Неонатальная желтуха (за исключением желтухи, обусловленной изоиммунизацией и преждевременным родоразрешением на сроках беременности менее 35 недель) ассоциирована с действием на организм новорожденного ребенка различных патологических факторов: кровотечениями, полицитемией, заглатыванием материнской крови и другими [1–4]. Появление желтухи обусловлено патологическим приростом концентрации в крови непрямого (неконъюгированного) билирубина.
Основным источником образования свободного билирубина (СБ), в организме новорожденного ребенка является гемоглобин (Hb) эритроцитов, разрушающихся в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы, преимущественно в печени и селезенке [5].
СБ хорошо растворим в липидах, но плохо растворим в воде. За счет биохимической трансформации гемоглобина стареющих эритроцитов в организме образуется 75-80% свободного билирубина. Остальные 20-25% образуются в результате разрушения незрелых форм эритроцитов непосредственно в костном мозге, а также из гемовой части железосодержащих ферментов и миоглобина.
После образования в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы СБ связывается с альбумином и транспортируется кровью в печень, где происходит его конъюгация с молекулами глюкуроновой кислоты.
СБ может вытесняться из связи с альбумином крови химически более активными соединениями (лекарственными препаратами, неэстерированными жирными кислотами). Нарушение билирубин-связывающей способности альбумина при неонатальной гипербилирубинемии является одним из основных факторов, способствующим проникновению билирубина через гемато-энцефалический барьер. Прочность связывания билирубина с альбумином значительно снижается при гипоксемии, гиперкапнии, метаболическом ацидозе [6,7].
Процесс конъюгации в клетках печени катализируется микросомальным ферментом – уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой (УДФГТФ). Образующийся в результате конъюгации билирубина диглюкуронид (БД) является водорастворимым веществом, обладающим более низкой нейротоксичностью, чем свободный билирубин [8,9]. БД выводится с током желчи в просвет двенадцатиперстной кишки БД с последующим образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Из тонкого кишечника часть образовавшихся веществ резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови переносится в печень, где полностью расщепляется до ди- и трипирролов [10]. Основное количество мезобилиногена из тонкого кишечника поступает в толстый, где восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры, который удаляется из организма [11].
Ключевыми особенностями обмена билирубина у детей периода новорожденности являются [1,2,12]:
скорость образования СБ в 2 раза выше, чем у взрослых людей, что обусловлено большим количеством эритроцитов, циркулирующих в крови, более короткой продолжительности жизни эритроцитов и наличием в них
фетального гемоглобина;
более низкое содержание альбумина в плазме крови, чем у взрослых, что затрудняет его транспортировку в печень.
крайне низкая активность УДФГТФ печени после рождения, которая постепенно повышается до 30-50% активности фермента у взрослых в течение первого месяца жизни;
видимое прокрашивание кожи и склер при гипербилирубинемии у новорожденных детей происходит при минимальной концентрации билирубина, в 1,5-2 раза превышающей соответствующий уровень у взрослых.
При чрезмерном гемолизе, патогенетически связанном с экхимозами (кровоподтеками), кровотечениями, инфекциями, полицитемией, а также действием лекарственных средств и токсинов, перешедших из организма матери или попавших напрямую в организм новорожденного, заглатыванием материнской крови, создают предпосылки для развития клинически значимой непрямой гипербилирубинемии, при которой может развиться билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха).
Желтуха встречается более чем у 60% доношенных и более чем у 80% поздних недоношенных новорожденных. Частота регистрации случаев тяжелой неонатальной желтухи среди госпитализированных новорожденных детей в разных регионах мира колеблется 8,31 до 31,49% [13].
P58.0 – Неонатальная желтуха, обусловленная кровоподтеками
P58.1 – Неонатальная желтуха, обусловленная кровотечением
P58.3 – Неонатальная желтуха, обусловленная полицитемией
P58.5 – Неонатальная желтуха, обусловленная заглатыванием материнской крови
Р58.8 – Неонатальная желтуха, обусловленная другими уточненными формами чрезмерного гемолиза
Р58.9 – Неонатальная желтуха, обусловленная чрезмерным гемолизом, неуточненная
Р59.8 – Неонатальная желтуха, обусловленная другими уточненными причинами
Р59.9 – Неонатальная желтуха неуточненная
Неонатальные желтухи относятся к транзиторным нарушениям обмена билирубина различной этиологии с преобладанием гиперпродукции непрямого билирубина из эритроцитов крови. В зависимости от клинических состояний, на фоне которых они развиваются, их классифицируют в соответствие МКБ-10 (см. п.1.4)
Для патологической желтухи, обусловленной накоплением в крови непрямого билирубина, не связанного с изоиммунизацией и преждевременным рождением на сроке беременности 34 недели и менее характерно наличие как минимум одного из нижеперечисленных признаков: [1]
раннее (до 24 ч жизни) появление;
выраженное прокрашивание кожи туловища и конечностей;
увеличение концентрации общего билирубина в крови более 256 мкмоль/л;
нарастание после 3-4 суток;
длительное сохранение после рождения (более 3-х недель жизни).
Критерии установления диагноза неонатальной желтухи
Диагноз неонатальная желтуха у новорожденных устанавливается на основании:
1) клинико-анамнестического скрининга: определение группы риска новорожденных;
2) клинико-лабораторного обследования: визуальное наблюдение за временем появления и интенсивностью нарастания желтухи; определение транскутанного билирубинового индекса; исследование уровня общего билирубина крови; исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови.
При сборе анамнеза пациента с подозрением на неонатальную желтуху, следует обратить внимание на факторы риска и наличие отягощенного перинатального анамнеза: вероятность врожденных и перинатальных инфекций, родовых травм, полицитемии (вследствие задержки внутриутробного развития плода, диабетической фетопатии и др.), а также возможное применение во время беременности и родов лекарственных средств или воздействие на плод и новорожденного ребенка токсинов (в том числе перешедших из организма матери), а также возможность заглатывания значительного объема материнской крови.
В группу высокого риска по развитию неонатальной желтухи, обусловленной патологическим приростом непрямого билирубина в сыворотке крови, должны быть выделены следующие новорожденные: [14–17]
- с повышенной концентрацией гемоглобина или увеличенным гематокритным числом периферической или венозной крови;
- дети с интенсивным нарастанием желтухи;
- дети, нарастание желтухи у которых сопровождается прогрессивным снижением концентрации гемоглобина или уменьшением гематокритного числа;
- дети с подозрением на синдром заглоченной крови;
- дети, у которых неонатальная желтуха развилась на фоне кровоподтеков (экхимозов), кефалгематомы, кровотечений, врожденных и приобретенных инфекционных заболеваний, а также приема матерью лекарственных средств или токсинов.
Рекомендуется провести визуальный осмотр терапевтический новорожденному ребенку для выявления симптомов неонатальной желтухи [1,5,6,18,19].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Визуальный осмотр терапевтический включает в себя: осмотр кожи и слизистых (изменение цвета кожных покровов и слизистых), пальпацию при заболеваниях органов кроветворения и крови (селезенка) и пальпацию при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Раннее появление желтухи (до 24 часов жизни), быстрое нарастание или усиление желтухи после 4 суток на фоне развития анемии или полицитемии с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии чрезмерного гемолиза. Первоначально желтый цвет появляется на коже лица и туловища ребенка. Дальнейшее нарастание концентрации билирубина, независимо от причины, приводит к распространению желтухи и окрашиванию кожи конечностей. Увеличение концентрации билирубина более 255-306 мкмоль/л сопровождается прокрашиванием ладоней и стоп.
Рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови новорожденному ребенку с неонатальной желтухой для выявления анемии и причины гемолиза [20,21].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: В общем (клиническом) анализе крови необходимо оценить следующие показатели: количество эритроцитов, уровень общего гемоглобина, гематокрит; для исключения полицитемии, как причины чрезмерного гемолиза, или анемии, как следствия чрезмерного гемолиза; уровня тромбоцитов, в случае наличия геморрагического синдрома.
Рекомендуется определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор), проведение прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса) новорожденному ребенку с проявлениями гипербилирубинемии, для исключения изоиммунизации [22–24].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня общего билирубина в крови, исследованием уровня свободного и связанного билирубина в крови новорожденному ребенку с проявлениями неонатальной желтухи для дифференциальной диагностики, определения тактики ведения [25].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Показания к стандартному лабораторному исследованию уровня общего билирубина в крови и исследованию уровня свободного и связанного билирубина в крови: всем новорожденным, при желтухе в первые 24 часа; новорожденным с признаками гемолиза или другими известными факторами риска развития патологический желтухи; доношенным и поздним недоношенным детям, если определение транскутанного билирубиннового индекса составил: более 140 мкмоль/л в возрасте 24-48 часов; более 200 мкмоль/л в возрасте 48-72 часов; более 250 мкмоль/л в возрасте старше 72 часов.
Рекомендуется исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови в динамике новорожденному ребенку с неонатальной желтухой, не позже, чем через 24 часа после начала фототерапии кожи [26–28].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Всем детям, получающим фототерапию кожи, необходимо проводить исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови не позднее 24 часов от начала фототерапии кожи, а при наличии показаний к интенсивной терапии – не позднее, чем через 12 часов. Частота и кратность последующих исследований уровня общего билирубина в крови в процессе проведения фототерапии кожи определяется степенью выраженности гипербилирубинемии: при концентрации уровня общего билирубина в крови, приближенной к показаниям проведения ОЗПК – не реже 1 раз в 12 часов в сутки (2-3 раза в сутки), в остальных случаях – не реже 1 раза в сутки. Фототерапия кожи может быть прекращена, если концентрация ОБ в сыворотке крови стала ниже значений, являющихся основанием для проведения фототерапии кожи с учетом постнатального и гестационного/скоррегированого возраста.
В условиях отделения новорожденных акушерского стационара контроль уровня билирубина в крови проводится однократно через 12 часов после завершения сеанса фототерапии кожи. При удовлетворительном состоянии ребенка и при сохранении концентрации билирубина ниже значений, требующих повторного назначения фототерапии кожи, может быть рассмотрен вопрос о его выписки из стационара в ближайшие сутки. В остальных случаях необходимо решить вопрос о необходимости продолжения лечения в условиях ОПННД или ОРИТН (в зависимости от тяжести состояния ребенка и темпов повторного нарастания гипербилирубинемии).
Рекомендуется выполнить коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с исследованием уровня фибриногена, определением протромбинового (тромбопластинового) времени (ПВ) в крови или в плазме, определением международного нормализованного отношения (MHO), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) новорожденному ребенку с неонатальной желтухой, обусловленной кровоподтеками или кровотечением, для диагностики нарушений гемостаза при геморрагическом синдроме, как причины гипербилирубинемии [29].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Наиболее значимые изменения у детей с неонатальной желтухой, обусловленной кровоподтеками, кровотечением касаются показателей протромбинового комплекса: удлинение ПВ, часто в 4 раза и более, выраженное снижение ПТИ и повышение МНО ≥4; также характерно удлинение АЧТВ.
Рекомендуется проведение нейросонографии новорожденному ребенку с неонатальной желтухой при подозрении на внутричерепное кровоизлияние для исключения кровоизлияний [30–32].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется проведение ультразвукового исследования брюшной полости (комплексного), ультразвукового исследования почек и надпочечников новорожденному ребенку с неонатальной желтухой, для выявления патологии органов брюшной полости и исключения внутренних кровотечений [33–38].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется определение транскутанного билирубинового индекса новорожденному ребенку с неонатальной желтухой для динамического наблюдения за уровнем билирубина, с целью минимизации флеботомических потерь [39].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Определение транскутанного билирубинового индекса (ТБИ) у новорожденных детей – это измерение ОБ, отраженного от кожи и подкожных тканей света с помощью специальных приборов. В диапазоне концентраций ОБ от 100 до 255-280 мкмоль/л отмечается прямая линейная зависимость между показателями содержания билирубина в коже и сыворотке крови у доношенных и недоношенных новорожденных ГВ более 35 недель. При определении ТБИ более 255 мкмоль/л линейная зависимость между содержанием билирубина в коже и сыворотке крови уменьшается, что требует перепроверки уровня билирубинемии стандартными лабораторными методами. Определение ТБИ корректно до начала проведения фототерапии кожи. Для оценки эффективности фототерапии кожи ТБИ корректно применять через 30 минут после окончания фототерапии кожи только на закрытых участках кожи(лоб).
С целью определения риска развития патологической гипербилирубинемии целесообразно воспользоваться перцентильными кривыми (приложение А3.2). Первое исследование следует проводить в возрасте 24-36 часов жизни. При выявлении 2 зоны риска (ниже среднего) повторное исследование показано через 24 часа, при выявлении 3 зоны риска (выше среднего) – через 12 часов, а в случае 4 зоны (высокий риск) – через 4-6 часов.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный новорожденному ребенку с неонатальной желтухой при появлении неврологической симптоматики для диагностики нарушений функции ЦНС и определения дальнейшей тактики ведения [40–42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется исследование слуха у новорожденного с помощью отоакустической эмиссии после проведения фототерапии кожи у ребенка с неонатальной желтухой [42–44].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Учитывая, что гипербилирубинемия является значимым фактором тугоухости, новорожденным, получившим фототерапию кожи, проводится исследование слуха слуха с помощью отоакустической эмиссии.
3.1 Консервативное лечение
Рекомендуется начать фототерапию кожи ребенку с неонатальной желтухой с целью снижения патологически высоких концентраций неконъюгированного билирубина в крови [45–49].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35 недель и более) при непрямой гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде основываются на определении пороговых значений общего билирубина сыворотки крови в зависимости от постнатального возраста в часах (приложение А3.3).
В зависимости от типа источника света выделяют следующие виды фототерапии кожи:
традиционная – использование одного источника света (чаще всего используются люминесцентные лампы голубого света);
LED (light emitting diode therapy) фототерапия – использование светодиодов, обеспечивает меньшие потери жидкости организмом;
фиброоптическая фототерапия – использование одной системы фототерапии фиброоптической неонатальной, через которую световой луч проходит на гибкую светящуюся поверхность, на которую помещается ребенок или может быть обернута вокруг него (не требует защиты глаз);
комбинированная фототерапия – осуществляется с помощью двух и более источников света (две и более единицы или сочетание ламп для фотодинамической терапии/фототерапии кожи), как правило, используется для увеличения эффективности фототерапии кожи при отсутствии специального медицинского оборудования для проведения высокодозной («интенсивной») фототерапии.
интенсивная (в т.ч. комбинированная) фототерапия кожи показана для лечения как доношенных, так и недоношенных новорожденных, если концентрация ОБС находится на уровне менее 50 мкмоль/л от порогового значения для начала ОЗПК.
Техника ФТ при использовании облучателя фототерапевтического неонатального или системы фототерапии фиброоптической неонатальной:
раздетый ребенок помещается в инкубатор для новорожденных закрытого типа или в кроватку для младенца с подогревом, регулируемую (выбор режима зависит от ГВ ребенка, особенностей терморегуляции, при этом температура тела ребенка должна быть в пределах 36,6-37,0ºС);
глаза ребенка и половые органы мальчиков должны быть защищены очками защитными для фототерапии и подгузником детским;
источник ФТ располагается над ребенком на высоте 50-55 см, если ребенок находится в инкубаторе закрытого типа, то расстояние от верхней стенки инкубатора закрытого типа до лампы фототерапии должно быть 5,0 см;
каждые 1-2 часа ФТ необходимо менять положение ребенка по отношению к источнику света, переворачивая его поочередно вверх животом или спиной;
каждые 2 часа необходимо измерять температуру тела ребенка;
в процессе ФТ нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов и показатели приборов для чрескожного измерения билирубина;
у некоторых детей в ответ на ФТ может появиться аллергическая сыпь, участиться и измениться цвет стула и появиться бронзовый оттенок кожи, что бесследно исчезает после прекращения фототерапии кожи.
Проведение фототерапии кожи в непрерывном режиме проводится в течение суток непрерывно, допустимы лишь перерывы на кормление и манипуляции (не более 30 минут). Необходимость в дополнительных жидкостях во время фототерапии кожи следует рассматривать только в том случае, если ежедневная потеря веса превышает 5% или, когда грудного молока недостаточно для полноценного кормления. В случаях быстрого нарастания желтухи необходимо повторно провести исследование уровня общего билирубина в крови через 12 часов после начала фототерапии кожи и контрольное исследование уровня общего билирубина в крови через 12 часов после окончания фототерапии кожи.
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется начать операцию заменного переливания крови для выведения токсических концентраций билирубина новорожденному ребенку при неэффективности фототерапии кожи или/и появлением клинических симптомов острой билирубиновой энцефалопатии (мышечный гипертонус, опистотонус, лихорадка, «мозговой» крик) [50,51].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Уровни общего билирубина, требующие проведения операции заменного переливания крови, у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35+ недель) в раннем неонатальном периоде представлены в Приложении А3.3.
При появлении клинических признаков острой билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи) операция заменного переливания крови проводится независимо от результатов лабораторного исследования уровня общего билирубина в крови.
Техника проведения ОЗПК:
- уложить ребенка в заранее согретый инкубатор для новорожденных открытого типа или инкубатор для новорожденных закрытого типа;
- зафиксировать конечности ребенка путем надежного пеленания, кожа живота остается открытой;
- установить катетер пупочный с присоединенным к нему заранее краном запорным для инфузионной системы внутривенных вливаний (тройник) со строгим соблюдением правил асептики и антисептики и зафиксировать его;
- при наличии противопоказаний для катетеризации пупочной вены ОЗПК проводят через любую другую центральную вену;
- компоненты донорской крови предварительно необходимо согреть до температуры 36-370 С;
- объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения компонентов донорской крови) зависит от массы тела ребенка, ГВ и тяжести состояния ребенка (у доношенных – 10-20 мл/кг, у недоношенных – 5-10 мл/кг под обязательным контролем показателей гемодинамики, дыхания и функции почек);
- первую порцию выводимой крови необходимо отобрать для исследования уровня свободного и связанного билирубина в крови;
- далее последовательно проводят постепенное выведение крови ребенка и последующее восполнение выведенного объема;
- скорость одного замещения – 3-4 мл/мин;
- на 2 шприца эритроцитсодержащих компонентов донорской крови (ЭСК) вводится 1 шприц свежезамороженной плазмы;
- после каждых 100 мл замещающей среды (ЭСК и плазмы) ввести методом внутривенного введения лекарственных препаратов кальция глюконата** (код АТХ А12АА03) – 10% раствор 0,3 мл/кг или кальция хлорид (код АТХ В05ХА)10% раствора 0,3 мл/кг, предварительно разведенных в 5,0 мл декстрозы** (код АТХ В05СХ) 5% раствор (только между шприцами с ЭСК!;
- перед окончанием операции осуществляется забор крови на билирубин;
- в результате операции (с учетом крови, взятой на биохимическое исследование) суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка.
О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем 2-х кратное снижение билирубина к концу операции.
3.3 Иное лечение
Лечебно-охранительный режим подразумевает создание оптимальных условий выхаживания новорожденных.
Вскармливание детей с неонатальной желтухой проводится либо грудным молоком, либо сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания детей с рождения (или сухой специальной молочной смесью для вскармливания недоношенных и маловесных детей в зависимости от гестационного возраста) в случае отсутствия возможности проведения грудного вскармливания.
Медицинская реабилитация зависит от объема поражения ЦНС вследствие билирубиновой энцефалопатии и неврологических осложнений.
5.1 Профилактика
Важным условием для профилактики гипербилирубинемии у новорожденных является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. При этом все здоровые и условно здоровые новорожденные дети нуждаются в проведении раннего (начиная с первого часа жизни) и регулярного грудного вскармливания. В случаях противопоказаний к раннему прикладыванию к груди или избыточной убыли первоначальной массы тела к 3-4 дню жизни новорожденным необходимо организовать докорм сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания детей с рождения (или сухой специальной молочной смесью для вскармливания недоношенных и маловесных детей в зависимости от гестационного возраста). Во всех случаях заболевания новорожденного необходимо заботиться о поддержании оптимальной температуры тела, обеспечении его организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ. [5]
5.2 Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение ребенка, перенесшего неонатальную желтуху, вследствие чрезмерного гемолиза, заключается в:
диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра участкового;
исследовании уровня общего и прямого билирубина в крови в динамике через 24-48 часов;
в связи с высокой частотой развития поздней анемии, которая может потребовать трансфузию эритроцитов, после выписки из стационара необходимо проводить исследование уровня общего гемоглобина в крови 1 раз в 2-4 недели (по показаниям – чаще) в течение первых 3-х месяцев жизни;
вопрос о профилактических прививках решают индивидуально с учетом противопоказаний, имеющихся в инструкциях к вакцинам.
Показания для госпитализации в медицинскую организацию: при наличии желтухи, требующей фототерапии кожи или при сочетании появления/нарастания желтухи с изменением неврологического статуса (вялость ребенка, отказ от кормления и др.)
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) Удовлетворительное состояние;
2) Достигнута стабилизация состояния ребенка;
3) Проведено исследование уровня общего билирубина в крови контроль общего билирубина сыворотки крови после завершения фототерапии кожи при последовательных двух измерениях с интервалом 12 часов;
4) Отсутствуют другие состояния, требующие лечения в стационаре.
Факторы, влияющие на исход заболевания:
Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия.
Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия, недостаточность питания, гипогликемия, анемия.
Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование сульфаниламидов (сульфаниламиды и триметоприм (код АТХ J01E), использование фуросемида** (код АТХ C03CA01), противоэпилептических препаратов (код N03A), нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (код АТХ М01А), других анальгетиков и антипиретиков (код АТХ N02B), бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов (код АТХ J01C), других бета-лактамных антибактериальных препаратов (код АТХ J01D) (цефалоспоринов первого поколения (код АТХ J01DB) и так далее).
