Хронический миелоидный лейкоз

Код: 889 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - это клональное опухолевое миелопролиферативное новообразование, обусловленное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией кроветворных органов, ассоциированное с хромосомной аномалией- транслокацией t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется химерный ген BCR::ABL1.

Ранее данный химерный ген имел обозначение BCR-ABL1, однако в 2021 году комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) опубликовал свои рекомендации по обозначению слитных генов, включая химерные, в котором указал на необходимость разделять две части слитного гена новым способом - двойным двоеточием [103].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология заболевания не установлена. Обсуждается роль различных факторов - ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, однако четкой взаимосвязи между ними и возникновением ХМЛ не выявлено.

Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Возникновение транслокации t(9;22)(q34;q11) – так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph‑хромосомы) – и соответственно химерного гена BCR::ABL1 лежат в основе патогенеза заболевания. Продукт гена BCR::ABL1 представляет собой тирозинкиназу с аномально повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз [1]. В зависимости от локализации точки разрыва могут выявляться более 10 разных вариантов химерного транскрипта BCR::ABL1 с различной молекулярной массой. Наиболее распространенными являются химерные транскрипты образующиеся при слиянии 13-го или 14-го экзонов гена BCR со 2-м экзоном гена ABL1. В первом случае образуется химерный транскрипт e13a2 (ранее известный как b2a2), во втором e14a2 (b3a2). Суммарно на варианты e13a2 и e14a2 приходится более 98% случаев ХМЛ. Оба они приводят к образованию химерного белка с молекулярной массой 210 кДа, обозначаемого как p210. Остальные варианты транскриптов BCR::ABL1 у пациентов с ХМЛ носят название атипичные. Среди них чаще других выявляются варианты, образующиеся при слиянии 1-го экзона BCR со 2-м экзоном гена ABL1 (e1a2), ведущий к образованию белка с молекулярной массой 190 кДа (p190) или 19-го экзона BCR cо 2-м экзоном ABL1 (e19a2, p230).

Аномальная тирозинкиназная активность химерного белка BCR::ABL1 определяет не только повышенную частоту деления клеток, но и их преимущества для роста, независимого от сигналов, блокирование апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани; в дальнейшем по мере развития генетической нестабильности появляются новые субклоны, развивается прогрессирование заболевания до фазы бластной трансформации – БК ХМЛ.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - редкое заболевание. По данным популяционного исследования в 6 регионах Российской Федерации, нормированная на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 взрослого населения [2]. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50–59 лет, однако значительной является доля молодых пациентов в возрасте до 40 лет - до 33%. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. В 2016 г. в Российском регистре больных хроническим миелолейкозом содержалась информация о 7609 пациентах с ХМЛ, при этом заболевание было диагностировано в хронической фазе у 6560 (93,8%) пациентов, в фазе акселерации у 380 (5,5%) больных и в фазе бластного криза - в 47 (0,7%) случаев [3].

ХМЛ у пациентов младше 18 лет (далее - детей) является чрезвычайно редкой патологией, с годовой заболеваемостью в среднем 1:1 000 000 детей в год, то есть в десять раз ниже, чем во взрослой популяции. Согласно имеющимся данным медиана возраста составляет 13,2 года (1-18 лет) [114, 115, 116].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

C92.1 - хронический миелоидный лейкоз [CML], BCR::ABL1 -положительный

• Филадельфийская хромосома (Ph) положительная

• t(9;22)(q34;q11)

• с бластным кризом.

1.5 Классификация заболевания или состояния

По фазам заболевания

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания. Заболевание может быть диагностировано на любом этапе.

• Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94 %) впервые выявленных пациентов [1, 4]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК.

• Фаза акселерации (ФА) определяется у 3–5 % первичных пациентов с ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания.

• Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с ХМЛ. Медиана продолжительности жизни при БК ХМЛ составляет 6–12 месяцев [1, 4].

Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в табл. 1.

Таблица 1. Фазы ХМЛ по классификации ELN.

По группе риска для ХФ ХМЛ

Группа риска ХМЛ рассчитывается на основании прогностически значимых клинико-гематологических характеристик и оценивается у пациентов с ХФ на момент диагностики заболевания, до начала терапии;

Группа риска по J.E. Sokal (прогнозирует вероятность общей выживаемости) [6]

• низкий риск;

• промежуточный риск;

• высокий риск.

Группа риска ELTS (прогнозирует вероятность общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и вероятности достижения глубокого молекулярного ответа) [9]

• низкий риск,

• промежуточный риск,

• высокий риск.

Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам Sokal, и ELTS представлена в табл. 2.

Таблица 2. Определение групп риска ХМЛ по J.E. Sokal и ELTS

*Автоматический подсчет доступен на сайтах: http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal-hasford и http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/elts_score/index_eng.html

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина при ХМЛ в большинстве случаев может характеризоваться бессимптомным течением; начальный период болезни у большинства пациентов может протекать в течение ряда лет. Нередко признаки заболевания на момент установления диагноза представлены только изменениями в общем анализе крови (самыми частыми из которых являются лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация) и спленомегалией, которые могут обнаруживаться при проведении профилактического осмотра или обращении к врачу по поводу другой патологии [4].

2. Диагностика

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Диагноз ХМЛ может быть окончательно установлен только при выявлении специфической для данного заболевания генетической аномалии: транслокации t(9;22)(q34;q11) методом СЦИ и/или химерного гена BCR::ABL1 методами ПЦР или FISH.

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением или с установленным ХМЛ проводить сбор анамнеза жизни и жалоб для верификации диагноза [10, 129]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: при сборе жалоб и анамнеза необходимо оценить:

1. Синдром опухолевой интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура).

2. Синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в подреберьях при гепато- и спленомегалии).

3. Анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия).

4. Тромботические осложнения при гипертромбоцитозе.

5. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией или гипертромбоцитозом.

6. Неврологическую симптоматику, в особенности при дебюте болезни с ФА или БК.

7. Сопутствующие заболевания.

8. Сопутствующую терапию.

9. Наличие сиблингов (для оценки возможностей по выполнению аллоТГСК).

Общее состояние пациента должно оцениваться по шкале оценки – ВОЗ/ECOG (см. приложения Г1 данных рекомендаций).

Клиническая симптоматика при ХМЛ не является специфической, появление указанных синдромов наиболее характерно для продвинутых фаз заболевания (ФА и БК). У большинства пациентов в ХФ жалобы и клиническая симптоматика отсутствуют либо являются неспецифическими, и признаки заболевания на момент установления диагноза могут быть представлены лишь изменениями в клиническом анализе крови (лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация) при проведении профилактического осмотра или обращении к врачу по поводу другой патологии. С учетом того, что лекарственная терапия при ХМЛ назначается на длительный срок, при ее выборе учитывается спектр сопутствующей патологии, а также возможность межлекарственных взаимодействий.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХМЛ или установленным диагнозом ХМЛ для верификации диагноза при физикальном обследовании проводить [10, 129, 130]:

1. Осмотр кожи и видимых слизистых оболочек.

2. Пальпацию периферических лимфоузлов.

3. Определение размеров печени и селезенки (перкуторно и пальпаторно, в сантиметрах из‑под края реберной дуги).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить общий (клинический) анализ крови (развернутый) с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и исследованием уровня тромбоцитов в крови для верификации диагноза [10, 11, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить биохимический общетерапевтический анализ крови: исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, электролиты (исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови), определение активности амилазы в крови, определение активности липазы в сыворотке крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня липопротеинов в крови и исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, при анемическом синдроме дополнительно: исследование обмена железа, фолиевая кислота, В12 для оценки функции органов и систем на момент установления диагноза и дальнейшего контроля возможной токсичности терапии ИТК [10, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для определения стадии заболевания [1, 10, 11, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций- C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ, проводить цитогенетическое исследование (кариотип) клеток костного мозга для подтверждения наличия транслокации t(9;22)(q34;q11) (Ph‑хромосомы). [1, 10, 11, 101,  129,  130].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий. Желательно полное кариотипирование не менее 20 метафаз для исключения ДХА. Молекулярно-генетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом для выявления химерного гена BCR::ABL1 рекомендуется при неинформативности стандартного цитогенетического исследования (нет митозов, неудовлетворительное качество материала), при криптических (скрытых) перестройках, выявлении вариантных транслокаций (сложных транслокаций с вовлечением трех и более хромосом), а также отсутствии экспрессии BCR::ABL1 p210 и невозможности выявления атипичных вариантов химерных транскриптов методом ПЦР [1,12,13,105].

• Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить определение типа химерного транскрипта BCR::ABL1 методом ПЦР, а также определение экспрессии мРНК BCR-ABL p210 (количественное) для химерных транскриптов e13a2 или e14a2 с целью дальнейшего корректного мониторинга молекулярного ответа на терапию препаратами ИТК. [1,10,11, 13–17, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. В случае отсутствия типичных для ХМЛ химерных транскриптов BCR::ABL1 p210 следует выполнить качественное определение атипичных типов транскриптов BCR::ABL1 p190 и p230, а в случаях их отсутствия и других более редких в лабораториях, владеющих данными методиками, либо провести исследование методом FISH – Молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом для выявления химерного гена BCR::ABL1. [13–17].

• Рекомендуется проведение пациентам в фазе акселерации или бластном кризе ХМЛ для определения оптимальной тактики терапии по показаниям следующих дополнительных исследований [1, 10, 11, 129, 130]:

1. Определение HLA-антигенов или молекулярно-генетическое исследование гистосовместимости (HLA) высокого разрешения при помощи секвенирования для подбора донора костного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий. Исследование выполняются после консультации в трансплантационной клинике. У больных с БК ХМЛ исследование проводится при достижении 2-й ХФ, в случае, если пациент моложе 65 лет.

2. Цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга: миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэстераза при бластном кризе ХМЛ для определения линейной направленности бластных клеток при невозможности выполнения иммунофенотипирования костного мозга.

3. Иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров гемобластозов при бластном кризе ХМЛ для определения линейной направленности бластных клеток.

4. Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиопсия) с определением клеточности и степени фиброза при цитопении.

5. У пациентов с БК ХМЛ – спинномозговая пункция с последующим цитологическим исследованием и/или иммунофенотипированием биологического материала для выявления маркеров гемобластозов

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: HLA-типирование проводится для поиска HLA‑совместимого донора пациентам, которым показано выполнение аллогенной ТГСК. Цитохимическое и иммунофенотипическое исследования бластных клеток при бластном кризе ХМЛ требуются для определения линейной направленности бластных клеток и выбора оптимальной схемы химиотерапевтического воздействия. Гистологическое исследование костного мозга необходимо для определения причины развития цитопении и выбора оптимальной тактики ее коррекции.

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется проводить всем пациентам при подозрении на ХМЛ ультразвуковое исследование (УЗИ) селезенки с целью определения ее размеров для оценки объёма опухолевой массы и стадирования процесса [10, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.5 Иные исследования

• Рекомендуются для всех пациентов прием (осмотр, консультация) врачей-специалистов по показаниям, которые обусловлены наличием сопутствующей патологии (врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-акушера-гинеколога и др.), при назначении ИТК для оптимального выбора препарата  [10, 129, 130].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: особое внимание следует уделить оценке кардиоваскулярных рисков.

3. Лечение

Общие принципы лечения

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона, предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК). Данные препараты обладают способностью таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR::ABL1-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза ХМЛ. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ‑связывающего кармана молекулы BCR::ABL1, что лишает белок BCR::ABL1 тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество.

Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является основой эффективности лечения. Перерывы в приеме ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии. Регулярный контроль результатов терапии с помощью молекулярно-генетических методов, своевременная оценка ответа на лечение и переключение на следующую линию ИТК в случае резистентности к проводимой терапии являются ключевыми факторами, влияющим на отдаленные результаты выживаемости при ХМЛ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) рассматривается для пациентов ХМЛ ХФ с неудачей терапии 2-х и более линий ИТК, в продвинутых фазах ХМЛ (ФА и БК), при наличии мутации T315I в гене BCR::ABL1 и неэффективности понатиниба или асциминиба, а также при  непереносимости всех доступных ИТК.

Терапия ИТК показана всем пациентам ХМЛ. Режим приема ежедневно, длительно, постоянно. Начальная доза их не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента. Прием препаратов можно начинать при любом числе лейкоцитов. Возможность отмены ИТК у пациентов со стабильным глубоким МО описана в разделе 6.

 При постоянном воздействии ИТК происходят редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза, снижается риск прогрессирования заболевания, увеличивается длительная выживаемость пациентов. Достижение большого молекулярного ответа (БМО) является основным целевым результатом терапии и прогностически благоприятным фактором длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии.

Критерии определения гематологического цитогенетического, молекулярного ответов при терапии ИТК у всех пациентов с ХМЛ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Критерии гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов [1,10,11, 129, 130].

3.1. Лекарственное лечение у взрослых пациентов

3.1.1. Препараты для терапии ХМЛ и режим дозирования

Выбор ИТК у всех больных выполняется с учетом сопутствующей патологии, мутационного статуса, фазы ХМЛ.

В Российской Федерации для лечения ХМЛ у взрослых в настоящее время зарегистрированы ИТК BCR-ABL первого поколения (ИТК1) иматиниб** и ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**. У взрослых больных все указанные ИТК зарегистрированы для терапии в первой и последующих линиях терапии.  

3.1.2. Первая линия терапии ИТК пациентов с ХМЛ

• Рекомендуется всем пациентам  при впервые выявленном положительном по филадельфийской хромосоме ХМЛ в ХФ, использование иматиниба** как препарата 1 линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [18-19]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

• Рекомендуется всем пациентам при впервые выявленном положительном по филадельфийской хромосоме ХМЛ в ФА использование иматиниба** как препарата 1 линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии и всем пациентам в БК как препарата 1 линии в режиме монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [20–24].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: иматиниб** – ИТК первого поколения с селективностью в отношении BCR::ABL1 тирозинкиназы, также способен ингибировать c‑KIT, PDGFR-киназную активность. При применении иматиниба** в 1 линии терапии общая выживаемость к 11 годам составляет 83 %, выживаемость без прогрессирования до ФА и БК – 92%, частота прогрессирования болезни к 11 годам терапии не превышает 7%. Полный цитогенетический (ПЦО) достигается у 83 % пациентов [19].

У большинства пациентов сохраняются хорошее качество жизни и трудоспособность.

Абсолютных противопоказаний для применения иматиниба** не зарегистрировано,

Следует тщательно наблюдать за пациентами с низкой фракцией выброса сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с низкой скоростью клубочковой фильтрации

Наиболее частыми причинами плохой переносимости иматиниба** являются:

• задержка жидкости,

• симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта,

• мышечные спазмы,

• боли в суставах,

• кожная сыпь

• повышенная утомляемость

Многие из этих нежелательных явлений проходят со временем или после короткого прерывания лечения. У пациентов с хронической токсичностью 1-2 степени возможно длительное снижение дозы иматиниба** при условии достижения и сохранения БМО [101].

Доза составляет 400 мг иматиниба** в сутки для ХФ и 600 мг иматиниба** в сутки для ФА и БК [19–23]. Препарат рекомендовано принимать однократно во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы препарата для взрослых в зависимости от фазы ХМЛ указаны в табл. 4.

Снижение дозы необходимо проводить при развитии явлений токсичности.

Таблица 4. Дозы иматиниба** при лечении взрослых пациентов с ХМЛ.

• Рекомендуется всем взрослым пациентам в ХФ использование нилотиниба** как препарата первой линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [25]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: нилотиниб** – мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL1 тирозинкиназы. Имеет большее сродство к ней по сравнению с иматинибом**, активен в отношении большинства мутаций BCR-ABL1. Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В 1 линии терапии показан пациентам с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут [25]. Прием осуществляется по 300 мг 2 раза в сутки с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба** в плазме. Принимать препарат следует не ранее чем через 2 часа после еды; после приема нилотиниба** пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы необходимо запивать достаточным количеством воды.

При развитии токсических явлений доза нилотиниба** может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки (табл. 5).

При терапии нилотинибом** следует мониторировать показатели состояния сердечно-сосудистой системы.

Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, цереброваскулярных болезней, окклюзионных заболеваний периферических артерий является строгим противопоказанием для применения нилотиниба** в качестве первой линии терапии.

Пациенты с артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и сахарным диабетом также имеют повышенный риск при применении нилотиниба** [101]

• Рекомендуется всем пациентам в ХФ использование дазатиниба** как препарата первой линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [26]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: дазатиниб** – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Он ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR::ABL и семейства SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ, PDGFRα. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR::ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK). Показана возможность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рекомендуемая доза дазатиниба** для ХФ составляет 100 мг/сут [26]. При явлениях токсичности доза дазатиниба** пациентам в ХФ может быть снижена до 50 мг 1 раз (табл. 5). Данных об эффективности повышения дозы дазатиниба** до 140 мг/сут при резистентности к стандартной дозе нет. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Терапия дазатинибом** сопряжена с повышенным риском развития плевральных выпотов (до 37%), которые могут развиваться даже после нескольких лет ранее неосложненного лечения. В редких случаях развивается легочная артериальная гипертензия. Наличие в анамнезе плевро-пульмональных или перикардиальных заболеваний являются строгими противопоказаниями к применению дазатиниба** в качестве препарата первой линии терапии [101].

• Рекомендуется всем взрослым пациентам в ХФ использование бозутиниба** как препарата первой линии для терапии ХМЛ в режиме монотерапии [100]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Бозутиниб** – ингибитор киназы BCR-ABL1, а также киназ семейства SRC, в том числе SRC, LYN и HCK. Препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGFR. Стандартная доза для терапии в 1-ой линии у пациентов в ХФ составляет 400 мг в сутки. В случае нежелательных явлений, препятствующих продолжению терапии в стандартной дозе, доза может быть снижена до 300 мг 1 раз в сутки (табл. 5). Нет данных об эффективности повышения дозы бозутиниба** при неэффективности стандартной дозы препарата. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Никаких сопутствующих состояний и серьезных противопоказаний для терапии бозутинибом** не выявлено.

Обычно преходящая диарея встречается у 30% пациентов, что может быть беспокоящим побочным эффектом.

Может наблюдаться временное повышение активности аминотрансфераз, в основном в первые недели или месяцы лечения [101].

Применение ИТК2 (нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) в 1 линии лечения по сравнению с иматинибом** достоверно более эффективно по снижению вероятности прогрессирования ХМЛ и более высокой частоте достижения глубокого МО в более ранние сроки. Применение нилотиниба** в первой линии в дозе 600 мг/сут позволило через 1 год терапии достичь БМО у 77% пациентов по сравнению с достижением БМО у 60% пациентов, получавших 400 мг/сут иматиниба**. К 5 годам терапии глубокий МО4,5 достигнут у 54% пациентов в группе нилотиниба** 600 мг/сут в сравнении с 31% пациентов в группе иматиниба** [25]. Сравнение дазатиниба** в дозе 100 мг/сут с иматинибом** в дозе 400 мг/сут в 1 линии также показало преимущество в достижении БМО к 1 году лечения: у 76% пациентов, получавших дазатиниб**, против 64% пациентов на терапии иматинибом** [26]. Применение бозутиниба** в первой линии в дозе 400 мг/сут позволило через 2 года терапии достичь БМО у 67% пациентов по сравнению с достижением БМО у 57,5% пациентов, получавших 400 мг/сут иматиниба**

Нилотиниб** и дазатиниб** обеспечивают более высокую частоту достижения МО4 и МО4,5 по сравнению с иматинибом**, что может увеличить число пациентов, готовых в перспективе к контролируемому наблюдению без терапии. К 5 годам терапии глубокий МО4,5 достигнут у 42% пациентов в группе дазатиниба** в сравнении с 33 % пациентов в группе иматиниба** [25,26]. Также имеются данные и о большей частоте МО4,5 при лечении бозутинибом** по сравнению с иматинибом**: 47,4% и 36,6% соответственно к 5 году терапии [106]. При этом возможность развития неблагоприятных событий (например, окклюзии периферических сосудов при применении нилотиниба**, развитие плеврального выпота при длительной терапии дазатинибом**) требует оценки соответствующих факторов риска у пациентов [26,29–31]. Профиль токсичности иматиниба** является наиболее безопасным, а опыт применения в 1 линии лечения – наиболее длительным в сравнении с другими ИТК. Также это наиболее доступный на сегодняшний день препарат. Однако, вероятность быстрого достижения БМО и глубокого МО при лечении иматинибом** по сравнению с ИТК2 ниже [25,26]. Иматиниб** может быть оптимальной терапией для пациентов с группой низкого риска, больных старше 60 лет и/или пациентов с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими назначение ИТК2.

3.1.3. Вторая и следующие линии терапии ИТК пациентов с ХМЛ

• Рекомендуется взрослым пациентам в ХФ использование нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2-й и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии. [32–34, 37] (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для нилотиниба** и бозутиниба** у взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых.

• Рекомендуется взрослым пациентам в ФА использование нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2-й и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии. [36,111-113]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для нилотиниба** и бозутиниба** у взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых

• Рекомендуется взрослым пациентам в БК использование дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2 и последующих линий в режиме монотерапии, а также в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [35,36]. (см. таб. 5)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для бозутиниба** у взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых.

Комментарии: применение ИТК2 во 2-ой линии терапии ХМЛ эффективно как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу**. Во 2-ой линии терапии нилотиниб** назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [34]. Применение дазатиниба** во 2-ой линии терапии у пациентов в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу** позволило добиться БМО у 55% пациентов при непереносимости и у 43% – при резистентности [32]. Использование дазатиниба** в ФА позволило достичь ПЦО у 24% больных [27]. Применение этого препарата при БК позволило получить большой цитогенетический ответ у 25% пациентов с миелоидным БК и 50% пациентов с лимфоидным БК в течение 24 месяцев, однако эти ответы не были длительными [35]. Рекомендуемая доза дазатиниба** во 2-ой и последующих линиях для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут.

Бозутиниб** также оказался эффективным у пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом**. При медиане наблюдения ≥24 мес. кумулятивная частота достижения ПГО и ПЦО составила 77% и 46% соответственно, БМО и глубокий МО были получены у 35% и 28% [37]. Бозутиниб** также показал эффективность у пациентов с неудачей терапии не только иматинибом**, но и ИТК2 (дазатиниб**, нилотиниб**). ПГО, ПЦО и БМО достигли 62/86 (72%), 16/72 (22%) и 20/78 (25%) пациентов соответственно после терапии иматинибом** и дазатинибом**. Эти же показатели были зарегистрированы у 20/26 (77%), 5/24 (21%) и 1/19 (5%) пациентов, ранее получавших иматиниб** и нилотиниб** [33]. Таким образом, небольшая доля пациентов с предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне приема бозутиниба** могла достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных) ответов.

• Рекомендуется терапия понатинибом пациентам в ХФ, ФА и БК ХМЛ с резистентностью или непереносимостью ИТК2, а также всем пациентам с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 вне зависимости от предшествующей терапии [107, 108]

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: понатиниб относится к 3-ему поколению ИТК. Понатиниб показал эффективность в том числе и у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1. У пациентов с резистентностью к ИТК2 понатиниб предпочтительнее, чем альтернативный ИТК2, при условии отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [107, 108]. Рекомендуемая изначальная доза понатиниба составляет 45 мг 1 раз в сутки. Сердечно-сосудистые нежелательные реакции (артериальные окклюзии или венозные тромбозы) возникают примерно в 30% случаев и имеют дозозависимый характер. При достижении полного цитогенетического ответа доза понатиниба может быть снижена до 15 мг в сутки. У пациентов в ХФ ХМЛ без мутации T315I и при наличии факторов риска сердечно-сосудистых событий целесообразно снижение начальной дозы понатиниба до 30 мг или 15 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы до 45 мг в сутки может быть рассмотрено у пациентов без оптимального ответа на терапию понатинибом в сниженных дозах при наличии клинической целесообразности с учетом факторов сердечно-сосудистого риска.

• Рекомендуется терапия асциминибом пациентам в ХФ ХМЛ с резистентностью или непереносимостью двух или более ИТК, а также всем пациентам с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 вне зависимости от предшествующей терапии [109, 110]

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Асциминиб представляет собой STAMP- ингибитор (специально нацеленный на миристоиловый карман ABL), который показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности по результатами исследований фазы I и III у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с неудачей к предшествующей терапии ИТК, в том числе и у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1[109,110]. У пациентов с резистентностью к ИТК2 асциминиб предпочтительнее, чем альтернативный ИТК2. У пациентов в ХФ ХМЛ с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений асциминиб предпочтительнее понатиниба. Рекомендуемая суточная доза асциминиба составляет 80 мг у пациентов без мутации T315I в гене BCR::ABL1. Препарат асциминиб можно принимать внутрь либо в дозе 80 мг один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день, либо в дозе 40 мг два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. У пациентов в ХФ ХМЛ с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 суточная доза составляет 400 мг в сутки в режиме приема 200 мг внутрь два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. Для коррекции нежелательных реакций дозу асциминиба можно снизить до 40 мг в сутки (40 мг в один прием или 20 мг два раза в сутки) у пациентов без мутации T315I в гене BCR::ABL1 и до 160 мг 2 раза в сутки у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1.

3.1.4. Принципы выбора ИТК при смене терапии

• Рекомендуется выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений при терапии у пациентов с ХМЛ [10, 11, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: С учетом профиля токсичности ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.

Нилотиниб**

• Панкреатит с клинической симптоматикой в анамнезе – в редких случаях отмечено обострение панкреатита, может наблюдаться повышение активности амилазы, липазы

• Сахарный диабет – на фоне терапии нилотинибом** возможно появление гипергликемии

• Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – продемонстрирована повышенная вероятность их развития у пациентов с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [39].

Дазатиниб**

• Хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, плевральный или перикардиальный выпоты в анамнезе, пневмония, травма грудной клетки – факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [26, 29, 30, 40]

• Хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов (АТХ B01AC        Антиагреганты кроме гепарина) – дазатиниб** обладает антиагрегантным эффектом [41].

Бозутиниб**

• тяжелое нарушение функции печени и почек  [42].

Понатиниб

• Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий, наличие тромбозов в анамнезе – продемонстрирована повышенная вероятность развития артериальных окклюзий [42].

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК как с индукторами, так и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT [43].

• Рекомендуется выбор ИТК при терапии ХМЛ с учетом мутаций гена BCR::ABL1 по результатам молекулярно-генетического исследования точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) [44–50].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: мутации BCR::ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR::ABL1 необходимо исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Исследование точечных мутаций BCR::ABL1 может быть выполнено методом секвенирования по Сэнгеру или методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Наиболее часто встречающиеся мутации могут быть также определены при помощи аллель-специфичной ПЦР. Следует отметить, что чувствительность данных методов существенно различается и составляет 15%-20% для секвенирования по Сэнгеру, 2-3% для  высокопроизводительного секвенирования [ELN 2020 ] и 1% для аллель-специфичной ПЦР

Выбор ИТК в зависимости от выявленных мутаций BCR::ABL1:

• F317L/V/I/C, T315A –нилотиниб**, бозутиниб** , асциминиб или понатиниб

• V299L – нилотиниб** , асциминиб или понатиниб

• Y253H, E255V/K, F359V/I/C – дазатиниб**, бозутиниб**, асциминиб или понатиниб

• T315I – асциминиб или понатиниб

Терапия ИТК 1-ого и 2-ого поколения (иматиниб**, нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) малоэффективна при наличии мутации T315I [50, 51]. При выявлении данной мутации рекомендуются терапия ИТК 3-его поколения понатинибом или STAMP-ингибитором асциминибом. [107, 108, 109, 110]  

• При невозможности переключения на понатиниб или асциминиб взрослым пациентам рекомендован  поиск HLA‑идентичного донора и выполнение аллоТГСК [52–54].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: До выполнения аллоТГСК или переключения на ИТК, потенциально эффективных при наличии мутации T315I, возможно продолжение терапии препаратом, который обеспечивает максимальный клинический эффект (сохранение ПГО, хорошая переносимость)

Таблица 5. Дозы нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** для взрослых пациентов с ХМЛ (см. соответствующие тезисы-рекомендации).

3.1.5. Диагностика на этапе лечения (мониторинг результатов терапии ИТК у пациентов с ХМЛ)

• Рекомендуется регулярный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических и других показателей у пациента для оценки эффективности и переносимости терапии ИТК  [11–13, 15, 55, 56, 101].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

• Рекомендуется при длительной глубокой цитопении на фоне лечения ИТК вне зависимости от стадии ХМЛ рекомендуется выполнение трепанобиопсии с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга [10, 101].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: для своевременной оценки результатов терапии и возможных нежелательных явлений терапии необходимо регулярно выполнять мониторинг клинико- лабораторных показателей (табл. 6). Принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов, целесообразна регулярная беседа с пациентом с целью контроля приверженности терапии.

Таблица 6. Частота динамического обследования пациентов с ХМЛ, получающих ИТК.

Примечания:

¹ у пациентов с атипичными транскриптами BCR::ABL1, а также криптическими вариантами транслокации t(9;22) рекомендуется применение метода FISH для мониторинга. Следует подчеркнуть, что значения менее или равные 1% BCR::ABL-позитивных клеток соответствуют ПЦО (0% Ph⁺). Однако при величинах более 1% по данным FISH корреляции между результатами СЦИ и FISH нет [N. Testoni et al 2009].

²  результаты определения экспрессии BCR::ABL1 следует выдавать в процентах по международной шкале (IS). Этого можно достичь тремя способами: использованием фактора конверсии, получаемого лабораторией при проведении стандартизации; применением аттестованных калибраторов или коммерческих тест-систем, представляющих свои результаты в % по IS.

³ Необходимо указывать количество копий контрольного гена ABL1. При количестве копий контрольного гена ABL1 менее 10 000 копий результат не может быть выдан, и анализ должен быть проведен повторно.

⁴Возможен более частый контроль для оценки стабильности глубокого молекулярного ответа перед фазой ремиссии без лечения. См «Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом» в разделе 7

⁵ Для пациентов без неудачи терапии стандартное цитогенетическое исследование костного мозга выполняется в тех случаях, когда стандартизированный молекулярный мониторинг невозможен.

3.1.6. Тактика ведения в зависимости от результатов терапии

• Рекомендуется взрослым пациентам с неудачей терапии иматинибом** переход на ИТК2 (нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) [27, 32–34, 36, 37,101].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: эффект терапии 1 линии может быть расценен как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (табл. 7).

При неудаче терапии иматинибом** в 1 линии показан переход на ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса. В условиях ограниченного доступа ИТК2 при неудаче терапии иматинибом** в 1 линии необходимо безотлагательно повысить дозу иматиниба** до 600–800 мг с учетом переносимости, в качестве временной меры до перевода на ИТК2. У пациентов с высокой группой риска по J.E. Sokal или ELTS (табл. 2), ДХАв Ph‑положительных клетках (которые являются прогностически неблагоприятными факторами) предпочтительнее быстрое переключение на ИТК2, чем повышение дозы иматиниба**.

При неудаче терапии ИТК2 в 1 линии лечения показана смена препарата на другой ИТК2; в интересах пациентов рассмотреть варианты экспериментального лечения в рамках клинических исследований, показано выполнить HLA‑типирование сиблингов при их наличии. Эффективность увеличения дозы ИТК2 в 1 линии недостаточно доказана и поэтому нецелесообразна.

При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.

При отсутствии оптимального ответа рекомендовано проверить приверженность пациента к терапии и возможное лекарственное взаимодействие.

При констатации предупреждения на терапии иматинибом** и ИТК2 целесообразно рассмотреть вопрос о смене терапии или продолжить прием препарата в прежней дозе на фоне тщательного мониторинга эффективности терапии и обеспечить готовность к смене терапии в случае констатации неудачи.

Таблица 7. Критерии ответа на терапию ИТК в первой и второй линиях лечения у пациентов в ХФ и ФА.

Примечания. Под значением экспрессии BCR::ABL1, указанным в таблице, понимается соотношение BCR::ABL1/ABL1 по международной шкале

Для пациентов, планирующих ремиссию без лечения, оптимальный ответ (в любое время) составляет BCR::ABL1≤ 0,01% (МО⁴).

3.1.8. Терапия при неудаче второй и последующих линий лечения

• Рекомендуется  пациентам с неудачей двух и более линий терапии ХМЛ переход на другой ИТК или выполнение аллоТГСК  [33, 60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Критерии ответа на терапию ИТК в первой и второй линиях представлены в таблице 7. Возможности терапии при неудаче 2-х и более линий терапии ИТК ограничены. В качестве терапевтических опций рассматриваются перевод на другой ИТК2, выполнение аллоТГСК, включение пациента в клинические исследования или программы раннего доступа к незарегистрированным в России ИТК третьего и последующих поколений. При отсутствии альтернатив, ре

4. Реабилитация

• Рекомендуется проведение реабилитации пациентам при возникновении осложнений в процессе терапии ХМЛ в рамках соответствующих нозологий [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: специальных методов реабилитации при ХМЛ не существует. Реабилитация пациентов с ХМЛ должна носить комплексный характер, охватывая медицинские и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Объем медицинской реабилитации разрабатывается индивидуально для каждого пациента врачом по медицинской реабилитации при участии врача-гематолога и зависит от течения и проявлений заболевания и проведенных вмешательств (ТГСК, осложнения после ПХТ при БК ХМЛ,  нарушения функций органов и систем при проведении терапии ИТК). Кроме того, программа реабилитации должна учитывать социальные и психологические проблемы пациента и требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников и психологов. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.

• Рекомендуется санаторно-курортное лечение в санаториях общего профиля пациентам с оптимальным уровнем ответа на терапию ХМЛ [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Традиционные представления о наличии противопоказаний к любому виду физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения пациентов с ХМЛ в эпоху до внедрения ИТК в настоящее время подвергаются пересмотру. Общепринятых рекомендаций в настоящее время не существует, однако, при наличии у пациентов глубоких уровней ответа (ПЦО, БМО) следует допустить лечение таких пациентов в местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения заболевания могут быть ультрафиолетовое облучение (инсоляция), методы электромагнитного воздействия. Дополнительными противопоказаниями могут являться проявления побочных эффектов терапии ИТК.

5. Профилактика

В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в настоящее время невозможна.

После выявления заболевания наиболее важными факторами сохранения жизни и здоровья пациентов являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая приверженность пациента к выполнению рекомендаций по лечению и мониторингу ответа на терапию [10,11].

Современное медикаментозное лечение пациентов с ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства пациентов. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности.

• Рекомендуется всем пациентам с ХМЛ профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, приверженность здоровому образу жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации [10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендуется всем пациентам с ХМЛ диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности  [10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Диспансерное наблюдение проводится врачом-гематологом, врачом-детским онкологом-гематологом, а при его отсутствии врачом-онкологом, врачом-детским онкологом, врачом-педиатром или врачом-терапевтом. Динамическое наблюдение необходимо проводить не реже 1 раза в триместр на протяжении первого года терапии и не реже 1 раза в полугодие в последующем периоде терапии.

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

При выявлении у больного ХМЛ или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет.

Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая фазу заболевания и группу риска.

В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

При выявлении ХМЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ХМЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным ХМЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, при необходимости – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «гематология» определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

1. проведение плановых трансфузий компонентов крови при анемии, тромбоцитопении 3 степени;

2. коррекция побочных эффектов терапии ХМЛ, включая терапию ингибиторами тирозинкиназ BCR-ABL, противоопухолевыми препаратами;

3. необходимость проведения обследования в условиях стационара с целью выбора оптимальной тактики ведения пациента;

4. проведение плановой терапии ингибиторами тирозинкиназ BCR-ABL, цитостатической терапии у пациентов с комплексной сопутствующей патологией, требующей наблюдения в условиях стационара.

Показания для экстренной госпитализации:

1. проведение срочных трансфузий компонентов крови при тромбоцитопении, сопровождающейся геморрагическим синдромом, анемии с гипоксическим синдромом

2. остро возникшие состояния, включая инфекционные осложнения и токсичность терапии 3–4 степени после проведенных курсов терапии цитостатическими препаратами или ингибиторами тирозинкиназ BCR-ABL;

3. коррекция жизнеугрожающих состояний.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. купирование острых, жизнеугрожающих и иных состояний, приведших к госпитализации;

2. возможность продолжения лечения в амбулаторных условиях;

3. отказ больного или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь по профилю «гематология» при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

4. в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

5. необходимость перевода больного в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация

Тактика ведения пациента при развитии нежелательных явлений терапии ИТК (взрослая популяция)

Антилейкемический эффект является безусловным приоритетом терапии ХМЛ. Однако для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму нежелательные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препаратов [10,11].  

Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо контролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты применения иматиниба** в течение более 15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих явлений токсичности. Применение ИТК2 имеет меньший срок наблюдения, данные о новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться и в настоящее время.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности CTCAE ver 5.0  [79]. Некоторые виды токсичности ИТК представлены в приложении Г2.

Гематологическая токсичность

К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.

Анемия 1-3 степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы (взвеси). Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина (B03XA Другие антианемические препараты) является спорной. При нейтропении и тромбоцитопении 1–2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется. В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [10, 11].

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0 х 10⁹/л, тромбоцитов более 50 х 10⁹/л возобновить терапию ИТК) [10, 11].

• если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 4 и табл. 5 – дозы ИТК);

• если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;

• при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) (L03AA Колониестимулирующие факторы): филграстим** в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК, принимая во внимание результаты оценки лейкозного клона – уровень BCR::ABL1;

• при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), получение гистологического препарата костного мозга ) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3–4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитарного концентрата. Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (стернальная пункция) с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [10, 11].

При числе бластных клеток менее 5 % и снижении клеточности костного мозга следует продолжить перерыв в терапии. Контроль общего (клинического) анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления АЧН до уровня более 0,5х10⁹/л и тромбоцитов более 50х10⁹/л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г‑КСФ [80];

При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии. При переключении с одного ИТК на другой существует вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие цитопений у пациентов с ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано не столько с особенностями действия конкретного ИТК, сколько со снижением резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у пациентов с резистентностью к 1–2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3–4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении аллоТГСК.

Негематологическая токсичность

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах, изменения лабораторных показателей. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) – пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии. Профили негематологической токсичности иматиниба**, нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** отличаются.

При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.

Общая тактика ведения пациентов при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл. 10. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2–3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 степени при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3–4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная [10,11].

Таблица 10. Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК.

Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень холестерина) формально определяемых в пределах I–II степени по критериям CTCAE, при терапии нилотинибом** требует особого внимания и коррекции, с учетом повышенной вероятности развития ишемических сосудистых событий при применении этого препарата [31, 39]. Плевральные выпоты при терапии дазатинибом**, несмотря на определяемую по CTCAE низкую степень токсичности, не всегда позволяют продолжить терапию в постоянном режиме из-за рецидивирующего характера [26, 29]. Диарея 1–2 степени по CTCAE при терапии бозутинибом** может значительно ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции со снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения [33].

Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности требует отдельного рассмотрения.

Наиболее частые явления негематологической токсичности

Гиперхолестеринемия и риск ишемических сосудистых событий

Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия отмечены у 22% пациентов при применении нилотиниба**, тогда как при применении иматиниба** только у 3%; это нежелательное явление может быть зарегистрировано уже через 3 месяца приема нилотиниба** и было ассоциировано с возникновением ишемических сосудистых событий, в частности окклюзией периферических артерий [31,39]. Уровень холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л) признан показателем высокого риска. В соответствии с руководством Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска смерти от сосудистых событий [81].

Гиперхолестеринемия может быть снижена при комплексном применении немедикаментозных методов: диета, физическая нагрузка, а также успешно поддается медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических средств, к примеру, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов). Следовательно, действия, направленные на снижение уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых ишемических событий у пациентов с ХМЛ. Целевые уровни холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [82]. Решение о проведении гиполипидемической терапии должно проводиться после консультации врача-кардиолога.

При проведении терапии нилотинибом** по жизненным показаниям должна быть обеспечена соответствующая коррекция неблагоприятных факторов риска. При необходимости показано постоянное наблюдение врачей-специалистов (врач-кардиолог, врач-эндокринолог), которые устанавливают окончательный объем обследования и дополнительные методы оценки в каждом конкретном случае: определение лодыжечно-плечевого индекса, выявление атеросклеротических бляшек при дуплексном ангиосканировании, выполнение КТ и пр.

В случае высокого риска развития ССЗ предпочтительней терапия иматинибом**, дазатинибом**, бозутинибом** [39].

Плевральный выпот и накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто – плевральная полость, реже – перикардиальная, брюшная)

Данное нежелательное явление наиболее характерно для терапии дазатинибом**, чаще встречается при применении дозы 140 мг в сутки по сравнению с более низкими дозировками, реже может встречаться у пациентов, получающих терапию другими ИТК. При терапии дазатинибом** вероятность развития составляет от 14% до 37% по данным различных исследований [29, 26]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, прицельная рентгенография органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Данное нежелательное явление может развиться в различные отдаленные сроки терапии (через 2,5–5,5 лет лечения), в том числе у пациентов с ранее хорошей переносимостью дазатиниба** [29]. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл. 11).

Таблица 11. Классификация степеней плеврального выпота.

Наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. Для определения лечебной тактики большее значение имеет наличие клинических симптомов и степень выраженности дыхательной недостаточности.

• Рекомендуется при возникновении плеврального выпота, вызванного применением дазатиниба**, следующая тактика:

- перерыв в терапии, в дальнейшем возможно возобновление приема препарата в сниженной дозе;

- назначение диуретиков (фуросемид**, торасемид, в соответствии с инструкцией по применению, в зависимости от лекарственной формы, учитывая возрастную категорию) с контролем уровня электролитов (Исследование уровня натрия, калия в крови);

- при необходимости – оксигенотерапия;

- при тяжелых формах плеврального выпота (3–4 степени, наблюдающиеся у 4% пациентов) с дыхательной недостаточностью II–III степеней – торакоцентез с эвакуацией жидкости.

- проведение плевральной пункции при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна. [10]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При оптимальном ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, показан перевод пациента на альтернативный ИТК. Учитывая, что плевральный выпот нередко носит рецидивирующий характер, в таких случаях целесообразен перевод на другой ИТК.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Крайне редкое (0,45% случаев), но при этом тяжелое осложнение, которое встречается при применении дазатиниба**. На момент установления этого диагноза у большинства пациентов отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также сердечная недостаточность, требовавшая наблюдения в отделении интенсивной терапии. Медиана срока развития ЛАГ составляет 34 мес. (8–48 мес.) терапии дазатинибом** [30, 40]. Может выявляться как у пациентов с плевральным выпотом (68% случаев), так и без него. Одышка и обмороки являются ведущими в клинической картине, также могут присутствовать слабость, утомляемость, боли в области сердца, не купирующиеся приемом органических нитратов. На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения ЛАГ: трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.

Установлено, что данное явление может быть обратимо при отмене дазатиниба**. При развитии ЛАГ показано прекращение терапии дазатинибом** и назначение других ИТК.

Пневмонит

Является крайне редким осложнением, требующим дифференциального диагноза. В большинстве случаев описан при применении иматиниба**, а также чаще встречается в странах Азии; может быть обратимым или необратимым [82–84].

При применении дазатиниба** во 2 линии в дозе 70 мг 2 раза в день у 17% пациентов описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матового стекла» либо утолщение септальных перегородок. Целесообразен перевод на другие ИТК.

Тошнота

• Рекомендуется при возникновении тошноты на терапии иматинибом** применение противорвотных препаратов: метоклопрамид** (препарат для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта), ондансетрон** (противорвотные препараты, А04А), в соответствии с инструкцией по применению, в зависимости от лекарственной формы, учитывая возрастную категорию.[10]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: развитие тошноты наиболее характерно при применении иматиниба** или бозутиниба**. Нилотиниб** и дазатиниб** вызывают тошноту редко. При тошноте следует исключить прием иматиниба** натощак, рекомендовать принимать препарат с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба** должен быть не позднее чем за 2 часа до сна, особенно у пациентов с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени, целесообразно назначение противорвотных препаратов: метоклопрамид**, ондансетрон**, другие. Однако следует учитывать, что противорвотные препараты могут удлинять интервал QT. Антациды снижают эффективность ИТК.

Задержка жидкости с развитием отеков

Следует ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.

Мышечные спазмы

Симптом, характерный для лечения иматинибом**. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Устранение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор) может облегчить спастический эффект от иматиниба**. При выраженных проявлениях токсичности (3–4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3–5 дней), который часто уменьшает клинические проявления или временное снижение дозы препарата на 1 уровень.

Боли в костях и суставах

Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1–2 месяца терапии. Кратковременный (на 3–5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов могут купировать эти явления.

Кожные высыпания

Обычно купируются при назначении антигистаминных средств системного действия, хлорида кальция и/или при местной обработке глюкокортикоидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК. У пациентов с большим количеством базофилов (>30%) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.

Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом** – частое нежелательное явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции дозы препарата.

Кровотечения и кровоизлияния

Наиболее часто наблюдаются кровотечения – из желудочно-кишечного тракта (у 4% пациентов), реже – кровоизлияния в головной мозг (тяжелые – менее чем у 1% пациентов). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом**. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь, тромбоконцентрата.

При терапии иматинибом** в 11% случаев могут отмечаться кровоизлияния в склеру, как правило, проходящие после короткого перерыва в лечении или снижения доз.

Диарея

Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических противодиарейных, кишечных противовоспалительных и противомикробных препаратов. При терапии бозутинибом** эффективно купируется временным снижением дозы препарата.

Гепатотоксичность

Повышение активности «печеночных» аминотрансфераз может наступить в различные сроки лечения ИТК. В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при применении иматиниба** и парацетамола**, а также при вирусном гепатите В. Поэтому показано исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). При возникновении гепатотоксичности ИТК применимы общие принципы терапии токсического (лекарственного) гепатита. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК, с учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности.

Увеличение массы тела

Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев – улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение употребления соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.

Удлинение интервала QTcF

Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс) существует риск развития жизнеугрожающей аритмии – тахикардии по типу «пируэт». При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Фредерика (Frederic)). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко – менее чем у 1% пациентов. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл. 12.

Таблица 12. Тактика ведения пациентов при удлинении интервала QTcF на фоне терапии ИТК.

Гипербилирубинемия

Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом** (69% – любой степени, 7% – 3–4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с полиморфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотипы (ТА)7/(ТА)7; (ТА)7/(ТА)6 и др.)), характерным для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билирубинемии составляет 1–2, лечение нилотинибом** следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства исследователей, даже токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной гипербилирубинемии целесообразно назначение препаратов для лечения заболеваний желчного пузыря.

Бессимптомное повышении активности амилазы и/или липазы

Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом**. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1% пациентов во II фазе клинических исследований. При 1–2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3–4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита – его лечение. При нормальной КТ‑картине после уменьшения симптомов до ≤1 степени следует возобновить лечение нилотинибом** в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении активности амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом** может быть отменено или продолжено по решению врача.

Гипергликемия

Также встречается только при лечении нилотинибом**. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении (гипогликемическая диета). При отсутствии нормализации уровня глюкозы на фоне диеты показан прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный для исключения сахарного диабета.

Гипофосфатемия

Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендованы диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (витамины, пищевые добавки).

Гипокальциемия

Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшение потребления углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.

Гипомагниемия, гипокалиемия

Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците электролитов требуется коррекция их уровня в плазме.

Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК

Метаболизм всех ИТК осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени - другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 [43].

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если пациент с ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450 могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.

Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT.

Репродуктивная функция при хроническом миелолейкозе

С пациентами детородного возраста рекомендовано обсудить вопросы планирования семьи при подробной беседе.

Отцовство при ХМЛ

Зарегистрированные к применению при ХМЛ препараты ИТК не имеют генотоксического действия. В некоторых случаях описаны изменения спермограммы при терапии иматинибом**, однако снижения фертильности не отмечено. Увеличения числа врожденных аномалий у детей партнерш, получавших терапию ИТК, не отмечено [85, 86].

Прерывание приема ИТК у мужчин с ХМЛ для зачатия не требуется. В случае если беременность не наступает, показано дообследование с целью поиска известных факторов, приводящих к бесплодию.

Беременность у женщин с ХМЛ

По результатам доклинических исследований, у всех ИТК, кроме нилотиниба**, отмечена возможность развития врожденных аномалий плода. Наибольший риск применения ИТК наблюдается в I триместре в период основного органогенеза (6–12 неделя беременности), для дазатиниба** риск существует на любом сроке беременности [86, 87]. При этом в инструкциях по применению всех ИТК имеются противопоказания для приема во время беременности. С другой стороны, отмена ИТК на период беременности может привести к увеличению объема опухолевого клона и развитию рецидива ХМЛ.

Планирование беременности

Планирование беременности и отмена ИТК наиболее безопасны при сохранении глубокого МО (МО4,5) в течение 2 лет. Учитывая, что беременность может не наступить сразу, отмена ИТК для зачатия является предметом дискуссии. В 50–70% случаев беременность диагностируется на фоне терапии ИТК [88], при отмене ИТК сразу после подтверждения беременности отмечается ее нормальное течение и рождение здоровых детей. В связи с этим допустимо зачатие на фоне терапии ИТК с немедленной отменой ИТК сразу после подтверждения беременности на ранних сроках (ХГЧ, УЗ-исследование).

Вплоть до 15 недели беременности (до установления гемато-плацентарного барьера), проводится наблюдение без терапии ИТК. При наличии показаний к проведению терапии во II-III триместре беременности возможно рассматривать применение #иматиниба** в дозе 400 мг и #нилотиниба** в дозе 400 мг в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88, 89, 102], учитывая ограниченное проникновение этих ИТК через плаценту. Дазатиниб** и любые другие ИТК противопоказаны на любом сроке беременности. 

Альтернативной терапией во время беременности может быть применение #Интерферона альфа-2b**  в дозе 3–6 млн МЕ ежедневно [90]. Данный подход наиболее эффективен при небольшой опухолевой массе. С циторедуктивной целью при уровне лейкоцитов более 100 тыс. возможно применение лейкафереза (симптоматический эффект).

Ведение беременности при отсутствии стабильного глубокого МО

Глубокий МО сроком менее 2 лет и БМО могут быть приемлемыми клиническими ситуациями для наблюдения без терапии либо применения #интерферона альфа-2b**. При отсутствии БМО перерывы в терапии ИТК является прогностически неблагоприятным для последующего ответа на терапию. При потере МО2 и росте уровня BCR‑ABL >1 % во время беременности целесообразно рассмотреть применение #иматиниба** или #нилотиниба** после 15 недель беременности [88, 89, 102].

ХМЛ, выявленный впервые во время беременности

При диагностировании ХМЛ в I триместре беременности необходимо обсудить с пациенткой прерывание или сохранение беременности с учетом ее индивидуальных особенностей (возраст, социальные особенности, сопутствующие состояния) и фазы заболевания. При ХФ ХМЛ возможно сохранение беременности. При ФА и БК ХМЛ показано прерывание. На ранних сроках беременности возможно наблюдение без терапии или терапия #Интерферона альфа-2b** в дозе 3–6 млн МЕ ежедневно [90], после 15 недели беременности рекомендовано начать терапию #иматинибом** в том же режиме, что и у небеременных пациенток [88, 89, 102]. При выявлении ХМЛ во II–III триместре беременности рекомендовано сохранение беременности и проведение терапии #иматинибом** в том же режиме, что и у небеременных пациенток. При выявлении ХМЛ в III триместре, относительно небольшом лейкоцитозе и ожидаемому сроку родов в течение 1–2 месяцев, возможно отложить начало терапии до родов. При тромбоцитозе возможно назначение антиагрегантов, кроме гепарина.

Роды и кормление

Сроки и способ родоразрешения выбирают с учетом акушерских показаний. Если достаточный контроль клинических проявлений ХМЛ сохраняется, показаний к проведению родоразрешения раньше срока нет. При прогрессировании ХМЛ следует решить вопрос о досрочном родоразрешении. Возобновление терапии ИТК после родов при отсутствии или потере БМО рекомендуется безотлагательно.

ИТК проникают в грудное молоко. Установлено, что дозы ИТК иматиниба** и нилотиниба**, которые может получить ребенок при грудном кормлении, значительно ниже терапевтических [91], однако эффекты воздействия даже малых доз ИТК на детей первого года жизни неизвестны. При необходимости проведения терапии сразу после родов рекомендовано подавлять лактацию.

Если к моменту родов сохраняется глубокий МО, возможно продление перерыва в терапии и грудное вскармливание при молекулярном мониторинге 1 раз в 4–6 недель и готовности пациентки завершить кормление при возобновлении терапии ИТК.

Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом

Исследования относительно возможности сохранения молекулярной ремиссии после отмены терапии ИТК показывают, что около 40–60% больных ХМЛ, с достигнутым стабильным глубоким МО, могут безопасно прекратить терапию ИТК без возникновения рецидива. При возникновении молекулярного рецидива, своевременный возврат к терапии ИТК позволяет вновь достичь глубокого МО у подавляющего большинства пациентов [92–94]. Молекулярным рецидивом после прекращения терапии считается однократное повышение относительной экспрессии BCR::ABL1 более 0,1% по IS (потеря БМО). Основываясь на накопленной информации о ремиссии без лечения (РБЛ), в современных рекомендациях предлагается изменить тактику ведения тех больных ХМЛ, у которых был получен стабильный глубокий МО на фоне длительной терапии ИТК.

Необходимые обязательные критерии и условия для наблюдения пациентов с ХМЛ в молекулярной ремиссии без терапии ИТК в условиях клинической практики:

• Возраст старше 18 лет

• Наличие хронической фазы ХМЛ

• Общая длительность терапии у пациентов, получавших иматиниб** в качестве первой линии >5 лет, ИТК2 в первой линии >4 лет.

• Наличие в анамнезе подтвержденного количественной ПЦР-РВ типичного транскрипта p210 (b3a2(14a2) или b2a2(e13a2)).

• Стабильный глубокий молекулярный ответ (не менее МО4; BCR::ABL1 ≤0,01% по IS) на протяжении как минимум 2 лет.

• Подтвержденный МО4,5 (BCR::ABL1 ≤0,0032% по IS) как минимум в 2 анализах на протяжении года до отмены, в том числе обязательно в лаборатории, стандартизированной по IS с чувствительностью не менее МО4,5.

• Возможность пров