качество и диагностическую значимость сцинтиграфии с МЙБГ. Сбор данных ОФЭКТ выполняют при следующих условиях: 3 градуса, 25-35 сек, матрица 128х128. Протокол КТ выбирают, учитывая массу тел (кг) ребенка.

Показания к выполнению протокола ОФЭКТ и/или ОФЭКТ/КТ достаточно широки и имеют большую клиническую значимость при опухолях малых размеров, гетерогенных опухолях больших размеров, не накапливающих МЙБГ в режиме «все тело», при расположении опухоли за органами, в которых происходит физиологическое накопление препарата, для дифференциальной диагностики накопления в мягких тканях и костной ткани, для дифференциальной диагностики физиологического и патологического накопления. Только в случаях диффузного метастатического поражения можно отказаться от проведения ОФЭКТ/КТ. 

Безусловно выполнение протокола ОФЭКТ/КТ делает исследование более длительным (дополнительно требуется около 30-40 минут только на исследование одной области интереса). Однако, получаемая выгода, от выполнения данного протокола исследования, значительно превосходит недостаток, связанный с увеличением времени исследования. 

Нормальное распределение МЙБГ

МЙБГ в норме накапливается в слюнных железах, слизистой оболочке полости носа, миокарде, печени, кишечнике и мочевом пузыре. В некоторых случаях возможно накопление МЙБГ в слезных железах, в небольшом количестве накапливается в селезенке. Возможно физиологическое повышенное накопление МЙБГ в буром жире, это связано с симпатической иннервацией бурой жировой ткани. Физиологическое накопление МЙБГ на планарных изображениях визуализируется как симметрично повышенное накопление преимущественно в проекции шеи и надключичных областей. При неправильной подготовке определяется накопление в щитовидной железе. У пациентов после адреналэктомии часто происходит накопление МЙБГ в оставшемся надпочечнике, интенсивность накопления может различаться, по-видимому, это отражает степень физиологической компенсации функций оставшейся тканью надпочечника. Как правило, на планарных сцинтиграммах накопление МЙБГ в надпочечнике выглядит как очаговое накопление в паравертебральной зоне, наиболее заметное на заднем детекторе. На ОФЭКТ/КТ совмещенных изображениях, накопление локализуется над областью почек (в месте ожидаемой локализации надпочечников) и связано с неизмененными надпочечниками Y- или V-образной формы. Важно удостовериться в том, что очаговое накопление МЙБГ происходит именно в неизмененном надпочечнике, а не в возможно прилежащих мягкотканых или узловых патологических образованиях.

Ложноположительные результаты

Накопление МЙБГ, имитирующее патологическое возможно при некоторых доброкачественных состояниях, таких как: ателектазы, пневмония, фокальная нодулярная гиперплазия печени, радиационное повреждение печени, большая добавочная селезенка, фокальный пиелонефрит, сосудистые мальформации. Большинство из этих ложноположительных результатов могут быть исключены при помощи ОФЭКТ/КТ.

Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным сцинтиграфии ¹²³I-МЙБГ, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием.

• Рекомендовано пациентам с подозрением на НБ, которым не может быть выполнена сцинтиграфия с МЙБГ, выполнение сцинтиграфии костей скелета с 99mTc-фосфатными комплексами в режиме все тело для поиска костных метастазов в следующих случаях [2, 11, 15]:

• при невозможности проведения сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ;

• при всех ¹²³I-МЙБГ-негативных НБ вне зависимости от стадии для поиска костных метастазов при отсутствии возможности выполнения ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ;

• при сомнительных результатах сцинтиграфии ¹²³I-МЙБГ для дифференциальной диагностики между костномозговым поражением и поражением костной ткани;

• в случае, если инициальная сцинтиграфия с ¹²³I-МЙБГ не выполнялась, а исследование, проведенное на фоне начала специального лечения, показало отсутствие патологических очагов накопления;

• в случае отсутствия очагов патологического накопления при проведении сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ, выполненной после этапа хирургического лечения, при отсутствии возможности выполнения ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. Чувствительность и специфичность данного метода достаточно низкая. Исследование проводится по показаниям и только в отсутствие возможности выполнения сцинтиграфии с МЙБГ или ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ.

Для проведения исследования специальная подготовка не требуется. Детям, которым планируется исследование под наркозом, необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов до исследования, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа).

Исследование выполняют через 2,5-3 часа после в/в введения радиофармпрепарата через центральный или периферический катетер в дозе ≈7 МБк/кг. Для расчета дозы можно использовать калькулятор доз на сайте Европейской Общества Ядерной Медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата отмечено не было.

Параметры сбора данных для получения планарных изображений в режиме все тело: детекторы в положении «anterior and posterior» с коллиматорами для низких энергий c высоким разрешением; энергетический пик изотопа 140 keV; ширина энергетического окна 10%; скорость движения стола 8 см/мин. Статическое изображение головы в боковых проекциях получают путем сбора гамма-квантов в течение 5 мин на матрицу 256x256. Протокол ОФЭКТ выполняют только по указанию врача радиолога после просмотра планарных изображений: угол вращения детекторов 6⁰ время сбора 20 секунд, на матрицу 128х128. Для получения совмещенных ОФЭКТ/КТ изображений выполняют низкодозовое КТ (для анатомической локализации и коррекции на аттенуацию) с учетом массы тела пациента (кг). 

Физиологическая гиперфиксация радиофармпрепарата в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях.

Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным сцинтиграфии костей скелета с ^99mTc-фосфатными комплексами, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием.

• Рекомендуется выполнение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в режиме все тело у пациентов с гистологически верифицированной НБ по следующим показаниям [19, 21]:

-          оценка распространённости процесса у пациентов с первичной МЙБГ-негативной НБ;

-          при наличии сомнительных/противоречивых результатов сцинтиграфии с 123I-МЙБГ и результатов КТ/МРТ;

-          оценка распространенности процесса у 123I-МЙБГ негативных пациентов, исследование которым выполнялось после удаления первичного образования.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Исследование выполняется строго натощак (до исследования исключить прием пищи минимум за 6 часов до назначенного времени). Пациентам, которым исследование будет выполняться без наркоза, разрешается пить чистую питьевую воду (не сладкую и не газированную). Пациентам, у которых проведение исследования планируется с наркозом, исключить прием пищи и жидкости за 6 часов до исследования.

На исследование прийти в теплой, удобной одежде без молний, металлических заклепок или пуговиц и т.д.

За сутки до исследования исключить физические нагрузки и употребление легко усваиваемых (быстрых) углеводов.

Радиофармпрепарат (¹⁸F-ФДГ) вводится в/в через центральный или периферический катетер в дозе 5,2 МБк/кг. При этом, минимальная вводимая доза должна быть не менее 75 МБк, а максимальная не более 400 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины (www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Вводимая доза может быть уменьшена при сохраненном времени сканирования при выполнении исследования на современном оборудовании (смотри рекомендации производителя и рекомендации сайта www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Исследование выполняют приблизительно через 60 минут после в/в введения радиофармпрепарата в режиме «все тело» скорость сбора данных 3 мин / кровать (в зависимости от характеристик ПЭТ/КТ сканера и вводимой дозы скорость сбора данных может быть изменена как в сторону уменьшения, так и увеличения). Протокол КТ выбирают, учитывая массу тела (кг) ребенка.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата не отмечено.

Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии).

Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с ФДГ, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием.

• Рекомендуется в качестве альтернативы сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ (при наличии такой возможности) рассмотреть возможность выполнения ПЭТ/КТ с радиофармацевтическими лекарственными препаратами, обладающими определенной специфичностью [22, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4) 

Комментарии: так, ¹⁸F-DOPA является прямым предшественником дофамина и по механизму своего накопления сходен с метаболизмом катехоламинов, поэтому ПЭТ с ¹⁸F-DOPA может стать хорошей альтернативой сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ для пациентов с нейробластомой.

Высокая экспрессия соматостатиновых рецепторов на клетках нейроэндокринных опухолей, включая и клетки нейробластомы, дает возможность применять методы ядерной медицины с использованием ⁶⁸Ga, связанного с молекулой аналога соматостатина (DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE)[24, 25].

Еще один РФЛП для ПЭТ/КТ у детей с нейробластомой, который в настоящее время демонстрирует хорошую диагностическую значимость и широко изучается, является метафторбензилгуанидин, связанный с ¹⁸F (¹⁸F-mFBG) [26]

Указанные выше радиофармацевтические лекарственные препараты для ПЭТ/КТ могут использоваться в качестве альтернативы сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ, у детей с нейробластомой, при инициальном обследовании (первичное стадирование), для оценки ответа на лечение и выявления рецидива заболевания.

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ получение цитологического препарата костного мозга путем пункции из 4-х точек и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), детям старше 12 мес. дополнительно  осуществляется – получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) из 2-х точек, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для выявления/исключения наличия атипичных клеток и определения стадии заболевания [2, 11, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: поражение костного мозга при НБ является очаговым. В связи с этим пункция костного мозга из одной точки не является приемлемой. Требуется выполнение костномозговых пункций как минимум из 4 различных точек. Дополнительно детям старше 12 мес. должна быть выполнена трепанобиопсия из 2-х точек. Целесообразно в случае выполнения пункции костного мозга приготавливать по 10 стекол из каждой точки. Таким образом, при выполнении пункции костного мозга из 4 точек общее число стекол составит 40. Трепанобиопсия не проводится детям первого года жизни.

Дополнительно оценка поражения костного мозга по данным миелограммы и трепанобиопсии проводится на этапах терапии и при динамическом наблюдение в случае подозрения на прогрессию заболевания.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на НБ, у которых при проведении хирургического удаления образования или биопсии/трепанообиопсии опухоли был получен биопсийный материал, выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала [2, 11, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: после проведения комплексного обследования в рамках ранее описанного алгоритма все пациенты рассматриваются как кандидаты на выполнение инициального хирургического вмешательства, объем которого определяется после совместного обсуждения врачом - детским онкологом, врачом  детским  хирургом, врачом ультразвуковой диагностики и врачом-рентгенологом. При проведении предоперационного планирования оценивается топография первичной опухоли и ее взаимосвязь с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами и т. д.), определяются факторы хирургического риска по данным визуализации - IDRF.

Методом выбора доступа для проведения биопсии опухоли является «открытый» доступ (лапаротомия, торакотомия) и малоинвазивный доступ (лапароскопия, лапаротомия). Данные методы позволяют получить достаточное количество материала для проведения гистологического и цитогенетического исследований [27, 28].

 Пациенты с локализованной опухолью до 7 см в забрюшинной области и до 9 см в заднем средостении при отсутствии факторов хирургического риска, а именно при отсутствии тотального вовлечения магистральной артерии в опухоль и сохранении просвета магистральной вены могут быть претендентами на малоинвазивное хирургическое лечение. Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким. Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). Если предполагаемый риск осложнений является высоким, то допустимо проведение частичной резекции опухоли или только биопсии.См. таже раздел 7.4.

Биопсия метастазов.

В ряде случаев возможно проведение биопсии метастатических очагов. Например, биопсия подкожных метастазов, печени при 4S стадии НБ, биопсия метастатически пораженных отдаленных лимфатических узлов и т.д.

Патолого-анатомическое исследование является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с НБ. В заключении должен быть указан вариант нейрогенной опухоли по Международной гистологической классификацией нейрогенных опухолей (International Neuroblastoma Pathology Classification) [29].

Гистология опухоли и молекулярно-генетическое исследование являются критическими для стратификации пациентов с локализованными формами нейробластомы, при 4S стадии и при 4-й стадии у детей первого года жизни. Поэтому биопсия опухоли всегда требуется при локализованных формах заболевания.

В случае 4-й стадии заболевания статус MYCN и хромосомы 1р могут быть оценены в костном мозге при условии, если поражение опухолевыми клетками превышает 60 %. Определение других параметров (например, опухоль-ассоциированных антигенов) невозможно при использовании проб костного мозга. Поэтому открытая биопсия для получения опухолевой ткани рекомендуется даже пациентам с 4-й стадией заболевания.

Детский онколог должен контролировать сбор опухолевого материала. Тесное сотрудничество между детским онкологом и патологоанатомом является предпосылкой для получения и отправки достаточного объема опухолевой ткани. Обработка и разделение опухолевой ткани должно быть выполнено патологом в региональной лаборатории. Ткань опухоли должна быть доставлена из операционной в лабораторию патоморфологии незамедлительно и обработана в течении 30 мин. При наличии возможности криоконсервации образца ткани (наличие жидкого азота для шоковой заморозки и низкотемпературного хранилища с температурой хранения образцов не выше –80С°) врач-патологоанатом может разделить образец на фрагмент (фрагменты), необходимые для диагностики и фрагмент ткани для криоконсервации с целью последующего молекулярно-генетического исследования. Патолог решает, какую часть опухоли можно заморозить без ущерба для диагностики. Если возможно, он должен собрать материал как минимум из 2 макроскопически различных областей (если они присутствуют). Ткань, направленная на криоконсервацию должна быть разделена на фрагменты не превосходящие по массе 50 мг или по линейным размерам 3×3×3 мм. По одному фрагменту ткани помещается в криопробирку (пробирка объемом 1,5-2 мл с резьбовой крышкой с резиновым уплотнением), которая должна быть промаркирована (с указанием паспортных данных пациента, даты и времени криоконсервации, а также этапа взятия биоматериала (первичная диагностика, операция «второго просмотра», биопсия при верификации рецидива) и незамедлительно погружена в жидкий азот (объемом 200-500 мл). После полного испарения жидкого азота пробирка перемещается в морозильную камеру (температура не выше –80С°). Не допускается криоконсервация ткани в морозильной камере бытового холодильника!

Отпечатки опухоли должны быть выполнены до помещения материала в формалин. В дополнение периферическая кровь должна быть собрана для выполнения молекулярного анализа.

Оставшаяся после криоконсервации ткань или вся ткань опухоли, если криоконсервация невозможна, фиксируется в буферном 4 % формалине для гистологического исследования. Множественные блоки из макроскопически разных областей опухоли, особенно опухолевые узлы, должны быть собраны. Участки некрозов и регрессирующая опухолевая ткань должны быть собраны в соответствии с отношением их объема к объему всей опухоли, что позволит правильно установить степень регрессии.

Патолог в локальной патоморфологической лаборатории должен классифицировать опухоль в соответствии Международной гистологической классификацией нейрогенных опухолей (International Neuroblastoma Pathology Classification), включая оценку индекса митоз-кариорексис. Оценены должны быть также степень регрессии и дифференцировки и вовлеченность краев резекции. В зависимости от степени дифференцировки, индекса митоз-кариорексис и возраста пациента опухоли делятся на благоприятный и неблагоприятный типы.

После химиотерапии опухоль должна быть классифицирована в соответствии с упомянутой схемой с указанием в протоколе гистологического исследования,

• Рекомендуется всем пациентам с гистологически подтвержденным диагнозом НБ – молекулярно-генетическое исследование на определение амплификации гена MYCN и делеции/дисбаланса 1р в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) для определения группы риска При невозможности выполнения инициальной биопсии опухоли или метастаза и при тотальной инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками (>60%), исследование может быть выполнено на препаратах костного мозга с последующем подтверждением на ткани опухоли при выполнение отсроченного хирургического лечения [2, 11, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: оценка молекулярно-генетических маркеров является обязательным диагностическим тестом у пациентов с НБ.

Для терапевтической стратификации статусы онкогена MYCN и дистальной части хромосомы 1р (1р36) целесообразно оценивать с использованием следующих методик следующих методик: флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Критерии статуса MYCN, 1p по данным FISH

Амплификация гена MYCN определяется при 4-кратном увеличении и более числа копий гена MYCN в сравнении с числом хромосом 2 (контрольный регион для определения количества хромосом 2 – центромера хромосомы 2).

Понятие «гейн MYCN» (Gain MYCN – наличие дополнительных копий) определяется при соотношении числа копий гена MYCN к контрольному региону хромосомы 2 от 1,5 до 4.

Делеция региона 1p определяется при наличии одного сигнала от соответствующего региона 1p36 в 33 % исследуемых ядер и более. Имбаланс по региону 1p определялся при преобладании сигналов от контрольного региона 1(q25) над количеством сигналов от региона 1(p36).

Критерии статуса MYCN, 1p по данным ПЦР

Для оценки статуса MYCN проводится количественная ПЦР в режиме реального времени с детекцией фрагментов гена MYCN и референсного гена (например, POLR2D или NAGK). Количество копий гена MYCN рассчитывается по формуле:

N=2^{- (Cq MYCN - Cq РГ)} ×2,

Где N – количество копий гена MYCN, CqMYCN – величина порогового цикла ПЦР для гена MYCN, CqРГ - величина порогового цикла ПЦР для референсного гена. Величина ≤2 свидетельствует о нормальном количестве копий (равном 2); 3-9 – увеличение количества копий, не достигающее порога амплификации (gain). Может наблюдаться при три- и тетраплоидном наборе хромосом, для уточнения необходимо исследование методом FISH; ≥10 – амплификация гена MYCN.

Определение статуса 1p проводится методом стандартной ПЦР с детекцией микросателлитных повторов в области короткого плеча хромосомы 1 (D1S2697, D1S436, D1S214, D1S2663, D1S80, D1S76). Необходим параллельный анализ ткани опухоли и конституционального материала (ДНК из лейкоцитов периферической крови или клеток буккального эпителия). В случае обнаружения двух ПЦР-продуктов для каждого локуса в опухолевом и конституциональном материале определяется гетерозиготное (нормальное) состояние короткого плеча хромосомы 1. Если выявляется по одному ПЦР-продукту – гомозиготное состояние, анализ по данному локусу неинформативен. В случае выявления одного ПЦР-продукта при анализе ДНК из ткани опухоли и двух продуктов при исследовании конституциональной ДНК – потеря гетерогиготности, сопровождающая делецию 1p.

Наиболее часто делеция затрагивает дистально расположенные локусы: D1S436, D1S80, D1S76).

Метод мультиплексной лигазно-зависимой амплификации зондов (MLPA)

Определение числа копий гена MYCN, короткого плеча хромосомы 1, а также других клинически-значимых хромосомных регионов и генов (ALK, 11q) может быть выполнено методом мультиплексной лигазно-зависимой амплификации зондов (MLPA) с использованием наборов SALSA MLPA P251, P252, P253. Анализ данных осуществляется в программном обеспечении Coffalyser.NET. Величина нормализованного соотношения сигналов от соответствующего локуса <0,75 интерпретируется как делеция, 0,75-1,25 – нормальное число копий, 1,25-3,00 – увеличение числа копий, >3,00 – амплификация.

Для пациентов группы высокого риска, а также при развитии рецидива, прогрессии и рефрактерного течения заболевания целесообразно проведения молекулярно-генетического исследования для поиска мишеней для молекулярно-направленной терапии. К ним, в первую очередь, относятся активирующие миссенс-мутации в тирозинкиназном домене ALK (p.F1174L, p.F1245V/C, p.R1275Q), которые могут быть выявлены методами аллель-специфической ПЦР или секвенирования по Сэнгеру. Отсутствие мутаций в «горячих точках» не исключает наличия других активирующих вариантов в гене ALK или редких потенциально таргетируемых аберраций (мутации в генах BRAF, PDGFRA и других). В связи с этим, при наличии технической возможности, рекомендуется проведение высокопроизводительного секвенирования ДНК, выделенной из ткани опухоли. Редким предиктивным маркером потенциальной эффективности ингибиторов ALK является амплификация соответствующего гена, которая может быть выявлена с помощью FISH или MLPA [30].

• Рекомендуется при возможности пациентам с нейробластомой группы высокого риска проведение углубленного молекулярно-генетического исследования для поиска мишений для молекулярно-направленной терапии [90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) 

• Рекомендуется использовать мультидиспиплинарный подход к диагностике и ведению пациентов с НБ на этапах лечения с привлечением на консультацию следующих специалистов для исключения сопутствующей патологии, выбора тактики ведения для обсуждения и разработки ранних подходов к реабилитации [2, 13, 14]:

- врач-детский онколог (врач-гематолог);

- врач-неонатолог (для детей первых месяцев жизни)

- врач-невролог;

- врач-офтальмолог;

- врач-детский хирург;

- врач-генетик;

- врач-нейрохирург (при наличии неврологической симптоматики);

- врач-анестезиолог-реаниматолог и иных врачей-специалистов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

3. Лечение

Терапия пациентов с НБ осуществляется в зависимости от стадии заболевания и группы риска [13]. Данные рекомендации разработаны на основе протокола NB-2004 [13].

Перед началом любого вида терапии врач берет информированное добровольное согласие от пациента старше 15 лет (или от родителей/законных представителей пациента для пациентов младше 15 лет) в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить: информацию о диагнозе в доступной форме, объеме предстоящего лечения, о необходимости проведения химиотерапии, прогнозе без проведения соответствующей̆ терапии, прогноз при проведении адекватной терапии, возможность развития рефрактерного заболевания, основных механизмах действия химиопрепаратов (в том числе ранние и отдаленные побочные эффекты), необходимости соблюдения режима ухода за пациентом, основные правила диеты, необходимость катетеризации центральной вены, необходимость трансфузий препаратов крови, риске развития возможных осложнениях трансфузий.

• Рекомендуется всем пациентам с подтвержденным диагнозом НБ перед началом проведения химиотерапии или другого вида специфического лечения катетеризация подключичной вены [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: необходимо отметить, что в ряде исследований выявлено повышение риска возникновения инфекционных осложнений у пациентов с центральным венозным катетером, в связи с чем необходим контроль, своевременные профилактика и контроль возможных катетер-ассоциированных осложнений [33-35].

• Рекомендуется относить пациентов с подтвержденным диагнозом НБ к группе наблюдения (низкого риска) при их соответствии следующим критериям [13]:

• Стадия 1, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN

• Стадия 2, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p)

• Стадия 3, возраст 0-2 года, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1р (del1p, imb1p)

• Стадия 4S, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена MYCN

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: оценка молекулярно-генетических маркеров является обязательным диагностическим тестом у пациентов

• Рекомендуется относить пациентов с подтвержденным диагнозом НБ к группе промежуточного риска при их соответствии следующим критериям [13, 29]:

• Стадия 2/3, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN, наличие аберраций 1р (del1p, imb1p)

• Стадия 3, возраст 2-18 года, отсутствие амплификации гена MYCN

• Стадия 4, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена MYCN

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется относить пациентов с подтвержденным диагнозом НБ к группе высокого риска при их соответствии следующим критериям [13, 29]:

• Стадия 4, возраст 1-18 лет

• Амплификация гена MYCN независимо от стадии заболевания и возраста

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) 

Комментарии: пациенты с 1 стадией по системе стадирования  INSS и  L1 стадией по системе стадирования INRGSS и при наличие амплификации гена MYCN могут быть стратифицированы в группу промежуточного риска (с отказом от проведения высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК, GD2-иммунотерапии) в случае проведения всего комплекса диагностического обследования (включая обязательное выполнение сцинтиграфии с 123-IМЙБГ или иных радиоизотопных методов исследования (см. выше) перед проведением хирургического вмешательства. Тактика ведения этих больных должна быть согласована с национальным/федеральным специализированным центром [36].

Обязательным является наличие подробного протокола операции, подтверждающего макроскопически полное удаление опухоли и послеоперационной визуализации (МСКТ/МРТ), свидетельствующей об отсутствии остаточной опухоли.

Пациенты с 4 стадией заболевания по системе стадирования INSS или М стадией по системе стадирования INRGSS в возрасте от 12 до 18 мес. при отсутствии амплификации гена MYCN и других сегментарных аномалий, подтвержденных методом MLPА, могут быть стратифицированы в группу промежуточного риска (с отказом от проведения высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК и GD2-иммунотерапии). Тактика ведения этих больных должна быть согласована с национальным/федеральным специализированным центром [37]. 

1. Лечение пациентов группы наблюдения (низкого риска) 

Инициальный объем терапии пациентов, стратифицированных в группу наблюдения, определяется в зависимости от распространенности опухолевого процесса (локальные формы заболевания или стадия 4S) и наличия жизнеугрожающих симптомов (ЖУС) на момент постановки диагноза. 

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы наблюдения после проведения комплексного обследования выполнение хирургического вмешательства, объем которого определяется индивидуально врачебным консилиумом, включающим детских онкологов, хирургов и специалистов по визуализации [13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при проведении предоперационного планирования оценивается топография первичной опухоли и ее взаимосвязь с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами и т. д.) – факторы риска при визуализации (IDRF). Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким (как правило, пациенты без IDRF). Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). Если предполагаемый риск осложнений за счет наличия IDRF является высоким, то допустимо проведение частичной резекции опухоли или только биопсии.

• Не рекомендуется проведение полихимиотерапии после оперативного вмешательства пациентам с нейробластомой группы наблюдения без инициальных жизнеугрожающих симптомов [13, 38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в группе пациентов с 1–3-й стадиями заболевания без инициальных ЖУС проведение адъювантной ПХТ не показано независимо от объема выполненной операции и размеров остаточной опухоли. Всем пациентам данной группы проводится динамическое наблюдение (схема представлена в соответствующем разделе). Объем и сроки выполнения обследований различаются у пациентов с 1–2-й стадиями без макроскопической опухоли и пациентов со 2–3-й стадиями при наличии макроскопически остаточной опухоли. В случае наличия остаточной опухоли регулярное наблюдение проводится до 2-летнего возраста (при возрасте на момент диагностики менее 1 года) или 12 месяцев после инициальной операции (при возрасте на момент диагностики 1 год и более). При констатации полного регресса опухоли продолжается диспансерное наблюдение в рамках рекомендаций для пациентов, достигших полного ответа. В случае сохранения остаточной опухоли обсуждается возможность проведения хирургического вмешательства в объеме ее удаления.

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы наблюдения при наличии инициально (за исключением пациентов, у которых ЖУС были купированы хирургическим вмешательством) или при появлении в процессе динамического наблюдения ЖУС после оперативного вмешательства проведение полихимиотерапии по схеме N4 (см. приложение А3.2) [13, 38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в случае наличия ЖУС при инициальной диагностике, выявления локальной прогрессии остаточной опухоли и/или появления ЖУС в процессе динамического наблюдения, показано проведение ПХТ по схеме N4, включающей винкристин**, доксорубицин** и циклофосфамид** (см. приложение А3.2).

Критерии для начала курса ПХТ:

●       лейкоциты > 2000/мкл;

●       лимфоциты > 1000/мкл;

●       тромбоциты > 50000/мкл;

●       отсутствие признаков инфекции.

Оценка ответа на терапию проводится после каждого курса лечения (оценка ответа включает проведение визуализационных методов исследования – МСКТ и МРТ). Проведение ПХТ завершается, как только отмечается купирование ЖУС и стабилизация опухолевого процесса. В случае сохранения ЖУС или дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса продолжается проведение ПХТ по схеме N4. Максимальное число курсов терапии составляет 4. В случае отсутствия контроля над опухолевым процессом после проведения 4 курсов по схеме N4 пациент переводится на более интенсивную программу терапии, изначально разработанную для пациентов группы промежуточного риска (курсы N5, N6 – см. приложение А3.2). Необходимо подчеркнуть, что до перевода пациента на более интенсивную терапию рекомендовано выполнение повторной биопсии или удаление опухоли с повторной оценкой молекулярно-генетических маркеров, а также степени выраженности лекарственного патоморфоза и дифференцировки опухолевых клеток. 

К ЖУС относят следующие состояния, обусловленные локальным ростом первичной опухоли (при стадиях 1–3) или органомегалией за счет метастатического поражения (например, метастатическое поражение печени при стадии 4S стадии):

●    тяжелое общее состояние;

●    тяжелые нарушения питания, ведущие к снижению разового объема кормления и/или потере веса;

●    дыхательная недостаточность, определенная по потребности в дотации кислорода (или проведение ИВЛ) для поддержания уровня рО2 в артериальной крови выше 60 мм рт ст или уровня сатурации кислорода при пульсоксиметрии выше 90 % или элиминации CO₂, превышающей 60 мм рт ст;

●    сердечно-сосудистая недостаточность, определяемая как артериальная гипотензия или гипертензия; тахикардия / брадикардия в соответствии с возрастными нормами артериального давления и ЧСС;

●    печеночная недостаточность, определяемая как III степень токсичности по билирубину, фибриногену или тромбиновому времени в соответствии с критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria);

●    почечная недостаточность, определяемая по нарушению выделения мочевины или креатинина, вновь развившийся гидроуретер или гидронефроз или ухудшение имевшегося гидронефроза;

●    интраканальное распространение опухоли с развитием симптомов эпидуральной компрессии или интраканальное распространение, документированное по MРТ независимо от наличия симптомов в зависимости от уровня инвазии в позвоночный канал и степени компрессии спинного мозга;

●    недостаточность других органов или систем.

После проведения комплексного обследования в рамках ранее описанного алгоритма все пациенты рассматриваются как кандидаты на выполнение инициального хирургического вмешательства, объем которого определяется после совместного обсуждения детскими онкологами, хирургами, врачами ультразвуковой диагностики и врачами-рентгенологами.

После проведения инициального хирургического вмешательства и выполнения гистологического исследования операционного материала окончательно верифицируется стадия заболевания по системе INSS и повторно оценивается наличие ЖУС.

В группе пациентов с 1–3-й стадиями заболевания с наличием инициальных ЖУС показания к проведению адъювантной ПХТ после инициального хирургического вмешательства оцениваются в зависимости от эффективности операции в контроле над ЖУС. В случае, если ЖУС были купированы хирургическим вмешательством, проведение ПХТ не показано. При сохранении ЖУС проводится адъювантная ПХТ по схеме N4 с оценкой ответа и степени выраженности ЖУС после каждого курса. Терапия завершается, как только отмечается купирование ЖУС. 

1.1. Ведение пациентов группы наблюдения (низкого риска) при развитии абдоминального компартмент-синдрома

• Рекомендуется проведение специального лечения у пациентов с НБ и развитием абдоминального компартмент-синдрома, как ЖУС, обусловленного большими размерами первичной опухоли и/или метастатическим поражением печени [61, 221, 222, 223].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) 

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы 4S стадии в случае развития абдоминального компартмент-синдрома, как ЖУС, обусловленного большими размерами первичной опухоли и/или метастатическим поражением печени, проведение оценки органной дисфункции и выбор терапевтических подходов для своевременной курации ЖУС и предотвращения летального исхода (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) [41–43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) 

Комментарии. Если НБ осложняется значительным повышением внутрибрюшного давления развивается специфическое состояние, получившее название абдоминальный компартмент-синдром (АКС). Данное состояние характеризуется развитием деструкции тканей из-за компрессионной ишемии и микроциркуляторных нарушений и формированием на этом фоне синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Как правило, АКС сопровождается развитием ЖУС, при которых ребенку показана госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Показания для перевода пациентов в ОРИТ являются:

1. вторичная дыхательная недостаточность (потребность в дотации высоких потоков кислорода, снижение сатурации до 90% и ниже; одышка, тахипноэ, «высокая цена» дыхания, гиперкапния/гипоксемия по КЩС).

2. сердечно-сосудистая недостаточность (артериальная гипотензия/гипертензия, тахикардия/брадикардия, нарушения сердечного ритма).

3. острая почечная недостаточность (снижение темпов диуреза менее 1 мл/кг/час, отсутствие ответа на инфузионную терапию и петлевые диуретики, высокие цифры азотемии, клинические признаки или высокий риск развития синдрома острого лизиса опухоли).

4. развитие инфекционных осложнений (сепсис, септический шок).

5. неврологические нарушения (снижение уровня сознания, судорожный синдром).

6. выраженные водно-электролитные нарушения с неуспешностью их коррекции на предыдущих этапах оказания помощи, необходимостью тщательного и частого мониторинга лабораторных показателей).

Внутрибрюшное давление (ВБД)

Под внутрибрюшным давлением (ВБД) понимают установившееся давление в брюшной полости. Нормальный уровень ВБД составляет 5-7 мм рт. ст. и существенно не зависит от пола, массы тела ребенка и даже проводимой искусственной вентиляции легких.

Уровень внутрибрюшного давления напрямую зависит от объема полых органов, наличие асцита, крови и других пространство-занимающих повреждений/образований (в том числе, например, и нейробластома забрюшинного пространства).

Методы измерения ВБД подразделяются на прямые (при проведении лапароскопии) и непрямые. В настоящее время «золотым стандартом» непрямого измерения является использование мочевого пузыря. Эластичная и хорошо растяжимая стенка мочевого пузыря выполняет функцию пассивной мембраны и точно передает давление брюшной полости.

Противопоказанием к данному методу является повреждение мочевого пузыря или его сдавление гематомой или опухолью. При наличии противопоказаний возможно измерение внутрижелудочного давления.

Методика измерения интравезикального давления: в асептических условиях проводится постановка урологического (мочевого) катетера и опорожнение мочевого пузыря. В положении пациента горизонтально на спине в мочевой катетер вводят теплый стерильный физиологический раствор из расчета 1 мл/кг массы тела, не более 25 мл.

Измерения проводят в течение 2 минут. За нулевую отметку принимают среднеподмышечную линию.

Показания конвертируют в mmHg из расчета 1 ммHg = 1.36 cm H2О (результат измерения следует разделить на 1.36).

Важные замечания: если пациент находится на ИВЛ, следует учитывать, что уровень PEEP увеличивает уровень ВБД. Для более точного результата следует вычитать уровень положительного давления в конце выдоха (из расчета 1 mBar = 1 см вод. ст.).

Внутрибрюшная гипертензия (ВБГ) – это постоянно или периодически (но не кратковременно) регистрируемое патологическое повышение ВБД более 12 мм рт. ст. Различают несколько степеней ВБГ согласно критериям Всемирного общества по изучению синдрома интраабдоминальной гипертензии (World Society of the Abdominal Compartment Syndrome (WSACS), (по Б.Р. Гельфанд, 2008) [61]:

●            I   степень – 12-15 мм рт. ст.

●            II  степень – 16-20 мм рт. ст.

●            III степень – 21-25 мм рт. ст.

●            IV степень – >25 мм рт. ст.

У детей применяются нормы WSACS с педиатрическими поправками: 

●            I   степень – 10-12 мм рт. ст.

●            II  степень – 13-15 мм рт. ст.

●            III степень – 16-18 мм рт. ст.

●            IV степень – >18 мм рт. ст.

Абдоминальный компартмент синдром (АКС) – это устойчивое повышение внутрибрюшного давления более 20 мм рт. ст. с развитием органной недостаточности или дисфункции органа/системы органов. Немаловажную роль играет скорость нарастания объема брюшной полости. Тяжесть течения и вероятность развития ПОН увеличиваются пропорционально скорости нарастания внутрибрюшной гипертензии, так как при быстром увеличении объема компенсаторные возможности растяжимости передней брюшной стенки не успевают развиться.

На тканевом уровне АКС проявляется снижением доставки кислорода, гипоксией, ишемией, развитием анаэробного пути метаболизма с выделением повреждающих эндотелий биологически активных веществ, медиаторов неспецифического воспаления и вазоактивных субстанций (интерлейкины, серотонин, гистамин и др), увеличивается проницаемость эндотелия, отек интерстиция, что усугубляет ишемию и трансмембранный транспорт. В конечном итоге это реализуется в развитие СПОН.

В диагностике АКС играют роль следующие клинические симптомы:

• наличие болевого синдрома;

• увеличения живота в объеме, его напряжение;

• наличие одышки, признаки дыхательной недостаточности, прогрессирующей, несмотря даже на проведение ИВЛ;

• снижение темпа мочеотделения;

• уменьшение сердечного выброса, сердечных объемов и индексов;

• нарушение пассажа по ЖКТ. 

Оценка дыхательной функции, показания для перевода на ИВЛ.

При АКС высокое стояние диафрагмы вызывает повышение внутригрудного давления (от 25% до 80% от общего уровня внутрибрюшного давления). Происходит снижение функциональной остаточной емкости легких, динамического комплайнса легочной ткани, увеличение мертвого пространства и шунта крови, коллабирование альвеол базальных отделов, развитие участков ателектазирования. Развивается дыхательная недостаточность (увеличение PaCO2, снижение PaO2, развитие респираторного ацидоза).

Для объективизации поражения легочной ткани, дифференциальной диагностики ДН целесообразно проведение обзорной рентгенограммы и компьютерной томографии органов грудной клетки, ультразвуковое исследование плевральных полостей. 

Показаниями к переводу пациента на ИВЛ могут служить следующие клинические симптомы:

- отсутствие дыхания (апноэ) или патологические типы дыхания;

- высокая «цена» дыхания;

- Гиперкапния (раСО2) >55-60 мм рт ст; и/или гипоксемия (раО2) <55-50 мм рт ст;

- Декомпенсированный респираторный алкалоз (раСО2 <25 мм рт ст)

- Снижение pvО2 <30 мм рт ст

- Снижение SvО2 менее 60% (Коэффициент экстракции кислорода >40%)

- неэффективность оксигенации (снижение сатурации <90%, несмотря на дотацию кислорода);

- развитие паренхиматозной дыхательной недостаточности (рентгенологическая картина РДС);

- Снижение респираторного индекса крови (PaО2/FiО2)<200 или (SpO2/FiO2) <200;

- Нарушения гемодинамики (жизнеопасные нарушения ритма, гипотензия и тд);

- Рефрактерный септический шок с высокой потребностью в симпатомиметической терапии.

При проведении ИВЛ рекомендуется избегать превышения Pinsp >35-38 мм рт ст из-за риска баротравмы. При высоких цифрах Pinsp (более 30 mBar) целесообразно использование миоплегии недеполирезующими миорелаксантами (рокуроний из расчета 0.4-0.6 мг/кг/час).

В некоторых случаях предпочтительнее вентилировать пациента в режимах с контролем по объему (Volume Control), определяя дыхательный объема из расчета 5-7 мл/кг с целью уменьшения среднего давления в дыхательных путях (Pсред).

Через 30-60 мин после начала ИВЛ рекомендовано проведение исследования КОС крови для корректировки параметров ИВЛ. В последующем КОС контролируют каждые 6 часов. 

Оценка сердечно-сосудистой системы, кардиотоническая поддержка.

Механическое сдавление нижней полой и портальных вен, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ведет к снижению венозного возврата и увеличению общего периферического сопротивления сосудов.

Одновременно происходит рост внутригрудного давления, что приводит к компрессии сердца, магистральных сосудов, снижению конечного диастолического объема.

Присутствующая в большинстве случаев гиповолемия и использование высоких цифр PEEP при ИВЛ могут дополнительно усугублять явления сердечно-сосудистой недостаточности.

Клинически признаки сердечно-сосудистой недостаточности могут включать:

- артериальная гипотензия, не коррегируемая с помощью волемической нагрузки;

- артериальная гипертензия;

- изменение частоты сердечных сокращений (тахикардия, брадикардия);

- жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. 

Табл. 7.3.1. Нормальные цифры Среднего артериального давления (МАР), мм рт. ст.:

Для оценки динамических параметров работы сердечно-сосудистой системы рекомендовано использовать измерение сердечного выброса, сердечных объемов и индексов:

●            В норме СИ 3,5-5,5 л/(мин · м)2

●            ударный индекс: 30–60 мл/м2

●            индекс ОПСС (общего периферического сосудистого сопротивления): 800–1600 дин · с · см–5/м2 

При наличии признаков гиповолемии, целесообразно проведение гидратации из расчета 20 мл/кг. 

Необходимо отметить, что измерение уровня ЦВД не является достоверным диагностическим критерием, так как при ВБГ происходит сдавление центральных вен. Достоверным инструментальным методом определения гиповолемии при ВБГ является измерение остаточного диастолического объема ЛЖ (эхокардиография).

При неэффективности болюсной волемической нагрузки, сохраняющейся гипотензии, при наличии признаков гипоперфузии тканей (мраморность кожных покровов, нарастание уровня лактатемии) пациенту показано проведение симпатомиметической терапии. При выборе препарата может быть полезным определение уровня сердечного индекса (СИ).

• Сердечный индекс 3,5-4 л/мин/м2 – допамин** (5-20 мкг/кг/мин) или норэпинефрин (0,1-0,3 мкгр/кг/мин, желательно не более 1 мкгр/кг/мин),

• Сердечный индекс <3,5 л/мин/м2 – добутамин** (5-20 мкг/кг/мин, возможно в комбинации с норэпинефрином** или допамином**).

Одним из наиболее точных предикторов висцеральной перфузии является уровень абдоминального перфузионного давления (АПД), который определяется уровнями систолического и внубрибрюшного давлений: АПД = САД – ВБД.

Доказано, что АПД <60 мм рт ст напрямую коррелирует с выживаемостью пациентов с интраабдоминальной гипертензией. Главной целью кардиотонической поддержки при ВБГ является поддержание уровня абдоминального перфузионного давления >60 мм рт ст.

Оценка почечной недостаточности, показания к проведению почечной заместительной терапии.

При АКС страдает как артериальный, так и венозный почечный кровоток. Это обусловлено прямой компрессией сосудов почек (почечные вены более подвержены компрессии), а также высвобождением вазоактивных медиаторов, таких как эндотелин и/или гормоны ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.  Снижение венозного возврата приводит к уменьшению секреции натрийуретического пептида предсердий. Вышеуказанные факторы приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации.

Суточный темп мочеотделения уменьшается более чем в 2 раза при цифрах ВБД до 15 мм рт ст (которое сохраняется в течение 24 часов). Повышение ВБД до уровня 20-30 мм рт ст приводит к анурии, без ответа на диуретические препараты.

При снижении темпа диуреза менее 0,5 мл/кг/час, развитии отечного синдрома пациенту показана терапия петлевыми диуретиками (фуросемид**) из расчета 5-10 мг/кг/сут.

При подозрении на развитие острого повреждения почек необходимо тщательное мониторирование уровней калия (2-4 раза в сутки), азотемии (креатинин, мочевина, цистатин С; не реже 2 раз/сут), контроль водного баланса, желательно с регулярным взвешиванием пациента.

Табл. 7.3.2 Нормальные цифры уровня креатинина в зависимости от возраста, mg/dL:

 Основные показания к началу проведения почечно-заместительной терапии включают:

- Объемная перегрузка жидкостью с клинически значимым отеком органов и тканей (особенно отек легких) или положительный баланс жидкости >20-40 мл/кг/24 ч;

- Необструктивная олигурия/анурия (снижение темпов диуреза менее 0.5 мл/кг/час), резистентная к диуретической терапии (лазикс 10 мг/кг/сут) в течение 6-12 часов;

- Гиперкалиемия (К+>6-6,5 ммоль/л) или стремительный рост гиперкалиемии;

- Выраженная диснатриемия (115<Na>160 ммоль/л);

- Азотемия (креатинин 250-300 мкм/л, или прирост на 40-44 и более мкмоль/л/сут; мочевина >25-30 ммоль/л).

Оценка центральной нервной системы, уровня сознания.

На фоне повышенного внутригрудного давления у пациентов нарушается отток крови по яремным венам, что может реализоваться внутричерепной гипертензией.

При снижении уровня сознания по Шкале ком Глазго до уровня сопора и ниже показан перевод пациента на ИВЛ. 

Оценка печеночной недостаточности и функции гемостаза.

При снижении синтетической функции печени пациенту показано проведение коррекции:

- при снижении уровня альбумина <20 г/л показана экстренная коррекция (желательно 20% альбумином для снижения риска перегрузки объемом) из расчета 1 г/кг в течение 1 часа. При уровне альбумина 20-29 г/л показана коррекция продленной инфузией из расчета 1-2-2.5 г/кг/сут.

- при снижении уровня фибриногена менее 1г/л, признаков или высокого риска развития геморрагического синдрома показана заместительная терапия СЗП (15-20 мл/кг) или криопреципитатом (1 доза (40 мл) на 10 кг).

- при наличии геморрагического синдрома целесообразно поддерживать уровень тромбоцитов не менее 50 тыс/л. Заместительную терапию проводят тромбоконцентратом (из расчета 1 доза на 10 кг). 

Оценка функции желудочно-кишечного тракта.

Для декомпрессии желудка пациентам показана установка желудочного зонда.

Клинические исследования продемонстрировали связь между АКС и развитием в слизистой стенке кишечника гипоперфузии и ишемии с транслокацией кишечной флоры и токсинов в портальный кровоток и лимфоузлы. В связи с этим отмечается высокий риск и высокая частота инфекционных осложнений различной локализации и делает целесообразным назначение противоинфекционной терапии (антибиотики широкого спектра, фунгицидная терапия).

Для выявления возможных возбудителей инфекционного процесса, деэскалации противоинфекционной терапии необходим тщательный микробиологический мониторинг с выполнением посевов бронхо-альвеолярного аспирата (1-2 раза в неделю), посевы крови (1-2 раза в неделю, дополнительно по клиническим показаниям; посевы асцитической/плевральной жидкости, желудочного, кишечного отделяемого, других секретов организма. Для исключения участия вирусной флоры целесообразно проведение ПЦР-исследований (прежде всего БАЛ, крови) с решением вопроса о целесообразности проведения противовирусной терапии.

1.2. Ведение пациентов группы наблюдения (низкого риска) при развитии эпидуральной компрессии. 

• Рекомендовано проведение специального лечения (ПХТ, нефрохирургическая операция) или динамического наблюдения пациентам с НБ и эпидуральной компрессией в зависимости от наличия/отсутствия клинической симптоматики, длительности ее проявления, возраста больного,  уровня инвазии опухоли в позвоночный канал и спепени компрессии спинного мозга [62, 225, 226, 227]. 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Коментарии. В 10-15% НБ по типу песочных часов распространяется в межпозвонковые отверстия и/или позвоночный канал на одном или нескольких уровнях. По отношению к спинному мозгу опухолевый узел всегда располагается экстрадурально. У 5-7% больных выявляется симптоматика сдавления спинного мозга разной степени выраженности (эпидуральная компрессия – ЭК) – боль в спине, парапарез или параплегия, нарушение функции тазовых органов и расстройства чувствительности. В ряде случаев это является первыми жалобами больного.  Симптомы могут возникнуть остро, но чаще развиваются постепенно в течение многих недель и даже месяцев. Иногда неврологическая симптоматика выявляется уже при рождении ребенка.

Современный опыт лечения детей с интраканальным распространением опухоли не выявляет преимуществ хирургической декомпрессии спинного мозга перед химиотерапией [62]. Само по себе наличие опухоли в позвоночном канале, верифицированное по МРТ, как бессимптомное, так и с признаками компрессии спинного мозга, еще не является безусловным показанием к изменению тактики терапии, описанной в разделе 3 данных рекомендаций, и к ее незамедлительному хирургическому удалению. Если неврологический статус больного стабильный (причем без существенной разницы – стабильно хороший или стабильно плохой), предпринимать удаление интраканального компонента опухоли не обязательно. Вопрос этот должен обсуждаться с детским онкологом и чаще всего методом выбора может быть химиотерапия. Операция (нейрохирургическая) безусловно показана, если происходит быстрое (в течение нескольких дней, недель) нарастание неврологического дефицита. В этом случае фактор скорости декомпрессии играет важную роль. Операция показана, если известно, что данный вариант опухоли не требует химиотерапии и по протоколу лечение больного только хирургическое. Операция может рассматриваться как первая опция, когда для определения гистологического типа опухоли необходим образец ткани и хирургическое вмешательство все равно должно быть выполнено как альтернатива лапаротомии или торакотомии. Так же нейрохирургическое лечение может быть выполнено в случае ухудшения неврологического статуса после инициации ПХТ или при динамическом наблюдении.

Решение о необходимости нейрохирургического вмешательства принимается на основе общего консилиума с участием врача-детского онколога, врача-нейрохирурга, врача-невролога, врача-рентгенолога.

Решение в пользу операции принимается при отрицательной динамике в неврологическом статусе ребенка. При стабильном неврологическом статусе предпочтительно проведение химиотерапии.

Операция выполняется специалистом по детской нейрохирургии. Положение больного на хирургическом столе - на спине или на боку. Предпочтительно выполнение костно-пластической ламинотомии, а не ламинэктомии, с последующим восстановлением костного блока остистых отростков и задних дужек позвонков. Удаление опухоли происходит с использованием микрохирургической техники в пределах видимых границ опухоли. При угрозе повреждения спинно-мозговых корешков или спинного мозга возможно оставить фрагменты опухоли, чтобы избежать нарушения целостности нервных структур.

1.3. Ведение пациентов группы наблюдения (низкого риска) при развитии прогрессии/рецидива заболевания 

В случае выявления локального рецидива у пациентов группы низкого риска после регрессии первичной опухоли, необходимо рассмотреть вопрос о проведении повторной биопсии и дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5). При получение гистологического заключеняе – нейробластома, рассмотреть вопрос об инициации химиотерапии; при гистологическом заключении – ганглионейрома, смешанная ганглионейробластома, рассмотреть вопрос об повторном хирургическом вмешательстве.

В случае непрерывного медленного бессимптомного увеличения остаточного компонента опухоли у пациентов группы наблюдения, может быть рассмотрен вопрос о проведении повторной биопсии и дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5). При гистологическом заключение – нейробластома, рассмотреть вопрос об инициации химиотерапии; при гистологическом заключении – ганглионейрома, смешанная ганглионейробластома, рассмотреть вопрос об повторном хирургическом вмешательстве.

В случае трансформации в 4-ю стадию объем терапии зависит от возраста пациента. Необходимо рассмотреть вопрос о проведении дообследования (см. разделы 2.3, 2,4., 2.5). В случае констатации трансформации в 4-ю стадию у пациентов в возрасте младше 1 года рекомендовано проведение интенсивной ПХТ в рамках рекомендаций для пациентов группы промежуточного риска, у пациентов в возрасте старше 1 года – терапия по протоколу лечения пациентов группы высокого риска.

При прогрессии у пациентов группы наблюдения в рамках 4S стадии тактика ведения определяется в зависимости от клинического статуса и появления/отсутствия ЖУС. При развитии ЖУС показано проведение ПХТ по схеме N4 (не более 4 курсов).

В группе пациентов с нейробластомой 4S стадии общая концепция лечения соответствует таковой у пациентов с 1–3-й стадиями. Основным принципом, положенным в основу концепции лечения, является максимальная деэскалация терапии. Следует отметить, что важным свойством опухоли при нейробластоме 4S стадии является способность к прогрессии с последующим развитием спонтанной регрессии. При этом прогрессия может быть обусловлена как увеличением размеров первичного очага/очагов, так и количества и размеров метастатических очагов, преимущественно в печени, с развитием массивной гепатомегалии. Рост первичной опухоли, увеличение поражения печени или кожных метастазов без клинического ухудшения не требует проведения специа

4. Реабилитация

• Всем пациентам с НБ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [55].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: реабилитация пациентов должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем. Реабилитация при возникновении осложнений заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Врач – детский онколог по месту жительства руководствуется рекомендациями, которые даны специалистами учреждения, проводившего лечение.

Объем, длительность и характер реабилитационных мероприятий зависит от возраста пациента на момент постановки первичного диагноза и времени проведения реабилитационных мероприятий, объема проведенного лечения (полихимиотерапия, хирургия, лучевая терапия, высокодозная полихимиотерапия и ауто-ТГСК и др.), сопутствующей патологии как обусловленной НБ (эпидуральная компрессия, синдром опсоклонус-миоклонус и др.), так состояниями не связанными с опухолью (врожденный порок сердца и др.).

Начало реабилитационных мероприятий зависит от стадии, группы риска и начинается на этапах проведения первичной полихимиотперапии и продолжается после ее окончания на всех этапах динамического наблюдения.

Реабилитационные мероприятия проходят под контролем врача-детского онколога из медицинской организации, где пациент получал все основные этапы терапии.

Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др.

В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (реабилитологи, неврологи, эндокринологи, кардиологи, ортопеды и т.д.).

Реабилитация проводится в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах.

Кратность реабилитации 2-3 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психосоматического статуса пациента.

5. Профилактика

План динамического наблюдения для пациентов с НБ.

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы на фоне проведения полихимиотерапии проведение профилактических мероприятий [56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии:

Профилактика инфекции Pneumocystis carinii [57]:

a)      #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] в дозе 150/750 мг/м² /день, что эквивалентно 5 мг/кг/день по триметоприму 2-3 дня в неделю (суббота, воскресенье или понедельник, среда, пятница)

b)      Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина**, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантового̆ зеленого**.

c)      Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания пациента с помощью дезрастворов, бактерицидных ламп, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья.

d)      Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

• Рекомендуется проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами с нейробластомой группы наблюдения после завершения специфической терапии [13, 58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: у пациентов группы наблюдения через 3 мес. от операции или окончания ПХТ проводится контрольное обследование, включающее оценку уровня онкомаркеров (НСЕ, ферритин, ЛДГ), УЗИ пораженной области, МСКТ/МРТ пораженной анатомической области  с КУ, сцинтиграфию с ¹²³I-МЙБГ (при инициально МЙБГ-позитивных опухолях) или ПЭТ/КТ с ФДГ (при инициально МЙБГ-негативных опухолях или если ПЭТ/КТ с ФДГ выполнялось при  постановке диагноза) или другие радиоизотопные методы исследования (если они выполнялись при постановке диагноза) (табл. 5.1, 5.2). В целях минимизации лучевой нагрузки предпочтительным являлось выполнение МРТ. Последующий алгоритм наблюдения различался в зависимости от наличия или отсутствия остаточной опухоли.

Таблица 5.1. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг пациентов с нейробластомой группы наблюдения при отсутствии остаточной опухоли после операции

Примечание. * – начальной точкой отсчета представленных схем диспансерного наблюдения является проведенное обследование через 3 мес. после операции.

Комментарии: кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию, появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии.

Таблица 5.2. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг пациентов с нейробластомой группы наблюдения с наличием остаточной опухоли после операции/химиотерапии.

Примечание. * – начальной точкой отсчета представленных схем диспансерного наблюдения является проведенное обследование через 3 мес. после операции; ** – возможно более частое проведение исследования при наличии остаточной опухоли с интраспинальным/интраформинальным распространением.

Комментарии: кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии.

• Рекомендуется проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами с нейробластомой промежуточного риска после завершения специфической терапии [59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: у пациентов группы промежуточного риска 1 раз в 3 мес. проводят оценку уровня онкомаркеров, УЗИ пораженной области, КТ/МРТ вовлеченной анатомической области с КУ (табл. 5.3). Сцинтиграфия с ¹²³I-МЙБГ/ПЭТ/МСКТ с ФДГ/другие радиоизотопные методы исследования проводится только пациентам с сохраняющимся патологическим накоплением радиофармпрепарата 1 раз в 6 мес. до нормализации или при подозрении на рецидив заболевания.

Таблица 5.3. Диспансерное наблюдение за пациентами группы промежуточного риска

Примечание. Здесь и в табл. 12: * – для внутригрудных опухолей не применяется УЗИ, поэтому необходимо выполнение рентгенограммы грудной клетки; ** – более частое выполнение МРТ допустимо при наличии интракального/интрафораминального распространения остаточной опухоли.

Комментарии: кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли и/или метастатических очагов), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии.

• Рекомендуется проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами с нейробластомой высокого риска после завершения специфической терапии [59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: у пациентов группы высокого риска 1 раз в 3 мес. проводят оценку уровня онкомаркеров, УЗИ пораженной области, МСКТ/МРТ вовлеченной анатомической области с КУ (табл. 17), МРТ головного мозга с КУ. Сцинтиграфия с ¹²³-IМЙБГ, ПЭТ/КТ с ФДГ/другие радиоизотопные методы исследования проводятся только пациентам с сохраняющимся патологическим накоплением радиофармпрепарата 1 раз в 6 мес. до нормализации или при подозрении на рецидив заболевания.

Таблица 17. Диспансерное наблюдение за пациентами группы высокого риска

 Комментарии: кратность и объем обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли и/или метастатических очагов), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива/прогрессии заболевания, появлению отдаленных нежелательных эффектов терапии.

• Рекомендуется всем пациентам младше 18 лет с онкологическим заболеванием нейробластома на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии, рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты (ТИР) с использованием лекарственных препаратов [97-106] (см. Приложение А.3.4.)   Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

6. Организация оказания медицинской помощи

Госпитализация в круглосуточный стационар по профилю «детская онкология/гематология» осуществляется по следующим показаниям:

- в случае подозрения на НБ (первичная диагностика);

- при установленном диагнозе НБ для продолжения этапной терапии;

- при установленном диагнозе НБ для проведения контрольного обследования для оценки статуса по основному заболеванию и оценке токсичности терапии.

Требования к условиям пребывания пациента в стационаре и терапии:

A.    желательно наличие в палатах воздухоочистителей или центральной вентиляции.

B.     необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение пациентов со злокачественными опухолями, в том числе с НБ, отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения пациента с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и др. видами шока, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ), аппаратной ИВЛ.

C.     требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок смежных специальностей:

Медицинская организация, проводящая лечение пациента с НБ должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции любой степени сложности. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, невролога, окулиста, ЛОР-врача, нейрохирурга. Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс- лаборатории.

В случае отсутствие вышеперечисленных условий или невозможности проведения ряда лечебных процедур (например, нейрохирургическое вмешательство у пациентов с интраканальным распространением НБ и т.д.)  пациенты должны быть направлены в профильные медицинские учреждения более высокого уровня (федеральные, национальные центры).

Показания к экстренной госпитализации:

- при установленном диагнозе НБ и при наличие ЖУС;

- при установленном диагнозе НБ при подозрении на рецидив/прогрессию заболевания;

- при установленном диагнозе НБ при развитии выраженной органной токсичности на фоне проведения специфической терапии.

Показанием для выписки пациента из стационара является:

-  завершение всей проводимой терапии или одного из этапов лечения при удовлетворительной соматическом статусе пациента.

Пациент передается врачу-педиатру /врачу-гематологу/ врачу-детскому онкологу) по месту жительства после завершения этапа или всего протокола лечения. Врач-педиатр (гематолог/детский онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего основные этапы лечения.

Диспансерный учет врачу-педиатром, детским онкологом/гематологом ведется до передачи пациента во взрослую сеть.

7. Дополнительная информация

1. Стратификация пациентов на группы риска

Современное лечение пациентов с НБ основано на дифференцированных подходах терапии в трех группах риска – наблюдения, промежуточного и высокого риска [60]. В рамках настоящих рекомендаций по лечению НБ используются критерии для стратификации пациентов на группы риска Немецкой онкологической группы по лечению данного заболевания (протокол NB2004) [13]. В рамках данного подхода стратификационные критерии включают возраст на момент постановки диагноза (дети первого года жизни и дети старше 1 года), стадию опухолевого процесса по Международной системе оценки стадии по нейробластоме (International Neuroblastoma Staging System – INSS), статус гена MYCN (наличие или отсутствие амплификации) и статус локуса 1р (наличие или отсутствие аберраций). В зависимости от сочетания прогностических факторов пациентов делят на 3 группы: наблюдения (низкого риска), промежуточного и высокого риска (табл. 4).

Таблица 4. Критерии стратификации на группы риска*

*см. комментарии для пациентов с 1 стадией по INSS при наличии амплификации гена MYCN и пациентов с 4 по INSS стадией заболевания в возрасте 12-18 мес. при отсутствии амплификации гена MYCN и отсутствии сегментарных аномалий методом MLPA.

Группа наблюдения

Инициальный объем терапии пациентов, стратифицированных в группу наблюдения (низкого риска), определяется в зависимости от распространенности опухолевого процесса (локальные формы заболевания или метастатическая - стадия 4S) и наличия жизнеугрожающих симптомов (ЖУС) на момент постановки диагноза. Хирургическое вмешательство рассматривается в качестве основного метода лечения, преимущественно у пациентов с локальными стадиями заболевания. В случае наличия ЖУС показано проведение химиотерапии по схеме N4 (максимальное число курсов 4) [13]. Для пациентов с инракальным распространением опухоли может рассматриваться вопрос о проведение нейрохирургического вмешательства.

Группа промежуточного риска

Всем пациентам, стратифицированным в группу промежуточного риска, показано проведение интенсивной индукционной ПХТ, включающей 6 альтернирующих курсов по схемам N5 и N6 (курсы N4 проводятся у детей младше 6 мес.), хирургическое лечение может быть выполнено инициально или отсроченно. После завершения индукционной терапии проводится 4 курса терапии по схеме N7 с последующей дифференцировочной терапией (9 курсов). Дистанционная лучевая терапия на ложе первичной опухоли проводится пациентам при наличии метаболически активной опухоли после этапа индукционной терапии и в зависимости от возраста пациента [13].

  Группа высокого риска

Всем пациентам, стратифицированным в группу высокого риска, показано проведение интенсивной индукционной ПХТ, включающей проведение 6 альтернирующих курсов по схемам N5 и N6 (курсы N4 проводятся у детей младше 6 мес.) или химиоиммунотерапии (по показаниям) и отсроченного хирургического лечения. После завершения индукционной терапии проводится высокодозная терапия c последующей аутологичной трансплантацией периферических гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). В дальнейшем рекомендовано проведение дифференцировочной терапии (9 курсов) и 5 курсов иммунотерапии динутуксимабом бета. Дистанционная лучевая терапия на ложе первичной опухоли проводится пациентам при наличии метаболически активной опухоли после этапа индукционной терапии [13].

2. Оценка ответа на лечение пациентов с нейробластомой всех групп риска 

Для анализа эффективности проводимой терапии используются международные критерии оценки ответа на терапию у пациентов с нейробластомой [12] с модификацией в виде обязательного применения сцинтиграфии с МЙБГ и/или ПЭТ/КТ с ФДГ и/или других радиоизотопных методов исследования. В рамках данных критериев выделяются следующие варианты ответа: полный ответ, очень хороший частичный ответ, частичный ответ, смешанный ответ, стабилизация и прогрессирование (табл. 7.7.1). Для оценки ответа на проводимую терапию используются все диагностические методы, указанные в разделе «Диагностика».

Таблица 7.7.1. Критерии оценки ответа на терапию у пациентов с нейробластомой

Оценка ответа для пациентов группы наблюдения проводится через 3 мес. после проведения хирургического лечения или через 3 мес. от окончания ПХТ (для пациентов с ЖУС, которым проводилась химиотерапия).

Оценка ответа для пациентов группы промежуточного риска проводится после завершения этапа индукционной терапии и по окончанию всего плана лечения.

Оценка ответа для пациентов группы высокого риска проводится после 4-6 курса индукционной терапии, после интенсифицированной индукционной терапии (если такая проводилась), через три месяца после ВХТ и ауто-ТГСК, перед началом иммунотерапии, на этапах постконсолидационого лечения и по окончанию всего плана терапии.

3. Особенности проведения лучевой терапии пациентам с нейробластомой

Рекомендации по проведению лучевой терапии – см. раздел 3 данных рекомендаций.

Технические требования к оборудованию для ДЛТ

Линейный ускоритель электронов с энергией фотонов 6МэВ – 10 МэВ, оснащенный многолепестковым коллиматором и, крайне желательно, системой/системами визуального контроля укладки (IGRT).

Фиксирующие приспособления для головы и тела.

Рентгеновский компьютерный томограф для топометрии.

Система 3-D планирования облучения.

Предлучевая подготовка

Планирование проводится на основании топометрии, проведенной на рентгеновском компьютерном томографе, приспособленном для нужд радиотерапии (КТ-разметка). Разметка проводится с использованием индивидуальных средств фиксации: при локализации в области головы и шеи - термопластических масок и вакуумного матраса, при локализации в области средостения, брюшной полости и полости малого таза – вакуумного матраса.

Сканирование проводится с толщиной среза 1-5 мм в зависимости от локализации метаболически активной остаточной опухоли: в области головы и шеи - 1-2 мм, в области средостения, брюшной полости и малого таза – 2-5 мм.

Необходимо предусмотреть, что при топометрии и лучевой терапии пациентов младше 5 лет может потребоваться общая анестезия.

Определение объемов облучения

Макроскопический объем опухоли (GTV) определяется как метаболически активная остаточная опухоль. Для его уточнения предпочтительно совмещение разметочных КТ-грамм и МРТ-изображений, проведенных с диагностической целью перед планированием лечения, данных ОФЭТ/КТ при MIBG-сцинтиграфии.

Клинический объем мишени (CTV) включает GTV с отступом 1-2 см, в зависимости от возраста пациента, локализации и объема остаточной опухоли с учетом анатомических барьеров распространения опухоли (кости, паренхиматозные органы).

Планируемый объем мишени (PTV) включает CTV с дополнительным отступом 3-10 мм в соответствии с внутренними стандартами клиники и должен составлять:

-                     для головы и шеи – 3-7 мм

-                     для средостения, забрюшинного пространства и малом тазу – 5-10 мм

Допустимо уменьшение отступов на PTV при выполнении ежедневного контроля укладки с помощью компьютерной томографии в коническом пучке (CBCT) на столе линейного ускорителя перед сеансом облучения.

Доза и фракционирование

Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 36-40 Гр при классическом фракционировании (1 раз в день 5 дней в неделю) и разовой очаговой дозе (РОД) 1,6-1,8 Гр. При невозможности обеспечения толерантных доз на здоровые структуры при планировании облучения в этом режиме, рекомендуется применять СОД 21 Гр при РОД 1,5 Гр.

Планирование облучения.

Минимальные требования к планированию лечебных планов – 3-D конформная лучевая терапия.

Для большинства пациентов применение современных методик радиотерапии с модулированной интенсивностью (IMRT, VMAT) может уменьшить объем тканей, получающих большую дозу облучения. Однако следует учитывать, что при этом может возрасти объем тканей, облученных малыми дозами радиации.

При планировании должны учитываться предельно допустимые дозы облучения для окружающих критических органов.

- Почки: если возможно, Dmean<15 Гр, V20<32%, а при единственной сохраненной почке Dmax<12 Гр, V10<25-30%

- Печень: V20< 50% 

- Кости: при включении позвоночника в PTV, его следует облучать симметрично во избежание сколиоза (допустимая минимальная доза в облучаемом позвонке 80% от предписанной) 

- Спинной мозг: по возможности доза на спинной мозг не должна превышать 30 Гр для небольшого участка (2-3 позвонка) или 20 Гр для бóльших участков, особенно у маленьких детей.

- Для большинства органов толерантные дозы для детей не определены. Необходимо руководствоваться рекомендациями QUANTEC.

Реализация лечебных планов.

Контроль положения мишени проводится путем проведения CBCT или, что менее предпочтительно, получением портальных изображений для коррекции смещений. Обычно контроль выполняется в течение первых 3-4 сеансов облучения для исключения систематической ошибки укладки, далее - 1 раз в неделю. При уменьшении отступов на PTV или больших случайных смещениях, определенных в первые дни облучения, рекомендуется ежедневный контроль положения пациента.

Лучевые реакции и осложнения.

Острые лучевые осложнения возникают во время облучения и в первые 90 дней после его окончания. Эти эффекты специфичны для облучаемых тканей и обычно хорошо переносятся пациентами. Однако иногда они могут быть достаточно серьезными, требовать дополнительной медикаментозной коррекции и перерыва в лечении. Острые эффекты большей частью являются временными и не вызывают стойкого ухудшения состояния тканей и органов.

Наиболее часто возникают тошнота, рвота, диарея, изменения показателей крови. Степень выраженности во многом зависит от объема облучения, локализации остаточной опухоли, возраста пациента. Большинство из них купируется назначением адекватной симптоматической терапии и проходит без следа для здоровья маленького пациента.

 При снижениях показателей крови проводится заместительная трансфузионная терапия, применяются колониестимулирующие препараты, назначение которых необходимо планировать вне периода облучения, т.е. в конце недели и в выходные дни.

 Степень выраженности поздних лучевых реакций зависит от локализации, СОД и возраста ребенка. Серьезные отдаленные последствия, как правило, возникают редко из-за небольшого объема облучаемых тканей и благодаря применению современных методик радиотерапии.

 Развитие деформаций скелета, в том числе позвоночника, можно избежать при симметричном облучении тел позвонков. Повреждения спинного мозга при соблюдении допустимых доз облучения не возникают.

 Наиболее серьезных осложнений следуют опасаться со стороны почек при облучении больших забрюшинных опухолей. Превышение толерантных доз может вызвать дегенерацию и склероз почечных артериол. В результате уменьшенный кровоток приводит к дегенерации почечных клубочков и канальцев, фиброзу почечной паренхимы. Почечная дисфункция вызывает гипертонию, отеки, уремию и может быть фатальной.

 Вторичные опухоли считаются наиболее серьезным последствием лечения рака. Их развитию способствуют как лучевая терапия, так и химиотерапия. Они могут возникать через много лет после завершения программного лечения. По сравнению со взрослыми пациентами дети живут намного дольше после лучевой терапии, и риск развития вторичных опухолей для них наиболее актуален.

4. Особенности хирургического лечения нейробластомы

Хирургическое лечение пациентов с НБ всех групп риска является предметом научной дискуссии на протяжении нескольких десятилетий. Хирургическое лечение является основным методом терапии пациентов группы наблюдения. У пациентов с локализованными формами группы наблюдения необходима обязательная оценка факторов риска при визуализации с целью планирования объема хирургического вмешательства, при этом само вмешательство не должно носить калечащего характера.

НБ группы высокого риска чаще характеризуется местноинвазивным ростом с возможностью вовлечения жизненно важных структур, включая магистральные сосуды и паренхиматозные органы. Предметом обсуждения является влияние выполнения радикальных хирургических вмешательств у данного контингента пациентов на прогноз заболевания при условии наличия отдаленных метастазов и высокого риска тяжелых хирургических осложнений при попытках радикального удаления опухоли. Кроме того, дискутабельным оставался вопрос о сроках выполнения хирургического вмешательства и о критериях оценки радикальности вмешательства. Необходимо отметить, что в отличие от других видов ЗНО при которых под радикальным вмешательством понимают доказанные негативнее края резекции (микроскопически радикальное удаление), при НБ микроскопического подтверждения краев вмешательства не требуется и к радикальным относят хирургические вмешательства, при которых проводится макроскопически полное удаление. Последнее включает в себя удаление всей массы опухоли и региональных лимфатических узлов, которые выявляются при визуальном осмотре и пальпации во время хирургического вмешательства оперирующим хирургом. Крайне целесообразно, подтверждение полноты резекции путем выполнения послеоперационной анатомической визуализации.

Хирургическое лечение (в том числе сроки выполнения) было рассмотрено в контексте общего плана терапии по группам риска, так как является неотъемлемым этапом мультимодальной терапии пациентов с НБ.

Малоинвазивный доступ (лапароскопия, торакоскопия) для удаления нейробластомы рекомендован при локализованных формах опухоли (нейробластома надпочечника, заднего средостения) и отсутствии факторов риска IDRF по данным предоперационной визуализации. При контакте опухоли с магистральными сосудами может быть рассмотрен малоинвазивный доступ при условии наличия опыта выполнения подобных оперативных вмешательств хирурга и операционной бригады [27, 28].

Декомпрессионная лапаростомия показана пациентам с нейробластомой и развитием интраабдоминальной гипертензии за счет больших размеров первичной опухоли или гепатомегалии при метастатическом поражении печени [63-69].  Подходы к хирургическому лечению АКС у пациентов с НБ (преимущественно 4S стадии):

1. Принимать интраабдоминальную гипертензию у детей, как устойчивое повышение внутрибрюшного давления от 10 мм.рт.ст. и более, регистрируемое при трех стандартных измерениях с интервалом 4-6 часов.

2. Учитывая тяжесть состояния пациента, необратимость развития течения АКС на фоне онкологической патологии, все пациенты должны наблюдаться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Тактика обследования и лечения, а также сроки проведения тех или иных процедур вырабатывается индивидуально в каждом клиническом случае, согласно протоколу лечения основного заболевания.

3. Измерять внутрибрюшное давления в полости мочевого пузыря, предпочтительно при помощи закрытых систем – с целью профилактики восходящей мочевой инфекции у иммунокомпрометированных пациентов онкогематологического стационара. Проводить мониторинг внутрибрюшного давления, как рутинную процедуру у пациентов группы риска по развитию абдоминального компартмент синдрома.

4. Тактику ведения пациента осуществлять в рамках междисциплинарного взаимодействия с участием анестезиолога-реаниматолога, онколога и хирурга, что при наблюдении данной группы пациентов является залогом успешной терапии.

5. Развитие абдоминального компартмент синдрома считать абсолютным показанием для проведения декомпрессионной лапаростомии, ввиду необратимости процесса. Показания к выполнению декомпрессионной лапаростомии, необходимость проведения симультанной биопсии, возможность первичного удаления опухоли, а также сроки и риски проведения данных оперативных вмешательств определять в рамках междисциплинарного взаимодействия.

6. В качестве пластического компонента для проведения декомпрессионной лапаростомии может быть использован любой устойчивый к инфекции и гистологически инертный нерассасывающийся пластинчатый материал – эндопротез полимерный***. Фиксацию материала также осуществлять нерассасывающимся хирургическим шовным материалом.

7. При отсутствии необходимости проникновения в брюшную полость, по возможности сохранять целостность париетальной брюшины при выполнении декомпрессии и фиксировать пластический материал к краям мышечно-апоневротической раны непосредственно над ней.

8. Ушивание лапаротомной раны по завершении декомпрессии выполнять под контролем интраабдоминального давления, параметров вентиляции и сердечно-сосудистой деятельности.

9. В послеоперационном периоде при развитии подкожной гематомы после установки пластины необходимо провести эвакуацию/дренирование гематомы, во избежание ее нагноения.

10. При нагноении раны после проведения декомпрессионной лапаростомии, необходимо проведение ревизионного оперативного вмешательства с удалением пластины, санацией гнойных очагов, иссечением краев раны. При необходимости допустимо вшивание пластины большего размера.

11. В случае некроза участка отсепарированного кожно-жирового лоскута над пластиной, допустимо консервативное ведение раны «под струпом» при условии отсутствия развития гнойного процесса. Консервативное ведение возможно осуществлять до определяемого протоколом срока проведения оперативного вмешательства по поводу основного заболевания или до окончания лечения основного заболевания.

12. При прогрессировании абдоминального компартмент синдрома после проведения декомпрессионной лапаростомии, показано проведение повторной декомпрессии с вшиванием пластины большего размера.

13. Удаление пластины может быть выполнено одномоментно с удалением опухоли, в сроки, определяемые протоколом лечения. При отсутствии необходимости удаления опухоли, пластический материал можно не удалять.

14. В случае, если на этапах лечения отмечался некроз участка кожно-жирового лоскута и проводилось консервативное ведение раны «под струпом», во избежание формирования грубых рубцов передней брюшной стенки в дальнейшем, даже при отсутствии показаний к удалению опухоли во время или после завершения лечения основного заболевания, необходимо выполнить удаление пластины с одномоментной пластикой передней брюшной стенки местными тканями.

15. Реконструкцию передней брюшной стенки после удаления пластического материала, по возможности, выполнять собственными тканями, последовательно сопоставляя одноименные слои.

16. Катамнез пациента осуществляется в сроки и в объеме, определенными протоколом лечения основного заболевания.