Врожденная дисфункция коры надпочечников(Адреногенитальный синдром)

Код: 914 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-­рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников [1,3,78].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе всех форм ВДКН лежат патологические вариантные замены в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также гена STAR, кодирующего белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий [30,33,34,36,38,50,56,92]. Для всех форм ВДКН доказан аутосомно-рецессивный тип наследования, т.е. для проявления заболевания необходимо наличие мутаций на обоих аллелях. Также при всех формах заболевания имеется генотип-фенотипическая корреляция, при которой выраженность клинических проявлений напрямую зависит от степени нарушения функции фермента. Таким образом, описаны классические формы заболевания с дебютом клинической картины в ранний неонатальный период, и неклассические стертые формы заболевания, когда клиническая картина развивается в более позднем детском возрасте, в период пубертата или даже у молодых взрослых [34,83,89]. При наличии компаунд-гетерозиготных мутаций, клиническую картину определяет менее «тяжелая» мутация.

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком предшественников.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Самой частой формой ВДКН, на которую приходится более 90% больных, является дефицит 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 21-гидроксилазы в мире, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных [65]. В России по данным неонатального скрининга частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 случай на 9638 живых новорожденных [7]. Имеется разница в распространенности заболевания в регионах Российской Федерации с максимальной частотой в Уральском Федеральном округе (1:6749) и минимальной - в Северо-Западном Федеральном округе (1:14876) [5,7,8,12,16]. Распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы в мире составляет 0,1-0,2%, среди евреев-ашкенази данная форма встречается значительно чаще - 1-2%. Минимальная распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы, рассчитанная на основании определения гетерозиготного носительства двух наиболее частых мутаций в гене CYP21A2 по формуле Харди-Вайнберга на примере Московской области, составила 1 случай на 2206 новорожденных [4].

Второй по распространенности формой ВДКН является дефицит 11в-гидроксилазы. В мире данная форма ВДКН встречается в 10 раз реже, чем классические формы дефицита 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 11в-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются значительно реже. Для некоторых редких форм ВДКН характерна высокая частота встречаемости в отдельных популяциях, что объясняется как частотой близкородственных браков, так и эффектом основателя. Так описана высокая распространенность дефицита Зв-гидроксистероид-дегидрогеназы, которая составляет 1 случай на 22679 живых новорожденных в Республике Осетия [13].

Учитывая подавляющее преобладание дефицита 21-гидроксилазы среди всех форм ВДКН, основная часть клинических рекомендаций относится к диагностике и лечению именно этой формы.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

E25 - Адреногенитальные расстройства

E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов

E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения

E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное

1.5 Классификация заболевания или состояния

На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):

• Липоидная гиперплазия коры надпочечников (мутации гена, кодирующего белок StAR);

• Дефицит 20,22-десмолазы (11а-гидроксилазы);

• Дефицит 17а-гидроксилазы/17,20-лиазы;

• Дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы;

• Дефицит 21-гидроксилазы;

• Дефицит 11в-гидроксилазы;

• Дефицит оксидоредуктазы.

Внутри каждой формы выделяют классические и неклассические варианты, в зависимости от тяжести и сроков клинических проявлений. Деление на классическую и неклассическую форму обусловлено разной степенью снижения активности фермента, что определяется конкретной мутацией.

При дефиците 21-гидроксилазы выделяют 3 клинические формы: две классические - сольтеряющую, вирильную и неклассическую форму заболевания. При нулевой активности фермента определяется тотальный дефицит глюко- и минералокортикоидов, что приводит к сольтеряющему состоянию в период новорожденности и выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек. При остаточной активности фермента от 1 до 10% развивается вирильная форма заболевания без нарушения минералокортикоидной функции, но приводящая к внутриутробной вирилизации плода. При активности фермента более 10% вирилизация проявляется только после рождения в виде преждевременного адренархе в 4-5 лет, ускорения роста и костного возраста [7,18,78].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Характерный для всех форм ВДКН дефицит кортизола проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно выраженной у грудных детей и в стрессовых ситуациях. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожи вследствие высокого уровня проопиомеланокортина и его производных.

В зависимости от уровня ферментативного блока все формы ВДКН можно разделить на 2 группы: при дефиците фермента на начальных этапах стероидогенеза (дефицит 11а-гидроксилазы, дефект STAR-протеина, дефицит 17а-гидроксилазы) имеется блок на пути синтеза андрогенов как в надпочечниках, так и в гонадах, что приводит к недостаточной маскулинизации наружных половых органов у плодов с кариотипом 46XY; при дефиците ферментов на более поздних этапах стероидогенеза, протекающих только в надпочечниках (дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11в-гидроксилазы), происходит накопление надпочечниковых андрогенов, что приводит к внутриутробной вирилизации плодов с кариотипом 46ХХ. При дефиците 3в-гидроксистероиддегидрогеназы при рождении отмечается неправильное строение наружных половых органов как при кариотипе 46ХХ, так и при кариотипе 46XY, поскольку имеется блок на пути синтеза тестостерона, что приводит к недостаточной маскулинизации у мальчиков, но накапливается в избытке слабые андрогены (ДГЭА), что вызывает небольшую вирилизацию у девочек. Также, неправильное строение наружных гениталий как у мальчиков, так и у девочек может наблюдаться при дефиците оксидоредуктазы.

В постнатальном периоде формы, сопровождающиеся избытком надпочечниковых андрогенов, проявляются ускорением роста, ускорением костного возраста и преждевременным адренархе. Наоборот, при формах ВДКН с нарушением синтеза половых стероидов, в подростковом возрасте развивается гипергонадотропный гипогонадизм как у мальчиков, так и у девочек.

В отношении нарушения минералокортикоидной функции надпочечников все формы ВДКН также можно разделить на 2 группы: протекающие с дефицитом минералокортикоидов (дефицит 11а-гидроксилазы, дефект STAR-протеина, дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы), протекающие с избытком минералокортикоидов (дефицит 11в-гидроксилазы, дефицит 17а-гидроксилазы). Клиническими проявлениями дефицита минералокортикоидов являются признаки синдрома потери соли: тошнота, неукротимая рвота, снижение АД, потеря веса, жидкий стул и обезвоженность организма. Для дефицита минералокортикоидов характерны электролитные изменения в виде гиперкалиемии и гипонатриемии, гормональным маркером является повышение уровня ренина в крови. Избыток минералокортикоидов ведет к формированию стойкой артериальной гипертензии, сопровождающейся выраженной гипокалиемией с характерными симптомами мышечной слабости, полиурии и полидипсии, гормональным маркером является сниженный уровень ренина плазмы. Клиническая картина всех форм ВДКН представлена в Таблице 1.

Таблица  1. Клинико-гормональные характеристики различных форм ВДКН

Таким образом, физикальное обследование новорожденных в первую очередь подразумевает оценку строения наружных гениталий по шкале Прадера и выявление признаков сольтеряющего синдрома: обезвоживание, снижение веса, срыгивания, упорная рвота.

Осмотр детей подразумевает оценку общего состояния, измерение роста и массы тела, с оценкой стандартных отклонений от популяционных норм, оценку вторичных половых признаков. Обязательным является измерение АД у детей с подозрением на ВДКН.

2. Диагностика

Введение: для различных форм ВДКН характерно разнообразие клинических проявлений. Симптомы заболевания определяются дефицитом одних и избытком других классов стероидов, обусловленных конкретным ферментативным блоком. Основной лабораторный метод диагностики всех форм ВДКН - это определение различных кортикостероидов в сыворотке крови. При классических вариантах заболевания стероидные соединения, предшествующие ферментативному блоку, повышены в десятки раз, что не вызывает затруднений в постановке диагноза. Следует помнить, что все стероидные соединения имеют схожую химическую структуру, что обуславливает значительный перекрест между ними при определении их концентрации иммуноферментным или радиоиммунологическим методом. В настоящее время максимальной информативностью обладает метод мультистероидного анализа с предшествующим разделением всех стероидов с помощью хроматографии или масс- спектрометрии. При использовании данного метода можно не только определить точную концентрацию стероидных соединений, но и оценить соотношение предшественников и продуктов различных ферментов. В таблице 1 представлены клинические особенности и гормональные маркеры каждой из форм ВДКН.

2.1 Жалобы и анамнез

Введение: при классических формах заболевания дебют клинической картины, как правило, происходит в неонатальный период в виде неправильного строения наружных гениталий и сольтеряющего синдрома. Исключение составляют гипертонические формы ВДКН, при которых повышение артериального давления, как правило, начинается в раннем детстве.

При неклассических (стертых) формах ВДКН клинические проявления могут дебютировать как в периоде детства, так и в пубертатном возрасте, а иногда диагноз устанавливается уже во взрослом состоянии.

• Рекомендуется всем детям с неправильным строением наружных половых органов или с несоответствием наружных половых органов кариотипу исключать врожденную дисфункцию коры надпочечников [55,70,87].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется всем детям с неправильным строением наружных половых органов уточнять результаты неонатального скрининга с целью исключения ВДКН [76,87].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется всем детям с признаками преждевременного адренархе (половое оволосение, возникшее до 8 лет у девочек или до 9 лет у мальчиков) проводить диагностику для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников [18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется всем девочкам с признаками гиперандрогении (избыточный рост волос на теле, упорная угревая сыпь, увеличение клитора) проводить диагностику для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников [28,46].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

2.2 Физикальное обследование

Введение: физикальное обследование новорожденных в первую очередь подразумевает оценку строения наружных гениталий по шкале Прадера и выявление признаков сольтеряющего синдрома: обезвоживание, снижение веса, срыгивания, упорная рвота.

Осмотр детей подразумевает оценку общего состояния, измерение роста и массы тела, с оценкой стандартных отклонений от популяционных норм, оценку вторичных половых признаков.

• Рекомендуется всем новорожденным с неправильным строением наружных половых органов проводить оценку строения гениталий по шкале Прадера с целью оценки степени вирилизации половых органов [33,78,84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: шкала Прадера представлена в приложении Г1.

• Рекомендуется всем новорожденным с неправильным строением наружных половых органов проводить оценку общего состояния, цвета кожных покровов, состояния тургора тканей, уровня артериального давления и динамику веса для своевременного выявления признаков сольтеряющего синдрома [33,84,89,90].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клинические проявления синдрома потери соли в виде срыгиваний, потери веса, жидкого стула, снижения артериального давления и признаков эксикоза возникают, как правило, на 10-20 день жизни, тогда как электролитные изменения в виде гиперкалиемии и гипонатриемии можно фиксировать раньше.

• Рекомендуется всем детям с признаками преждевременного адренархе (половое оволосение, возникшее до 8 лет у девочек или до 9 лет у мальчиков) проводить антропометрические исследования (измерение роста и массы тела) с оценкой стандартных отклонений от популяционных норм с целью раннего выявления клинических признаков  врожденной дисфункции коры надпочечников [18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отличительной чертой врожденной дисфункции коры надпочечников от идиопатического преждевременного адренархе является ускорение роста более 2 SD и опережение костного возраста более чем на 2 года от паспортного.

• Рекомендуется всем детям с признаками преждевременного адренархе (половое оволосение, возникшее до 8 лет) проводить оценку по шкале Таннер с целью определения стадии полового развития [18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: шкала Таннер для оценки стадии полового развития представлена в приложении (Г2-Г3). Диссоциация между стадией полового развития и допубертатным размером яичек может свидетельствовать в пользу надпочечникового генеза андрогенов и требует исключения вирильной/неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы или дефицита 11в-гидроксилазы.

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы в рамках неонатального скрининга

Дефицит 21-гидроксилазы подходит для программы неонатального скрининга, поскольку является частым, потенциально летальным заболеванием, имеет четкий диагностический маркер и поддается лечению. С 1977 г. сначала в штате Аляска США, а затем и в других регионах внедрен тотальный неонатальный скрининг на ВДКН. Литературные данные свидетельствуют об эффективности скрининга [26,40,65,82,85]. Неонатальная смертность от сольтеряющего криза без диагноза составляла от 4 до 10%, неправильное определение пола у девочек - до 10% случаев [9]. После внедрения скрининга мальчиков и девочек с ВДКН стало поровну, и частота встречаемости заболевания повысилась [26,40,82,85].

• Рекомендуется всем новорожденным проведение тотального неонатального скрининга с определением 17-гидроксипрогестерона специальными наборами, стандартизированными для неонатального скрининга, для исключения дефицита 21-гидроксилазы [26,40,65,82,85].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в России неонатальный скрининг существует с середины 2006 г., в результате чего частота выявления данного заболевания выросла более чем в 2 раза. Кроме того, сократился срок постановки диагноза и степень гипонатриемии, что, по данным литературы, улучшает в дальнейшем способности детей к обучению.

Процедура скрининга включала в себя забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных на 7-10-е сутки, и определение в образцах уровня 17-ОНР с помощью специальных наборов для скрининга. В 2023 г. в программу скрининга были внесены изменения, для проведения неонатального скрининга на врожденные и (или) наследственные заболевания и расширенного неонатального скрининга на врожденные и (или) наследственные заболевания забор образцов крови осуществляют из пятки новорожденного через 3 часа после кормления, в возрасте 24 - 48 часов жизни у доношенного и на 7 сутки (144-168 часов) жизни у недоношенного новорожденного.

Используются разные отсечки в зависимости от веса при рождении, которые определены для каждой лаборатории [65]. При положительном результате скрининга сведения передаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего проводится повторный забор крови для ретестирования.

Согласно данным литературы, для недоношенных новорожденных градация диагностического уровня 17-ОНР более информативна, если происходит с учетом гестационного возраста, а не веса при рождении [44].

• Рекомендуется пациентам с положительными результатами на первом этапе неонатального скрининга на втором этапе (ретестирование) определение уровня 17-ОНР (B03.032.001), а при возможности использовать комплексное определение концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии с дальнейшим  расчетом соотношения стероидов: (сумма 17-OHP и 21-ДОК)/кортизол [1,47,49,57,68].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: положительная предсказательная ценность первого этапа неонатального скрининга составляет от 1 до 5%, т. е. среди всех положительных результатов только от 1 до 5 детей из 100 положительных образцов действительно имеют ВДКН, в остальных случаях это ложноположительные результаты. Учитывая большие экономические и эмоциональные затраты, в связи с большим количеством ложноположительных случаев было предложено проводить повторное тестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). По данным немецких авторов, использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма уровней 17-ОН-прогестерона и 21-дезоксикортизола, деленная на уровень кортизола) повышает положительную предсказательную ценность до 100% [42]. Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН [43].

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога всем новорожденным с положительным результатом ретестирования по данным неонатального скрининга и детям с неправильным строением наружных половых органов и положительным результатам первого этапа скрининга для решения вопроса о назначении терапии [76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: учитывая возможность ложноположительных результатов неонатального скрининга, а также тот факт, что неонатальный скрининг позволяет выявить небольшой процент детей с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы, которым не требуется назначение лечения, всем детям с положительным результатом неонатального скрининга необходим осмотр врача-детского эндокринолога. Неправильное строение наружных половых органов в сочетании с положительным результатом скрининга однозначно позволяет установить диагноз у девочек и назначить терапию. В то же время всем мальчикам и девочкам с правильным строением наружных гениталий может потребоваться дополнительное обследование.

• Рекомендуется исследование электролитов крови (исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови) всем детям с положительным результатом неонатального скрининга для возможного выявления сольтеряющей формы заболевания [1,8,12,16,81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выявление гипонатриемии в сочетании с гиперкалиемией позволяет диагностировать сольтеряющую форму дефицита 21-гидроксилазы. Необходимо отметить, что одной из целей неонатального скрининга является диагностика заболевания до развития клинической картины сольтеряющего синдрома, которая как правило дебютирует на 2-3 неделях жизни. К моменту получения результатов скрининга (10-14 сутки жизни ребенка) даже при отсутствии клинической картины синдрома потери соли у пациента уже имеются электролитные нарушения.

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетических исследований для уточнения формы заболевания и генетического консультирования семьи при необходимости [2,7,20,39] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при пограничных значениях 17-ОНР («серая зона») в рамках неонатального скрининга и при последующем гормональном обследовании по данным зарубежной литературы рекомендуется проводить стимулирующий тест с препаратами из АТХ-группы АКТГ (H01AA), что является «золотым стандартом» диагностики ВДКН. При сомнительных результатах пробы или невозможности ее проведения рекомендовано молекулярно-генетическое исследование гена CYP21A2.

Дефект 21-гидроксилазы обусловлен многочисленными мутациями гена CYP21A2, кодирующего данный этот фермент. Ген расположен на коротком плече 6-й хромосомы рядом с главным комплексом гистосовместимости (HLA). В непосредственной близости с геном CYP21A2 расположен псевдоген CYP21P. Эти гены высокогомологичны, однако, участвует в транскрипции 21-гидроксилазы только CYP21A2, имеющий в своей структуре 10 транскрибируемых экзонов и 9 интронов, а CYP21P является псевдогеном, т.к. содержит ряд мутаций, из-за которых кодируемый ими белок полностью лишен активности. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21A2 аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности 21-гидроксилазы. В настоящее время описаны более трехсот мутаций CYP21A2, приводящих к дефекту 21-гидроксилазы, но 85% всех случаев приходится на 12 частых мутаций, перешедших из псевдогена. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом течения заболевания [30].

На первом этапе молекулярно-генетической диагностики возможно проводить поиск частых мутаций в гене CYP21A2. Выявление гомозиготной мутации или двух гетерозиготных мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной гетерозиготной мутации или при отсутствии частых мутаций проводится полное секвенирование гена CYP21A2 [30].

2.3.2. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры неонатального скрининга

• Рекомендуется для детей, не прошедших процедуру неонатального скрининга, для подтверждения/исключения дефицита 21-гидроксилазы исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови в утреннее время в следующих случаях:

  1. При неправильном строении наружных половых органов и отсутствии пальпируемых гонад или кариотипе 46ХХ;

  2. При клинической картине синдрома потери соли (срыгивание, неукротимая рвота, потеря веса, развитие эксикоза, снижение АД);

  3. При появлении полового оволосения у детей до 8 лет;

  4. У девочек с симптомами гиперандрогении [1,18,27,33,34,78,89,90].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: основным критерием гормональной диагностики недостаточности 21-гидроксилазы является повышение уровня 17-ОНР в сыворотке крови. Содержание 17-ОНР при классических формах заболевания более чем в 10 раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели.

• При подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников целесообразно комплексное определение концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии [69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: следует помнить, что все стероидные соединения имеют схожую химическую структуру, что обуславливает значительный перекрест между ними при определении их концентрации. В настоящее время максимальной информативностью обладает метод мультистероидного анализа с предшествующим разделением всех стероидов с помощью хроматографии или масс-спектрометрии. При использовании данного метода можно не только определить точную концентрацию стероидных соединений, но и оценить соотношение предшественников и продуктов различных ферментов. Выявление в пробе крови повышенного уровня 21-дезоксикортизола является специфическим маркером дефицита 21-гидроксилазы.

• Рекомендуется детям с преждевременным адренархе в сомнительных случаях проведение молекулярно-генетического исследования гена CYP21A2 для подтверждения/исключения дефицита 21-гидроксилазы [34,38,39,46,89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: на первом этапе осуществляется поиск частых мутаций в гене CYP21A2. Выявление гомозиготной мутации или двух гетерозиготных мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной гетерозиготной мутации или при отсутствии частых мутаций проводится полное секвенирование гена CYP21A2.

• Рекомендуется детям с преждевременным адренархе при выраженных признаках гиперандрогении и быстро прогрессирующей вирилизации с целью дифференциальной диагностики между врожденной дисфункцией коры надпочечников и объемными образованиями надпочечников проведение пробы с дексаметазоном**[1][3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при врожденной дисфункции коры надпочечников высокие дозы дексаметазона** приводят к значимому снижению уровня андрогенов, тогда как при андрогенпродуцирующей опухоли уровень андрогенов не меняется на фоне введения дексаметазона**. Протокол проведения пробы идентичен малой дексаметазоновой пробе, используемой при диагностике гиперкортицизма: до пробы берется анализ крови для определения андрогенов (исследование уровня 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, общего тестостерона в крови) и кортизола, затем в течение 2 суток принимается дексаметазон** в дозе по 0,5 мг х 4 раза в сутки (4 мг на пробу) и на третий день утром берется анализ крови на содержание андрогенов (исследование уровня 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, общего тестостерона в крови) и исследование уровня кортизола крови.

• Рекомендуется всем детям старше 3 месяцев с подозрением на дефицит 21-гидроксилазы или с установленным диагнозом дефицита 21-гидроксилазы определение рениновой активности плазмы крови или исследование уровня ренина в крови для подтверждения/исключения дефицита минералокортикоидов [24,37,61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: значимое повышение ренина плазмы (более 10 нг/мл/час для активности ренина плазмы или более 100 мкМЕ/мл для прямого ренина) свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

2.3.3 Диагностика редких форм врожденной дисфункции коры надпочечников

Введение: основные клинические симптомы и лабораторные маркеры редких форм врожденной дисфункции коры надпочечников представлены в Таблице 1.

• Рекомендуется проводить цитогенетическое исследование (кариотип) у всех новорожденных с неправильным строением наружных гениталий с целью выявления несоответствии строения наружных половых органов кариотипу [19,70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для липоидной гиперплазии коры надпочечников, для дефицита 11а-гидроксилазы, для дефицита 17а-гидроксилазы, дефицита Зв-гидроксистероддегидрогеназы и для дефицита оксидоредуктазы характерно неправильное или женское строение наружных гениталий при кариотипе 46 XY, и наоборот для дефицита 11в-гидроксилазы характерно неправильное строение наружных половых органов при кариотипе 46ХХ, для дефицита Зв-гидроксистероддегидрогеназы и для дефицита оксидоредуктазы при кариотипе 46ХХ возможна небольшая вирилизация наружных половых органов.

• Рекомендуется при наличии возможности проведение комплексного определения концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии у новорожденных при несоответствии строения наружных половых органов кариотипу с целью выявления врожденной дисфункции коры надпочечников [19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проведение мультистероидного анализа у детей с нарушением формирования пола позволяет диагностировать все классические варианты нарушений стероидогенеза. Для каждой формы ВДКН характерно повышение определенных стероидов, которые указаны в Таблице 1.

• Рекомендуется исследование электролитов крови (исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови) у новорожденных при несоответствии строения наружных половых органов кариотипу с целью выявления минералокортикоидной недостаточности [84,90].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: развитие сольтеряющего синдрома у новорожденных может привести к тяжелым последствиям вплоть до летального исхода, поэтому всем новорожденным с неправильным строением половых органов, причиной чего могут быть редкие формы врожденной дисфункции коры надпочечников, необходимо исследовать уровень калия и натрия в крови. Гиперкалиемия в сочетании с гипонатриемией являются признаками дефицита минералокортикоидов и требуют немедленного назначения терапии.

• Рекомендуется исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови, исследование уровня общего кортизола в крови, исследование уровня ренина в крови или определение рениновой активности плазмы крови, исследование уровня альдостерона в крови у новорожденных с несоответствием строения наружных половых органов кариотипу для подтверждения/исключения врожденной дисфункции коры надпочечников [19,70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышение уровня АКТГ у новорожденного с неправильным строением наружных гениталий позволяет диагностировать один из вариантов врожденной дисфункции коры надпочечников. Повышение уровня ренина крови в сочетании с низким уровнем альдостерона отмечаются при формах ВДКН, протекающих с дефицитом минералокортикоидов (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11а-гидроксилазы (дефицит 20,22-десмолазы), дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы).

• Рекомендуется исследование широкого спектра стероидов (исследование уровня андростендиона в крови, исследование уровня общего тестостерона в крови, исследование уровня кортикостерона в крови, исследование уровня 11-дезоксикортикостерона в крови, исследование уровня общего кортизола в крови, исследование уровня альдостерона в крови или комплексное определение концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии ) при наличии артериальной гипертензии у девочек с симптомами гиперандрогении или у мальчиков с симптомами ложного преждевременного полового развития для исключения дефицита 11в-гидроксилазы [6,19,50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: наличие низкорениновой артериальной гипертензии в сочетании с симптомами гиперандрогении являются характерными для дефицита 11в-гидроксилазы, что подтверждается высоким уровнем 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в сочетании с высокими надпочечниковыми андрогенами.

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетической диагностики для подтверждения редких форм врожденной дисфункции коры надпочечников в сомнительных случаях или с целью семейной генетической консультации [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется детям с преждевременным адренархе проведение рентгенографии кисти для определения костного возраста [3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: опережение костного возраста на 2 года и более паспортный характерно для врожденной дисфункции коры надпочечников в отличие от идиопатического преждевременного адренархе.

• Рекомендуется детям с преждевременным адренархе при выраженных признаках гиперандрогении и быстро прогрессирующей вирилизации с целью дифференциальной диагностики между врожденной дисфункцией коры надпочечников и объемными образованиями надпочечников проведение визуализации надпочечников с помощью ультразвукового исследования надпочечников, компьютерной томографии надпочечников, магнитно-резонансной томографии надпочечников [66,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется девочкам подросткового возраста с симптомами гиперандрогении проведение УЗИ органов малого таза с целью исключения овариального генеза гиперандрогении [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у девочек с нарушениями менструального цикла на фоне аменореи может определяться умеренно повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона. Выявление на УЗИ увеличенных яичников (более 12мл) является одним из свидетельств в пользу овариального генеза гиперандрогении.

• Рекомендуется проведение УЗИ органов малого таза и паховых каналов у новорожденных с неправильным или женским строением наружных половых органов при кариотипе 46XY для уточнения расположения тестикул [19,70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: отсутствие матки у новорожденного с кариотипом 46XY при неправильном или женском типе строения наружных гениталий может быть при врожденной дисфункции коры надпочечников (при липоидной гиперплазии надпочечников, при дефиците 11а-гидроксилазы, дефиците 17а-гидроксилазы, дефиците 3в-гидроксистероиддегидрогеназы).

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога и/или врача-акушера-гинеколога для всех детей с неправильным строением наружных половых органов при врожденной дисфункции коры надпочечников с целью планирования хирургической коррекции [11,41,79,93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Введение: основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые в избытке синтезируются при данном ферментативном блоке.

• Рекомендуется всем детям с установленным диагнозом классической формы врожденной дисфункции коры надпочечников назначение гидрокортизона** в таблетированной форме [22,76,86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Не рекомендуется у детей в период активного роста использовать глюкокортикоиды (преднизолон**, метилпреднизолон**, дексаметазон** и т.п.) пролонгированного действия [21,35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон**, преднизолон**, кортизон, дексаметазон**. Синтетические глюкокортикоиды пролонгированного действия (преднизолон**, дексаметазон**) оказывают негативное влияние на процессы роста. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные формы гидрокортизона**. Первоначальная суточная доза гидрокортизона**, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м². У детей старше года суточная доза гидрокортизона** в среднем должна составлять 10-15 мг/м². Препарат дается три раза в сутки в равных дозах каждые 8 часов.

• Рекомендуется при невозможности компенсации заболевания на фоне приема гидрокортизона** у детей подросткового возраста с закрытыми или близкими к закрытию зонами роста использование глюкокортикоидов (код АТХ H02AB) (преднизолон** или дексаметазон**) с пролонгируемым действием [17,29,35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: у детей с зонами роста, близкими к закрытию, возможно применение глюкокортикоидов пролонгированного действия, оказывающих более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона** 10-15 мг/м2 в день (преднизолон**- 5-7,5 мг/сут в 2 приема, дексаметазон** -0,25-0,5 мг/сут в 1-2 приема). Для максимального подавления секреции АКТГ 1/3 суточной дозы назначается в утренние часы (в 7.00) и 2/3 дозы - перед сном (в 23.00).

• Рекомендуется всем детям с сольтеряющей формой ВДКН назначение флудрокортизона**, детям грудного возраста показано дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли 2.2 ммоль/кг/день [24,37,58,61].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия минералокортикоидом флудрокортизоном**, который назначается в дозе 0,05-0,15 мг/сут в 1-2 приема (в 6.00-7.00 и в 16.00-17.00). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг/сут (суточную дозу рекомендуется  разделить на 2-3 приема). У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях тоже показано назначение флудрокортизона**. Детям грудного возраста показано дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли  в количестве 0,1-0,2 гр. на кг веса.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется всем девочкам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы и дефицита 11в-гидроксилазы с вирилизацией наружных гениталий проводить феминизирующую пластику наружных гениталий [3,11,14,15,41,79,93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в настоящее время для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется проведение одноэтапной пластики, включающей операции на клиторе с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику. Для девочек с высокой формой урогенитального синуса сроки и объем хирургического вмешательства до настоящего момента дискутируются. Проведение одноэтапного лечения в младенческом возрасте имеет как свои преимущества (одноэтапность лечения, возможность использования препуциальной ткани для интроитопластики), так и недостатки (формирование рубцового стеноза влагалища, что требует бужирования или повторной операции). При двухэтапном лечении первый этап, включающий операции на клиторе и при необходимости рассечение урогенитального синуса, выполняется на первом году жизни, а второй этап - интроитопластика - после достижения хорошей эстрогенизации гениталий. Требуются дальнейшие исследования с оценкой косметического результата и функциональной составляющей во взрослом возрасте.

• Рекомендуется всем детям с врожденной дисфункцией коры надпочечников с неправильным строением наружных гениталий проводить хирургическую пластику наружных гениталий в соответствии с выбранным полом воспитания (феминизирующая пластика наружных гениталий для девочек и маскулинизирующая пластика наружных гениталий для мальчиков) [41,55,70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3 Иное лечение

Введение: одним из осложнений длительной декомпенсации тех форм ВДКН, которые протекают с избыточным синтезом надпочечниковых андрогенов (дефицит 21-гидроксилазы и дефицит 11в-гидроксилазы) является прогрессия костного возраста. При достижении пубертатных показателей костного возраста у детей может развиться гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие. Для подтверждения преждевременной активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы проводится проба с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. В случае неудовлетворительного ростового прогноза (предполагаемый конечный рост менее 150 см у женщин и менее 160 см у мужчин) возможно назначение аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (код ATX L02AE) по стандартной схеме [31]. На фоне блокирования полового развития у детей, как правило, снижается скорость роста. В таких случаях возможно дополнительное применение препаратов гормона роста с целью улучшения ростового прогноза [7,59].

Многими клиницистами отмечается сложность компенсации врожденной дисфункции коры надпочечников в пубертатном возрасте, что связано как с психологическими особенностями подростков, приводящими к нарушению режима приема препаратов, так и с физиологическими особенностями пубертатного периода, приводящими к изменению фармакокинетики глюкокортикоидов. С целью компенсации клинических проявлений гиперандрогении при невозможности эскалации дозы глюкокортикоидов, возможно назначение девочкам-подросткам антиандрогенов (код ATX G03H) [53].

• Рекомендуется назначение дополнительных методов лечения, таких как препараты соматотропного гормона (код АТХ H01AC01), аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (код ATX L02AE) пациентам с врожденной дисфункцией коры надпочечников по показаниям с целью улучшения ростового прогноза в рамках клинических исследований в специализированных центрах с разрешения комитета по этике [31,53,59,67].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (код ATX L02AE) (#трипторелин** в дозе 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней или 11,25 мг в/м 1 раз в 12 недель, #лейпрорелин** в дозе 7,5 мг в/м 1 раз в 28 дней или 11,25 мг в/м 1 раз в 12 недель - лечение осуществляется в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями «Преждевременное половое развитие» [94]. Препараты гормона роста (соматропин** в дозе 0,035 мг на кг/сут п/к в вечерние часы ежедневно) также могут быть назначены в случае неудовлетворительного ростового прогноза (предполагаемый конечный рост менее 150 см у женщин и менее 160 см у мужчин).

• Рекомендуется назначение антигипертензивных средств пациентам с гипертоническими формами ВДКН (дефицит 17а-гидроксилазы, дефицит 11в-гидроксилазы) при недостаточной компенсации артериальной гипертензии на фоне базовой терапии глюкокортикоидами [27,50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при сохраняющейся артериальной гипертензии на фоне терапии глюкокортикоидами при гипертонических формах ВДКН показано назначение дополнительной гипотензивной терапии в случае невозможности эскалации дозы глюкокортикоидов [45, 51].

4. Реабилитация

• Рекомендуется всем семьям с новорожденными с ВДКН и детям с ВДКН, особенно в пубертатном возрасте, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, знакомого с данным заболеванием с целью оказание психологической поддержки и психотерапии [48,63,72,76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рождение ребенка с неправильным строением наружных гениталий, т.е. с неопределенностью пола, часто является стрессом для семьи, что требует квалифицированной помощи психолога. Потребность в пожизненной заместительной гормональной терапии и угроза развития острых состояний в виде кризов острой надпочечниковой недостаточности вызывают обеспокоенность как самих детей, так и их родителей. Психологическое сопровождение пациентов и членов их семей не только улучшает качество жизни пациентов, но и повышает приверженность к лечению. В подростковом возрасте у многих пациентов с ВДКН, перенесших пластическую хирургию на наружных гениталиях, возникают вопросы о половой принадлежности и о перспективах половой жизни и фертильности, что подчас требует занятий с психологом для принятия заболевания.

5. Профилактика

5.1 Профилактика острых состояний

Введение: профилактика при врожденной дисфункции коры надпочечников направлена на предотвращение кризов острой надпочечниковой недостаточности.

• Рекомендуется увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза детям с классическими формами ВДКН при присоединении интеркуррентных заболеваний с температурой тела выше 38°C, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах с целью предупреждения криза острой надпочечниковой недостаточности [32,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Не рекомендуется увеличение дозы глюкокортикоидов у детей с классическими формами ВДКН при хронических психоэмоциональных и физических нагрузках с целью предупреждения передозировки глюкокортикоидов [88].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: дети с классическими формами ВДКН имеют хроническую надпочечниковую недостаточность, следовательно, выброс достаточного количества глюкокортикоидов как реакция на стресс у них невозможен. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в таких случаях, как оперативное лечение, лихорадка, обезвоживание или тяжелая травма. При интеркуррентных заболеваниях доза глюкокортикоидов увеличивается в 2 - 3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на криз острой надпочечниковой недостаточности незамедлительное парентеральное введение гидрокортизона** в дозе 2 мг/кг (максимально 100 мг) (детям до 28 дней жизни – 4 мг/кг) с последующим продолжением введения гидрокортизона** и парентеральным восполнением жидкости с целью купирования криза и нормализации состояния [62,64,71,80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:  Произвести парентеральное болюсное введение гидрокортизона** 50-100 мг/м² или из расчета 2-4 мг/кг. Расчет доз также возможен в зависимости от возраста пациента: в/м или в/в болюсно до 2 лет (<15 кг) - 25 мг, с 2 до 6 лет (15-25 кг) - 50мг, с 6 лет и старше (>25 кг) - 100 мг гидрокортизона**. Далее продолжить введение гидрокортизона** в дозе 50-75-100 мг/м² /сут либо в виде непрерывной инфузии, либо в виде четырех разделенных доз, вводимых каждые 6 часов внутривенно или внутримышечно или введение гидрокортизона** из расчета дозы гидрокортизона** 2 мг/кг каждые 6 часов.

Парентеральное  восполнение жидкости:

• при шоке или средней/тяжелой дегидратации ввести в/в 0,9% раствор натрия хлорида** в дозе 10-20мл/кг

• начать последующую поддерживающую инфузионную терапию: 0,9% раствор натрия хлорида ** или 5% раствор декстрозы**

• при уровне глюкозы крови менее 3,5 ммоль/л – вводить в/в болюсно 10% раствор декстрозы** в дозе 2-5 мл/кг

 Каждые 2 часа - исследование уровня калия,  натрия, глюкозы в крови, а также измерение артериального давления на периферических артериях, измерение частоты сердцебиения.

При нормализации уровней калия, натрия — переход на в/м введение раствора гидрокортизона** с постепенным снижением дозы и переходом на пероральные препараты. Флудрокортизон** назначают при дозе гидрокортизона** < 50 мг/сут.

• Рекомендуется пациентам с врожденной дисфункцией коры надпочечников при необходимости проведения хирургических вмешательств под общей анестезией переходить на парентеральные формы гидрокортизона** или введение стрессовых доз гидрокортизона** с целью предотвращения развития криза острой надпочечниковой недостаточности [62,64,75,80,91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При хирургических операциях с общей анестезией, феминизирущей пластике наружных гениталий, тяжелых травмах, родах и заболеваниях требующих интенсивной терапии: непосредственно перед анестезией необходимо болюсное введение гидрокортизона** в дозе 2 мг/кг в/в или в/м (для недоношенных детей и детей младше 28 суток жизни в дозе 4 мг/кг) с последующим продолженным введением гидрокортизона** в/в капельно со скоростью введения из расчета:

• при массе тела менее 10 кг: 25 мг за 24 часа

• при массе тела 10-20 кг: 50 мг за 24 часа

• при массе тела более 20 кг: у допубертатных детей - 100 мг за 24 часа, у детей пубертататного возраста - 150 мг за 24 часа.

В послеоперационном периоде в течение первых суток возможно продолжить в/в капельное введение в указанных выше дозах или перейти на болюсное в/в или в/м введение гидрокортизона** из расчета 2 мг/кг каждые 4 часа. После стабилизации состояния – перейти на пероральный прием гидрокортизона** в стрессовых дозах (увеличить стандартную суточную дозу в 2 раза в течение 48 часов с последующим постепенным снижением дозы до обычной терапевтической дозы. При переходе на пероральный прием гидрокортизона** и наличии у пациента минералокортикоидной недостаточности, рекомендовано назначить флудрокортизон** в стандартной дозе, получаемой пациентом до оперативного вмешательства.

5.2 Динамическое наблюдение (мониторинг терапии) при дефиците 21- гидроксилазы

Введение: целью терапии при ВДКН является подбор минимальной эффективной дозы глюкокортикоидов. Динамическое наблюдение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов, приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком веса, повышением АД, и недостатком глюкокортикоидов, приводящим к развитию гиперандрогении с ускорением роста, опережением костного возраста и проявлением симптомов вирилизации.

• Рекомендуется проводить обследование и коррекцию терапии у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы первого года жизни не реже 1 раз в 1-3 мес. с целью оценки компенсации по следующему протоколу:

1. исследование уровня калия и  натрия в крови;

2. динамика веса и измерение артериального давления на периферических артериях;

3. исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови [7,23,25,76,89].

4. определение рениновой активности плазмы крови или исследование уровня ренина в крови (для исключения передозировки минералокортикоидов).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: дети первого года жизни должны наблюдаться с периодичностью 1 раз в 1-3 мес. Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей в первую очередь является кривая набора веса. Удовлетворительный набор веса, отсутствие срыгиваний свидетельствуют об эффективном лечении. Ежемесячно определяют уровни электролитов крови, по которым подбирается доза флудрокортизона**. Для активности ренина плазмы у детей младше 3 мес жизни не существует четких критериев, поэтому данный показатель использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами сложно. Уровень 17-ОНР определяют каждые 3 мес. для подбора дозы гидрокортизона**. Следует отметить, что недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов.

• Рекомендуется проводить обследование и коррекцию терапии у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы допубертатного возраста старше 1 года жизни с целью оценки компенсации не реже 1 раза в 4-6 месяцев по следующему протоколу:

1. скорость роста, динамика веса, измерение артериального давления на периферических артериях, оценка стадии полового развития по Таннеру;

2. рентгенография кисти - определение костного возраста (1 раз в год);

3. исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови, общего тестостерона в крови, определение рениновой активности плазмы крови или исследование уровня ренина в крови;

4. проба с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона при подозрении на гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие;

5. ультразвуковое исследование органов мошонки у мальчиков старше 5 лет (1 раз в 2 года);

6. ультразвуковое исследование надпочечников (при длительной декомпенсации) [7,76,89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: детей старше года врач-детский эндокринолог должен осматривать 1 раз в 3-6 мес. Для этой возрастной категории среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и опережение паспортного возраста костным более чем на год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидов. Целевым уровнем 17-ОНР является верхняя граница нормы или несколько выше. У детей до начала пубертата и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17-ОНР при нормальных уровнях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона**.

• Рекомендуется проводить обследование и коррекцию терапии у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы пубертатного возраста не реже 1 раз в 3-6 мес. с целью оценки компенсации по следующему протоколу:

1. скорость роста, динамика веса, измерение артериального давления на периферических артериях;

2. оценка динамики полового развития;

3. рентгенография кисти - определение костный возраст (1 раз в год);

4. исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови, общего тестостерона в крови (для девочек), определение рениновой активности плазмы крови или исследование уровня ренина в крови;

5. ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек (по показаниям);

6. ультразвуковое исследование органов мошонки у мальчиков (1 раз в 1-2 года);

7. ультразвуковое исследование надпочечников (при длительной декомпенсации) [76,89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: особого внимания требуют подростки с ВДКН, поскольку в этот возрастной период определяется будущая фертильность и реализуется ростовой потенциал. Передозировка глюкокортикоидов в это время приводит к конечной низкорослости пациентов. В связи с особенностями метаболизма кортизола в период пубертата очень сложно добиться адекватного подавления гиперандрогении, не вызывая при этом симптомов передозировки. Поэтому наблюдать за подростками с ВДКН необходимо 1 раз в 3-6 мес. В данной возрастной группе возможен переход на препараты глюкокортикоидов пролонгированного действия при условии наличия близких к закрытию зон роста и достижения конечного роста. Критериями адекватности терапии служат динамика роста и веса, а также скорость прогрессии полового развития. Как гиперандрогения, так и ятрогенный гиперкортицизм приводят к задержке полового развития.

В случае длительной декомпенсации заболевания необходимы дополнительные методы обследования. Чтобы исключить развитие вторичных аденом, проводится УЗИ надпочечников. У мальчиков дополнительно проводится ультразвуковое исследование органов мошонки с целью выявления гиперплазии эктопированной надпочечниковой ткани в яичках. Наличие вторичных аденом в надпочечниках или объемных образований в яичках требует ужесточения контроля гиперандрогении. В таких случаях или повышается доза гидрокортизона**, или пациент переводится с гидрокортизона** на препараты глюкокортикоидов пролонгированного действия.

Периоды длительной передозировки глюкокортикоидов могут вызывать осложнения, к которым относятся ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. В детском и подростковом возрасте данные осложнения не требуют дополнительного обследования, а при лечении, помимо коррекции глюкокортикоидной терапии, применяются диетотерапия и физические нагрузки.

Во все возрастные периоды, кроме грудного возраста, для коррекции минералокортикоидной терапии используется уровень активности ренина плазмы или уровень прямого ренина, который необходимо поддерживать на верхней границе нормы.

Длительная передозировка минералокортикоидов приводит к стойкой артериальной гипертензии и снижению уровня ренина. В таких случаях снижение дозы флудрокортизона** нужно проводить под контролем активности ренина плазмы или прямого ренина, т. к. нормализация артериального давления может происходить медленно и даже потребовать временного назначения гипотензивной терапии (используются блокаторы кальциевых каналов).

Повышение активности ренина плазмы даже при отсутствии электролитных изменений диктует необходимость увеличения дозы минералокортикоидов.

5.3. Динамическое наблюдение (мониторинг терапии) у детей с редкими формами ВДКН

• Рекомендуется проводить обследование и коррекцию терапии у детей с редкими формами ВДКН с целью оценки компенсации с частотой 1 раз в 3-6 месяцев по следующему протоколу:

1. исследование уровня калия и натрия в крови;

2. скорость роста, динамика веса, измерение артериального давления на периферических артериях;

3. определение рениновой активности плазмы крови или исследование уровня ренина в крови;

4. определение широкого спектра стероидов (для каждой формы ВДКН требуется определение своих маркеров - согласно таблице 1);

5. рентгенография кистей с определением костного возраста 1 раз в год при дефиците 11в-гидроксилазы, для других форм ВДКН по показаниям;

6. ультразвуковое исследование органов малого таза при кариотипе 46ХХ начиная с пубертатного возраста при липоидной гиперплазии надпочечников для своевременного выявления фолликулярных кист;

7. определение уровней гонадотропинов крови (исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови) для форм ВДКН, протекающих с дефицитом половых стероидов, с начала пубертатного возраста для определения сроков начала терапии половыми стероидами;

8. наблюдение кардиолога с проведением электрокардиограммы, эхокардиографии и суточного мониторирования артериального давления по показаниям у детей с гипертоническими формами врожденной дисфункции коры надпочечников [1,27,36,57,84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1. Госпитализация в стационар или дневной стационар детей с неправильным строением наружных половых органов с целью уточнения причины заболевания и выбора половой принадлежности;

2. Экстренная госпитализация детей в стационар с признаками синдрома потери соли для уточнения диагноза и проведения экстренных мероприятий по купированию криза надпочечниковой недостаточности;

3. Экстренная госпитализация детей в стационар с установленным диагнозом врожденная дисфункция коры надпочечников при возникновении криза острой надпочечниковой недостаточности;

4. Плановая госпитализация в стационар или дневной стационар детей с подозрением на врожденную дисфункцию коры надпочечников при отсутствии возможности проведения первичного обследования в полном объеме амбулаторно;

5. Плановая госпитализация в специализированный стационар или дневной стационар детей с подозрением на преждевременное половое развитие при отсутствии возможности уточнения диагноза и определения тактики ведения в условиях госпитализации в текущей медицинской организации;

6. Плановая госпитализация в стационар или дневной стационар детей с установленным диагнозом врожденной дисфункции коры надпочечников при отсутствии возможности амбулаторного обследования в полном объеме;

7. Плановая госпитализация детей в стационар для проведения хирургического лечения (пластика наружных гениталий).

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. При госпитализации новорожденного с нарушением формирования пола выписка его возможна после определения тактики в отношении выбора половой принадлежности и лечения;

2. В случае экстренной госпитализации ребенка с кризом надпочечниковой недостаточности выписка из стационара осуществляется после купирования криза надпочечниковой недостаточности и перевода ребенка на прием таблетированных препаратов;

3. В случае госпитализации ребенка с подозрением на врожденную дисфункцию коры надпочечников выписка пациента из стационара или дневного стационара осуществляется после уточнения диагноза и определения тактики лечения;

4. В случае госпитализации ребенка с установленным диагнозом врожденной дисфункции коры надпочечников для динамического обследования и коррекции терапии пациент может быть выписан после завершения предусмотренного клиническими рекомендациями объема обследования и коррекции получаемой терапии.

5. В случае госпитализации пациента с ВДКН для проведения хирургического лечения пациент может быть выписан домой по окончании данного этапа оперативного лечения при условии удовлетворительного самочувствия и отсутствия признаков надпочечниковой недостаточности.

7. Дополнительная информация

Введение: как для любого моногенного заболевания, для всех форм врожденной дисфункции коры надпочечников возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики в семьях, уже имеющих детей с данной патологией.

• Рекомендуется рассматривать пренатальную и преимплантационную диагностику с целью рождения здорового ребенка как необязательную процедуру, которая проводится только по желанию родителей в семьях, имеющих больного ребенка, и только при условии, что родители будут прерывать беременность больным плодом [60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: для проведения пренатальной диагностики необходимо знать генотип обоих родителей. Диагностика проводится на 9-10-й неделях гестации путем получения ДНК из ворсин хориона и определения наличия мутаций гена, ответственного за развитие данной формы ВДКН. Для ВДКН возможно проведение преимплантационной диагностики. Преимплантационное генетическое тестирование может проводиться только при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а именно эктракорпорального оплодотворения (ЭКО) с интраплазматической инъекцией сперматозоидов.

• Не рекомендуется проводить пренатальную терапию врожденной дисфункции коры надпочечников, она должна рассматриваться как экспериментальная, проводимая в рамках клинических исследований в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол исследования и разрешение комитета по этике [52,54].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: пренатальная терапия проводится с целью избежать или снизить степень вирилизации наружных половых органов у плода женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы или 11в-гидроксилазы. Для терапии применяется дексаметазон**, который не инактивируется плацентарной 11в-гидроксистероиддегидрогеназой и проникает к плоду. Поскольку терапия должна начинаться с момента установления беременности, когда уровень кортизола у плода очень низкий, то в определенные периоды уровень глюкокортикоидов будет значительно превышать физиологический. Пренатальная терапия не позволяет избежать в дальнейшем пожизненной терапии и не является профилактикой сольтеряющих состояний в послеродовом периоде. Терапия показана только плодам женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы. Дефицит 21-гидроксилазы является аутосомно-рецессивным заболеванием, и в семье, имеющей больного ребенка, вероятность беременности больной девочкой составляет 12,5%. Поскольку пренатальная диагностика возможна только на 10-й неделе беременности, то в 87,5% случаев плод будет напрасно получать высокие дозы глюкокортикоидов с 4-6-й до 10-й недели гестации. Известны отрицательные последствия воздействия дексаметазона** на мать во время беременности: патологический набор веса, нарушения углеводного обмена и риск развития артериальной гипертензии. Не до конца изучены возможные эффекты воздействия высоких доз дексаметазона** на плод на ранних сроках гестации. Вследствие всего вышеизложенного пренатальная терапия не может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику. Требуются дальнейшие исследования.