Меланома кожи и слизистых оболочек

Код: 921 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Меланома кожи – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [1]. В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие так называемой спонтанной регрессии первичной опухоли или удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) – такую болезнь следует называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага. С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.) [2], первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов. В этом случае опухоль следует называть меланомой соответствующего органа, например, меланомой слизистой оболочки подвздошной кишки или меланомой сосудистой оболочки глаза.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290–320 нм) и типа А (длина волны 320–400 нм). При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1-й и 2-й отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5-й и 6-й – наименьшей [3]. Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило, сопряжено с I фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве [4-6]. Эпидемиологические данные показывают, что риск меланомы, связанный с ультрафиолетовым облучением, самый высокий у людей с прерывистым воздействием солнца и солнечными ожогами в детстве [7]. Также следует отметить такие факторы риска, как наличие гигантского или крупного врожденного невуса (площадью более 5 % площади поверхности тела), семейный анамнез меланомы кожи, личный анамнез меланомы кожи, синдром диспластических невусов, использование PUVA-терапии (по поводу псориаза и других хронических дерматозов), пигментная ксеродерма, врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры) [8]. Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно [9-12].

Большинство случаев меланомы у детей являются спорадическими, чаще связаны с ультрафиолетовым излучением (УФ), и по своим биологическим характеристикам этот вариант меланомы наиболее близок к меланоме у взрослых [13,14].

Этиология меланомы кожи у детей является предметом обсуждений. Вполне вероятно, что существует взаимодействие наследуемых факторов и факторов окружающей среды. Есть, однако, несколько известных факторов риска у детей, к которым, в том числе, относят и врожденный гигантский меланоцитарный невус (ВГМН) [15], ретинобластому, пигментную ксеродерму и случаи семейной меланомы [16], врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры) [8].

Например, в исследовании подростков в возрасте 15–19 лет было выявлено, что риск развития меланомы в 34 раза выше у детей с наличием 100+ невусов на коже и в 15 раз выше у детей с наличием 10+ крупных невусов диаметром > 5 мм. [13,17] В исследовании, проведенном в Австралии, были обследованы дети младше 15 лет. В этом исследовании Whiteman et al. обнаружили, что наличие многочисленных невусов, веснушек на лице, повышенная чувствительность к ультрафиолетовому воздействию кожных покровов и меньшая способность к загару свидетельствуют о более высокой частоте развития меланомы [18].

Меланома у детей традиционно подразделяется на три основные варианта, которые отличаются друг от друга этиологически, механизмами канцерогенеза и клиническим течением [19,20]:

1) Меланома, возникшая на фоне ВГМН [21] – редкий вариант меланомы с наиболее неблагоприятным прогнозом;

2) Спитцоидная (Spitzoid) меланома – на ее долю приходится примерно половина случаев всех меланом у подростков, и она характеризуется благоприятным течением;

3) Меланома кожи, возникшая de novo – порядка 40-50% всех меланом кожи у детей, характеризуется узловым типом роста и агрессивным течением, по своим биологическим и молекулярно-генетическим характеристикам близка к меланоме кожи взрослых. Различие между этими подтипами важно для понимания, потому что существуют свои факторы риска и морфологические характеристики.

Меланома кожи, возникшая de novo, демонстрирует генетическое сходство с меланомой кожи у взрослых и в 40-60% случаев встречается мутация в гене BRAF. Меланома, возникающая на фоне ВГМН, имеет более низкую частоту, связанных с ультрафиолетом, мутаций.

Некоторые механизмы канцерогенеза при меланоме были изучены in vitro и in vivo: способность ультрафиолетового излучения индуцировать и стимулировать рост меланомы также была показана на нескольких моделях животных. Ультрафиолетовое излучение может способствовать меланомагенезу через различные пути. Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения (особенно мутации, индуцированные ультрафиолетовым излучением типа B), встречаются в генах, участвующих в развитии меланомы. Ультрафиолетовое излучение инактивирует белок-супрессор опухолей p16INK4A, тем самым способствуя прогрессированию меланомы. Ультрафиолетовое излучение уменьшает экспрессию E- и P-кадгерина как на нормальных, так и на злокачественных меланоцитах, повышая передачу сигналов B-катенина, что способствует появлению злокачественного фенотипа у меланоцитов, а также нарушает клеточную адгезию, что, в свою очередь, позволяет клеткам меланомы отсоединяться от соседних кератиноцитов, тем самым способствуя инвазивному фенотипу [7].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

В 2023 г. в Российской Федерации меланомой кожи заболело 13270 человек [22]. В 2023 г. грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 9,07 на 100 000 населения (в 2019 – 6,94), стандартизованный – 5,15 на 100 000 населения (в 2019 - 4,89)[22]. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 4,94 и 5,47 на 100 000 населения у мужчин и женщин соответственно. В структуре заболеваемости меланома кожи в 2023 г. составила 1,7 % у мужчин и 2,2 % у женщин. Среднегодовой темп прироста грубого показателя заболеваемости за 10 лет составил 3,28% у мужчин и 2,61% у женщин. Средний возраст заболевших оказался равным 61,9 года (оба пола), 61,5 года (мужчины), 62,1 года (женщины) [22].

В 2023 г. от меланомы кожи в России умерло 1539 мужчин и 1552 женщины, грубый показатель смертности (оба пола) – 2,09 на 100 000 населения (2,45 – в 2019), стандартизованный – 1,13 на 100 000 населения (1,44 у мужчин и 0,94 у женщин)[22]. Среднегодовой темп прироста смертности на интервале 2013-2023 годы оказался отрицательными -1,33% (снижение смертности на 12,3% за 10 лет – грубый показатель и 24,93% стандартизованный показатель).

Средний возраст умерших – 65,6 года (оба пола), 64,4 года (мужчины), 66,7 года (женщины) [22].

В 2023 г. было зарегистрировано следующее распределение заболевших по стадиям: стадия I – 42,5 %, стадия II – 37,8 %, стадия III – 10,8 %, стадия IV – 7,9 %, стадия не установлена у 1,0 %. Среди впервые заболевших активно заболевание выявлено у 27,8 %. Летальность на 1-м году составила 6,9 % (в сравнении с 12,3% в 2013 г)[23].

Под наблюдением на конец 2022 г. состояли 106 061пациента (72,7 на 100 000 населения), из них 5 лет и более наблюдались 65 123пациентов (61,4%). Индекс накопления контингентов составил 10,0, а летальность – 2,8 % (в сравнении с 4,3 % в 2011 г.). При этом, согласно имеющимся отчетным формам, в 2022 г. 88,5 % пациентов меланомой кожи (среди тех, кто подлежал радикальному лечению) получили только хирургическое лечение [23].

Меланома является одной из самых агрессивных форм опухолей кожи и является второй по значимости причиной ЗНО у подростков и молодых людей в возрасте 15–29 лет [24]. Заболеваемость меланомой резко возрастает с возрастом с 1,1 на миллион в возрасте от 1 до 4 лет до 10,4 на миллион в возрасте от 15 до 19 лет [25]. С 1970-х годов заболеваемость меланомой у детей увеличилась со среднегодовым процентным изменением на 2–2,9% [16,26,27]. Однако обновленные анализы базы данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) демонстрируют снижение общих тенденций в период с 2000 по 2010 год [28,29]. По данным базы SEER, ежегодно в США заболевает 4 ребенка на 1 миллион населения, и большинство детей находится в возрасте старше 10 лет [30]. Кэмпбелл и соавторы отметили снижение заболеваемостью меланомой у детей на 11,6% в год в возрасте до 20 лет в период с 2004 по 2010 годы [29]. Существуют также различия по полу: у лиц женского пола наблюдается несколько более высокий уровень заболеваемости [29]. У девочек старше 4 лет чаще встречается меланома нижней части туловища, а у мальчиков старше 10 лет - меланома в области головы и шеи [26].

В 2022 г. в Российской Федерации меланомой кожи до 19 лет (0-19 лет) заболели – 35 пациентов [31,32], при этом до 14 лет – только 4 пациента (2 девочки и 2 мальчика) – см. также (Таблица 1). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2023 г. составила менее 1 % и мальчиков и у девочек в обеих возрастных группах, и только в группе подростков 15-19 лет составила 2,3% [31,32].

У 2023 году в возрасте 0-19 лет от меланомы кожи умерло 4 пациентов (3 мальчиков и 1 девочка), при этом в возрасте до 5 лет не было зарегистрировано ни одной смерти от меланомы. В таблице ниже (см. Таблица 2) приведены данные по заболеваемости меланомой у детей в России в 2023 году [31,32].

Таблица 1. Заболеваемость меланомой кожи в России по полу и возрасту среди детей в 2023 году

Таблица 2. Смертность от меланомы кожи в России по полу и возрасту среди детей в 2023 году

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее - МКБ-10) такие опухоли классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, меланома подвздошной кишки будет иметь код С17.2, меланома сосудистой оболочки глаза – С69.3, меланома кожи – С43.

Злокачественная меланома кожи (С43, C51, C60.9, C63.2) [33]:

• C43.0 Злокачественная меланома губы;

• C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век;

• C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода;

• C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица;

• C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи;

• C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, ануса и пограничной зоны, грудной железы);

• C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава;

• C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава;

• C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

• C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная;

• С51 Злокачественное новообразование вульвы;

• C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации;

• C63.2 Злокачественные новообразования мошонки;

• C69.0 Злокачественное новообразование конъюнктивы.

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:

• C77 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага);

• C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения;

• C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций.

Меланома слизистых оболочек:

• C00–С14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки;

• С15–С26 Злокачественные новообразования органов пищеварения;

• С30-С32: Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха, Злокачественное новообразование придаточных пазух, Злокачественное новообразование гортани;

• С51–С53 Злокачественные новообразования женских половых органов;

• C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации.

Меланома in situ:

• D03.0 Меланома in situ губы;

• D03.1 Меланома in situ века, включая спайку век;

• D03.2 Меланома in situ уха и наружного слухового прохода;

• D03.3 Меланома in situ других и неуточненных частей лица;

• D03.4 Меланома in situ волосистой части головы и шеи;

• D03.5 Меланома in situ туловища;

• D03.6 Меланома in situ верхней конечности, включая область плечевого пояса;

• D03.7 Меланома in situ нижней конечности, включая тазобедренную область;

• D03.8 Меланома in situ других локализаций;

• D03.9 Меланома in situ неуточненной локализации.

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.5.1. Международная гистологическая классификация

Международная гистологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи [34]:

Меланоцитарные опухоли кожи, эпизодически подвергающейся солнечному воздействию:

• меланома на коже с низким кумулятивным солнечным повреждением (поверхностно-распространяющаяся меланома): 8743/3

  • простое лентиго и лентигинозный меланоцитарный невус 8742/0 (новый код)

  • пограничный невус 8740/0

  • сложный невус 8760/0

  • дермальный невус 8750/0

  • диспластический невус 8727/0

  • пятинстый невус (nevus spilus) 8720/0

  • невус особых локализаций (молочной железы, подмышечной области, волосистой части головы и уха):

    • гало-невус 8723/0

    • невус Мейерсона 8720/0

  • рецидивирующий невус

  • глубокопенетрирующий невус 8720/0

  • пигментированная эпителиодная меланоцитома 8780/1 (новый код)

  • комбинированный невус, включая невус/меланоцитому с инактивацией BAP1 8720/0

Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже, подвергаемой хронической инсоляции:

• меланома по типу злокачественного лентиго 8742/3

• десмопластическая меланома 8745/3

Спицоидные опухоли:

• злокачественная опухоль Спитц (Спитц-меланома) 8770/3

• Спитц-невус 8770/0

• пигментированный веретеноклеточный невус (невус Рида) 8770/0

Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже акральной локализации:

• акральная меланома 8744/3

• акральный невус 8744/0 (новый код)

Меланоцитарные опухоли гениталий и слизистых оболочек:

• меланомы слизистых оболочек (гениталии, полость рта, пазухи носа): 8720/3

  • лентиго-меланома слизистых оболочек 8746/3

  • узловая меланома слизистых оболочек 8721/3

• генитальный невус 8720/0

Меланоцитарные опухоли, происходящие из голубого невуса:

• меланома из голубого невуса 8780/3

• голубой невус, без дополнительного уточнения 8780/0

• клеточный голубой невус 8790/0

• монгольское пятно

• невус Ито

• невус Ота

Меланоциатрные опухоли из врожденных невусов:

• меланома из гигантского врожденного невуса 8761/3

• врожденный меланоцитарный невус 8761/0

• пролиферативные узелки во врожденном невусе 8762/1

Меланоцитарные опухоли глаза:

• увеальная меланома

  • эпителиодноклеточная меланома 8771/3

  • веретеноклеточная меланома, тип А 8773/3

  • веретеноклеточная меланома, тип В 8774/3

• меланома конъюнктивы

• меланома, без дополнительного уточнения 8720/3

• конъюнктивальный первичный приобретенный меланоз с атипией/меланома in situ 8720/2

• конъюнктивальный невус 8720/0

Узловая, невоидная и метастатическая меланома:

• узловая меланома 8721/3

• невоидная меланома 8720/3

• метастатическая меланома 8720/6

1.5.2. Стадирование

Стадирование меланомы кожи по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [35,36]. Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра, инструментальных исследований и процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла.

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования (Таблица 3).

Таблица 3. Критерий Т (первичная опухоль)

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (Таблица 4).

Для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой), регионарными лимфатическими узлами следует считать:

• голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы;

• грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы;

• верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы;

• живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы;

• нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы;

• край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы.

В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфатические узлы с обеих сторон могут считаться регионарными.

Таблица 4 Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов)

¹ В соответствии с правилами классификации UICC для оценки состояния регионарных узлов допускается клинический или радиологический метод, в то время как правила AJCC строго рекомендуют выполнять морфологическую оценку состояния регионарных лимфатических узлов и указывать Nx всегда, когда биопсия сторожевого лимфатического узла не выполнялась или регионарные лимфатические узлы ранее удалены по иной причине). Исключение: морфологическое стадирование не требуется для меланомы с категорией̆ Т1, следует использовать клинические данные.

Примечание. Сателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатических узлов.

Изолированные опухолевые клетки, которые представляют собой отдельные клетки или кластеры клеток не более 0,2 мм в наибольшем измерении и которые могут быть обнаружены при помощи рутинного окрашивания гематоксилином и эозином или иммуногистохимического окрашивания, выявляемые в регионарных лимфатических узлах, классифицируются как метастазы (N1, N2 или N3 в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов).

Ниже приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см (Таблица 5).

Таблица 5. Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы.

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (Таблица 6).

Таблица 6. Критерий М (отдаленные метастазы)

Группировка критериев для определения стадии меланомы представлена ниже (Таблица 7).

Таблица 7. Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы кожи

² При стадии Tis или T1 не требуется морфологическая верификация состояния лимфатических узлов. Допускается использовать клиническую оценку состояния лимфатических узлов для патологического стадирования.

Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфатические узлы одного региона следует стадировать как III стадию (IIIB (T0N1b, T0N1c) или IIIC (T0N2b, N2c, N3b или N3c)).

Онлайн-калькулятор для определения стадии pTNM по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра доступен на сайте http://melanoma.pro/site/calctnm.

Стадирование меланомы верхних дыхательных и пищеварительных путей (С00–06, C10–14, C30–32) по классификации TNM UICC 8-го пересмотра (2017 г.) [36].

Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований.

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли:

• Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли);

• Т0 – отсутствие первичной опухоли;

• Тis – критерий неприменим;

• Т1 – критерий неприменим;

• Т2 – критерий неприменим;

• Т3 – опухоль ограничена только эпителием и/или подслизистым слоем (болезнь слизистой оболочки);

• Т4а – опухоль прорастает в подлежащие мягкие ткани, хрящ, кость или прилежащую кожу;

• Т4b – опухоль прорастает в любую из следующих структур: головной мозг, твердая мозговая оболочка, основание черепа, черепно-мозговые нервы основания черепа (IX, X, XI, XII), жевательную клетчатку, превертебральноую клетчатку, средостение.

Меланома слизистых оболочек является агрессивной опухолью, поэтому критерии T1 и Т2 пропущены, как и стадия I и II.

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах:

• Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов;

• N0 – поражения регионарных лимфатических узлов нет;

• N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатического узлах.

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

• М0 – отдаленных метастазов нет;

• М1 – наличие отдаленных метастазов.

Ниже приведена группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек (Таблица 8).

Таблица 8. Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

В большинстве случаев клиническая диагностика первичной меланомы кожи не вызывает затруднений у подготовленного специалиста [37].

Выделяют 4 наиболее распространенные клинические формы меланомы: поверхностно-распространяющуюся, узловую, лентиго-меланому и акрально-лентигинозную.

Поверхностно-распространяющаяся меланома составляет около 70 % случаев меланомы кожи и в целом имеет относительно благоприятный прогноз, что связано с присутствием 2 фаз в ее развитии. Для фазы радиального роста характерен низкий потенциал метастазирования (II уровень инвазии по Кларку), и она может продолжаться в течение нескольких лет. Затем меланома переходит в фазу вертикального роста, которая характеризуется инвазией клеток опухоли в ретикулярный и подкожно-жировой слои и высоким потенциалом метастазирования. Поверхностно-распространяющаяся форма меланомы развивается на внешне неизмененной коже – de novo или на фоне пигментного невуса в виде небольшого плоского узелка темного, почти черного цвета, диметром 1–3 мм, с постепенным развитием уплотнения и изменением границ; поверхность его становится неровной, очертания неправильными, легко травмируется и кровоточит. Нередко рост опухоли сопровождается субъективными ощущениями в виде зуда и дискомфорта («ощущения опухоли»).

Узловая (нодуляpная) меланома характеризуется первично вертикальным ростом и считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом опухоли. Узловой вариант меланомы представлен плотным узлом с бугристой поверхностью различных размеров, поверхность ее изъязвляется, кровоточит и покрывается корками.

Лентиго-меланома, как и поверхностно-распространяющаяся меланома, в своей эволюции претерпевает двухфазность процесса, причем фаза радиального роста при этом типе опухоли может длиться гораздо дольше – 10 лет и более. Условно можно выделить 2 стадии в фазе радиального роста: 1-я стадия не является инвазивной и соответствует злокачественному лентиго – облигатному предраку. Далее начинается инвазивный рост и переход злокачественного лентиго в лентиго-меланому; скорость инвазии в данном случае менее выражена, чем при меланоме поверхностно-распространяющегося типа. Вертикальный рост в глубину дермы и подкожно-жирового слоя характерен и для лентиго-меланомы, однако может реализоваться в течение ряда лет, а не месяцев, как при меланоме поверхностно-распространяющегося типа, что объясняет отсутствие заметных изменений в биологическом течении опухоли и низкий риск развития метастазов. Прогноз при этой форме меланомы более благоприятный, чем при поверхностно-распространяющейся.

Акрально-лентигинозная меланома локализуется на дистальных участках конечностей – коже кистей и стоп, в области ногтевого ложа и проксимального околоногтевого валика. Для нее также свойственна двухфазность развития: фаза горизонтального роста, что соответствует биологическому поведению лентиго-меланомы, и фаза вертикального инвазивного роста. Этот тип опухоли отличается более агрессивным характером течения, чаще и раньше метастазирует, кроме того, специфическая локализация затрудняет визуализацию опухоли, и в большинстве случаев она диагностируется уже на стадии инвазивного роста.

При клинико-анамнестическом анализе картина поверхностно-распространяющейся меланомы кожи лучше всего описывается классической аббревиатурой ABCDE:

• А (asymmetry) – поверхностно-распространяющаяся меланома кожи имеет вид пигментного пятна, характеризующегося асимметрией: если провести через образование воображаемую линию, одна его половина по форме не будет соответствовать другой.

• B (border) – границы меланомы кожи имеют неравномерный характер: они могут быть неровными, нечеткими, иметь «географические» очертания.

• С (color) – для поверхностно-распространяющейся меланомы кожи характерна полихромия – наличие нескольких цветов в одном образовании.

• D (diameter) – размеры поверхностно-распространяющейся меланомы кожи чаще всего превышают 0,5 см. E (evolution или elevation – эволюция или возвышение) – для меланомы кожи всегда характерна какая-либо эволюция с течением времени.

Правило ABCDE неприменимо для меланомы малых размеров (менее 0,5 см), а также для узловой меланомы, поскольку формирующийся узел на первых порах может быть симметричным, с ровными границами, гомогенного черного или сине-черного цвета, диаметр может быть любым. Симптом эволюции образования, тем не менее, остается актуальным – пациенты отмечают рост узелка с течением времени, иногда – чувство боли или жжения, появившееся в области опухоли. Более редкие клинические формы меланомы (меланома по типу злокачественного лентиго, акрально-лентигинозная меланома, подногтевая меланома, беспигментная форма опухоли и др.) могут вызывать затруднения в клинической диагностике, в связи с чем рекомендованы дополнительные неинвазивные методы диагностики (дерматоскопия), применяемые подготовленными специалистами [37], при этом в случае затруднения интерпретации полученных данных или неоднозначности дерматоскопической картины показано выполнение биопсии новообразования (см. раздел 2.5).

Другим приемом клинической диагностики меланомы кожи является внутрииндивидуальный сравнительный анализ (симптомы «гадкого утенка» и «красной шапочки»). Симптом «гадкого утенка» основан на общей оценке всех имеющихся новообразований кожи и явном отличии меланомы от имеющихся доброкачественных пигментных новообразований. Другим вариантом симптома «гадкого утенка» является обнаружение единственного изменяющегося с течением времени новообразования в определенной топографической области, особенно если динамические изменения противоречат стереотипным эволюционным и возрастным особенностям течения доброкачественных пигментных опухолей кожи. Симптом «красной шапочки» характеризуется дерматоскопическими отличиями злокачественного новообразования от доброкачественных невусов при клинически однотипной картине [38,39].

В некоторых случаях меланома манифестирует с увеличения лимфатических узлов, которые на первом этапе неверно расцениваются как лимфаденит, лимфома или метастазы рака без выявленного первичного очага. Своевременно проведенная тонкоигольная биопсия или core-биопсия (иногда с последующим иммуногистохимическим или иммуноцитохимическим анализом) увеличенного лимфатического узла позволяет отличить другие причины лимфаденопатии от метастазов меланомы.

При локализации меланомы на слизистых оболочках полости носа и околоносовых пазухах самыми частыми симптомами бывают заложенность носа и носовые кровотечения. Реже встречаются диплопия, экзофтальм, боли и деформация контуров лица. При локализации меланомы на слизистых оболочках полости клинически заболевание на ранних стадиях протекает бессимптомно, на поздних стадиях появляются такие симптомы, как боль, изъязвление и кровоточивость.

Особенности клинической картины меланомы кожи у детей.

Cordoro и соавт. обнаружили, что у 60% детей в возрасте до 10 лет и 40% подростков клиническая картина меланомы не соответствовала традиционным критериям ABCDE [14]. У детей встречалась симметричность новообразования, ровные границы, однородный цвет и диаметры ≤6 мм. Таким образом, Кордоро и соавторы [14] предложили следующие критерии, более специфичные для детской меланомы: A = амеланотичность; B = кровоточивость, узел; C = однородность цвета; D = de novo, любой диаметр; E = эволюция образования. Меланомы у детей имеют тенденцию быть беспигментными и узловыми, представляя собой быстро растущую опухоль, которая может имитировать пиогенную гранулему, келоидный рубец или бородавку, а не меняющийся невус [14,40-42].

Еще одно мнемоническое правило – это CUP, которое включает в себя однородность цвета (розовый, красный) (С - color uniformity (pink/red)), наличие изъязвления и вертикального утолщения (U - ulceration and upward thickening), наличие признаков пиогенной гранулемы и появление de novo (P - pyogenic granuloma–like lesions and pop-up of new lesions) [43].

Особую проблему у детей вызывает клиническая и инструментальная дифференциальная диагностика невуса Спитц и меланомы из невуса Спитц.

Существует широкий спектр атипичных меланоцитарных новообразований, и различие между невусом Спитц (Spitz), атипичной опухолью Спитц (Spitz), спитцоидной (Spitzoid) меланомой и меланоцитарными опухолями с неопределенным злокачественным потенциалом является спорным с небольшим диагностическим согласием среди дерматопатологов [44-46]. Многие из этих меланоцитарных образований исходно были диагностированы неправильно как доброкачественные и только позже признаны злокачественными после их рецидива. В одном исследовании 35% случаев, первоначально классифицированных как невус Спитц, после дополнительной проверки были отнесены к эпителиоидной или веретеноклеточной меланоме кожи [45]. Из-за трудности дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных меланоцитарных новобразований у детей, все гистологические препараты должны быть оценены врачами-патологоанатомами (дерматопатологами), которые имеют большой опыт в диагностике таких образований.

Невус Спитц — это особый тип доброкачественного меланоцитарного новообразования, который чаще всего развивается у детей. Невус Спитц классически представляет собой одиночную розовую, красную или коричневую папулу, чаще всего на лице (особенно у маленьких детей) или нижней конечности. Первоначальный рост имеет тенденцию быть быстрым, что может вызывать тревогу у родителей и врачей. Поверхность может быть гладкой или покрытой бороздками, в связи с чем невус обычно ошибочно диагностируется как вульгарная бородавка, пиогенная гранулема, дерматофиброма или ювенильная ксантогранулема [47,48].

Особая клиническая картина, до крайности затрудняющая раннюю диагностику, наблюдается при возникновении меланомы во врождённом гигантском меланоцитарном невусе. Врожденные меланоцитарные невусы классически определяются как присутствующие при рождении. Множественные недавние клинические исследователи свидетельствуют, что ВМН встречаются приблизительно у 2-3% новорожденных вне зависимости от этнической принадлежности [49,50]. Хотя малые и средние ВМН относительно распространены, большие или гигантские ВМН встречаются только приблизительно в 1 случае на 20 000 – 50 000 новорожденных. Врожденные невусы классифицируют по их размерам во взрослом возрасте, которых они могут достичь по мере роста ребенка: малые врожденные невусы (менее 1,5 см); средние врожденные невусы (от 1,5 до 20 см), большие врожденные невусы (от 20 до 40 см) и гигантские врожденные невусы (от 40 до 60 см и более 60 см) [21]. Риск развития меланомы в малом и среднем ВМН составляет <1% в течение жизни [51, 52]. На основании нескольких крупных перспективных и ретроспективных когортных исследований риск появления меланомы (кожной или внекожной), связанной с крупным или гигантским ВМН, считается 5% или более [53]. Развитие меланомы наиболее вероятно у пациентов с ВМН, у которых размер предполагаемого невуса взрослого человека превышает 40-60 см в диаметре, что составляет около 75% ВМН-ассоциированных меланом, при этом меланомы чаще возникают глубоко в дерме или подкожной клетчатке и проявляются в виде растущего узелка [21].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

1. данные анамнеза;

2. данные физикального обследования и, в ряде случаев, дерматоскопического исследования;

3. данные прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного материала.

Клинический диагноз основан на комбинации результатов 3 анализов любого пигментированного образования:

1. визуальный анализ каждого поражения в отдельности: экспертиза невооруженным глазом оценивает так называемые A (асимметрия), B (нерегулярные границы), C (неоднородный цвет) и D (диаметр 5 мм и более) критерии, которые указывают на подозрительные меланоцитарные новообразования (правило ABCD);

2. внутрииндивидуальный сравнительный анализ: поиск пигментированного образования, которое не похоже на другие у того же пациента (симптом «гадкого утенка»);

3. хронологический анализ изменений: поиск быстрого и недавнего изменения данного пигментного образования (Е как эволюция), которое может быть подтверждено пациентом или документально, в сравнении с предыдущими фотографиями [38,39].

Ниже приведен план обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра (Таблица 9). Рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах.

Таблица 9. План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у всех пациентов с целью выявления факторов риска и факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [54,55].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: ключевые факторы риска развития меланомы кожи приведены в подразделе 1.2 «Этиология и патогенез».

Чаще всего пациент обращается с жалобой на то, что «родинка» начала изменяться – отмечается рост, изменение конфигурации границ, появление в пределах новообразования разных цветовых оттенков. Одной из нередких жалоб является жалоба на появление зуда, жжения или субъективного дискомфорта в области существующего или появившегося de novo новообразования.

У детей изменение невуса не должно использоваться в качестве единственного критерия для его удаления. Естественная эволюция доброкачественных пигментных поражений у детей в определенный момент может соответствовать критериям диагностики меланомы, в частности алгоритму «ABCDE» (асимметрия, неравномерность границы, изменчивость цвета, диаметр > 6 мм, эволюция)[56]. Следует помнить, модификацию правила ABCDE для детской меланомы: A = амеланотичность; B = кровоточивость, узел; C = однородность цвета; D = de novo, любой диаметр; E = эволюция образования. Меланомы у детей имеют тенденцию быть беспигментными и узловыми, представляя собой быстро растущую опухоль, которая может имитировать пиогенную гранулему, келоидный рубец или бородавку, а не меняющийся невус [14,40-42].

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется при первом обращении всех пациентов с жалобами на пигментное новообразование кожи расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов и видимых слизистых оболочек, включая волосистую часть головы, ногтевые пластинки, кожу стоп и кистей, слизистые оболочки полости рта, половых органов и конъюнктивы в целях выявления других подозрительных новообразований кожи [54,57-63].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –1) – для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – 3 (уровень достоверности доказательств – С) – для детей.

Комментарий: существует значительная вариация и неопределенность в отношении диагностической точности визуального осмотра, частота ошибок при визуальном осмотре достаточно высока, для обеспечения точной диагностики злокачественных новообразований кожи необходимо также использовать другие методы диагностики. Также необходимо отметить, что первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5–10 % пациентов [57-61].

Наибольшую сложность в дифференциальной диагностике меланоцитарных образований у детей представляют собой спитцоидные образования (доброкачественные и атипические).

Пигментированные невусы (невус Рида) дерматоскопически имеют характерную симметричную структуру, напоминающую «взрыв звезды». Такая структура состоит из центральной темной, однородной пигментированной бесструктурной области, окруженной периферическими радиальными линиями (псевдоподиями) или многоуровневыми глобулами. Непигментированные невусы Шпиц могут дерматоскопически демонстрировать точечные сосуды и негативную сеть (белые линии) и представляют наибольшую диагностическую сложность Последовательная цифровая дермоскопическая визуализация включает фиксацию и оценку последовательных дермоскопических изображений одного или нескольких меланоцитарных очагов, разделенных интервалом времени, для выявления подозрительных изменений [64-66].

• Рекомендуется осмотр пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи проводить врачам, имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи (включая навыки дерматоскопии), с целью оценки всех кожных покровов и лимфатических узлов и выявления подозрительных образований [62,67-71].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется в рамках осмотра пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии) кожного покрова, ногтевых пластин, доступных для исследования участков слизистых оболочек, так как она повышает точность неинвазивной диагностики и уменьшает потребность в выполнении биопсии, но может быть рекомендована к применению только обученным этому методу специалистам [72-74].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств 1) – для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – 5 (уровень достоверности доказательств – С) – для детей.

Комментарий: специфические для поверхностно распространяющейся меланомы признаки включают атипичную пигментную сеть, участки регресса, точки и глобулы неправильной формы, полосы и полихромию, распределенные асимметрично. Дополнительные критерии, такие как бело-голубые структуры и полиморфные сосуды, часто встречаются при инвазивной меланоме [75-78].

Амеланотическая меланома может представлять диагностическую сложность. Типичным для нее является полиморфный сосудистый паттерн, либо диагноз устанавливается методом исключения при отсутствии типичных меланоцитарных и немеланоцитарных дерматоскопических признаков [79, 80].

Для злокачественного лентиго характерно наличие ромбовидных структур, псевдосети, точечных кровеносных сосудов, серых кругов и незавершенных фолликулов [81,82].

Отличительными дерматоскопическими признаками инвазивной акральной меланомы являются параллельный гребешковый паттерн и диффузная нерегулярная пигментация [83-85].

• Рекомендуется для первичной диагностики меланомы применение последовательной (динамической) цифровой фотодерматоскопии у пациентов с подозрением на злокачественное новообразование кожи, которые не имеют специфических дерматоскопических критериев злокачественности [74,86-89].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1) – для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – 4 (уровень достоверности доказательств – С) – для детей.

Комментарий: последовательная цифровая дермоскопическая визуализация включает фиксацию и оценку последовательных дермоскопических изображений одного или нескольких меланоцитарных очагов, разделенных интервалом времени, для выявления подозрительных изменений. Возможно проведение краткосрочного цифрового мониторинга (в течение 1,5–4,5 мес) для контроля подозрительных меланоцитарных новообразований и долгосрочного мониторинга для наблюдения (обычно с интервалами 6–12 мес). Долгосрочный цифровой мониторинг обычно используется для наблюдения за пациентами группы высокого риска, как правило, с множественными атипичными невусами [86-88,90-93]. Динамическая цифровая дерматоскопия может быть очень полезна у детей с невусами Спитц, трудно отличимыми от беспигментной меланомы. Так, по данным Argenziano и соавт.. в течение 25 месяцев полному регрессу подверглись 80% невусов Спитц (51/64); данный процесс не зависел от пола, возраста и локализации элементов [94]. Фотографирование всего тела может быть полезно для раннего выявления меланомы кожи у пациентов с высоким риском возникновения меланомы кожи (например, у пациентов с синдромом диспластических невусов, FAMM-синдромом (Famial Atypic Mole Melanoma Syndrome) и т. д.) [95-98].

• Рекомендуется включить в физикальное обследование также оценку состояния регионарных лимфатических узлов у пациентов с подозрением на злокачественное новообразование кожи с целью исключения метастатического поражения регионарных лимфатических узлов [54,62,99].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: необходимо отметить, что пальпация лимфатических узлов у пациентов не исключает необходимость проведения УЗИ лимфатических узлов у пациентов с установленным диагнозом, так как физикальное обследование лимфатических узлов не обладает достаточной точностью.

• Рекомендуется по результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования пациента на приеме принять решение о целесообразности инвазивной диагностики (биопсии) новообразования с целью морфологической верификации диагноза и составления дальнейшего плана обследования и лечения [100-107] (см. приложение Б, рис. 1).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

2.3 Лабораторные исследования

• Не рекомендуется проведение пациентам до морфологического подтверждения диагноза лабораторных диагностических исследований, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии, так как диагноз устанавливается на основе результатов иных диагностических методов (см. подразделы 2.4 и 2.5), а результаты лабораторной диагностики влияют на прогноз у пациентов с уже установленным диагнозом [54,108-114].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: повышенное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, а также высокий уровень лактатдегидрогеназы могут быть предикторами плохого прогноза у пациентов с меланомой III-IV стадии, но именно уровень лактатдегидрогеназы является критерием, необходимым для установления стадии у больных метастатической меланомой [35,115,116].

• При подтверждении диагноза при подготовке к проведению дальнейшего этапа лечения рекомендуется выполнять общий клинический и биохимический общетерапевтический анализы крови (а именно, определение уровня лактатдегидрогеназы в крови и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов) в целях оценки прогноза меланомы [114-121] (см. также таблицу 7).

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: также в рамках подбора оптимального алгоритма лечения пациента с установленным диагнозом необходима лабораторная диагностика в объеме, позволяющем выявить риски неблагоприятного ответа на лечения и противопоказания к различным видам терапии.

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется при наличии соответствующих показаний (симптомов метастазирования) проводить инструментальные диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) в полном объеме вне зависимости от стадии заболевания для своевременного выявления метастазов меланомы [54].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнять диагностические исследования различного объема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала), отражающей риск выявления регионарных и отдаленных метастазов, суммированные в таблице 7 [122-128].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств –1).

• Не рекомендуется до морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии [54].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: план лечения и обследований не следует составлять до получения данных патолого-анатомического исследования.

• Рекомендуется после установления диагноза выполнять ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) регионарных лимфатических узлов пациентам с 0-IV стадией в целях выявления метастазов в лимфатические узлы [99,128].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется с целью оценки распространённости опухолевого процесса пациентам с клинической стадией IIA-IV после установления диагноза выполнять для оценки состояния органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза – компьютерную томографию (далее – КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению йодсодержащих контрастирующих препаратов - в этом случае КТ с в/в контрастированием допускается заменить на МРТ с в/в контрастированием. Альтернативной может быть позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (далее ПЭТ/КТ) с флудезоксиглюкозой [18F] в режиме «все тело» [126,128-132].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) - для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) – для детей.

Комментарий: если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 недель после установки диагноза, КТ органов грудной полости допускается заменить на обзорную в двух проекциях рентгенографию органов грудной клетки, а КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием – на УЗИ органов брюшной полости и малого таза [133].

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастированием:

  • пациентам с меланомой IIB-IV стадии для скрининга бессимптомных метастазов в головной мозг,

  • пациентам с неврологической симптоматикой независимо от стадии заболевания,

  • пациентам с метастазами меланомы в головном мозге после локального и системного лечения для оценки эффективности проведенного лечения [128,134-140].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) - для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) – для детей

Комментарии: МРТ головного мозга рекомендуется выполнять в следующих режимах: до внутривенного введения контрастного средства в режимах Т1в аксиальной проекции (толщина среза 1-1,5 мм), Т2, ДВИ, FLAIR (толщина среза 3-5 мм). После внутривенного введения контрастного вещества: Т1 в аксиальной проекции (толщина среза 1-1,5 мм), 3D T1 взвешенные изображения высокого разрешения в аксиальной (или сагиттальной) плоскости с захватом всей головы с применением технологии изотропного воксела (1мм×1мм×1мм). Проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастированием для диагностики метастатического поражения головного мозга возможно только при наличии противопоказаний к проведению магнитно-резонансной томографию.

• Рекомендуется всем пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки выполнять ректороманоскопию и биопсию с целью точного измерения расстояния от анокутанной линии до нижнего полюса опухоли и получения материала для гистологического исследования [141,142].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3) – для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) – для детей.

Комментарий: точное определение локализации нижнего полюса опухоли необходимо при планировании хирургического лечения, в особенности при решении вопроса о возможности выполнения сфинктеросохраняющей операции у пациентов с меланомой прямой кишки. Выполнение биопсии необходимо для дифференциальной диагностики меланомы и рака прямой кишки. Макроскопической картины опухоли недостаточно для постановки диагноза. До 30% случаев меланомы анального канала и прямой кишки представлены беспигментными меланомами, которые макроскопически могут быть интерпретированы как полипы или внутренние геморроидальные узлы [143].

• Рекомендуется после установления диагноза всем взрослым пациентам с аноректальной локализацией меланомы выполнить колоноскопию для оценки распространенности опухолевого поражения со стороны слизистой оболочки с биопсией из очагов, подозрительных в отношении меланомы [144].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

• Рекомендуется с целью определения распространенности заболевания выполнить МРТ малого таза всем пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки перед определением тактики лечения [141].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: МРТ малого таза позволяет определить локализацию, протяженность, глубину инвазии опухоли, оценить состояние регионарных лимфатических узлов. Несмотря на отсутствие исследований о роли МРТ малого таза в диагностике меланомы анального канала и прямой кишки, принципы планирования хирургического лечения схожи с таковыми для рака прямой кишки, что позволило экстраполировать показания для данного метода диагностики [145-148].

• Рекомендуется указывать в протоколе заключения МРТ малого таза при меланоме анального канала или прямой кишки у всех пациентов с целью оптимального составления плана лечения следующую информацию: размеры опухоли, глубину инвазии в стенку прямой кишки, минимальное расстояние от края опухоли до мезоректальной фасции, количество и размеры лимфатических узлов параректальной клетчатки, наличие МР-признаков их злокачественного поражения, наличие вовлечения мезоректальной фасции потенциально поражёнными лимфатическими узлами, наличие венозной инвазии, количество и размеры экстрафасциальных лимфатических узлов, наличие МР-признаков их злокачественного поражения; для рака нижнеампулярного отдела прямой кишки – наличие инвазии внутреннего сфинктера/межсфинктерного пространства/наружного сфинктера/мышц поднимающих задний проход [141,149].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) - для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) - для детей.

Комментарий: современные режимы МРТ с использованием диффузно-взвешенных изображений могут повысить информативность проводимого исследования. Внутривенное контрастирование не повышает информативность оценки распространённости опухоли [150]. Окончательное принятие решение о тактике лечения пациентов раком прямой кишки возможно только по результатам МРТ-исследования.

• Рекомендуется после установления диагноза выполнить пациентам биопсию очагов метастазирования под контролем УЗИ или КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения, с целью морфологического подтверждения метастатического процесса [54].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у пациентов детского возраста использовать седацию, общую анестезию или альтернативные методики (такие как «кормление-сон», игровая терапия и т.д.) для получения качественных диагностически значимых изображений во время МРТ или КТ или ПЭТ-КТ или других инструментальных методов исследования [151-156].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется для подтверждения диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1–3 мм (0,1–0,3 см)) [8,157-159].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Эксцизионная биопсия является рекомендуемым стандартом для установления диагноза меланомы кожи. Однако в ряде клинических ситуаций (например, обширный участок лентиго на лице, требующий дифференциальной диагностики с лентиго-меланомой, гигантские врожденные невусы с участками, подозрительными на озлокачествление и т.д.) выполнение эксцизионной биопсии всего пигметного новообразования сопряжено со значительными трудностями и неоправданной хирургической травмой для пациента. В этом случае безопасно выполнить инцизионную (или панч) биопсию на всю толщину кожи. Судя по систематическому обзору 9 исследований, в том числе рандомизированных контролируемых исследований, выполнение инцизионной биопсии меланомы не оказывает негативного влияния на прогноз [157].

Также следует помнить, что у детей меланома кожи представляет собой крайне редкое заболевание. Недавний анализ более 20 000 меланоцитарных новообразований, удаленных у итальянских детей и подростков за 20-летний период, показал, что 87% из 38 меланом были в возрасте 15-19 лет, без случаев меланомы у детей моложе 10 лет [40], а для диагностики 1 меланомы у ребенка моложе 18 лет иссекают 594 доброкачественных новообразования [160]. В этой связи тщательное динамическое наблюдение за подозрительным новообразованием может быть наилучшей тактикой у детей [161].

• Рекомендуется ориентировать разрезы кожи при проведении эксцизионной биопсии в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не по кожным линиям или естественным складкам) так, чтобы повторное иссечение рубца (если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений [54,100-107].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местной инфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать повреждений удаляемого новообразования до его иссечения [8,100,101,103-106].

• Рекомендуется проводить прижизненное патолого-анатомическое исследование операционного материала, в заключении рекомендуется отразить следующие характеристики для определения стадии заболевания и прогноза [162-172]:

  Обязательные характеристики:

  • определение максимальной толщины опухоли в миллиметрах по Бреслоу;

  • определение уровня инвазии по Кларку;

  • указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли;

  • определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм²) при толщине опухоли до 1 мм включительно;

  • оценка периферического и глубокого краев резекции на наличие опухолевых клеток;

  • наличие транзиторных или сателлитных метастазов.

  Дополнительные характеристики:

  • локализация опухоли;

  • наличие или отсутствие спонтанной регрессии;

  • нейротропизм;

  • лимфоидная инфильтрация;

  • гистологический подтип;

  • ангиолимфатическая инвазия.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с меланомой кожи, если диагностированы или заподозрены регионарные и отдаленные метастазы меланомы, и при метастазах меланомы без выявленного первичного очага выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) в биопсийном материале (или ранее удаленных лимфатических узлов, или первичной опухоли (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений)) – это может повлиять на выбор таргетного агента (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса [54,173-184].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1) – взрослые.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) – дети.

• Рекомендуется пациентам с меланомой кожи при отсутствии мутации в гене BRAF выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8,9,11,13,14,17,18) в биопсийном (операционном) материале или выполнить широкое молекулярное тестирование, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, и это может повлиять на выбор схемы таргетной терапии (в частности, назначение ингибиторов протеинкиназы или моноклональных антител) при лечении метастатического процесса [185-200].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4) – взрослые.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) – дети.

• Рекомендуется при меланоме слизистых оболочек, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KIT в биопсийном (операционном) материале (экзоны 8,9,11,13,14,17,18 ) – это может повлиять на выбор таргетного агента (ингибитора протеинкиназы) в лечении метастатического процесса [185-198] [197,201-203], при отсутствии мутации в гене KIT рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) в биопсийном материале.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4) – взрослые.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) – дети.

• Детям старше 12 лет рекомендовано выполнять эксцизионную биопсию новообразований кожи при подозрении на невус Спитц с целью дифференциальной диагностики с ювенильной меланомой кожи [161].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: подозрение должны вызывать беспигментные папулонодулярные образования, размер более 8-10 мм, быстрое увеличение размеров. При наличии асимметрии образования или изъязвления поверхности эксцизионную биопсию целесообразно выполнить пациентам любого возраста [161].

• Рекомендуется все случаи меланомы кожи у детей в возрасте до 18 лет направлять на консультацию очно или посредством телемедицины для получения второго мнения относительно патологоанатомического диагноза в референсный центр [44-46].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с меланомой кожи и слизистых оболочек при выявлении регионарных и/или отдаленных метастазов меланомы выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF в биопсийном (операционном) материале и молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене NRAS в биопсийном (операционном) материале; при отсутствии данных мутаций рекомендуется выполнить комплексное геномное профилирование на мутации и транслокации в протоонкогенах методом высокопроизводительного секвенирования (NGS), когда такой анализ может повлиять на выбор лекарственной терапии [175-177,179-183,190,204-226].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с меланоцитарными опухолями кожи и слизистых оболочек: при невозможности однозначного определения злокачественного или доброкачественного характера новообразования по результатам гистологического исследования в лаборатории экспертного уровня выполнить молекулярно-генетическое исследование на «модификаторные» молекулярные нарушения в биопсийном или операционном материале (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений) – это может помочь в прояснении гистологической картины. Молекулярное-генетическое исследование целесообразно начинать с тестирования на делецию гена CDKN2A и амплификацию гена RREB1; при отсутствии данных нарушений рекомендуется выполнить комплексное геномное профилирование на нарушения копийности протоонкогенов и генов-супрессоров методом мультиплексной амплификации лигированных проб (MLPA) или высокопроизводительного секвенирования (NGS) [227-229].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом спитцоидной меланомы выполнить молекулярно-генетическое исследование на мутации в промоторной области гена TERT в биопсийном или операционном материале (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений) – это может помочь в выявлении опухолей с высоким и очень высоким риском метастазирования [230].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется при подозрении на наследственный характер заболевания (первично-множественные злокачественные опухоли и/или отягощенный семейный онкологический анамнез) – рекомендовать консультацию врача-генетика с последующим молекулярно-генетическим исследованием для исключения или подтверждения какого-либо из синдромов предрасположенности к опухолям [231] .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3. Лечение

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов меланомой кожи 0–III стадии [54,158,173,232-248].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: по показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия (см. раздел 3.3).

3.1. Лечение локальных стадий заболевания (I–II)

• Рекомендуется пациентам с I–II стадиями меланомы выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала, а именно толщины опухоли. В настоящее время для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы [158,159,235-237,239,241,243,249,250]:

  • 0,5 см для меланомы in situ;

  • 1 см при толщине опухоли по Бреслоу ≤2 мм;

  • 2 см при толщине опухоли >2 мм.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины [245,251-254].

• Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом от видимого края пигментной опухоли не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4–8 нед (см. также раздел 2.5) [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, установленного клинически, отступы от видимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 2 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием послеоперационной раны (например, различным видам сложной пластики) [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется в случае подтверждения у пациента диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссечь с большим отступом в сроки до 4–8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли с целью профилактики рецидива меланомы в области рубца (см. раздел 3.1) [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• В случае невозможности выполнения хирургического иссечения первичной опухоли из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний или при наличии опухолевых клеток в краях резекции после удаления первичной опухоли и невозможности повторного удаления опухоли взрослым пациентам рекомендуется проведение локальной лучевой терапии в следующих режимах: 64–68 Гр за 32–35 фракций в течение 6–7 нед; 50,0–57,5 Гр за 20–23 фракции в течение 4–5 нед [255-258].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• У взрослых пациентов не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли [259-264].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется выполнять пациентам биопсию сторожевого лимфатического узла при толщине первичной опухоли более 0,8 мм по Бреслоу с целью правильного определения стадии заболевания, прогноза течения заболевания и определения показаний к адъювантной терапии [248,265-281].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием и имеющих обученный персонал.

• Вопрос о выполнении лимфодиссекции у взрослых пациентов в случае обнаружения микрометастазов в сторожевом лимфатическом узле рекомендуется обсудить с пациентом, взвесив потенциальные риски такой операции и ожидаемую пользу с учетом данных исследования MSLT-II [273]. Альтернативой выполнения безотлагательной лимфодиссекции может стать тщательное наблюдение за регионарным лимфоколлектором при помощи экспертного УЗИ [273].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Особое внимание в рамках патолого-анатомического исследования операционного материала рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного сторожевого лимфатического узла (узлов) при биопсии сторожевого лимфатического узла: настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также помимо окраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, тирозиназа, HMB45 или SOX-10). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в при отсутствии признаков метастатического поражения по данным окрашивания гематоксилином и эозином [282-297].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• В отсутствие возможности выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфатические узлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием [298-302].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

3.1.1 Лечение локальных стадий заболевания при меланоме слизистых оболочек.

• При меланоме слизистых оболочек взрослым пациентам рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод лечения пациентов с локальными стадиями болезни (например, T3-4a N0-1 при локализации на слизистых верхних дыхательных и пищеварительных путей). Принципы лечения более распространенных стадий – см. раздел 3.4. «Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV)» [303-309].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N0 взрослым пациентам рекомендуется выполнение оперативного вмешательства с широкой резекцией в пределах здоровых тканей с адъювантной лучевой терапией на область первичной опухоли через 4-6 недель на область первичной опухоли c СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высокого риска рецидива), 46 – 55 Гр на зоны низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N1 взрослым пациентам рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне поражения или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – адъювантная лучевая терапия через 4-6 недель на область первичной опухоли СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высоко риска рецидива), 46 – 55 Гр на область низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N0 у пациентов рекомендуется на первом этапе выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и профилактической шейной лимфодиссекции с ипсилатеральной стороны. На втором этапе лечения – адъювантная лучевая терапия через 4 – 6 недель на область первичной опухоли СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высоко риска рецидива), 46 – 55 Гр на область низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства пациентам в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на ипсилатеральной стороне или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – адъювантная лучевая терапия через 4 – 6 недель на область первичной опухоли СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высоко риска рецидива), 46 – 55 Гр на область низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303-316].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек области головы и шеи при стадии T4b, N0-1 взрослым пациентам рекомендуется лучевая терапия в самостоятельном варианте на область первичной опухоли и пораженные регионарные лимфатические узлы в СОД от 66-70Гр, на зоны низкого и среднего риска рецидива и 50-63 Гр [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: Всех пациентов с меланомой слизистых оболочек, локализованных в области головы и шеи до лечения должен оценивать хирург-онколог, специализирующийся на опухолях головы и шеи, которому следует предпринять следующие действия: рассмотреть адекватность биопсийного материала, стадирования и визуализации опухолевого процесса (КТ,МРТ) для определения степени распространения опухоли, исключить наличие синхронной первичной опухоли, оценить текущий функциональный статус и возможность назначения потенциального хирургического лечения, если первичное лечение было нехирургическим, разработать проспективный план наблюдения, который будет включать адекватное обследование зубов, питания и здорового образа жизни, а также вмешательства и любые другие дополнительные исследования, которые необходимы для полной реабилитации. Для пациентов, которым выполняют плановые операции, необходимо проработать хирургическое вмешательство, края и план реконструкции для резекции клинически определяемой опухоли со свободными от опухоли хирургическими краями. Оценка операбельности. Поражение опухолью следующих структур связано с плохим прогнозом или классифицируется как стадия Т4b (например, неоперабельность, ассоциированная с технической невозможностью получить чистые края резекции): значительное поражение крыловидно-небной ямки, тяжелые тризмы из-за инфильтрации опухолью крыловидных мышц; макроскопическое распространение опухоли на основание черепа (например, эрозия крыловидных пластинок или основной кости, расширение овального отверстия и др.); возможная инвазия (охват) стенки общей или внутренней сонной артерии. Охват обычно оценивается радиологически (по данным КТ и МРТ) и диагностируется, если опухоль окружает ≥270° окружности сонной артерии; непосредственное распространение опухоли из регионарных ЛУ с поражением кожи, прямое распространение на структуры средостения предпозвоночную фасцию или шейные позвонки [303-309].

Удаление первичного очага. По возможности необходимо выполнять удаление первичной опухоли единым блоком. Необходимо планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. В случае если опухоль прилежит к двигательному или сенсорному нерву, не исключено наличие периневральной инвазии. В данной ситуации следует выделить нерв в проксимальном и дистальном направлениях и выполнить его резекцию для получения чистого края резекции. Подтверждено, что для получения ткани, свободной от опухоли, полезна диагностика проксимального и дистального краев нерва методом замороженных срезов (срочное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала). Адекватное вмешательство может потребовать выполнения краевой, плоскостной или сагиттальной резекции подлежащих костных структур при опухолях, поражающих надкостницу или прилежащих к ней. Резекция костей показана при массивной инфильтрации опухолью надкостницы кости (что определяется при фиксации к ней опухоли) или при обнаружении во время операции либо при полном дооперационном обследовании признаков прямого прорастания кости опухолью. Степень резекции окружающих мягких тканей и кости будет зависеть от степени поражения, оцениваемой клинически и во время операции [303,306,323-330].

Края резекции. Адекватное удаление опухоли в мягких тканях определяется как расстояние от края резекции до макроскопически видимой опухоли ≥ 2 см или отрицательный край замороженного среза. В целом оценку замороженных срезов обычно проводят интраоперационно, если зона, макроскопически свободная от опухоли по краю резекции составляет <2 см, невозможно определить линию резекции в связи с нечеткой границей опухоли или имеется подозрение на наличие резидуальной опухоли. Необходимо включать подробное описание края резекции в операционный журнал. Края можно оценить по удаленному препарату или, как альтернатива, из ложа опухоли с правильным ориентированием. Чистый край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли, который составляет ≥ 5 мм от края резекции. Близкий край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции, равное <5 мм. Первичную опухоль следует помечать таким образом, чтобы врач-патологоанатом мог адекватно оценить ориентацию препарата. Шейную диссекцию необходимо ориентировать или выполнять срезы по порядку для определения уровня ЛУ, включенных в зону диссекции. Реконструкцию хирургических дефектов нужно проводить с использованием конвенциальной техники по усмотрению хирурга. По возможности рекомендуется первичное ушивание, но при этом не следует пренебрегать широкими краями резекции, свободными от опухоли. По усмотрению хирурга выполняется пластическое ушивание с применением местных/регионарных лоскутов, свободных лоскутов, расщепленного кожного лоскута или других лоскутов с/без реконструкции дефекта [303,306,309,323-330].

• Рекомендуется пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с целью радикального удаления первичной опухоли отдавать предпочтение выполнению местного иссечения при условии отсутствия данных обследования о поражении регионарных лимфатических узлов, возможности достижения краёв резекции более 1 мм (R0) и сохранения функции запирательного аппарата прямой кишки [141,331-333].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: отсутствуют данные о повышении общей выживаемости при расширении объёма операции до экстирпации прямой кишки или экстралеваторной экстирпации прямой кишки. Выполнение расширенных объёмов операций допустимо, но только после получения от пациента письменного информированного согласия на операцию, в котором указано об отсутствии достоверных данных о преимуществе такого подхода. Достижение R0 резекции достоверно улучшает локальный контроль заболевания и является важной целью хирургического лечения [334].

• Рекомендуется пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с целью паллиативного удаления первичной опухоли выполнять местное иссечение при условии возможности достижения краёв резекции более 1 мм (R0) и сохранения функции запирательного аппарата прямой кишки [141,331-333].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: расширение объёма хирургического вмешательства до экстирпации прямой кишки или экстралеваторной экстирпации прямой кишки возможно только при наличии выраженных симптомов со стороны первичной опухоли – клинически значимое кровотечение, кишечная непроходимость, некупируемый ненаркотическими анальгетиками болевой синдром.

• Рекомендуется взрослым пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с поражением регионарных лимфатических узлов с целью радикального удаления первичной опухоли выполнять экстралеваторную экстирпацию прямой кишки, экстирпацию прямой кишки или низкую резекцию прямой кишки (в зависимости от точной локализации опухоли и степени распространённости опухолевого процесса) [335].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: поражение регионарных лимфатических узлов без развития отдалённых метастазов сравнительно редко отмечается у пациентов с меланомой прямой кишки и анального канала. При планировании радикального хирургического лечения целесообразно выполнить независимый пересмотр МРТ малого таза вторым специалистом для исключения ложноположительной оценки поражения регионарных лимфатических узлов. Данные о преимуществе удаления регионарных лимфатических узлов при меланоме анального канала противоречивы. Большинство авторов пишут об отсутствии влияния поражения регионарных лимфатических узлов на выживаемость [336-338]. Тем не менее, есть клинические наблюдения, в которых демонстрируется долгосрочная выживаемость пациентов с поражением мезоректальных лимфатических узлов после выполнения экстирпации прямой кишки [335]. В условиях отсутствиях данных высокой степени доказательности решение об объёме операции следует принимать совместно с пациентом, отдавая предпочтение потенциально излечивающему методу – экстралеваторной экстирпации прямой кишки, хотя и вероятность достижения отдалённой выживаемости остаётся неустановленной.

• Рекомендуется пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с целью достижения локального контроля после местного иссечения в случае обнаружения поражения опухолью границы резекции (R1) выполнять повторное местное иссечение, при условии технической выполнимости и сохранения функции запирательного аппарата прямой кишки [141,331-333].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: в случае, если исходно было принято решение о выполнении хирургического лечения в объёме местного иссечения опухоли, выявление опухолевых клеток по границе резекции (R1) является показанием для повторного местного иссечения, но не для пересмотра тактики лечения. Расширение объёма операции целесообразно только в случае, если повторное местное иссечение технически невыполнимо или повлечёт за собой необратимое нарушение функции запирательного аппарата прямой кишки.

• Рекомендуется пациентам с метастазами меланомы анального канала в паховые лимфатические узлы выполнять паховую лимфаденэктомию только с целью контроля возможных симптомов заболевания (кровотечение из опухоли, распад опухоли, сдавление сосудистых структур [337].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: отсутствуют данные о возможном повышении выживаемости при выполнении паховой лимфаденэктомии, а также о долгосрочной выживаемости после выполнения паховой лимфаденэктомии [337].

3.2. Лечение пациентов с резектабельной меланомой кожи III стадии и эквивалентом III стадии

Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с позиции лечебной тактики. С практической точки зрения следует различать резектабельный процесс и нерезектабельный местно-распространенный процесс (включая конгломераты лимфатических узлов и/или транзитные или сателлитные метастазы – клинические варианты IIIB или IIIC/D стадии). Рекомендации по лечению пациентов нерезектабельной меланомой кожи IIIC/D будут рассмотрены в разделе 3.4.

• Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) (см. раздел 3.1) для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам с резектабельной меланомой кожи III стадии при наличии клинически или радиологически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [339-342].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При проведении лимфаденэктомии пациентам меланомой кожи III стадии для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли рекомендуется выполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, в лимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib–V уровни клетчатки шеи (Ia – по показаниям), I–III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) [339-342].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошным лимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражения узла Пирогова–Розенмюллера–Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может достигать 20–24 % [343].

• Рекомендуется определять следующие параметры при патолого-анатомическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы для правильного стадирования и определения прогноза заболевания [54,168,344]:

1. количество удаленных лимфатических узлов;

2. количество пораженных лимфатических узлов;

3. характер поражения лимфатических узлов:

   • частичное поражение (количество лимфатических узлов);

   • полное поражение (количество лимфатических узлов);

   • прорастание капсулы (количество лимфатических узлов).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. раздел 3.3) [223, 345-352].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется взрослым пациентам с высоким риском регионарного рецидива после радикальной лимфаденэктомии в целях снижения вероятности регионарного рецидива при отсутствии противопоказаний предлагать профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения [353,354].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: по данным проведенных исследований, послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у пациентов с высоким риском, но не оказывает влияния на общую выживаемость [354]. К факторам высокого риска регионарного рецидива относят:

1. поражение 1 и более околоушного лимфатического узла, 2 и более шейных или подмышечных лимфатических узлов (или при размерах лимфатического узла более 3 см), 3 и более пахово-бедренных лимфатических узлов (или при их размерах более 4 см);

2. прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла [354,355]179].

Адъювантная дистанционная лучевая терапия проводится в следующих режимах: 50–66 Гр за 25–33 фракций в течение 5–7 нед (УДД 4, УУР С) [356]; 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед (УДД 2, УУР В) [354]. Использование новых методик дистанционной лучевой терапии, таких как IMRT, VMAT, позволяет снижать повреждение здоровых тканей [357,358].

При наличии нерезектабельных метастазов в регионарные лимфатические узлы возможно проведение паллиативной лучевой терапии на эту область. Используются различные режимы лечения, например: 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед.[353]; 50–Гр за 20–фракции в течение 4 нед [258].

3.3. Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии и эквивалентом III стадии

• Рекомендуется для определения показаний к назначению адъювантной терапии оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра, которая включает основные прогностические факторы (см. подраздел 1.5.2 и раздел 7) [344,359].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т. е. пациентам со стадиями IIB–III) при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию (Таблица 10), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [54,223,345-348,350-352,360-363].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 10. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания для взрослых³

³Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии такой возможности.

Примечание. BRAF V600 mut – активирующая мутация в гене BRAF в 600-й позиции экзона 15 с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту). BRAF V600 wild type – «дикий тип» (отсутствие активирующих мутаций V600) гена BRAF.

Комментарий: Адъювантная терапия #интерфероном альфа-2b имеет преимущества только у пациентов с изъязвленной первичной меланомой кожи. Назначение #интерферона альфа-2b в адъювантном режиме у пациентов с неизъязвленной первичной опухолью не рекомендуется. Адъювантная терапия МКА-блокаторами PD1 изучается для пациентов с IIB-IIC стадией, продемонстрирован эффект в отношении времени без прогрессирования, однако ее эффект в отношении общей выживаемости к настоящему моменту не представлен [363,370,371]. У пациентов с эквивалентом стадии IIIA магнитуда пользы от назначения такой терапии невысока и для такой популяции пациентов альтернативой может служить тщательное динамическое наблюдение [223,351].

• Для взрослых пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, рекомендовано проводить адъювантное лечение с применением моноклональных антител (далее – МКА), блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (далее - МКА-блокаторы PD1) (ниволумаб**). При наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [54,346-348,350,352,360-362].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Не рекомендуется проводить адъювантную терапию пациентам меланомой кожи группы благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [364,372].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется проводить адъювантную терапию интерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2b пациентам меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, превышают ожидаемую пользу [360,361,373-375].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: учитывая, что проведение иммунотерапии интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b сопряжено с известными рисками развития нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу о том, что риск превосходит пользу от назначения терапии интерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2b в следующих случаях (но не ограничивается ими) [360,373-375]:

• психические расстройства, в том числе тяжелая депрессия;

• цирроз печени любой этиологии;

• аутоиммунные болезни;

• выраженная (III–IV степени по CTCAE v. 3.0 [376]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.);

• беременность или планируемая беременность;

• псориаз;

• неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача.

В связи с этим эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии #интерфероном альфа 2b исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (врача-терапевта, врача-психиатра, врача-дерматовенеролога и т. д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

• Рекомендуется начинать адъювантную иммунотерапию пациентам в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев, так как при начале адъювантной терапии в более отдаленные сроки ее эффективность не изучена [223,351,352,361].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения #интерферона альфа-2b, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [373,377].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой кожи [378-385].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: По данным многочисленных международных исследований, применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIB–III стадии не приносит клинической пользы и может снижать общую выживаемость.

• Не рекомендуется использовать иммуностимуляторы (группа АТХ - L03AX Другие иммуностимуляторы) или другие интерфероны (в том числе, интерферон гамма**) [386], за исключением #интерферона альфа-2b в адъювантном режиме при меланоме кожи [361,364,365].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения [54].

• При меланоме кожи с высоким риском прогрессирования у лиц моложе 18 лет рекомендуется проводить адъювантную терапию #пембролизумабом** 2 мг/кг каждые 21 день в/в капельно (30 минут) 12 месяцев, информируя пациента (и/или его родителей, законных представителей) о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения по решению врачебной комиссии [387,388].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: адъювантная терапия меланомы кожи пациентов детского возраста изучена недостаточно: в виду редкости данной болезни у детей крупных рандомизированных исследований современных противоопухолевых препаратов у этой категории пациентов не проводилось. Рабочая группа по разработке и пересмотру клинических рекомендаций рекомендует участие пациентов моложе 18 лет в клинических исследованиях. Исследованным режимом в педиатрической практике в адъювантом режиме к настоящему времени стал #интерферон альфа-2b в различных режимах [347,348,389-391] (рекомендуемые режимы применения интерферона – см. Таблица 10. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания для взрослых) и #пембролизумаб [388]. Назначение иной адъювантной терапии (в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов) возможно консилиумом врачей по жизненным показаниям.

3.3.1 Рекомендации по проведению неоадъювантной терапии меланомы кожи III стадии и эквивалентом III стадии

Введение: Данные недавно проведенных исследований демонстрируют весьма обнадеживающие результаты при проведении неоадъювантной иммунотерапии, у пациентов с меланомой с поражением регионарных лимфатических узлов. Судя по всему, такая тактика обладает преимуще

4. Реабилитация

В настоящее время для большинства видов медицинской реабилитации отсутствуют клинические исследования с участием пациентов с меланомой. Данные рекомендации сделаны на основании того, что во многих исследованиях, в том числе мете-анализах (Steffens, D et al 2018 и др.) и систематических обзорах (Nicole L. Stout et al, 2017 и R. Segal et al, 2017 и др.) доказано, что различные виды медицинской реабилитации значительно ускоряют функциональное восстановление, сокращают сроки пребывания в стационаре после операции и снижают частоту развития осложнений и летальных исходов у пациентов с другими злокачественными новообразованиями.

4.1. Предреабилитация

• Рекомендуется проведение предреабилитации всем пациентам с меланомой кожи в целях ускорения функционального восстановления, сокращения сроков пребывания в стационаре после операции, снижения частоты развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения меланомы. Предреабилитация включает физическую подготовку (ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациентов [557].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Рекомендуется советовать пациенту увеличить физическую активность за 2 недели до операции в целях снижения сроков пребывания в стационаре и риска развития послеоперационных осложнений, а также повышения качества жизни в послеоперационном периоде [558].

4.2. Реабилитация при хирургическом лечении

4.2.1. Первый этап реабилитации

• Рекомендуется мультидисциплинарный подход при проведении реабилитации взрослых пациентов в онкодерматологии с включением двигательной реабилитации, психологической поддержки, работы со специалистами по трудотерапии (инструкторами по трудовой терапии) [559].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется раннее начало восстановительного лечения у взрослых пациентов, поскольку оно улучшает функциональные результаты после операций в онкодерматологии [560].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• • Рекомендуется комплекс ЛФК в каждом конкретном случае разрабатывать индивидуально, исходя из особенностей и объема операции у детей [561].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется назначение всем пациентам медицинского массажа (исключая оперированную анатомическую зону) в раннем послеоперационном периоде, поскольку медицинский массаж повышает тонус мышц, улучшает заживление послеоперационной раны, уменьшает болевой синдром и отек, способствует профилактике тромботических осложнений [562].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется взрослым пациентам применение пневмокомпрессии для профилактики послеоперационных отеков [563].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

• Рекомендуется применение взрослым пациентам кинезиологического тейпирования для лечения и профилактики послеоперационных отеков, что сопоставимо по эффекту с применением прессотерапии [563].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов сочетать лечение положением, ЛФК, криотерапию на область операции, медицинский массаж, электротерапию в целях обезболивания [564].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов постепенно расширять объем ЛФК. При появлении возможности активного отведения разрешается полная нагрузка на оперированную конечность [560].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

4.2.2. Второй этап реабилитации

• Рекомендовано у взрослых пациентов использовать методики, направленные на мобилизацию рубцов для профилактики формирования грубых рубцовых изменений, в том числе в глубоких слоях мягких тканей: глубокий медицинский массаж, упражнения на растяжку, ультразвуковую терапию с целью размягчения рубцовых изменений [565].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов при возникновении лимфедемы проводить полную противоотечную терапию, включающую мануальный лимфодренаж (медицинский массаж нижней или верхней конечности), ношение компрессионного трикотажа, выполнение комплекса ЛФК, уход за кожей [566].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов в сочетании с полной противоотечной терапией применение перемежающей пневмокомпрессии, длящейся не менее 1 ч с давлением в камерах 30–60 мм рт. ст. [566].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов в сочетании с полной противоотечной терапией применение низкоинтенсивной лазеротерапии [567].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

4.2.3. Третий этап реабилитации

• Рекомендуется у взрослых пациентов выполнение и постепенное расширение комплекса ЛФК с включением аэробной нагрузки, что улучшает результаты комбинированного лечения злокачественных новообразований и качество жизни [568].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендован у взрослых пациентов медицинский массаж для улучшения качества жизни, уменьшения болевого синдрома, слабости [569].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

4.3. Реабилитация при химиотерапии

• Рекомендуется у взрослым пациентов раннее начало физических нагрузок на фоне химиотерапии, что помогает профилактике мышечной слабости, гипотрофии, снижения толерантности к физической нагрузке [570].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов применение аэробной нагрузки на фоне химиотерапии, что повышает уровень гемоглобина, эритроцитов и снижает длительность лейко- и тромбоцитопении, а также повышает вероятность завершить запланированный курс химиотерапии [571,572].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

• Рекомендуется взрослым пациентам проведение ЛФК на фоне химиотерапии, что позволяет уменьшать слабость и депрессию. Сочетание ЛФК с психологической поддержкой в лечении слабости и депрессии на фоне химиотерапии более эффективно, чем только медикаментозная коррекция [573].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется взрослым пациентам индивидуально подбирать объем и интенсивность ЛФК на фоне химиотерапии, исходя из степени слабости (легкая, средняя, тяжелая), и увеличивать интенсивность ЛФК при улучшении общего состояния [570].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется взрослым пациентам сочетание аэробной нагрузки и силовой для управления побочными эффектами лечения, повышения толерантности к лечению [570].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется взрослым пациентам проведение курса медицинского массажа в течение 6 недель после начала химиотерапии, что уменьшает слабость на фоне комбинированного лечения [574].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам взрослым проводить упражнения на тренировку баланса, что более эффективно для коррекции полинейропатии, чем сочетание упражнений на выносливость и силовых упражнений [575].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется взрослым пациентам назначать 6-недельный курс ходьбы (теренного лечения) пациентам с меланомой кожи или слизистых и полинейропатией, вызванной токсическим воздействием химиотерапии, как часть общего комплекса реабилитации с целью контроля клинических проявлений полинейропатии [576].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств –2).

• Рекомендуется взрослым пациентам низкочастотная магнитотерапия в лечении периферической полинейропатии на хоне химиотерапии [577].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется взрослым пациентам чрескожная короткоимпульсная электростимуляция в течение 20 минуты в день 4 недель для лечения полинейроватии на фоне химиотерапии [578].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется взрослым пациентам низкоинтенсивная лазеротерапия в профилактике мукозитов полости рта на фоне химиотерапии [579].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется взрослым пациентам использование систем охлаждения кожи головы (аппарата для профилактики алопеции при химиотерапии), что обеспечивает профилактику алопеции на фоне химиотерапии [580].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

4.4. Реабилитация при лучевой терапии

• Рекомендуется взрослым пациентам выполнение комплекса ЛФК (аэробной нагрузки в сочетании с силовой) на фоне лучевой терапии, что позволяет проводить профилактику слабости и улучшает качество жизни у на фоне лучевой терапии [581].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется взрослым пациентам проведение комплекса ЛФК, что увеличивает плотность костной ткани и выносливость пациента на фоне лучевой терапии в первую очередь у пациентов с костными метастазами [582].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется взрослым пациентам через 3 дня после начала лучевой терапии подключить низкоинтенсивную лазеротерапию на 3 дня в неделю для профилактики лучевого дерматита [583].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

4.5. Принципы психологической реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями кожи.

• Рекомендуется у взрослых пациентов выполнять информирование пациентов о заболевании, психических реакциях; зоне ответственности в процессе лечения; способах коммуникации с родственниками, медицинским персоналом; способах получения дополнительной информации о своем заболевании или состоянии; способах получения социальной поддержки, что приводит к улучшению качества жизни и исхода заболевания [584-586].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется у взрослых пациентов добиваться комбинированного эффекта совладающего поведения и воспринимаемой социальной поддержки, что приводит к меньшему количеству навязчивых и избегающих мыслей до лечения и обеспечивает лучшую психологическую адаптацию пациента через 1 месяц после лечения [587,588].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуются взрослым пациентам психообразовательные мероприятия и психологическая поддержка (самодиагностика патологических психических реакций; способы совладания со стрессом; отслеживание взаимовлияния психических реакций и физического состояния), что может рассматриваться как основной механизм трансформации стрессовых событий в личный опыт, способствующий социальной и психической адаптации в условиях заболевания и лечения [589,590].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: чаще всего в научных исследованиях в рамках онкопсихологии встречаются 3 стиля совладания среди пациентов с меланомами:

1. активное поведенческое преодоление эмоциональных, физических и социальных трудностей, ассоциированных с заболеванием и лечением;

2. активно-познавательное преодоление, включающее в себя отношение, убеждения и размышления о заболевании;

3. преодоление избегания, включающее попытки активного избегания проблем или косвенного снижения эмоционального напряжения с помощью отвлечения внимания.

В целом, исследования показывают, что пациенты, которые используют активные (проблемно-ориентированные) стратегии выживания, демонстрируют лучшую адаптацию к заболеванию, чем те, кто использует пассивные или избегающие стили выживания [591-594].

Пациенты, которые использовали активно-поведенческие методы преодоления трудностей, сообщали о более высоком уровне самооценки и энергии, меньшем количестве физических симптомов и снижении раздражительности и астенизации [595,596].

В противоположность этому, у пациентов с меланомой на ранних стадиях была продемонстрирована положительная корреляция между методами преодоления избегания и тревожностью, депрессией, растерянностью и нестабильным фоном настроения [591,595-597].

Boesen et al. продемонстрировали, что структурированные вмешательства, предлагающие психо-образовательную поддержку, способствуют снижению дистресса и расстройств настроения, приводят к более активному использованию стратегий выживания среди пациентов с меланомой [598,599].

• Рекомендуется проводить взрослым пациентам прицельные психокоррекционные мероприятия психических реакций, ассоциированных с меланомой (реакции по астено-тревожно-депрессивному типу, нарциссические реакции, реакции в рамках ПТС, социальная изоляция), что приводит к уменьшению тревожности, расстройств, связанных со здоровьем, а также с положительным изменениям в борьбе с болезнью [600].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: Результаты психокоррекционных мероприятий демонстрируют низкий уровень депрессии, спутанности сознания, астенизации, апатии и общего снижения фона настроения среди пациентов с меланомой [591]. Также многие исследования демонстрируют положительное влияние вмешательства на функции иммунной системы, в том числе увеличение некоторых типов естественных киллеров (NK) и увеличение потенциала NK-клеток в борьбе с опухолями [596]. За 5 лет наблюдения данные исследователи смогли показать, что психологические и биологические изменения, в свою очередь, были связаны с показателями рецидивов и выживаемости [595].

5. Профилактика

5.1. Профилактика

• Всем людям в целях снижения риска возникновения как первичной меланомы, так и с целью профилактики возникновения новых меланом или иных злокачественных новообразований кожи рекомендуется избегать солнечных ожогов или действия искусственного ультрафиолета [601-605].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

5.2. Диспансерное наблюдение.

Диспансерному наблюдению подлежат взрослые с онкологическими заболеваниями, включенными в рубрики С00-D09 МКБ-10.

Диспансерное наблюдение организуется в центре амбулаторной онкологической помощи, либо в первичном онкологическом кабинете медицинской организации, онкологическом диспансере (онкологической больнице) или иных медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным с онкологическими заболеваниями.

Комментарии: на сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за пациентами с меланомой кожи. Целями наблюдения за пациентами следует считать раннее выявление рецидива заболевания (в особенности отдаленных метастазов), ранее выявление 2-х опухолей (в частности, новых меланом), а также психосоциальную поддержку пациентов.

• В целях снижения риска возникновения как первичной меланомы, так и с целью профилактики возникновения новых меланом или иных злокачественных новообразований кожи рекомендуется избегать солнечных ожогов или действия искусственного ультрафиолета [601-605].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Всем пациентам с ранее установленным диагнозом «меланома кожи» рекомендуется проводить регулярное самообследование кожных покровов и периферических лимфатических узлов и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений [606-608].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

В таблице 21 представлен рекомендуемый в рамках диспансерного наблюдения график обследований пациента с ранее установленным диагнозом, составленный на основании рекомендаций, данных в разделе «Диагностика» и на рисках возникновения прогрессирования болезни.

Таблица 21. График обследований пациентов с меланомой кожи.

1. Наблюдение за пациентами с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадия 0–IA).

• Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 месяцев в течение 3 лет, затем ежегодно 10 лет наблюдения. Проведение инструментального обследования рекомендуется только по показаниям – в соответствии с рекомендациями, данными в подразделе «Инструментальные диагностические исследования» [54,609].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

2. Пациенты с низким риском прогрессирования (IB–IIB стадии).

• Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 месяцев в течение 5 лет, затем ежегодно 10 лет наблюдения, УЗИ регионарных лимфатических узлов в течение 3 лет [54,609].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств –5).

3. Пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания (IIC–III стадии и IV стадия после удаления солитарных метастазов).

• Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 3 месяца в течение 3 лет, затем каждые 6 месяцев до 10 лет наблюдения, УЗИ регионарных лимфатических узлов каждые 3 месяца в течение 3 лет, затем каждые 6 месяцев до 10 лет наблюдения, лучевая диагностика (КТ органов грудной клетки, КТ или МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием или ПЭТ/КТ в режиме всего тела с фтордезоксиглюкозой) каждые 6 месяцев до 5 лет наблюдения [126,127,610].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств ––3).

• У пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения головного мозга [128,136-138,140].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется семейное генетическое консультирование при FAMMМ-синдроме (синдром семейных множественных атипичных невусов и меланомы), пигментной ксеродерме, нейрокожном меланозе [611-617].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, утверждаемыми уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи, а при его отсутствии в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы).

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи, а при отсутствии в первичный онкологический кабинет, поликлиническое отделение онкологического диспансера (онкологической больницы) для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, поликлиническом отделении онкологического диспансера (онкологической больницы) должна быть проведена не позднее 3 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или поликлинического отделения онкологического диспансера (онкологической больницы организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет) биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется врачом-онкологом в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

Сроки проведения диагностических инструментальных и лабораторных исследований в случае подозрения на онкологическое заболевание не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации, 7 рабочих дней со дня назначения исследований.

Диагноз онкологического заболевания устанавливается врачом-специалистом на основе результатов диагностических исследований, включающих в том числе проведение цитологической и (или) гистологической верификации диагноза, за исключением случаев, когда взятие биопсийного и (или) пункционного материала не представляется возможным.

Врач-онколог (врач-детский онколог) центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета) направляет пациента в онкологический диспансер (онкологическую больницу) или иную медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, в том числе подведомственную федеральному органу исполнительной власти (далее – федеральная медицинская организация), для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания), определения тактики лечения, а также в случае наличия медицинских показаний для оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

В сложных клинических случаях для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания) в целях проведения оценки, интерпретации и описания результатов врач-онколог (врач-детский онколог) организует направление:

• цифровых изображений, полученных по результатам патоморфологических исследований, в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр) путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

• цифровых изображений, полученных по результатам лучевых методов исследований, в дистанционный консультативный центр лучевой диагностики, путем информационного взаимодействия, в том числе с применением телемедицинских технологий при дистанционном взаимодействии медицинских работников между собой;

• биопсийного (операционного) материала для повторного проведения патоморфологических, иммуногистохимических, и молекулярно-генетических исследований: в патолого-анатомическое бюро (отделение) четвертой группы (референс-центр), а также в молекулярно-генетические лаборатории для проведения молекулярно-генетических исследований.

Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей, включающим врачей-онкологов, врачей-детских онкологов (в случае пациента моложе 18 лет), врача-радиотерапевта, врача-нейрохирурга (при опухолях нервной системы) медицинской организации, в составе которой имеются отделения хирургических методов лечения злокачественных новообразований, противоопухолевой лекарственной терапии, радиотерапии (далее – онкологический консилиум), в том числе онкологическим консилиумом, проведенным с применением телемедицинских технологий, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Диспансерное наблюдение врача-онколога (врача-детского онколога в случае пациента моложе 18 лет) за пациентом с выявленным онкологическим заболеванием устанавливается и осуществляется в соответствии с порядком диспансерного наблюдения за взрослыми с онкологическими заболеваниями.

С целью учета информация о впервые выявленном случае онкологического заболевания направляется в течение 3 рабочих дней врачом-онкологом медицинской организации, в которой установлен соответствующий диагноз, в онкологический диспансер или организацию субъекта Российской Федерации, исполняющую функцию регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в том числе с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения. В случае подтверждения у пациента наличия онкологического заболевания информация об уточненном диагнозе направляется из онкологического диспансера или организации субъекта Российской Федерации, исполняющей функции регистрации пациентов с впервые выявленном злокачественным новообразованием, в медицинскую организацию, осуществляющую диспансерное наблюдение пациента

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь взрослому населению при онкологических заболеваниях, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным положением об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Специализированная, за исключением высокотехнологичной, медицинская помощь в медицинских организациях, подведомственных федеральным органам исполнительной власти, оказывается по медицинским показаниям, предусмотренным пунктом 5 порядка направления пациентов в медицинские организации и иные организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, для оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи, предусмотренного в приложении к положению об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. (Пункт 5: для получения специализированной медицинской помощи в плановой форме выбор федеральной медицинской организации осуществляется по направлению лечащего врача.) В случае если в реализации Программы принимают участие несколько федеральных медицинских организаций, оказывающих специализированную медицинскую помощь при заболеваниях, состояниях (группе заболеваний, состояний), соответствующих заболеваниям, состояниям (группе заболеваний, состояний) пациента, лечащий врач обязан проинформировать пациента (законного представителя пациента) о возможности выбора федеральной медицинской организации, в том числе о возможных сроках ожидания специализированной медицинской помощи, которые могут превышать сроки ожидания, установленные программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.

Сроки ожидания оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи не должны превышать сроков, установленных в программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, утверждаемой Правительством Российской Федерации, 7 рабочих дней.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний для проведения медицинской реабилитации врач-онколог организует ее проведение в соответствии с порядком организации медицинской реабилитации взрослых.

При наличии у пациента с онкологическим заболеванием медицинских показаний к санаторно-курортному лечению врач-онколог организует его в соответствии порядком организации санаторно-курортного лечения.

Паллиативная медицинская помощь пациенту с онкологическими заболеваниями оказывается в соответствии с положением об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья.

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1. наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2. наличие осложнений лечения онкологического заболевания (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т.д.), требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме.

Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1. необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, а также проведение эндоскопических исследований при невозможности выполнить их амбулаторно, требуют последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2. наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1. завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2. отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь;

3. в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4. необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Показания для направления пациента в другую медицинскую организацию:

• исполнение клинических рекомендаций призвано максимально повысить качество оказываемой медицинской помощи пациентам в различных клинических ситуациях. Если в медицинской организации отсутствует возможность проводить рекомендуемый объем медицинской помощи (например, отсутствует возможность проведения процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла), рекомендуется воспользоваться системой маршрутизации в федеральные центры, имеющие соответствующую оснащенность и кадры;

• с учетом редкости данной патологии, все случаи меланомы кожи у детей в возрасте 17 лет и моложе рекомендуется направлять на консультацию очно или посредством телемедицинских технологий для получения второго мнения относительно прижизненного патологоанатомического диагноза в референсный центр;

• всех пациентов с врожденными крупными и гигантскими невусами кожи в возрасте 17 лет и моложе рекомендуется направлять на консультацию очно или посредством телемедицинских технологий в федеральный центр для принятия решения об индивидуальной тактике дальнейшего лечения или наблюдения;

• клинические рекомендации не позволяют описать все многообразие реальной клинической практики и охватывают лишь наиболее частые и типовые клинические ситуации. Если практикующий врач или медицинская организация сталкивается с клинической ситуацией, не имеющей соответствующего отражения в настоящей клинической рекомендации (нетипичное течение болезни, необходимость начала противоопухолевой терапии при выявлении противопоказаний к ней, прогрессирование на фоне применения рекомендуемых видов лечения и т. д.), рекомендуется воспользоваться системой телемедицинских консультаций или маршрутизации в национальные медицинские исследовательские центры для уточнения тактики лечения;

• выявление или обострение сопутствующей патологии, не относящейся к профилю онкологического учреждения, которая препятствует проведению данного этапа лечения требует маршрутизации в профильные медицинские организации.

7. Дополнительная информация

Известные прогностические факторы при меланоме кожи, которые рекомендуется регистрировать, приведены в табл. 22.

Таблица 22. Прогностические факторы при меланоме кожи (по классификации TNM 8-го пересмотра) [359].