Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы

Код: 790 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛД) — прогрессирующее наследственное заболевание обмена веществ, в основе которого лежит дефект гена HMGCL, кодирующего фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛ) и связанного с нарушением метаболизма кетоновых тел и лейцина [1] (OMIM 246450). Заболевание характеризуется приступами метаболического кетоацидоза с накоплением метаболитов лейцина, обнаруживаемых при количественном и качественном анализе органических кислот мочи (3-гидрокси-3-метилглутаровая, 3-метилглутаровая, 3-гидроксиизовалериановая, 3-метилглутаконовая, адипиновая, субериновая, себациновая кислоты), а также повышением концентрации ацилкарнитинов в крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин).

Синоним: 3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидурия.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Дефицит 3-ГМКоАЛ (3-ГМКоАЛД) — это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма лейцина и утилизации кетоновых тел. Характерные лабораторные данные включают накопление в тканях и повышенную экскрецию с мочой промежуточных продуктов катаболизма лейцина, таких как 3-гидрокси-3-метилглутаровая, 3-метилглутаровая, 3-гидроксиизовалериановая и 3-метилглутаконовая кислоты. В моче также повышается концентрация дикарбоновых кислот, таких как адипиновая, субериновая и себациновая кислоты, в особенности в период метаболической декомпенсации (криза) [2, 3].

Заболевание обусловлено нарушением функционирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛ), который расположен в матриксе митохондрий и в пероксисомах в печени, головном мозге, мышцах, лейкоцитах и фибробластах. Известно, что 3-ГМКоАЛ функционирует в двух метаболических путях (рис. 1). В печени 3-ГМКоАЛ вместе с другим ферментом — 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазой — участвует в образовании кетоновых тел из жирных кислот [4]. Кетоновые тела, такие как ацетоацетат и бета-гидроксибутират, являются важными источниками энергии для внепеченочных органов, в частности для головного мозга в периоды недостаточного энергоснабжения. В других тканях 3-ГМКоАЛ катализирует последнюю реакцию в катаболизме лейцина — расщепление 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА [1, 4]. Таким образом, по патогенезу 3-ГМКоАЛД можно отнести сразу к двум группам болезней обмена веществ: наследственные нарушения кетогенеза и органические ацидурии.

Рисунок 1. Биохимические пути с участием фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛ) в метаболизме лейцина и кетоновых тел.

Заболевание возникает в результате гомозиготных и компаунд-гетерозиготных мутаций гена HMGCL, картированном на длинном плече 1 хромосомы (1q36.11) [5]. Согласно данным ClinVar, на сегодняшний день известно по меньшей мере о 79 патогенных и вероятно патогенных вариантах гена HMGCL, приводящих к нарушению функции фермента 3-ГМКоАЛ: нонсенс-варианты (20/79; 25,3%), варианты со сдвигом рамки считывания (20/79; 25,3%), варианты, затрагивающие сайты сплайсинга (12/79; 15,2%), и миссенс-варианты (6/79; 7,6%). Известно, что все описанные миссенс-замены вызывают потерю активности фермента более чем на 95% [6].

Высокая заболеваемость 3-ГМКоАЛД отмечается в Саудовской Аравии, где наиболее распространенным вариантом является вариант c.122G>A, (p.Arg41Gln) [7]. 3-ГМКоАЛД также входит в число самых распространенных органических ацидурий, выявляемых у населения Бразилии и Португалии [8, 9]. Другими распространенными вариантами в мире являются нонсенс-замена c.109G>T (p.Glu37Ter, p.E37X), впервые описанная в Португалии, и делеция c.504_505delCT (p.S169LfsX8) [10, 11]. Согласно литературным данным, варианты c.122G>A и c.109G>A ответственны за 87% и 94% случаев 3-ГМКоАЛД, соответственно, в таких странах как Саудовская Аравия, Португалия и Испания [12]. Количество людей с подтвержденными вариантами в гене HMGCL оценивается примерно в 200 человек во всем мире [13].

В настоящее время гено-фенотипическая корреляция 3-ГМКоАЛД не установлена [14].

Патофизиология заболевания изучена лишь частично. Пациенты с 3-ГМКоАЛД страдают, с одной стороны, недостатком кетоновых тел, как альтернативного источника энергии, а с другой стороны, накоплением токсических метаболитов катаболизма лейцина — 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой, 3-гидроксиизовалериановой и 3-метилглутаконовой кислот. Все эти соединения провоцируют приступы метаболического кетоацидоза и вызывают токсическое воздействие на ткани. Выведение этих метаболитов осуществляется с мочой в виде конъюгатов с карнитином, что обуславливает вторичный дефицит карнитина [15], который может привести к гипогликемии, гепатомегалии, кардиомиопатии и гипераммониемии [16]. Введение L-карнитина пациентам с 3-ГМКоАЛД может предотвращать вторичный дефицит карнитина [17], а также снижать уровень окислительного повреждения ДНК и липидов, вызванных накоплением 3-гидрокси-3-метилглутаровой и 3-метилглутаровой кислот [18]. Голодание, инфекции, а также иммунизация стимулируют процессы катаболизма, сопровождаясь увеличением концентрации свободных аминокислот, в том числе лейцина, и усугубляя всю цепь процессов молекулярного патогенеза.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Распространенность 3-ГМКоАЛД вариабельна в зависимости от факторов этнической принадлежности и географического положения. Так, 3-ГМКоАЛД входит в число самых распространенных органических ацидурий, выявляемых у населения Саудовской Аравии, Бразилии и Португалии [7-9]. По оценкам систематического обзора 211 случаев 3-ГМКоАЛД в 2017 году, смертность вследствие заболевания составляет 16% [19]. Частота 3-ГМКоАЛД составляет в среднем 1:1,000,000 живых новорожденных [20]. В Российской Федерации частота заболевания не определена.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Согласно МКБ-10, 3-ГМКоАЛД относится к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.

МКБ-10: Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

МКБ-11: 5C52.02 — Нарушения метаболизма кетоновых тел.

OMIM: 246450

ORPHA code: 20

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Согласно систематическому исследованию 2020 года, в 42,4% случаев первые симптомы проявляются уже в неонатальном периоде [13]. В 80% случаев 3-ГМКоАЛД манифестирует в течение первого года жизни [13], но известны случаи дебюта заболевания во взрослом возрасте [21-23]. Наиболее поздняя манифестация была зарегистрирована у пациента в возрасте 54 лет [23].

Клинический фенотип гетерогенен. У большинства пациентов заболевание проявляется эпизодами метаболического ацидоза (вызванного периодами голодания, инфекциями или чрезмерными физическими нагрузками), некетотической/ гипокетотической гипогликемией, цианозом, рвотой, судорогами, гипотонией и летаргией [20, 24]. По своим проявлением заболевание схоже с синдромом Рейе, так как протекает в виде нарушений функции печени с гипогликемией [5, 17, 25-27]. У пациентов с 3-ГМКоАЛД также отмечаются гепатомегалия, гипераммониемия, жировая болезнь печени и повышение активности сывороточных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) [5]. Повышение печеночных ферментов зачастую незначительное, однако у нескольких пациентов сообщалось о повышении их концентрации до 1400 Ед/л [5, 19, 28]. Известны случаи острого и рецидивирующего панкреатита [28, 29].

У пациентов с 3-ГМКоАЛД наблюдается ряд прогрессирующих неврологических осложнений, в том числе гипотония, задержка речи, задержка развития, неспособность к обучению, эпилептические судороги, спастичность и энцефалопатия [17, 19]. По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляют неспецифические изменения перивентрикулярного и глубокого белого вещества, церебральную атрофию, демиелинизацию, ишемию головного мозга [17, 30], а также хронические субдуральные гематомы, субдуральные гигромы и двустороннюю затылочную порэнцефалию [13]. Известны случаи поражения корково-спинномозговых путей [31] и двустороннего поражения базальных ганглиев [32]. У одного пациента была описана макроцефалия с распространенным изменением белого вещества в виде гиподенсивности при компьютерной томографии (КТ), «кукольное лицо», выпуклая лобная часть и вдавленная переносица [33].

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечают случаи дилатационной кардиомиопатии с аритмией у трех пациентов с 3-ГМКоАЛД c летальным исходом в двух случаях [34, 35]. Было предположено, что кардиомиопатия является результатом нарушения кетогенеза, накопления внутриклеточных жирных кислот и вторичного дефицита карнитина [35]. У одного пациента было диагностировано поражение левого желудочка [35].

Основные клинические и биохимические признаки с 3-ГМКоАЛД по данным литературы приведены в таблице 1.

Таблица 1. Основные клинические и лабораторные данные дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛД).

↑ = повышение концентрации/ увеличение.

2. Диагностика

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Критерии установления диагноза и состояния.

Диагноз 3-ГМКоАЛД устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Определение повышенной концентрации 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой, 3-метилглутаконовой, 3-гидроксиизовалериановой, адипиновой, субериновой и себациновой кислот при количественном и качественном анализе органических кислот мочи; повышение концентрации ацилкарнитинов крови — 3-гидроксиизовалерилкарнитина (С5ОН) — позволяют установить клинический диагноз.

Выявление биаллельных патогенных вариантов гена HMGCL по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

Дифференциальная диагностика проводится со всеми заболеваниями, сопровождающимися Рейе-подобным синдромом, включая нарушения митохондриального β-окисления, системную недостаточность карнитина, глутаровую ацидурию тип 2, другие органические ацидурии (изовалериановую ацидурию, 3-гидрокси-3-метилглутаровую ацидурию и другие), а также последствия перинатального поражения нервной системы, спастико-гиперкинетическая форма детского церебрального паралича, врожденные пороки развития головного мозга и последствия внутриутробной инфекции.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);

• манифестация заболевания до 1 года;

• нарушения вскармливания, отказ от еды;

• вялость, слабость, быстрая утомляемость;

• диарея;

• угнетение сознания от сонливости до комы;

• судороги;

• мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»);

• кардиомиопатии и нарушения ритма сердца;

• изменения поведения.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления 3-ГМКоАЛД:

• увеличение печени;

• задержка психомоторного развития;

• мышечная гипотония;

• спастический гемипарез или тетраплегия;

• макро- или микроцефалия;

• нарушение походки (мозжечковая атаксия);

• цианоз.

2.3 Лабораторные исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза 3-ГМКоАЛД включают количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования гена HMGCL. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

• Рекомендовано: определение аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) всем пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: концентрации С5ОН может быть в пределах нормы. Алгоритм дифференциальной диагностики 3-ГМКоАЛД с другими заболеваниями, ассоциированными с повышенным уровнем С5ОН, приведен в приложении Б.

• Рекомендовано: определение концентрации органических кислот в моче методом газовой хроматографии c масс-спектрометрией (комплексное определение содержания органических кислот в моче) всем пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: характерным для 3-ГМКоАЛД является повышение концентрации 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой, 3-метилглутаконовой, 3-гидроксиизовалериановой, адипиновой, субериновой и себациновой кислот в моче.

• Рекомендовано: определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) (поиск биаллельных патогенных вариантов в гене HMGCL) всем пациентам с биохимическими изменениями, характерными для 3-ГМКоАЛ, с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно-генетическом уровне. Согласно данным ClinVar, на сегодняшний день известно по меньшей мере о 79 патогенных и вероятно патогенных вариантах гена HMGCL, приводящих к нарушению функции фермента 3-ГМКоАЛ: нонсенс-варианты (20/79; 25,3%), варианты со сдвигом рамки считывания (20/79; 25,3%), варианты, затрагивающие сайты сплайсинга (12/79; 15,2%), и миссенс-варианты (6/79; 7,6%). Распространенными патогенными вариантами являются c.122G>A, (p.Arg41Gln), c.109G>T (p.Glu37Ter, p.E37X) и c.504_505delCT (p.S169LfsX8) [7, 10, 11].

В настоящее время гено-фенотипическая корреляция 3-ГМКоАЛД не установлена [14].

• Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый всем пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью своевременного выявления возможных анемии, тромбоцитоза, лейкоцитоза, лейкопении [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов могут наблюдаться анемия, тромбоцитоз, лейкоцитоз, лейкопения, своевременное выявление которых позволяет проводить профилактику осложнений и является, очевидно, неотъемлемой частью первичного обследования и последующего динамического наблюдения. При выявлении соответствующих изменений должен быть рассмотрен вопрос о направлении пациента на прием (осмотр, консультацию) врача-гематолога первичный.

• Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови; обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [19, 36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, повышение уровня почечной экскреции органических кислот.

• Рекомендовано: исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, и при подозрении на метаболический ацидоз с целью диагностики и своевременной коррекции терапии [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: у пациентов с 3-ГМКоАЛД отмечаются некетотическая/ гипокетотическая гипогликемия, гипераммониемия и повышенная концентрация лактата (молочной кислоты) в крови [19].

• Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический; исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью выявления поражения печени [19, 29, 37-39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повышение концентрации печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) зачастую незначительное, однако у нескольких пациентов с 3-ГМКоАЛД сообщалось о более значимых изменениях [5, 19, 28].

2.4 Инструментальные исследования

●                   Рекомендовано: компьютерная томография головного мозга и/или магнитно-резонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью оценки состояния головного мозга, дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями и выявления изменений характерных для 3-ГМКоАЛД [13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при проведении МРТ головного мозга выявляют неспецифические изменения перивентрикулярного и глубокого белого вещества, церебральную атрофию, демиелинизацию, ишемию головного мозга [17, 30], а также хронические субдуральные гематомы, субдуральные гигромы и двустороннюю затылочную порэнцефалию [13]. Известны случаи поражения корково-спинномозговых путей [31] и двустороннего поражения базальных ганглиев [32]. У одного пациента была описана макроцефалия с распространенным изменением белого вещества в виде гиподенсивности по результатам КТ, «кукольное лицо», выпуклая лобная часть и вдавленная переносица [33]. Наркоз проводится по показаниям.

• Рекомендовано: эхокардиография; регистрация электрокардиограммы пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [13, 34, 35, 50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: известны случаи дилатационной кардиомиопатии с аритмией у трех пациентов с 3-ГМКоАЛД c летальным исходом в двух случаях [34-35]. Было предположено, что кардиомиопатия является результатом нарушения кетогенеза, накопления внутриклеточных жирных кислот и вторичного дефицита карнитина [36]. У одного пациента было диагностировано поражение левого желудочка [35].

При выявлении изменений по данным инструментальных исследований или при клиническом подозрении на поражение сердечно-сосудистой системы пациентам требуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/ врача-детского кардиолога первичный.

При необходимости, при наличии показаний для исследования, проводится холтеровское мониторирование сердечного ритма, и/или суточное мониторирование артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

• Рекомендовано: ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью выявления гепатомегалии и других изменений [13, 19, 29, 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов может выявляться гепатомегалия, которая является одним из характерных признаков группы наследственных болезней обмена веществ, признаком острой декомпенсации, маркером тяжести течения заболевания. Известны случаи острого и рецидивирующего панкреатита у пациентов с 3-ГМКоАЛД [28, 29].

• Рекомендовано: электроэнцефалография; электроэнцефалография с видеомониторингом пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома [13, 19, 30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.5 Иные исследования

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов

Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом 3-ГМКоАЛД необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-невролога, врача-кардиолога, врача-офтальмолога, врача-сурдолога, врача-гематолога, врача-оториноларинголога, врача-гастроэнтеролога, врача-психиатра, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с 3-ГМКоАЛД, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

• Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный всем детям с 3-ГМКоАЛД с целью назначения патогенетической терапии и далее ее коррекции при необходимости [41].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания и стабильности обмена веществ.

• Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем детям с 3-ГМКоАЛД с целью проведения дифференциальной диагностики, определения тактики молекулярно-генетического обследования и интерпретации полученных результатов, назначения патогенетической терапии и далее ее коррекции,  при необходимости [42, 44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания и стабильности обмена веществ.

• Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с 3-ГМКоАЛД наблюдается ряд прогрессирующих неврологических осложнений, в том числе гипотония, задержка речи, задержка развития, неспособность к обучению, эпилептические судороги, спастичность и энцефалопатия [17, 19]. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1.

• Рекомендовано: прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию (специалиста по медицинской реабилитации: врача по лечебной физкультуре и др.) первичный и повторный; разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации; разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации пациентам с 3-ГМКоАЛД и их семьям с целью оказания психолого-педагогической поддержки [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с 3-ГМКоАЛД отмечают задержку речи, гиперактивность, неспособность к обучению [32]. Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:

Медико-логопедическое исследование при дисфагии;

Медико-логопедическое исследование при афазии;

Медико-логопедическое исследование при дизартрии;

Медико-логопедическая процедура при дисфагии;

Медико-логопедическая процедура при афазии;

Медико-логопедическая процедура при дизартрии;

Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;

Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.

2.5.2 Дифференциальная диагностика

Пациентам с клиническими признаками, характерными для 3-ГМКоАЛД, необходимо проведение дифференциальной диагностики с Рейе-подобным синдромом, включая нарушения митохондриального β-окисления, системную недостаточность карнитина, глутаровую ацидурию тип 2, другие органические ацидурии (изовалериановую ацидурию, 3-гидрокси-3-метилглутаровую ацидурию и другие), а также с последствиями перинатального поражения нервной системы, спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича, врожденными пороками развития головного мозга и последствиями внутриутробной инфекции. При кетозе в сочетании с гипогликемией следует рассматривать состояния, сопровождающиеся кетотической гипогликемией, - эндокринные нарушения (например, надпочечниковую недостаточность) и наследственные нарушения обмена углеводов (например, дефицит гликогенсинтазы, гликогенозы). При сочетании кетоацидоза с гипераммониемией проводится дифференциальная диагностика с органическими ацидемиями.

Алгоритм дифференциальной диагностики 3-ГМКоАЛД с другими заболеваниями, ассоциированными с изменением уровня C5OH, приведены на рис. 1Б в приложении Б.

3. Лечение

В связи с незначительным количеством описанных случаев, единых протоколов лечения 3-ГМКоАЛД не существует. На основании патогенеза заболевания, основными терапевтическими подходами являются прием лекарственных препаратов, содержащих L-карнитин (левокарнитин), а также применение диеты с ограничением лейцина и/или натурального белка с добавлением специализированных продуктов питания, не содержащих лейцин. Некоторые специалисты рекомендуют также ограничивать поступление жиров с пищей.

Основные принципы терапии при 3-ГМКоАЛД направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждение развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии.

3.1 Патогенетическое лечение

Пациентам с 3-ГМКоАЛД с низким уровнем свободного карнитина назначают лекарственные препараты, содержащие L-карнитин (левокарнитин), в дозировке 75-100 мг/кг/сутки с целью патогенетического лечения [30]. Выведение токсичных 3-гидрокси-3-метилгулаторовой, 3-метилглутаровой и 3-гидроксиизовалериановой кислот осуществляется с мочой в виде конъюгатов с карнитином, что обуславливает вторичный дефицит карнитина [15], который может привести к гипогликемии, гепатомегалии, кардиомиопатии и гипераммониемии [16]. Введение L-карнитина пациентам с 3-ГМКоАЛД может предотвращать вторичный дефицит карнитина [17], снижать уровень окислительного повреждения ДНК и липидов, вызванных накоплением 3-гидрокси-3-метилглутаровой и 3-метилглутаровой кислот [18].

• Рекомендовано назначение диетотерапии (A23.30.051 составление меню диетического питания) пациентам с подтвержденным диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью лечения заболевания [19, 35, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: диету назначает врач-диетолог, врач-невролог, врач-генетик, врач-педиатр, врач-гастроэнтеролог. Необходимо ограничить потребление белка (1,5-2 г/кг/сутки) и жиров (6,3 г/кг/сутки) [30, 47]; кетогенная диета противопоказана. Исследования показывают, что у пациентов с 3-ГМКоАЛД, соблюдающих низкобелковую диету, нормализуются клинические и биохимические показатели печени [5]. Пациентам с 3-ГМКоАЛД также необходимо избегать длительного голодания, а в случае лихорадки и/или рвоты необходимо увеличить потребление углеводов. При повышении кетоновых тел в моче проводятся инфузии декстрозы**.

3.1.1 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. При угрозе или в случае развития метаболического криза необходима экстренная госпитализация с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Лечение метаболического криза проводится в отделении реанимации интенсивной терапии врачом-анестезиологом-реаниматологом, а также другими врачами специалистами (врач-невролог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог и др.). В период кризов необходимо введение декстрозы** внутривенно даже при нормальном уровне глюкозы для поддержания ее концентрации на верхней границе нормы, что позволяет подавлять кетогенез. При снижении уровня рН (<7,1) проводят болюсное введение натрия гидрокарбоната** согласно инструкции по применению в части, касающейся купирования декомпенсированного метаболического ацидоза, с последующей непрерывной инфузией. При этом следует проводить мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов, чтобы избежать гипернатриемии и гипокалиемии. В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.

3.2 Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение пациентов с диагнозом 3-ГМКоАЛД проводится, в основном, врачом-неврологом, врачом-кардиологом, врачом-гастроэнтерологом. Лечение осложнений заболевания проводится в соответствии с клиническими рекомендации по соответствующей патологии.

У пациентов с 3-ГМКоАЛД наблюдается ряд прогрессирующих неврологических осложнений, в том числе гипотония, задержка речи, задержка развития, неспособность к обучению, эпилептические судороги, спастичность и энцефалопатия [17, 19]. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1.

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечают случаи дилатационной кардиомиопатии с аритмией [34, 35]. Известен случай поражения левого желудочка у пациента с 3-ГМКоАЛД [35]. Было предположено, что кардиомиопатия является результатом нарушения кетогенеза, накопления внутриклеточных жирных кислот и вторичного дефицита карнитина [35]. Всем пациентам необходим прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога и врача-детского кардиолога первичный и повторный не реже 1 раза в 6 месяцев.

3.3 Хирургическое лечение

Не применимо.

4. Реабилитация

Специфической реабилитации пациентам с 3-ГМКоАЛД не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с 3-ГМКоАЛД могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Пациентам с 3-ГМКоАЛД следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов (J07: Вакцины) на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки >38,0°C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол** или ибупрофен**).

• Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный пациенту с диагнозом 3-ГМКоАЛД или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [42, 44, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: семьям с детьми с установленным диагнозом 3-ГМКоАЛД требуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при 3-ГМКоАЛД для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков.

5.2 Диспансерное наблюдение

Ежегодно пациенты с установленным диагнозом 3-ГМКоАЛД должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данное заболевание характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости показаны первичные и повторные приемы (осмотры, консультации) врача-генетика, врача-невролога, врача-оториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-педиатра/ врача-терапевта/ врача общей практики (семейного врача), врача-реабилитолога, а также врачей других специальностей пациентам с 3-ГМКоАЛД, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией.

Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

• Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: характерным для 3-ГМКоАЛД является повышение концентрации 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой, 3-метилглутаконовой, 3-гидроксиизовалериановой, адипиновой, субериновой и себациновой кислот в моче. Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

• Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью контроля терапии [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Уровни C5OH в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям.

• Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый всем пациентам с диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии [19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: общий (клинический) развернутый анализ крови контролируется не реже 1 раза в год.

• Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический; исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови пациентам с диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью выявления поражения печени [19, 29, 37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: анализ крови биохимический общетерапевтический контролируется не реже 1 раза в год.

• Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови пациентам с диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [19, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, повышение уровня почечной экскреции органических кислот.

• Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с диагнозом 3-ГМКоАЛД с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии нервной системы [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: консультация проводится не реже 1 раза в 6 месяцев. У пациентов с 3-ГМКоАЛД наблюдается ряд прогрессирующих неврологических осложнений, в том числе гипотония, задержка речи, задержка развития, неспособность к обучению, эпилептические судороги, спастичность и энцефалопатия [17, 19]. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

2. Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий.

2. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

4. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

7. Дополнительная информация

При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.