Сепсис новорождённых – подтверждённое или подозреваемое угрожающее жизни заболевание, обусловленное генерализацией инфекции и прогрессированием синдрома системной воспалительной реакции на фоне дисрегуляции иммунного ответа, приводящее к развитию полиорганной дисфункцией в первые 28 суток жизни [1-3].
Сепсис новорожденных могут вызывать грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микробы (табл. 1), при этом этиология неонатального сепсиса существенно отличается в зависимости от времени инфицирования плода и новорождённого (антенатальное, интранатальное и постнатальное) и входных ворот инфекции [1].
Таблица 1. Этиология неонатального сепсиса в зависимости от сроков манифестации
Ранний неонатальный сепсис |
Поздний неонатальный сепсис |
|
|
При анте- и интранатальном инфицировании большую роль играет флора матери, при постнатальном – госпитальные микроорганизмы.
Известно, что грамотрицательная флора размножается в водных и слабых растворах антисептиков и дезинфицирующие средства (код АТХ D08) (не этанолсодержащих), грамположительная флора (особенно стафилококки) колонизирует руки персонала, и в силу своей гидрофобности, Staphylococcus epidermidis способен адгезировать на пластиковые и полимерные материалы (катетеры, зонды и проч.). Анаэробная флора может вызывать неонатальный сепсис в случаях пылевого, вне больничного «загрязнения», например, при «домашних» родах или при инфицированных ранах, а также в случаях попадания возбудителя (Clostridium difficile) на брюшину, а затем в кровь при некротизирующем энтероколите, перфорации кишечника у новорождённых.
Диагноз «неонатальный сепсис» обычно подтверждается положительным высевом из крови, однако, отрицательный результат исследования также не исключает его, поскольку они чаще всего обусловлены использованием антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01) до забора крови на исследование [2-5].
Грибы рода Candida (Сandida albicans, Сandida parapsilosis, Сandida tropicalis, Сandida glabrata, Сandida krusei, Сandida auris и др.) также могут вызывать генерализованную инфекцию, но в настоящее время неонатальный кандидоз считается другой нозологической единицей (инвазивный кандидоз) и имеет другой шифр в Международной классификации болезней – Р37.5 [6].
Такие инфекции, специфические для перинатального периода, как урогенитальный и респираторный мико- или уреаплазмоз (Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum), хламидийная инфекция (Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Chlamydophila pneumoniae), цитомегаловирусная и герпетическая инфекция, токсоплазмоз (Toxoplasma gondii) и прочие известны как TORCH-синдром [1, 7, 8]
Самые тяжелые, угрожающие жизни инфекции вызываются полирезистентными микроорганизмами, которых Американское общество по инфекционным болезням (IDSA) обозначило как «ESCAPE»-патогены (от англ. escape – ускользать, избегать, спасаться), поскольку они эффективно «избегают» воздействия антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01) (табл. 1) [9]. К ним относятся Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (MRSA), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spр.
Патогенез
На фоне течения инфекционного процесса отмечается активация про- и противовоспалительных цитокинов, контроль за синтезом которых в условиях иммунного дисбаланса значительно нарушен, что приводит к вторичному повреждению систем органов и развитию полиорганной дисфункции [2,10–14]. В результате реализации эффектов цитокинов формируется фенотип сепсиса с участием неиммунологических звеньев патогенеза с включением в патологический процесс сердечно-сосудистой и дыхательной системы; гормонального, нейронального, биоэнергетического, метаболического и коагуляционного звеньев [12–15].
Особенности патогенеза и течения раннего неонатального сепсиса
1. Возбудителями восходящей инфекции являются аэробные и анаэробные микробы, обитающие в родовых путях матери.
2. Наиболее часто заражение происходит во время I и II периодов родов, но может произойти и во время беременности.
3. Вероятность развития хориоамнионита и восходящей инфекции имеет положительную корреляционную связь со сроком безводного периода, с увеличением длительности которого вероятность развития сепсиса существенно возрастает.
4. Факторами риска ранней неонатальной инфекции являются травматичные, тяжелые и преждевременные роды.
5. Наиболее опасным вариантом восходящей инфекции является аспирация и заглатывание бактерий из околоплодных вод, что приводит к развитию врожденной пневмонии или системной инфекции, клинические проявления которых могут возникнуть как до (тахикардия, симптомы внутриутробной гипоксии плода), так и после рождения (перинатальная асфиксия). В большинстве случаев симптомы инфекции появляются спустя несколько часов или суток после рождения (респираторный дистресс, острая недостаточность кровообращения, шок).
Особенности патогенеза позднего неонатального сепсиса
1. Наиболее часто заражение происходит в отделениях реанимации и интенсивной терапии медицинских организаций или в домашних условиях.
2. Инвазивные манипуляции (интубация трахеи, катетеризация сосудов пуповины) и реанимационные мероприятия увеличивают риск развития бактериальной инфекции.
3. Основной путь передачи: контактно-бытовой.
4. Инфекции ЦНС (менингит) и генерализованная системная реакция в большинстве случаев развиваются в результате гематогенной диссеминации.
НС является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности у детей первого месяца жизни, что обуславливает существенный социально-экономический ущерб и возрастающую нагрузку на систему здравоохранения [16, 17].
Частота развития сепсиса у новорождённых зависит от множества факторов, основными из которых являются климатические условия, демографическая и экономическая характеристика государства [18]. Вероятность развития фатальных случаев сепсиса у новорождённых в развивающихся странах значительно выше по сравнению с развитыми [19]
Среди инфекционных заболеваний детского возраста сепсис и септический шок являются ведущей причиной смертности [20]. Согласно международному многоцентровому исследованию в отделениях реанимации и интенсивной терапии педиатрического профиля сепсис встречается у 8,2% пациентов, а общая летальность варьирует от 21 до 50% в зависимости от континента [21].
В США частота раннего неонатального сепсиса с положительным результатом бактериологического исследования составляет 0,3-2 на 1000 живорождений. Только у 3-8% новорожденных сепсис будет подтверждён путём выделения возбудителя.
На основании метаанализа, проведённого в странах с высоким уровнем дохода выявлено, что заболеваемость сепсисом у детей составляла от 22 до 48 тыс. человек в год [21,22]. Частота встречаемости сепсиса у новорождённых в Российской Федерации в доступной литературе не продемонстрирована, что, вероятнее всего, обусловлено тем, что неонатальный сепсис не является основным заболеванием, а осложнением других патологических процессов.
По данным Федеральной службы государственной статистики (2021) заболеваемость бактериальным сепсисом составляет 0,1% среди всех живорождённых. Общая летальность достигает 24,4%, при этом 58,7% приходится на раннюю неонатальную смертность.
Заболеваемость среди доношенных крайне невелика (0,03%), в то время как у недоношенных новорождённых она равна 1,1%. Летальность у доношенных составляет 15,8%, среди недоношенных с сепсисом – 31,6%.
Заболеваемость сепсисом у детей с весом при рождении менее 1000 г максимальна – 8,2%. Летальность составляет 42,5%, из них 51% приходится на раннюю неонатальную смертность.
Заболеваемость сепсисом среди детей с весом при рождении более 1000 г (включаю доношенных и недоношенных новорождённых) составляет 0,06%. Летальность равна 19,5%, из них 67,2% приходится на раннюю неонатальную смертность.
Перинатальная гипоксия и асфиксия в родах, аспирация мекония, колонизация стрептококками группы В беременных, хориоамнионит, преждевременный разрыв плодных оболочек, низкий срок гестации, инфекции урогенитального тракта матери, перинатальная лихорадка, очень низкий вес при рождении и дефицит витамина D в крови матери и только что родившегося новорожденного являются факторами риска раннего неонатального сепсиса [24–26]. Факторы риска неонатального сепсиса представлены в табл. 2.
Таблица 2. Факторы риска неонатального сепсиса
Ранний неонатальный сепсис |
Поздний неонатальный сепсис |
|
|
В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра диагноз «Сепсис новорождённых» кодируется в следующих рубриках:
P36.0 – Сепсис новорожденного, обусловленный стрептококком группы B
P36.1 – Сепсис новорожденного, обусловленный другими и неуточненными стрептококками
P36.2 – Сепсис новорожденного, обусловленный золотистым стафилококком [Staphylococcus aureus]
P36.3 – Сепсис новорожденного, обусловленный другими и неуточненными стафилококками
P36.4 – Сепсис новорожденного, обусловленный кишечной палочкой [Escherichia coli]
P36.5 – Сепсис новорожденного, обусловленный анаэробными микроорганизмами
P36.8 – Сепсис новорожденного, обусловленный другими бактериальными агентами
P36.9 – Бактериальный сепсис новорожденного неуточненный
При наличии у пациента септического шока к основному коду добавляется дополнительный: R57.2
Согласно современной классификации, выделяют ранний и поздний неонатальный сепсис [7, 8, 27].
Ранний неонатальный сепсис (РНС) манифестирует в первые 72 часа жизни ребёнка, характерно внутриутробное (антенатальное) или интранатальное инфицирование. У 85% новорожденных симптомы РНС появляются в первые двадцать четыре часа жизни (чаще всего спустя 6-8 часов после рождения), у 5% он развивается в течение 24-48 часов и приблизительно у 10% его признаки возникают на вторые-третьи сутки жизни. Чаще всего первыми проявлениями РНС являются признаки острой дыхательной недостаточности.
Клинические проявления позднего неонатального сепсиса могут появиться в период от 72 часов до 28 суток жизни, поскольку, в большинстве случаев, имеет место постнатальное инфицирование.
Специфических клинических признаков неонатального сепсиса не существует [28,29].
Неонатальный сепсис может проявляться следующими неспецифическими симптомами и синдромами [1,7]: респираторные расстройства (апноэ), летаргия, лабильность температуры тела, желтуха, экзантема, в том числе геморрагическая, тахи- или брадикардия, лабильность уровня гликемии, проблемы со вскармливанием, артериальная гипотензия (поздний симптом).
При развитии септического шока отмечаются следующие симптомы [21,28,30]: тахикардия, респираторный дистресс (тахипноэ, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, десатурация), отказ от кормления, патологическая окраска кожи, диарея, любые признаки нарушения тканевой перфузии.
Артериальная гипотензия не является абсолютным критерием септического шока, однако, её наличие у новорождённого с клиническими проявлениями инфекционно-воспалительного процесса может подтверждать наличие данного угрожающего состояния.
Снижение среднего АД свидетельствует о выраженных нарушениях перфузии в головном мозге, сердце, почках и других органах и тканях [1, 21, 28, 30].
При диагностике СШ у новорождённых необходимо исключить любые состояния, сопровождающиеся выраженными нарушениями кровообращения, в первую очередь критические врождённые пороки сердца (синдром гипоплазии левых отделов, транспозиция магистральных сосудов, клапанные пороки). Некоторые врождённые нарушения метаболизма, приводящие к гиперазотемии (напр., транзиторная гипераммониемия новорождённых) и гипогликемии (заболевания, сопровождающиеся нарушением окисления жирных кислот) также могут симулировать СШ [31, 32].
Критерии диагностики неонатального сепсиса
2.1 Жалобы и анамнез
Наличие факторов риска развития сепсиса является веским основанием для его верификации у новорождённого ребёнка при наличии клинико-лабораторных признаков течения инфекционного процесса.
2.2 Физикальное обследование
Общий осмотр:
лабильность температуры тела;
температура ядра тела > 38,00С или < 36,00С
бледность, иктеричность, мраморность и/или цианоз кожи
геморрагическая сыпь, склерема
Изменения со стороны нервной системы:
выраженное беспокойство/крик или угнетение сознания
мышечная гипотония, гипорефлексия
судороги
Изменения со стороны дыхательной системы:
изменение частоты и ритма дыхания (апноэ; 35 < ЧД > 70)
необходимость в дополнительной дотации кислорода (FiO2 > 0,3)
необходимость в респираторной поддержке (инвазивной или неинвазивной)
декомпенсированный респираторный ацидоз (pvСO2 > 60 мм рт. ст.)
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы:
выраженные тахи- или брадикардия (110 < ЧСС > 180 уд/мин)
артериальная гипотензия
время наполнения капилляров > 3 c
уменьшение почасового темпа диуреза (менее 1 мл/кг/час)
Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта:
вялое сосание, отказ от груди
гепато- и спленомегалия
увеличение живота в объёме
ослабление или отсутствие перистальтики кишечника.
2.3 Лабораторные диагностические исследования
Лейкоцитоз (> 30 x 109/л), нейтрофилез, не соответствующий сроку гестации и постконцептуальному возрасту ребёнка (1-2 сутки жизни – более 20 x 109/л; > 3 суток жизни: более 7,0 x 109/л) [33].
Лейкопения (< 5 x 109/л), нейтропения (см. Приложение А3.2)
Тромбоцитопения (< 123 x 109/л при сроке гестации ≥ 33 недель; < 104 х 109/л – при гестационном возрасте ≤ 32 недель в первые 72 часа жизни, далее – менее 150 х 109/л, независимо от гестационного и постнатального возраста) [34].
Прокальцитонин в крови: ≥2,5 нг/мл (ранний неонатальный сепсис); ≥ 2,0 нг/мл (поздний неонатальный сепсис) [35].
С-реактивный белок > 10 мг/л,
Уровень пресепсина > 800 пг/мл
Отношение юных форм к общему количеству нейтрофилов (нейтрофильный индекс более 0,2).
Лабильность уровня глюкозы в крови: гипо- (< 2,6 ммоль/л) или гипергликемия (> 10 ммоль/л).
Метаболический ацидоз, выраженный дефицит оснований (BE > (–4 ммоль/л)
Лактат-ацидоз (уровень лактата в крови более 2 ммоль/л).
Положительные результаты микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность (выделение культуры микроорганизмов).
2.4 Органная дисфункция: для оценки степени выраженности органной дисфункции и вероятности летального исхода при сепсисе у новорожденных целесообразно использовать шкалы nSOFA – Neonatal sequential organ failure assessment score, NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction Score) или её модифицированный вариант (см Приложения Г1-Г3) [36, 37, 38, 39].
Оценка по шкалам полиорганной дисфункции у новорождённых, находящихся в ОРИТ, производится ежедневно и осуществляется путём суммирования оценок состояния систем органов (дыхательная, сердечно-сосудистая системы, система крови и др.). Для оценки каждой из систем выбирается самый худший показатель, имевший место в течение суток. С увеличением оценки вероятность неблагоприятного течения и летального исхода возрастает.
Для обоснования диагноза «Сепсис новорожденного» предлагается разработанный шаблон для оформления в истории болезни (Приложение А.3.3).
При подозрении на сепсис у новорождённого ребёнка рекомендуется тщательно изучить анамнез матери с целью выявления факторов риска развития неонатального сепсиса [1, 3, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Факторы риска указаны в разделе 1.3, таблица 2.
Новорожденному с подозрением на сепсис рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического [1, 3, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Все симптомы сепсиса и СШ у новорождённых неспецифичны и отражают наличие полиорганной дисфункции (раздел 1.6).
Новорожденному с подозрением на сепсис с целью верификации системного (генерализованного) инфекционно-воспалительного процесса и подтверждения диагноза рекомендуется проведение следующих лабораторных исследований: общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи, биохимический анализ крови общетерапевтический (исследование уровня натрия, калия, общего и ионизированного кальция, общего белка, мочевины, креатинина, общего билирубина, глюкозы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови), исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови. Все лабораторные исследования, как минимум, необходимо проводить три раза: на момент постановки диагноза, через 72 часа от начала антибактериальной терапии и после завершения курса лечения [1, 3, 7, 8, 40-48].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: При нестабильном состоянии пациента и/или внезапном ухудшении решение о необходимости дополнительного проведения анализов принимается индивидуально с учётом особенностей течения заболевания.
В 2024 году был проведён систематический обзор и мета-анализ, посвященный диагностической ценности ранних биомаркеров неонатального сепсиса, на основании которого было установлено, что имеющиеся в литературе данные крайне противоречивы, при этом максимальная клинико-диагностическая значимость была отмечена у прокальцитонина (объединенная чувствительность 79%, специфичность 91%), пресепсина (объединенная чувствительность 82%, специфичность 86%) и сывороточного амилоида А (объединенная чувствительность 92%, специфичность 96%) в сыворотке крови новорожденных [40].
Аналогичные результаты, подтверждающие ценность С-реактивного белка, прокальцитонина и пресепсина в диагностике раннего неонатального сепсиса, были получены и другими авторами [41–43]
В частности, Poggi C. еt al. (2022). продемонстрировали, что объединенные чувствительность и специфичность пресепсина составили 0,93 (95% ДИ 0,86-0,95) и 0,91 (95% ДИ 0,85-0,95), соответственно; объединенное отношение диагностических шансов составило 131,69 (95% ДИ 54,93-310,94), при этом корректность оценки уровня пресепсина не зависела от срока гестации [43].
Установлено, что увеличение объема тромбоцитов (> 9,28 фл) является одним из высокочувствительных биологических маркеров сепсиса у новорождённых [44].
Имеются сведения, позволяющие утверждать, что выраженный нейтрофилёз и тромбоцитоз являются высоко чувствительными маркерами неонатального сепсиса [45-48].
Всем новорождённым с сепсисом и явлениями СШ с целью исключения коагулопатии, определения тактики ее коррекции и оценки эффективности терапии рекомендуется оценка коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) [1, 3, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Коагулопатия является неизменным спутником тяжёлого течения инфекций, сепсиса и СШ, что особенно справедливо для недоношенных новорождённых, имеющих функциональные особенности системы гемостаза. Нередко одним из первых проявлений сепсиса и СШ является лёгочное или желудочно-кишечное кровотечение [1, 7, 8, 23, 28]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что при сепсисе, вызванном грамположительной микрофлорой у недоношенных новорождённых, отмечаются гиперкоагуляция и тромбоцитопения [49].
У всех недоношенных новорождённых с сепсисом, рефрактерным СШ и выраженной гиперлактатемией рекомендуется оценить уровень аммиака в крови (исследование уровня аммиака в крови) с целью исключения врождённых нарушений цикла синтеза мочевины и органических ацидурий [31, 32].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Врождённые нарушения обмена веществ, сопровождающиеся гипераммониемией, также как и сепсис новорождённых, не имеют специфических клинических проявлений и чаще всего манифестируют в виде дисфункции желудочно-кишечного тракта (срыгивания, рвота, диарея), которые приводят к гиповолемии, гипогликемии, вторичному угнетению сознания и гиперлактатемии [31, 32].
При отсутствии адекватной дифференциальной диагностики и исключения гипераммониемии агрессивная противошоковая и антибактериальная терапия могут стать причиной прогредиентного ухудшения состояния и летального исхода. Это особенно справедливо для недоношенных новорождённых с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, у которых транзиторная гипераммониемия может встречаться достаточно часто и, в большинстве случаев, имеет благоприятный исход.
С целью оценки выраженности системой гипоксии и эффективности мероприятий интенсивной терапии у всех новорождённых с сепсисом и СШ рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови, уровня молочной кислоты в капиллярной и/или венозной крови каждые 6-12 часов [50-52].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: В ряде исследований продемонстрировано, что у новорождённых с сепсисом и СШ увеличение концентрации лактата крови коррелирует с увеличением летальности, а его последующее снижение – с уменьшением летальности при септическом шоке [51, 52]. Снижение концентрации лактата в крови на фоне мероприятий интенсивной терапии ассоциировано со снижением длительности гемодинамической поддержки и лечения в стационаре [50, 51]. Таким образом, нормализация клиренса лактата позволяет судить об успешности интенсивной терапии, а продолжающееся увеличение уровня лактата о её неэффективности.
Микробиологическая диагностика сепсиса у новорожденных
Всем новорождённым с подозрением на сепсис, имеющим факторы риска, рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность и определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам для выявления возбудителя и определения тактики антибактериальной терапии [53].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Посев крови является основным методом выявления бактериемии, позволяя идентифицировать патоген, определить его чувствительность к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01) и выбрать адекватный режим терапии. Объем крови для посева не должен превышать 4% от ОЦК, минимальный – не менее 1 мл [54-56].
Для обеспечения максимальной чувствительности метода образцы крови для посева, по возможности, должны быть получены до начала антимикробной терапии. Если это невозможно, то кровь для посева должна быть взята непосредственно перед введением очередной дозы антибактериального препарата системного действия (код АТХ J01), когда концентрация препарата в крови минимальна.
Предпочтительно использование флаконов для гемокультивирования, содержащих сорбенты антимикробных субстанций. В нескольких обсервационных исследованиях продемонстрировано, что применение указанной тактики ассоциируется с улучшением исходов лечения [56–58].
Пробы крови для выявления бактериемии получают пункцией периферических вен с соблюдением правил асептики и антисептики. Забор проб из сосудистого катетера допускается только в случаях подозрения на наличие катетер-ассоциированной инфекции кровотока или в крайнем случае – при технической невозможности венепункции. Использование артериальной крови для посева не дает преимуществ по сравнению с венозной. Пуповинная кровь, полученная при родоразрешении, может быть использована в качестве альтернативного субстрата для посева крови [59, 60].
Dierikx T.H. (2022) провели систематическую оценку точности посева пуповинной крови для диагностики раннего неонатального сепсиса, на основании чего утверждают, что посев пуповинной крови обладает более высокой чувствительностью и сопоставимой специфичностью для диагностики раннего сепсиса новорожденных по сравнению с посевом периферической крови, что позволяет избежать риска ятрогенной анемии и, следовательно, может быть использовано в качестве диагностического инструмента раннего сепсиса [61].
Оптимальный результат диагностики бактериемии достигается при использовании стандартизированных флаконов фабричного производства с обогащенной питательной средой, предназначенных для использования у детей. Во всех случаях, кроме подозрения на анаэробную инфекцию, следует использовать флаконы для аэробного гемокультивирования [62].
При достаточном объеме полученной для посева крови стоит использовать не менее двух флаконов, между которыми взятая проба распределяется поровну. Производить посев крови только в один флакон не следует, поскольку такая практика приводит к посеву недостаточного объема крови и опасности пропустить существенное количество случаев бактериемии, а также к невозможности исключения случаев контаминации образца.
Известным ограничением метода гемокультивирования является длительность исследования. Даже в лучших лабораториях с момента доставки проб на исследование до получения информации о наличии роста микроорганизмов проходит не менее 6-8 ч, необходимых для размножения микроорганизмов; дополнительное время требуется для идентификации патогена и определения его чувствительности к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01). С учетом зачастую некруглосуточного режима работы микробиологических лабораторий общее время исследования может достигать нескольких суток. Вместе с тем, неотложное информирование лечащего врача о наличии факта роста проб крови, а также данные микроскопического исследования первичной гемокультуры с окраской по Граму дают исключительно важную информацию для объективизации антибиотикотерапии.
Существенно ускорить получение результата идентификации возбудителя в первичной гемокультуре или чистой культуре микроорганизмов возможно с применением метода MALDI-ToF масс-спектрометрии [62, 63].
Кроме того, для ускорения этиологической диагностики могут быть использованы молекулярные методы [64].
Всем новорождённым в зависимости от выявленного или предполагаемого очага инфекции рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования соответствующего биологического материала (мокроты, лаважной жидкости, спинномозговой жидкости, мочи, плевральной, перикардиальной жидкости и др.) на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для верификации возбудителя и определения тактики антибактериальной терапии [65, 66].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Не следует брать мазки с поверхности кожи для посева при отсутствии клинических признаков локальной инфекции кожи и мягких тканей.
При подозрении на инфекцию ЦНС целесообразно выполнить посев крови и ликвора [67, 68].
У новорожденных в критическом состоянии, когда на внешние воздействия отмечается значимое ухудшение функции кровообращения или дыхания, выполнение спинномозговой пункции может быть отложено до стабилизации состояния [69, 70].
Всем новорождённым с факторами риска развития сепсиса, сепсисом и септическим шоком рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования слизи с миндалин и задней стенки глотки и кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с целью скрининга колонизации полирезистентными возбудителями и выявления генетических маркеров антибиотикорезистентности [71-83].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Развитие позднего неонатального сепсиса ассоциировано преимущественно с госпитальными штаммами микроорганизмов [71-75].
При наличии факторов риска, таких как предшествующее стационарное лечение, особенно в ОРИТ, предшествующая антибактериальная терапия, возможна колонизация пациентов мультирезистентной микрофлорой. При заносе в стационар таких устойчивых к противомикробным препаратам системного действия (код АТХ J) микроорганизмов создаются предпосылки для возникновения госпитальных вспышек, а также ухудшения микробиологического пейзажа стационара [76, 77].
В связи с этим следует проводить входящий скрининг патологической колонизации нестерильных локусов организма посредством взятия мазков из зева и/или прямой кишки, выделяя следующие «проблемные» микроорганизмы: метициллинорезистентный золотистый стафилококк, ванкомицинорезистентный энтерококк, энтеробактерии-продуценты β-лактамаз расширенного спектра действия и карбапенемаз, полирезистентные грамотрицательные неферментирующие бактерии (карбапенеморезистентные изоляты P. aeruginosa, A. baumannii, устойчивые к сульфаметоксазолу + триметоприму** (код АТХ J01ЕЕ01) штаммы Stenotrophomonas maltophilia).
Также целесообразно определение генетических маркеров устойчивости к противомикробным препаратам системного действия (код АТХ J) [78–82].
Результаты скрининга не должны быть руководством для назначения антимикробной терапии в отсутствие клинической картины инфекционного процесса, но могут быть учтены при назначении эмпирической терапии в случае манифестации инфекции. Кроме того, данные, получаемые при скрининге, являются частью микробиологического мониторинга и определяют комплекс противоэпидемических мероприятий, которые необходимо провести при госпитализации пациента, колонизированного полирезистентной флорой [83].
Для оптимизации инфузионной, инотропной и вазопрессорной поддержки новорожденному с сепсисом рекомендуется проведение эхокардиографии [84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: Своевременная диагностика СШ у новорожденных затруднена тем, что сепсис протекает на фоне физиологических или дезадаптивных изменений сердечно-сосудистой системы, присущих раннему неонатальному периоду. Вместе с тем клинические проявления сепсиса могут совпадать с клиническими проявлениями гемодинамических нарушений при врожденных пороках сердца, инструментальная диагностика которых может быть не всегда возможной на начальном этапе терапии. Поэтому ошибочная диагностика септического шока и проведение массивной инфузионной терапии при декомпенсированных врожденных пороках сердца может иметь катастрофические последствия для пациента.
Pugnaloni F. et al. (2024) в рамках систематического обзора рассмотрели доступные результаты эхокардиографии у новорожденных с сепсисом. Обзор охватывал 12 исследований, куда вошло 438 новорожденных с сепсисом и 232 здоровых детей. У новорожденных с сепсисом выявлен высокий риск легочной гипертензии и/или диастолической дисфункции левого желудочка. В фазу «теплого» шока отмечалось значительное увеличение СВ. Проведенный анализ подтверждает, что у новорожденных с сепсисом наблюдаются значительные гемодинамические изменения, которые можно выявить с помощью Эхо-КГ. Эти результаты подчеркивают необходимость более широкого использования Эхо-КГ для адаптации стратегий, основанных на гемодинамике, в этой популяции [84].
Эхокардиография перед инициацией гемодинамической поддержки позволяет исключить дуктус-зависимый критический врожденный порок сердца, гемодинамически значимый перикардиальный выпот, верифицировать гиповолемию, дисфункцию миокарда, периферическую вазодилятацию, персистирующую легочную гипертензию, внутри- и внесердечные коммуникации, а также направление шунта [84, 85].
У всех новорождённых с сепсисом и клиническими признаками респираторного дистресса рекомендуется рентгенография лёгких и обзорная рентгенография органов брюшной полости с целью исключения инфильтративных изменений в легких, пневмоторакса, сопутствующих заболеваний и врождённых пороков развития [1, 21, 30].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Респираторный дистресс на фоне пневмонии является наиболее частым клиническим проявлением раннего неонатального сепсиса, что требует проведения рентгенологического исследования с целью оценки степени выраженности инфильтративных изменений и исключения возможных осложнений [1, 21, 30].
У всех новорождённых с сепсисом и СШ рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и нейросонографии с целью исключения патологии внутренних органов, продолжающегося кровотечения, менингита, внутричерепных кровоизлияний и гипоксически-ишемического поражения головного мозга [1, 30].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: У недоношенных новорождённых с очень низкой и экстремально низкой массой тела вероятность реализации раннего неонатального сепсиса и септического шока наиболее высока, при этом частота развития менингита у них намного выше, чем у доношенных новорождённых [1]. Кроме этого, на фоне прогрессирования инфекционно-воспалительного процесса и агрессивных мероприятий противошоковой терапии риск развития внутрижелудочковых и внутричерепных кровоизлияний крайне высок, что требует их своевременного выявления, поскольку они также могут быть причиной тяжёлых гемодинамических нарушений [30].
Всем новорождённым с сепсисом, подозрением на него и СШ, рекомендуется проведение суточного прикроватного мониторирования жизненных функций и параметров (ЧСС, ЧД, АД, SpO2, температура тела, диурез) для своевременного назначения симптоматической и этиотропной терапии [1, 3, 7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
При назначении новорождённым с сепсисом и СШ препаратов, применяемых в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению (off-label), с целью исключения негативных побочных эффектов лекарственных препаратов, рекомендуется прием (консультация) врача-клинического фармаколога [86, 87]. При необходимости назначения препаратов в незарегистрированном в Российской Федерации режиме дозирования или показаниям требуется заключение врачебной комиссии с условием получения информированного согласия родителей/законных представителей пациента.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании было продемонстрировано, что участие врача - клинического фармаколога в лечении пациентов в неонатальном ОРИТ способствует уменьшению частоты негативных побочных эффектов лекарственных препаратов [86].
В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 27 октября 2023 г. № 1799 «Об утверждении требований к зарегистрированному на территории Российской Федерации лекарственному препарату, применяемому в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, включение которого допускается в стандарты медицинской помощи детям и клинические рекомендации», где к ним предъявляются следующие требования:
– эффективность и безопасность применения лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, подтверждаются опубликованными в научных изданиях данными научных исследований и (или) описаниями клинических случаев, размещенных в базе данных Российского индекса научного цитирования и (или) в журналах «Белого списка», в отношении каждого отступления от инструкции по его применению в части показаний к применению, и (или) режима дозирования, и (или) способа применения, и (или) взаимодействия с другими лекарственными препаратами и других видов взаимодействия;
– указание на эффективность и безопасность применения лекарственного препарата подтверждается его включением в рекомендации, принятые международными профессиональными организациями.
3.1. Консервативное лечение
3.1.1 Антимикробная терапия
Всем новорожденным с сепсисом, СШ или подозрением них с целью этиотропного лечения рекомендуется назначать антибактериальную терапию, которая должна быть начата в максимально ранние сроки. Оптимальный вариант – в течение одного часа после установления диагноза [88, 89].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Установлено, что введение антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01) в течение первых 3 часов после диагностики сепсиса значительно повышает показатели выживаемости и снижает частоту осложнений – некротизирующего энтероколита, бронхолегочной дисплазии [88, 89].
Несмотря на отсутствие строгих доказательных данных, максимально раннее назначение антибактериальной терапии может рассматриваться в качестве рекомендуемого мероприятия при соответствующих состояниях. Основное внимание должно быть уделено выявлению новорожденных детей с высоким риском инфекции для обоснования эмпирической антибиотикотерапии. Существует персонализированный подход с индивидуальным прогнозированием риска развития неонатального сепсиса в зависимости от гестационного возраста [90]. На начальном этапе целесообразно назначение эмпирической антибиотикотерапии с использованием ЛС, воздействующих на наиболее вероятные патогены. После идентификации патогенов и определения их чувствительности к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01) следует провести коррекцию эмпирической антимикробной терапии при необходимости.
В клинической практике зачастую не представляется возможным быстро установить возбудителя, но наличие признаков инфекционного процесса требует от врача принятия немедленного назначения антибактериальной терапии, учитывая данные о вероятном повышении выживаемости при раннем старте антибактериальной терапии [88, 90]. Деление инфекций новорожденных на ранние и поздние помогает определить тактику эмпирической терапии, поскольку они имеют различные причины и этиологию. Основными бактериальными микроорганизмами, вызывающими ранний неонатальный сепсис, являются Streptococcus agalactiae, Escherichia сoli, Staphylococcus aureus, Listeria spp. [91–94].
Эти микроорганизмы часто колонизируют и являются основными возбудителями инфекций генитального тракта беременных женщин, приводя к инфицированию околоплодных вод восходящим путем. Эмпирическая схема стартовой антибактериальной терапии при подозрении на ранний неонатальный сепсис должна быть направлена на элиминацию указанных микроорганизмов с учетом предполагаемого профиля их чувствительности [91–94].
В качестве стартовой схемы антибактериальной терапии обычно используется комбинация ампициллина** (код АТХ J01CA01) с другими аминогликозидами (код АТХ J01GB) – #гентамицином**, амикацином**, обладающая синергизмом в отношении указанных возбудителей [95]. Аминогликозиды (код АТХ J01G) эффективны против ряда изолятов бактерий, таких как E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus spp., P. aeruginosa [96].
В качестве альтернативы при подозрении на менингит возможно использование цефалоспоринов третьего поколения (код АТХ J01DD) в связи с лучшим проникновением в ЦНС, однако их рутинное эмпирическое применение нецелесообразно из-за повышенного риска развития резистентности. В тоже время, цефалоспорины третьего поколения (код АТХ J01DD) не обладают значимой эффективностью при лечении инфекций, вызванных L. monocytogenes [67].
Цефотаксим** (код АТХ J01DD01) (раствор для внутривенного введения) применяется в качестве цефалоспорина первой линии, поскольку цефтриаксон** (код АТХ J01DD04) противопоказан новорожденным с гипербилирубинемией, желтухой, ацидозом и гипоальбуминемией из-за его высокой степени связывания с белками, которые могут вытеснять билирубин из участков связывания с альбумином, вызывая более высокую концентрацию свободного билирубина с последующим накоплением в тканях, повышая риск развития желтухи [97].
Важно подчеркнуть противопоказание для применения цефтриаксона** (код АТХ J01DD04) одновременно с назначением кальцийсодержащих растворов, при котором происходит преципитация кальция, вызывая серьезные побочные явления, такие как эмболия [98].
Учитывая неблагоприятный тренд увеличения роли устойчивой к пенициллинам широкого спектра действия (код АТХ J01CA) E. coli и метициллинорезистентных коагулазонегативных стафилококков в качестве возбудителей как раннего, так и позднего неонатального сепсиса, возможна модификация схем лечения с применением комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (код АТХ J01CR): ампициллин+сульбактам** (код АТХ J01CR01), #пиперациллин+тазобактам (код АТХ J01CR05) и другие бета-лактамные антибактериальные препараты (код АТХ J01D): цефотаксим+сульбактам** (код АТХ J01DD51) (раствор для внутривенного введения), цефоперазон+сульбактам** (код АТХ J01DD62) в комбинации с ванкомицином** (код АТХ J01XA01) тейкопланином (код АТХ J01XA02) или линезолидом** (код ATX J01XX08)[63, 72, 99–101].
Поздний неонатальный сепсис, как правило, развивается у новорожденных детей, которым потребовалась длительная ИВЛ или инвазивные процедуры. При этом его, как правило, вызывают патогены, приобретенные в условиях стационара и характеризующиеся множественной устойчивостью к противомикробным препаратам системного действия (код АТХ J). По данным ряда исследований, в развивающихся странах поздний неонатальный сепсис вызывается преимущественно грамотрицательными бактериями и коагулазонегативными стафилококками [73, 74, 102, 103].
В когортном многоцентровом исследовании NeoOBS наиболее распространенными возбудителями позднего неонатального сепсиса являлись Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, E. coli, Serratia marcescens и Enterobacter cloacae [72]. У выделенных изолятов часто наблюдается устойчивость к ампициллину** (код АТХ J01CA01), #гентамицину** (код АТХ J01GB03), цефалоспоринам (код АТХ J01DB, J01DС, J01DD, J01DE) и карбапенемам (код АТХ J01DH) [104].
В случае, если возбудителями позднего неонатального сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы, не продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия, сохраняющие антибиотикочувствительность к цефалоспоринам (код АТХ J01DB, J01DС, J01DD, J01DE), их применение наиболее оправдано: цефтазидим** (код АТХ J01DD02) – для лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, #цефепим** (код АТХ J01DE01) [196].
Тенденцией последних лет стало значимое возрастание доли грамотрицательных бактерий в структуре нозокомиальных патогенов. В соответствии с национальной картой антибиотикорезистентности (www.amrmap.ru) в период 2020–2022 гг. на них приходилось 78% в общей структуре возбудителей госпитальных инфекций у больных первого года жизни, при этом доля энтеробактерий в структуре всех патогенов составила 46,7%, синегнойной палочки – 16%, ацинетобактерий – 4,3%. Данные микроорганизмы характеризуются наличием разнообразных механизмов устойчивости к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01), которые, зачастую реализуясь в комбинациях, способны эффективно противостоять большинству имеющихся в современном арсенале средств. Высокая частота продукции β-лактамаз расширенного спектра у энтеробактерий (особенно у Klebsiella pneumoniae), перевела карбапенемы (код АТХ J01DH) из разряда препаратов резерва в средства выбора при лечении пациентов с инфекциями, вызванными данными возбудителями [105].
Широкое и зачастую нерациональное применение карбапенемов (код АТХ J01DH) способствовало появлению и распространению устойчивости к ним. Серьезной проблемой также являются инфекции, обусловленные устойчивыми к карбапенемам (код АТХ J01DH) неферментирующими грамотрицательными бактериями, в первую очередь Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [106, 107].
Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам (код АТХ J01DH) обусловлена различными механизмами и их сочетаниями, включая нарушение проницаемости клеточной стенки, эффлюкс и ферментативную инактивацию, ключевую роль при которой играет продукция карбапенемаз. В соответствии с классификацией Ambler выделяют 4 молекулярных класса β-лактамаз – сериновые (А, C, D) и металлоферменты, имеющие атом цинка в активном центре (B). Ферменты типа AmpC (молекулярный класс С), характерные для энтеробактерий и P. aeruginosa, демонстрируют преимущественно гидролиз цефалоспоринов (код АТХ J01DB, J01DС, J01DD, J01DE). Класс А представлен рядом ферментов различного субстратного профиля, включая БЛРС, обусловливающие устойчивость энтеробактерий ко всем другим бета-лактамным антибактериальным препаратам (код АТХ J01D), кроме карбапенемов (код АТХ J01DH), а также карбапенемазы KPC и GES, встречающиеся у энтеробактерий и P. aeruginosa. Класс D включает карбапенемазы типа OXA, характерные для представителей порядка Enterobacterales и ацинетобактерий. Металлобеталактамазы (IMP, VIM, NDM) встречаются преимущественно у P. aeruginosa и энтеробактерий, имеют широкий спектр гидролитической активности, включая карбапенемы (код АТХ J01DH), но они неактивны в отношении монобактамов (код АТХ J01DF). Выявление продукции карбапенемаз делает нецелесообразной монотерапию карбапенемами (код АТХ J01DH), даже при наличии фенотипической чувствительности к ним. При невысоких значениях МПК (≤ 8 мкг/мл) для #меропенема** (код АТХ J01DH02) в некоторых случаях возможно применение комбинированных режимов терапии, включающих #меропенем** (код АТХ J01DH02) в максимальных дозах, амикацин** (код АТХ J01GB06), фосфомицин** (код АТХ J01XX01), #тигециклин** (код АТХ J01AA12), полимиксины (код АТХ J01XB) в различных комбинациях. При высоких МПК #меропенема** (J01DH02) может проводиться комбинированная терапия на основе полимиксинов (код АТХ J01XB). При устойчивости энтеробактерий к карбапенемам (код АТХ J01DH), обусловленной продукцией сериновых карбапенемаз, даже при сочетанной продукции БЛРС, высокой эффективностью обладает новый защищенный цефалоспорин третьего поколения (код АТХ J01DD) – #цефтазидим+[авибактам]** (код АТХ J01DD52) [108].
При продукции микробами металлоферментов, обладающих высокой гидролитической активностью и не ингибируемых авибактамом, а также при одновременной продукции нескольких карбапенемаз (наиболее частый вариант – OXA-48 + NDM) может применяться сочетание #цефтазидима+[авибактама]** (код АТХ J01DD52) и #азтреонама (код АТХ J01DF01), водимых одновременно. Данная комбинация активна в отношении продуцентов БЛРС и карбапенемаз классов B, C и D. #Цефтазидим+[авибактам]** (код АТХ J01DD52) также сохраняет активность в отношении ряда изолятов P. aeruginosa, в том числе продуцирующих сериновые карбапенемазы. Современные госпитальные изоляты A. baumannii характеризуются высоким уровнем устойчивости к большинству классов антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01), включая карбапенемы (код АТХ J01DH) и сульбактам (код АТХ J01CG01; J01CG ингибиторы бета-лактамаз). Высокой активностью in vitro обладают полимиксины (код АТХ J01XB), ряд изолятов может быть чувствителен к #сульфаметоксазолу+триметоприму** (код АТХ J01EE01)[196,204].
При инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами с сохраненной чувствительностью к оксациллину** (код АТХ J01CF04) (метициллинчувствительные штаммы) оптимальным вариантом является применение #цефазолина** (код АТХ J01DB04) и, в ряде случаев, цефтаролина фосамила** (код АТХ J01DI02). В последнее время отмечается возрастание значимости метициллинрезистентных стафилококков, а также полирезистентных энтерококков, которые устойчивы ко всем другим бета-лактамным антибактериальным препаратам (код АТХ J01D). Такие микроорганизмы характеризуются ассоциированной устойчивостью и к другим антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01) (макролидам (код АТХ J01FA), аминогликозидам (код АТХ J01G) и др.). Базовым антибактериальным препаратом системного действия (код АТХ J01) для терапии проблемных кокковых инфекций остается ванкомицин** (код АТХ J01XA01), однако в последнее время имеются веские доказательства недостаточной эффективности этого препарата при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными по формальным критериям золотистыми стафилококками, характеризующихся повышенными МПК ванкомицина** (код АТХ J01XA01) (особенно при МПК ≥ 2 мкг/мл). В этих случаях, а также при устойчивости стафилококков и энтерококков к стандартной терапии и при ее непереносимости целесообразно использование альтернативных средств – оксазолидинонов (прочие антибактериальные препараты – код АТХ J01XX) – #даптомицина** (код АТХ J01XX09) и линезолида** (код АТХ J01XX08).
При подозрении на анаэробный характер инфекции в составе антимикробной терапии может быть использован метронидазол** (код АТХ D06BX01).
Новорожденные дети, особенно экстремально низкой массы тела, являются группой риска развития инвазивного кандидоза и кандидемии.
Всем пациентам из группы высокого риска (вес при рождении менее 1000 г и гестационный возраст менее 27 недель) для предупреждения инвазивных кандидозов целесообразно проведение противогрибковой профилактики флуконазолом** (код АТХ J02AC01) внутривенно или перорально в соответствии с возрастными дозами (см. Приложение А3.4 Схемы применения противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J) для лечения сепсиса у новорождённых) пока им требуется внутривенный доступ, начиная с 1-го дня жизни и продолжая до 6 недель жизни.
У пациентов с большей массой тела и более старшим возрастом вопрос о проведении противогрибковой профилактики решается индивидуально на основании данных о распространенности инвазивных микозов и кандидемии в стационаре (отделении), колонизации слизистых оболочек грибами рода Candida и наличия или сохранения других факторов риска.
Инвазивные грибковые инфекции характеризуются тенденцией возрастания клинической значимости грибов Candida non-albicans со сниженной чувствительностью к флуконазолу** (код АТХ J02AC01). Наиболее эффективными препаратами для лечения инвазивного кандидоза и кандидемии являются другие противогрибковые препараты системного действия (код АТХ J02AX): микафунгин** (код АТХ J02AX05), #анидулафунгин (код АТХ J02AX06), #каспофунгин** (код АТХ J02AX04). Целенаправленная антимикотическая терапия должна быть назначена с учётом чувствительности выявленного возбудителя к противогрибковым препаратам системного действия (код АТХ J02). Также среди возбудителей нозокомиальных инфекций в последнее время выявляются грибы Malassezia furfur. Грибы данного вида крайне сложно культивируются на обычных питательных средах и могут вызывать тяжелый грибковый сепсис у глубоко недоношенных детей [109]. При фунгемии M. furfur применяется амфотерицин B** (код АТХ J02AA01) [110].
Таким образом, эмпирическая антибиотикотерапия сепсиса у новорожденных детей должна включать в себя противомикробные препараты системного действия (код АТХ J), активные в отношении грамотрицательных и грамположительных патогенов, а при наличии факторов риска – и грибов. Выбор препаратов осуществляется в соответствии с локализацией очага инфекции и профилем чувствительности наиболее вероятных возбудителей, а в случае эмпирического назначения определяется посредством микробиологического мониторинга ведущей микрофлоры конкретного отделения и/или учреждения, в совокупности с данными о колонизации нестерильных локусов пациента. Коррекция терапии производится после получения данных микробиологического исследования (крови и материала из очага).
Проблема рациональной антибиотикотерапии, помимо адекватного выбора препаратов с учетом спектра их действия и локализации очага инфекции, включает в себя важный, но не всегда учитываемый должным образом аспект, касающийся правильного режима дозирования противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J). Сепсис может приводить к разнонаправленным изменениям фармакокинетики и фармакодинамики противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J), особенно в младенческом возрасте, учитывая особенности организма новорожденного ребенка. Субоптимальные концентрации противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J) в крови и тканях организма могут привести к снижению или полному отсутствию эффекта терапии, а также формированию устойчивых штаммов возбудителей [95].
Не менее опасна, особенно у недоношенных детей, передозировка некоторых противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J), которая может приводить к реализации токсических побочных эффектов (в частности, за счет нефро- или гепатотоксичности). Конечным итогом в обоих случаях будет ухудшение клинических результатов лечения и возрастание экономических издержек. Особую важность проблема адекватного дозирования противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J) имеет у пациентов с синдромом полиорганной недостаточности или высоким риском его развития, а также у пациентов, в лечении которых используются различные методы экстракорпоральной детоксикации. Подробно ознакомиться с рекомендуемыми на современном этапе правилами и режимами антибиотикотерапии можно в соответствующих пособиях [111, 112].
В публикации Дехнич А.В. и соавт. представлен алгоритм таргетной терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, в зависимости от детерминант резистентности, продуцируемых патогеном [113].
Актуальной проблемой терапии тяжелых инфекций у новорожденных детей является недостаточность сведений о возможности применения в эффективных и безопасных режимах дозирования ряда противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J), что может ограничить доступность антимикробной терапии. При необходимости назначения противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J), применяемых в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению, требуется заключение врачебной комиссии с условием получения информированного согласия родителей/законных представителей пациента.
В соответствии с выводами крупных многоцентровых исследований, чрезмерное использование противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J) у новорожденных детей способствует росту резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01) [94, 96, 101].
3.1.2. Волемическая поддержка
У новорожденных с сепсисом плановую дотацию жидкости и электролитов рекомендуется осуществлять, исходя из массы тела, срока гестации и постконцептуального возраста ребёнка, используя минимально необходимые объёмы (нижняя граница возрастной потребности) [114-118].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: см. Приложение А.3.5
У новорожденных с сепсисом не рекомендуется использовать максимально допустимые объёмы жидкости для проведения плановой инфузионной терапии, для избежания риска перегрузки объёмом и развития полиорганной дисфункции [114-118].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Адекватная волемическая нагрузка и парентеральное питание являются обязательным условием успешной интенсивной терапии сепсиса и септического шока у новорождённых, при этом потребность в жидкости у каждого конкретного пациента может существенно отличаться, исходя из срока гестации и постконцептуального возраста [114–118]. Все имеющиеся рекомендации по расчёту потребности в жидкости указывают очень широкий диапазон значений, однако следует помнить, что при сепсисе риск перегрузки жидкостью крайне высок и ассоциируется с увеличением вероятности летального исхода [119, 120].
У новорожденных с сепсисом при проведении плановой инфузионной терапии c целью поддержания оптимального сердечного выброса рекомендуется поддерживать уровень глюкозы в крови в диапазоне 3,5-5,5 ммоль/л, концентрация ионизированного кальция должна быть не ниже 1,15 ммоль/л [21, 30, 121, 122].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
У новорожденного с сепсисом и СШ при гипогликемии (уровень глюкозы в крови менее 2,6 ммоль/л) и наличии клинической симптоматики рекомендуется её экстренная коррекция путем увеличения скорости введения #декстрозы** (код АТХ B05CX01) или её внутривенного болюсного введения – 10% раствора в дозе 2 мл /кг (0,2 г/кг) со скоростью не более 1 мл/минуту [7, 8, 27, 122-123].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Одним из наиболее ярких, ранних и очевидных проявлений сепсиса являются расстройства баланса кальция и углеводного обмена, причём достаточно часто могут встречаться как гипо-, так и гипергликемия [122, 123]. Гипокальциемия является независимым предиктором неблагоприятного исхода неонатального сепсиса, что является несомненным доказательством необходимости её своевременной коррекции уже в первые минуты терапии септического шока [21, 30, 124]. Это особенно важно, если учесть, что при гипокальциемии эффективность кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов (код АТХ С01С) значительно ниже [124].
3.1.3. Гемодинамическая поддержка
Для устранения гиповолемии у доношенных новорождённых с СШ в первый час терапии рекомендуется использовать натрия хлорид** (код АТХ В05ХА) – 0,9% раствор или электролитные растворы в комбинации (код АТХ B05XA30) в максимальном объеме 60 мл/кг – болюсное введение по 10-20 мл/кг за 5-10 мин [30, 125-128].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Причиной гиповолемии при сепсисе является экстравазация жидкости на фоне синдрома капиллярной утечки, перераспределение при вазодилятации, недостаточное поступление на фоне кишечной недостаточности или неадекватного потребления. Инфузионная терапия производится для быстрого восстановления оптимальной перфузии тканей и соответствующего гестационному возрасту артериального давления [30].
Целевыми точками первого часа противошоковой терапии являются: нормализация ментального статуса, появление пульса на периферических артериях, время капиллярного наполнения < 3 с, ЧСС и среднее АД в пределах возрастных референсных значений, диурез более 1 мл/кг/час, снижение концентрации лактата, разница между предуктальной и постдуктальной SpO2 < 5%, ScVO2 > 70%, SVCflow > 40 мл/кг/мин, СИ > 3,3 л/мин/м2 [30, 128]. При отсутствии возможности измерения СВ клиническим проявлением перегрузки жидкостью, указывающим на необходимость её ограничения, являются прогрессирование дыхательной недостаточности, увеличение потребности в кислороде, появление влажных хрипов при аускультации лёгких, наличие изменений в паренхиме лёгких при ультразвуковом исследовании и/или гепатомегалии [21, 129].
У новорождённых с ОНМТ рекомендуется не превышать объём волемической нагрузки в первый час терапии СШ более 30 мл/кг (болюсное введение по 10 мл/кг за 20 мин), а у детей с ЭНМТ – 20 мл/кг (болюсное введение по 10 мл/кг за 30 мин.) [30, 125-128].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Быстрое введение значительных объемов жидкости у недоношенных новорожденных может привести к развитию внутрижелудочкового кровоизлияния, в то время как продолжительная гипоперфузия головного мозга при несвоевременно восполненном объеме циркулирующей жидкости является фактором риска перивентрикулярной лейкомаляции [30, 125–128].
Новорожденному с сепсисом при синдроме малого СВ и/или неэффективности инфузионной терапии с целью коррекции гемодинамических нарушений рекомендуется назначение кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов (код АТХ C01C) [130-132].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: см. Приложение А.3.6.
Получены данные, свидетельствующие о том, что #допамин** (5-20 мкг/кг/минуту) (код АТХ C01CA04) и #эпинефрин** (0,1-0,4 мкг/кг/минуту) (код АТХ C01CA24) обладают одинаковой эффективностью и позволяют достичь стабилизации состояния в первый час терапии септического шока [130, 131].
Новорождённым с катехоламинрезистентным и рефрактерным СШ с целью повышения чувствительности рецепторов к катехоламинам рекомендуется назначение кортикостероидов системного действия (код АТХ H02) – #дексаметазона** (0,5 мг/кг каждые 2-6 часов) (код АТХ H02AB02) или #гидрокортизона** (1-2 мг/кг каждые 6 часов) (код АТХ H02AB09) [133].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Высокий риск абсолютной надпочечниковой недостаточности имеют дети с фульминантной пурпурой, синдромом Уотерхауса-Фредериксена, при ранее проведенной терапии кортикостероидами системного действия (код АТХ Н02), а также при наличии хронической патологии эндокринной системы. Однако, следует учитывать, что показания к назначению кортикостероидов системного действия (код АТХ Н02) при СШ у детей крайне противоречивы, поскольку их применение может стать причиной увеличения летальности [134, 135]. При отсутствии подтверждённой абсолютной надпочечниковой недостаточности #гидрокортизон** (код АТХ H02AB09) в стресс-дозе должен назначаться только при катехоламин-резистентном и рефрактерном СШ [136].
3.1.4. Респираторная поддержка
Оксигенотерапию у новорождённых с сепсисом рекомендуется использовать в качестве метода респираторной поддержки первой линии на этапе первичной стабилизации состояния и как поддерживающую терапию при респираторным дистрессе лёгкой степени [21, 30].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Проведение оксигенотерапии оправдано при наличии острой гипоксии смешанного генеза на этапе первичной стабилизации состояния и как метод устранения гипоксемии легкой и средней степени тяжести у пациентов с респираторным дистрессом легкой степени [21, 30]. Проведение оксигенотерапии возможно с помощью самых различных устройств, наиболее эффективными из которых являются назальные канюли для подачи кислорода при неинвазивной искусственной вентиляции лёгких с постоянным положительным давлением (CPAP).
Показания: 1) Гипоксемия (РаО2 < 60 мм рт. ст., SpO2 < 93% на фоне дыхания атмосферным воздухом); 2) Анемия тяжелой степени; 3) Синдром малого сердечного выброса (при отсутствии явлений кардиогенного шока)
Противопоказания: 1) Угнетение сознания до уровня комы; 2) Прогрессирующая артериальная гипотензия; 3) Септический шок; 4) Отношение paO2/FiO2 < 300 мм рт. ст.; 5) Декомпенсированный ацидоз любого генеза (рН < 7,25); 6) Декомпенсированный респираторный алкалоз
Стартовые параметры оксигенотерапии с использованием назальных канюль высокого потока: а) температура кислородно-воздушной смеси: 34-370С; б) FiO2 = 0,4-0,6 для поддержания SpO2 = 92-95%; скорость потока = 1 л/кг.
При прогрессировании дыхательной недостаточности следует увеличить скорость потока до 2 л/кг. В качестве последнего резерва возможно увеличение FiO2. При отсутствии эффекта и дальнейшем прогрессировании ОРДС следует использовать неинвазивную или инвазивную ИВЛ.
Новорождённому с сепсисом, явлениями СШ и острого респираторного дистресс-синдрома тяжёлой степени с целью устранения имеющихся нарушений газообмена рекомендуется проведение инвазивной ИВЛ [21, 30].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: См. Приложение А3.7.
Несмотря на то, что в настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, свидетельствующие о необходимости обязательной интубации трахеи и проведения ИВЛ и их несомненной эффективности, мы считаем, что наличие жидкостно-резистентного септического шока является абсолютным показанием для проведения инвазивной респираторной поддержки. Это связано с тем, что у данной категории пациентов имеется высокий риск прогрессирования острого респираторного дистресс-синдрома и синдрома полиорганной недостаточности на фоне гипоксии, высокой интенсивности метаболизма, лактат-ацидоза и перегрузки жидкостью, негативные эффекты которых могут быть нивелированы на фоне агрессивной респираторной поддержки [21, 30]. Следует отметить, что данные рентгенологического исследования, подтверждающие наличие ОРДС, очень часто «отстают» от клинической картины прогрессирования патологического процесса, что может стать причиной позднего перевода на ИВЛ, когда неблагоприятное течение ОРДС будет уже практически необратимым [30].
Показания для интубации и инвазивной искусственной вентиляции легких:
1. Септический шок
2. Расстройства сознания на фоне прогрессирования гипоксемии (эквивалентом этого может быть выраженное беспокойство).
3. Цианоз и выраженный гипергидроз кожи.
4. Стонущее дыхание
5. Выраженное тахипноэ, появление участков ослабленного дыхания при аускультации легких.
6. Выраженная гипоксемия (раО2 < 60 мм рт. ст.)
7. Выраженная гиперкапния (раСО2 > 60 мм рт. ст.)
8. Выраженная гипокапния (рvСО2 < 45 мм рт. ст.)
9. Снижение pvО2 менее 35 мм рт. ст.
10. Снижение SvО2 менее 65%
В качестве препаратов выбора для седации и анальгезии во время интубации трахеи у новорожденных с сепсисом и септическим шоком рекомендуется использовать мидазолам** (код АТХ N05CD08) и #фентанил** (код АТХ N01AH01). #Фентанил** (код АТХ N01AH01) следует вводить небольшими болюсами в дозе 1-2 мкг/кг в течение 60 секунд [30, 137].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: Индукция анестезии для интубации трахеи у новорожденных с СШ очень часто сопряжена с артериальной гипотензией, нестабильностью гемодинамики и развитием отёка лёгких на фоне систоло-диастолической дисфункции миокарда, поэтому предпочтительнее использовать короткодействующие лекарственные средства (#фентанил** (код АТХ N01AH01), мидазолам** (код АТХ N05CD08)). С целью предотвращения гемодинамических нарушений перед индукцией анестезии оправдано назначение кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов (код АТХ С01С). С целью анальгезии лучше всего использовать #фентанил** (код АТХ N01AH01), особенно у детей младшего возраста, поскольку он оказывает минимальное влияние на гемодинамический статус пациента [30, 137-139]. Приложение А.3.8, А.3.9. Применения анксиолитиков (код АТХ N05В), снотворных и седативных средств (код АТХ N05C) длительного действия с выраженным кардиодепрессивным эффектом следует избегать [30, 138, 139].
У новорождённых с СШ, нуждающихся в ИВЛ, рекомендуется использовать объем вдоха, соответствующий нижней границе возрастных референтных значений, равный 5-8 мл/кг в зависимости от основного заболевания и комплайенса дыхательной системы [140-142].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: При проведении инвазивной ИВЛ у новорождённых с сепсисом и СШ следует избегать использования дыхательных объёмов, превышающих верхнюю границу возрастных референсных показателей, поскольку это может стать причиной вторичного повреждения лёгких, гипервентиляции, гипокапнии, системного вазоспазма и гемодинамических нарушений, клинико-лабораторным проявлением которых будет артериальная гипотензия и прогрессирующий лактат-ацидоз [140-142].
У новорождённых с СШ и тяжелым ОРДС рекомендуется пошаговое увеличение уровня PEEP до 10 см Н2О под контролем показателей гемодинамики и оксигенации [141].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Использование положительного давления в конце выдоха позволяет увеличить среднее давление в дыхательных путях, расправить коллабированные альвеолы и улучшить оксигенацию без увеличения содержания кислорода во вдыхаемой смеси. Однако, в настоящее время нет ни одного исследования, где был бы рекомендован абсолютный показатель величины положительного давления в конце выдоха у детей с острым респираторным дистресс-синдромом. В качестве стартовой величины PEEP следует использовать уровень 6-8 см Н2О [141, 142].
При проведении ИВЛ у новорождённых с сепсисом и СШ целевые показатели SpO2 рекомендуется поддерживать в диапазоне 92-97%, а сатурации центральной венозной крови в пределах 65-75% [141, 142].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: При проведении ИВЛ у новорожденных с сепсисом, СШ и ОРДС следует стремиться достичь целевых показателей газового состава крови и оксигенации. При наличии у пациента ОРДС лёгкой и средней степени тяжести, когда используемая величина PEEP не превышает 10 см Н2О, показатели пульсоксиметрии и сатурации центральной венозной крови должны быть в пределах референсных показателей, хотя в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства, свидетельствующие о том, что улучшение оксигенации способствует более благоприятному исходу [141, 142].
В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать концепцию пермиссивной гипоксемии для рутинной клинической практики. Все стратегии респираторной поддержки должны быть направлены на обеспечение адекватной оксигенация тканей при минимизации фракции кислорода во вдыхаемой смеси и параметров инвазивной ИВЛ, поскольку долгосрочные неврологические исходы при использовании концепции пермиссивной гипоксемии в настоящее время не изучены и при её использовании врачи должны чётко оценивать все имеющиеся риски в конкретной клинической ситуации [141, 142].
Использование пермиссивной гиперкапнии (рН = 7,25-7,35; рvСO2 = 55-65 мм рт. ст.) у новорожденных с сепсисом и СШ рекомендуется при тяжёлом течении ОРДС с целью минимизации вентилятор-ассоциированного повреждения легких [143, 144].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Применение концепции пермиссивной гиперкапнии в рутинной клинической практике является жизнеспасающей стратегией и направлено на минимизацию параметров инвазивной искусственной вентиляции лёгких с целью предотвращения вентилятор-индуцированного повреждения лёгких, хотя однозначное мнение об её эффективности и безопасности в настоящее время отсутствует, что особенно справедливо для недоношенных новорожденных [143-144].
Применение ингаляционного оксида азота (iNO) у новорождённых с сепсисом и СШ рекомендуется при наличии стойкой рефрактерной гипоксемии и лёгочной гипертензии. Рутинное применение не рекомендуется [145, 146].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Применение ингаляционного оксида азота (iNO) у новорождённых с сепсисом и СШ не оправдано, поскольку при сепсисе отсутствует первичное поражение лёгочной артерии с развитием лёгочной гипертензии. В тоже время, следует отметить, что сепсис очень часто возникает у недоношенных новорождённых, детей с врождёнными пороками сердца и бронхолёгочной дисплазией, у которых применение ингаляций оксида азота (iNO) может быть оправдано с целью устранения вторичной лёгочной гипертензии. Таким образом, применение ингаляций оксида азота (iNO) целесообразно только у детей с доказанной лёгочной гипертензией, наличием тяжелой дисфункции правого желудочка и высоком риске развития бронхолёгочной дисплазии [145, 146].
3.1.5. Нутритивная поддержка
Нутритивная поддержка у новорождённых с сепсисом и СШ является неотъемлемой составляющей интенсивной терапией наравне с антибиот
Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение новорождённых с сепсисом проводится с учётом степени тяжести и особенностей течения основного заболевания, на фоне которого развился неонатальный сепсис.
Целью реабилитации новорожденных с сепсисом является восстановление и сохранение здоровья.
Основные задачи реабилитации новорожденных с сепсисом:
1. предупреждение или уменьшение степени выраженности нарушений функций органов и систем организма
2. предупреждение или уменьшение степени ограничений жизнедеятельности и прогрессирования заболевания и развития осложнений
3. устранение и коррекция эмоционально-психологических расстройств
4. снижение тяжести инвалидизирующих последствий заболевания, адаптация к повседневным бытовым физическим нагрузкам
Эффективных специфических методов профилактики сепсиса у новорождённых в настоящее время не существует.
Единственным и наиболее эффективным методом предотвращения раннего неонатального сепсиса является лечение острых и хронических инфекций урогенитального тракта матери как до, так и во время беременности.
С целью профилактики позднего неонатального сепсиса необходимо строгое соблюдение всех санитарно-эпидемических норм и правил для медицинских организаций и отделений реанимации и интенсивной терапии, оказывающих помощь новорождённым детям.
Для снижения риска развития позднего неонатального сепсиса и уменьшения продолжительности парентерального питания всем недоношенным новорожденным с ЭНМТ рекомендуется раннее начало энтерального питания грудным молоком [194].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: Грудное вскармливание способствует уменьшению длительности парентерального питания и ассоциировано с уменьшением вероятности развития позднего неонатального сепсиса у недоношенных новорождённых с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении [194].
Диспансеризация новорожденных с сепсисом
Диспансерное наблюдение представляет собой обследование новорождённых, перенесших сепсис, страдающих какими-либо осложнениями или последствиями этого заболевания, перешедшими в хронические заболевания или функциональные расстройства, проводимое с определённой периодичностью в целях своевременного выявления, предупреждения осложнений, обострений заболеваний, их профилактики и осуществления медицинской реабилитации указанных лиц, проводимое в порядке, установленным соответствующими приказами.
Диспансерное наблюдение за новорождёнными, перенесшими сепсис, осуществляют медицинские работники медицинской организации или структурного подразделения иной организации, осуществляющей медицинскую деятельность, где ребёнок получает первичную медико-санитарную помощь.
Медицинская помощь новорождённым с сепсисом и СШ, направленная на первичную стабилизацию состояния, должна осуществляться на всех этапах, начиная с родильного дома и заканчивая специализированным стационаром III уровня.
Показания для госпитализации в стационар:
Все новорождённые с подтвержденным или подозреваемым сепсисом нуждаются в экстренной госпитализации в специализированный стационар III уровня, имеющий возможности для экстренной диагностики очага инфекции и лечения различной патологии. СШ является абсолютным показанием для госпитализации.
Новорождённого, находящегося в стационаре, не располагающего такими возможностями, следует в максимально короткие сроки перевести в медицинскую организацию, где есть все современные технологии, используемые при лечении сепсиса, в том числе при санации очага инфекции.
Медицинская эвакуация новорождённых с сепсисом и СШ в медицинскую организацию, имеющую возможность оказания необходимой̆ специализированной медицинской помощи, осуществляется силами специализированных выездных бригад скорой медицинской помощи анестезиологии-реанимации или авиамедицинских выездных бригад скорой медицинской помощи, или выездных экстренных консультативных бригад скорой медицинской помощи. В каждом регионе необходимо разработать региональные правила экстренного перевода и протокол маршрутизации новорождённых с сепсисом и СШ с учетом имеющихся особенностей.
Новорождённый с явными признаками сепсиса или подозрением на него должен быть обязательно переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии.
При оказании помощи новорождённому в ОРИТ взрослого многопрофильного стационара оправдано проведение телемедицинских консультаций со специалистами национальных медицинских исследовательских центров. При необходимости следует рассмотреть возможность проведения очной консультации на месте с выполнением необходимых диагностических и терапевтических вмешательств сотрудниками национальных медицинских исследовательских центров.
Показания для перевода в ОРИТ
Так как диагноз сепсиса у новорождённых предусматривает под собой обязательное наличие органной дисфункции, все пациенты c подозрением на сепсис должны быть госпитализированы в ОРИТ, что приводит к снижению внутрибольничной летальности.
Показания к переводу пациента из ОРИТ
После стабилизации состояния, нормализации гемодинамических показателей и устранения угрозы для жизни показан максимально ранний перевод новорождённого в специализированное педиатрическое отделение, имеющее опыт лечения данной категории пациентов.
Показания к выписке из стационара
Выписка пациента из стационара осуществляется после нормализации всех клинико-лабораторных показателей и отрицательных результатах бактериологического исследования из всех стерильных биологических локусов.
