Лёгочная гипертензия у детей

Код: 939 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Легочная гипертензия (ЛГ) у детей – это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся пролиферативными изменениями легочных сосудов, повышением легочного сосудистого сопротивления и присоединением правожелудочковой недостаточности.

За последние два десятилетия произошло существенное снижение смертности, ассоциированной с ЛГ у детей и взрослых, обусловленное накоплением знаний об этиологии, вероятных путях патогенеза и патофизиологии заболевания, более точной и своевременной диагностике, лучшей стратификации риска и раннему началу комбинированной фармакотерапии [6-9]. Однако 5-летняя выживаемость без трансплантации среди детей и взрослых с идиопатической и наследственной ЛАГ, у больных с синдром Эйзенменгера и персистирующей ЛАГ после коррекции врожденного порока сердца остается низкой и не превышает 80% [10-12]. Несмотря на то, что в настоящее время отсутствуют радикальные методы лечения ЛАГ, и заболевание остается неизлечимым, основной целью как общепризнанных, так и экспериментальных вариантов лечения является сдерживание прогрессирования заболевания и облегчение симптомов, снижение смертности и улучшение качества жизни пациентов.

ЛГ – патогенетически сложное, мультифакториальное состояние, в качестве определения имеет гемодинамические критерии.  В 2018 г. Всемирный симпозиум по ЛГ модифицировал критерии ЛГ у детей и взрослых [1, 6-8]. Исходя из анализа течения болезни и клинических исходов нескольких сотен пациентов, включенных в несколько национальных и международных регистров ЛГ, нижняя граница нормы среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) была снижена с 24 до 20 мм рт. ст. [1, 6-8, 13]. Установлено, что значения СрДЛА от 20 до 24 мм рт. ст. являются независимыми предикторами ухудшения выживаемости у взрослых лиц с ЛГ [14-18]. Поэтому критерием легочной гипертензии является состояние, при котором выявлено повышение СрДЛА более 20 мм рт. ст., определенное методом катетеризации сердца у детей старше 3 месяцев в состоянии покоя при проведении оценки на уровне моря [8, 13].

Прекапиллярная легочная гипертензия у детей – это состояние, соответствующее трём основным и одному дополнительному критериям, определяемым при катетеризации сердца [6, 8, 13]:

1. Среднее давление в легочной артерии составляет > 20 мм рт. ст.

2. Давление заклинивания легочной артерии ≤ 15 мм рт. ст.

3. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

4. Диастолический транспульмональный градиент ≥ 7 мм рт. ст. – дополнительный критерий.

Изолированная посткапиллярная легочная гипертензия у детей [6, 8, 13] – состояние, при котором

1. Среднее давление в легочной артерии составляет > 20 мм рт. ст.

2. Давление заклинивания легочной артерии > 15 мм рт. ст.

3. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≤ 3 ед. Вуда х м²  

4. Диастолический транспульмональный градиент <7 мм рт. ст. – дополнительный критерий.

Комбинированная пре- и посткапиллярная легочная гипертензия [6, 8, 13] – состояние, при котором

1. Среднее давление в легочной артерии составляет > 20 мм рт. ст.

2. Давление заклинивания легочной артерии > 15 мм рт. ст.

3. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

4. Диастолический транспульмональный градиент ≥ 7 мм рт. ст. – дополнительный критерий.

Идиопатическая легочная артериальная гипертензия – это прекапиллярная форма ЛГ в отсутствии генетических, хромосомных аномалий или известных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ [9].

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) – это прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации, или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ [9].

Ассоциированная легочная артериальная гипертензия (аЛАГ) – это прекапиллярная форма ЛГ, при которой установлена взаимосвязь с установленным пусковым или триггерным фактором, ассоциирующимся с развития ЛАГ.

Педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких – это заболевание, проявляющееся нарушением структуры и роста легочных сосудов, сопровождающееся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления [8, 12, 13].

Гипертензионная сосудистая болезнь легких при бивентрикулярной гемодинамике [8, 12, 13]:

1. Повышении среднего давления в легочной артерии > 20 мм рт. ст.

2. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

Прекапиллярная легочная гипертензия при ВПС с унивентрикулярной гемодинамикой [8, 12, 13]:

1. Среднее давление в легочной артерии ≥ 15 мм рт. ст.

2. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

3. Средний транспульмональный градиент > 6 мм рт. ст. (определяемый как разница среднего ДЛА и давления заклинивания ЛА).

Посткапиллярная легочная гипертензия при ВПС с унивентрикулярной гемодинамикой [8, 12, 13]:

1. Среднее давление в легочной артерии ≥ 15 мм рт. ст.

2. Индекс легочного сосудистого сопротивления <3  ед. Вуда х м²

3. Средний транспульмо­нальный градиент ≤ 6 мм рт. ст.

Синдром Эйзенменгера – необратимая форма ЛАГ при больших интра- и экстракардиальных дефектах с соотношением СрДЛА ≥ среднему САД, сопровождается реверсивным или двунаправленным сбросом на уровне шунта, цианозом, вторичной компенсаторной полицитемией, гипоксемией и нарушениями функций печени, почек и др. органов и систем [19].

Легочно-гипертензионный криз – резкое повышение давления и сосудистого сопротивления легких у больных с ЛГ с высоким риском кардиоваскулярного коллапса и смерти [20].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Легочная гипертензия – группа тяжёлых клинических состояний и заболеваний, объединяемых общим признаком: наличием обструктивного ремоделирования легочного сосудистого русла, в основе которого – морфологическое и структурное повреждение легочных сосудов, приводящее к повышению легочного сосудистого сопротивления, и замедлению перфузии. Увеличение постнагрузки и избыточное напряжение миокарда приводят к нарушению биоэнергетики кардиомиоцитов, запуская целый каскад нейрогормональных, биохимических и иммунологических реакций ремоделирования правого желудочка с последующим присоединением правожелудочковой, а в развернутой стадии – тяжелой бивентрикулярной недостаточности [8, 9, 21, 22]. Снижение легочной перфузии приводит к ухудшению процессов оксигенации, и, как следствие, гипоксемии. Замедленный венозный возврат в сочетании с нарушениями релаксации миокарда левого желудочка из-за его избыточного сдавления правым сопровождается уменьшением системного сердечного выброса и запускает каскад мультисистемных патологических реакций, характерных для хронической гипоперфузии по большому кругу кровообращения. Прогрессирующая правожелудочковая недостаточность в сочетании с хронической гипоксемией и синдромом малого сердечного выброса обуславливает клиническую симптоматику и  может быть причиной преждевременной гибели больного [9].

В отличие от взрослых больных, у детей заболевание имеет патогенетические, гемодинамические и клинические особенности, в основе которых фундаментальные отличия растущего и уже сформированного организма. Легочный ангиогенез и органогенез находятся в строгой взаимосвязи. Любые нарушения формирования, роста и развития легочной ткани могут сопровождаться нарушением формирования легочной сосудистой стенки. Также изменения структуры и функции легочных сосудов неизменно сопровождаются периваскулярными нарушениями структуры альвеолярной ткани [22].

ЛГ у детей неразрывно связана с проблемами роста и развития легких, включая многочисленные пренатальные и ранние постнатальные факторы. Развитие ЛГ у новорожденных и младенцев первых месяцев жизни часто связано с нарушением функциональной и структурной адаптации легочного кровообращения во время перехода от внутриутробной жизни к жизни после рождения. Время развития повреждения легочных сосудов является критическим фактором, определяющим последующую реакцию развивающегося легкого на такие неблагоприятные стимулы как гипероксия, гипоксия, объёмная перегрузка и гемодинамический стресс, воспалительное и аутоиммунное повреждение как в пре-, так и постнатальный период. Таким образом, для формирования нормальной структуры легких, поддержания должного уровня обмена веществ и газообмена, обеспечения способности переносить повышенные физические нагрузки, требуется адекватный ангиогенез для формирования нормального легочного сосудистого русла [8].

ЛГ может возникать у детей с рядом генетических и хромосомных аномалий (трисомией 13, 18, 21, синдромами CHARGE, Поланда, Адамса–Оливера, Дурсан, Билса, Канту, Ди Джорджи, Нунан, болезнью фон Реклингаузена, ассоциацией VACTERL, нейрофиброматозом I типа, аутоиммунным полиэндокринным синдромом, болезнью Гоше, гликогенозами, митохондриальными заболеваниями и др.) [9, 20-26]. Среди генетических синдромов, ассоциированных с ЛГ, наиболее частым является синдром Дауна (СД). Распространенность ЛГ среди детей с СД достигает 25%. Как правило, развитие ЛГ при СД имеет многофакторную этиологию и включает пороки развития, гипоплазию легких, диафрагмальные грыжи, обструктивные заболевания легких, синдром ночного апноэ, предрасположенность к эндотелиальной дисфункции, врожденные желудочно-кишечные заболевания и эндокринные нарушения. Наиболее частым пусковым фактором развития ЛГ при СД являются ВПС [26].

1.2.1. Группа 1. Легочная артериальная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является одной из форм «прекапиллярной» легочной гипертензии и включает изолированные формы (идиопатическую и наследственную) и ЛАГ, ассоциированную с системно-легочными шунтами, системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ инфекцией, портальной гипертензией, шистосомозом, ЛАГ с явными признаками веноокклюзионной болезни / гемангиоматоза легочных капилляров, а также персистирующая легочная гипертензия новорожденных [1, 6, 8, 9, 27, 28].

Основным проявлением всех групп ЛАГ служит легочная васкулопатия, которая сопровождается типичным патоморфологическим паттерном в виде стойкой патологической вазоконстрикции, концентрического ремоделирования, вплоть до полной облитерации легочных сосудов, формированием плексиформных изменений и присоединением периваскулярных воспалительных реакций [21].

Патологические изменения затрагивают преимущественно дистальные легочные артерии (50-200 µм в диаметре) с вовлечением всех слоев сосудистой стенки, включая гиперплазию интимы, гипертрофию гладких мышечных клеток, фиброз адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов и тромботические повреждения in situ,          образованием межсосудистых анастомозов замыкающего и гломусного типов [21].

Патогенез легочной артериальной гипертензии включает целый каскад взаимосвязанных межмолекулярных и клеточных механизмов, имеющий общие с онкогенезом признаки:

1. Врожденное или приобретенное повреждение эндотелия легочных сосудов, сопровождаемое нарушением функции регуляции сосудистого тонуса в виде нарушения баланса между выработкой вазодилятирующих (оксид азота, вазоинтестинальный пептид, простациклин) и вазоконстрктивных веществ (эндотелин-1, серотонин, тромбоксан A2) с развитием стойкой патологической вазоконстрикции [21, 27-33].

2. Нарушение чувствительности эндотелиальных и гладкомышечных клеток к апоптозу под воздействием эндогенных факторов роста, избыточной продукции антиапоптозных протеинов нарушает баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом. Избыточная пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток сопровождается нарушением их нормальной дифференциации. Трансдифференциация этих клеток в мезенхимильные клетки в сочетании с миграцией фибробластов адвентиции с проникновением в медию и интиму меняют структуру легочной сосудистой стенки [29-34].

3. Неоангиогенез с формированием vasa vasorum, неоинтимальной мальформацией с полной или частичной окклюзией сосудов менее чем 500–100 μM и выключение малых прекапилляных артерий [35-36].

4. Иммунная дизрегуляция обеспечивает воспалительное повреждение эндотелия с активацией провоспалительных цитокинов, которые усиливают адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, их субэндотелиальное проникновение в стенку сосуда с развитием всех стадий воспаления вплоть до образования фиброзной ткани и лимфоидным неогенезом  [36-37].

5. Нарушение функции ионных каналов гладкомышечных клеток с развитием несвоевременной деполяризации участвует в формировании и поддержании патологической вазоконстрикции [38].

Группа ЛАГ включает изолированные, включая идиопатическую и наследственную, формы и ассоциированные формы ЛАГ.

Идиопатическая ЛАГ (иЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ в отсутствие известных или доказанных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ [9].

Идиопатическая ЛАГ является причиной более 50% всех случаев ЛАГ и является диагнозом исключения, требующего обширного диагностического поиска с исключением всех возможных пусковых факторов, состояний и заболеваний, которые могли бы быть причиной развития и/или оказывать существенное влияние на течение ЛАГ, включая генетические мутации и хромосомные аномалии [1, 8, 9, 21, 22, 39].

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ [1, 8, 9, 21, 22, 39].

У 70% случаев семейных форм и у 40% спорадических случаев иЛАГ у взрослых больных и у 50% и 10%, соответственно, педиатрических пациентов выявляются мутации в гене BMPR2, кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза, относящегося к семейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [40, 41]. Для данного вида мутаций характерен аутосомно-доминантный тип наследования с низкой (10-20%) пенетрантностью гена. В настоящее время описаны более 300 мутаций в этом гене. В гендерной структуре мутаций в данном гене преобладают мужчины (до 78%). Пораженные мутацией в гене BMPR2, как правило, моложе, и имеют более тяжелое клиническое течение и прогноз [40, 41].

Второй основной мутацией, выявляемой у 7,7% детей с иЛАГ и 8% детей с нЛАГ, является мутация в гене TBX4, наиболее характерная для ЛАГ, манифестирующей в детском возрасте. Ген TBX4, расположенный на 17 хромосоме является членом семейства генов T-box, участвующих в кодировании факторов транскрипции, которые играют важную роль в эмбриогенезе, особенно в развитии и органогенезе легких и нижних конечностей [42, 43].  Мутации TBX4 у пациентов с ЛАГ фенотипически могут проявляться аномалиями скелета, с развитием болезни в широком возрастном диапазоне – от рождения до старческого возраста. Клиническое течение, как правило, тяжёлое, обусловлено паренхиматозными заболеваниями легких и легочной гипертензией [42, 43].

Мутации de novo в нескольких генах могут объяснить до 19% педиатрической ЛАГ и обусловлены более редкими генетическими вариантами – в их числе другие гены  сигнального пути TGF-β/BMP, гены наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT), гены активина A рецептора II типа 1 (ACVRL1) и эндоглина (ENG), эукариотического фактора инициации трансляции (EIF2AK4), ассоциированного с  легочной веноокклюзионной болезнью/легочным капиллярным гемангиоматозом, кавеолин-1 (CAV1), гены, кодирующие рецепторы калиевых каналов гладко-мышечных клеток (KCNK3, KCNA5), член подсемейства АТФ-связывающих кассет 8 (ABCC8) [40-43].

ЛАГ, ассоциированная с приёмом лекарственных средств или токсическим воздействием

Развитие ЛАГ может быть спровоцировано приёмом целого ряда лекарственных препаратов или быть вызвано токсическим воздействием, список которых приведен в таблице 1 [1]. В отсутствие генетической предрасположенности ЛАГ, ассоциированная с лекарственным воздействием, может быть обратима при отмене препарата, явившегося триггером [43, 44].

Таблица 1. Список лекарственных препаратов и токсинов, распределенных в зависимости от степени риска развития легочной артериальной гипертензии [1, 6]

Под термином ассоциированные формы ЛАГ (аЛАГ) подразумевают прекапиллярную форму ЛГ с доказанным триггерным фактором, ассоциирующимся с развития ЛАГ и включающую [1, 6, 8]:

1. ВПС (простые пре- и посттрикуспидальные дефекты с исходно артериовенозным сбросом);

2. аутоиммунные заболевания (системные) заболевания соединительной ткани: системная склеродермия, системная красная волчанка, некоторые аутовоспалительные синдромы – моногенная интерферонопатия I типа;

3. синдром приобретенного иммунодефицита при заражении вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

4. портальную гипертензию;

5. паразитарные заболевания (шистосомоз).

Все группы ассоциированных форм строго различаются по этиологическим признакам, включая факторы, запускающие механизм развития васкулопатии, но патоморфологические признаки ремоделирования легочных сосудов идентичны изолированным формам ЛАГ, хотя различия в степени выраженности некоторых паттернов возможны [21]. Особенностью ассоциированных форм является их развитие на фоне предрасполагающего заболевания, клинические проявления которого «маскируют» проявления ассоциированной ЛАГ, которая вследствие этого диагностируется позже, что снижает эффективность лечения больных и ухудшает их прогноз.

ЛАГ, ассоциированная с ВПС

ВПС, гемодинамика которых может осложниться ЛГ, являются гетерогенной группой, куда входят и простые изолированные дефекты с артериовенозным сбросом, и сложные, комбинированные ВПС, врожденные аномалии, связанные с нарушениями путей притока и оттока левого желудочка, а также врожденные стенозы легочных артерий и ВПС с сегментарной ЛГ [19, 39, 45, 46].  

В настоящее время к ЛАГ, ассоциированной с ВПС, относят только простые дефекты с артериовенозным сбросом на уровне перегородок сердца или артериальном уровне. Развитие ЛАГ в данной группе зависит от расположения дефекта (претрикуспидальный или посттрикуспидальный уровень), размера, типа или их комбинации. В основе анатомического разделения – существенные различия в гемодинамике пороков с артериовенозным сбросом между камерами сердца с низким или с высоким давлением соответственно, определяющие темпы развитие легочной васкулопатии и сроки достижения необратимой стадии заболевания [19, 39, 45, 46]. Наличие исходно артериовенозного шунта обеспечивает дополнительный объём, поступающий в правые камеры сердца и, соответственно, увеличивает объём выброса в легочную артерию. Гиперволемия малого круга кровообращения (МКК) является пусковым фактором, запускающим процесс концентрического ремоделирование легочных артерий и артериол. Сужение просвета и снижение податливости легочного сосудистого русла увеличивает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и постнагрузку на правый желудочек [19, 39, 45, 46]. 

Претрикуспидальные дефекты с артериовенозным сбросом между камерами или сосудами с низким градиентом давления приводят лишь к объёмной перегрузке МКК без немедленного или среднесрочного повышения давления в легочной артерии [45-47]. К ним относят частичный аномальный дренаж легочных вен с ДМПП или без него, тотальный аномальный дренаж легочных вен с ДМПП, все виды ДМПП. В отсутствие генетической предрасположенности развитие ЛАГ может начаться после 3-4 десятилетия жизни. Синдром Эйзенменгера (СЭ) встречается только у 2% взрослых пациентов [19]. При выявлении ЛАГ в детском возрасте необходимо исключить другие пусковые факторы и наследственный характер заболевания.

Гемодинамика при посттрикуспидальных дефектах имеет существенное отличие от претрикуспидальных, поскольку наличие артериовенозного сброса на уровне желудочков является причиной не только увеличения сердечного выброса с гипермолемией МКК, но и вызывает перегрузку значительным градиентом давлением, возникающим между камерами или сосудами с высоким и низким давлением соответственно [45-47]. Эта группа включает ДМЖП, открытый артериальный проток, дефект аорто-легочной перегородки. В зависимости от размеров дефекта ЛАГ развивается либо внутриутробно, либо в первые годы жизни.

Размер посттрикуспдального дефекта принято соотносить с диаметром аорты. Если первый равен диаметру аорты или более, его дефект определяется как «нерестриктивный», то есть не способный ограничить патологический сброс крови из левых камер сердца; при меньших, по сравнению с аортой размерах – как «рестриктивный» [45-47].

Артериовенозный сброс на посттрикуспудиальном уровне с большим градиентом давления ускоряет развитие легочной васкулопатии с быстрым достижением уровня ЛСС равного или превышающего ПСС с формированием двунаправленного или право-левого сброса. Синдром Эйзенменгера – тяжелое осложнение ВПС с большим, исходно артериовенозным сбросом, сопровождающееся мультисистемным поражением, включая цианоз в покое, усиливающийся при нагрузке, вторичную к гипоксемии полицитемию и связанные с ней нарушения коагуляции, легочные и системные тромбозы, парадоксальные эмболии, легочные кровотечения, остеоартропатии и сколиоз, симптомы подагры с гиперурикемией, холелитиазом, нарушением функции почек [19, 45, 49-51].

Тяжесть ЛАГ-ВПС определяют по комбинации факторов, включая соотношение ДЛА к АД, соотношение ЛСС к ПСС, объём сброса (табл. 2).

Таблица 2. Гемодинамическая классификация ЛАГ при ВПС с дефектами перегородок сердца [48]

В отличие от других групп ЛАГ, ЛАГ-ВПС уникальна, поскольку она также имеет раннюю фазу, при которой среднее давление в легочной артерии повышено, но ЛСС еще нормально, отсутствуют признаки артериопатии, и своевременное закрытие дефекта может предотвратить ее развитие. В случае начальных проявлений артериопатии, при незначительном повышении ЛСС и обратимости ЛГ своевременная и адекватная оперативная коррекция предотвратит ее дальнейшее прогрессирование до необратимой стадии, нормализует легочную гемодинамику и морфологию сосудов, т. е. приведет к излечению заболевания [49-50]. Напротив, закрытие дефекта после наступления необратимой фазы ЛАГ может ускорить прогрессирование заболевания и значительно ухудшить прогноз [46-49]. В ряде случаев ЛАГ выявляется при дефектах, расположение и размеры которых не могут быть основной причиной ЛАГ, а являются лишь фоном заболевания, прогноз которого идентичен иЛАГ. Реже ЛАГ сохраняется сразу после коррекции ВПС или рецидивирует спустя месяцы или годы после неё при отсутствии значимых послеоперационных нарушений гемодинамики. В связи с чем выделяют 4 группы ЛАГ-ВПС, различных по патофизиологическим признакам, прогнозу и тактике ведения (табл. 3). Критерии операбельности и неоперабельности ВПС, осложненных ЛГ всё ещё остаются дискутабельными.

Таблица 3. Клиническая классификация ЛАГ, ассоциированной с ВПС у детей [45, 46]

Данные о распространенности известных мутаций при ЛАГ-ВПС противоречивы, поскольку в нескольких исследованиях мутации, ассоциированные с ЛАГ, не были обнаружены, в то время как другие исследователи идентифицировали мутации BMPR2 у пациентов с ЛАГ-ВПС [11, 14]. Несколько вариантов мутаций  гене  SOX17 описаны у детей с ЛАГ-ВПС [39-41, 52]. 

ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией

ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией или портопульмональная гипертензия (ППГ) является тяжелым, жизнеугрожающим осложнением портальной гипертензии и/или портокавального шунтирования [53-55]. Согласно определению ВОЗ критерием ППГ является одновременное наличие ЛАГ и портальной гипертензии. Хронические заболевания печени, сопровождающиеся повышением внутрипеченочного сосудистого сопротивления, приводят к увеличению давления в портальной системе и постепенному формированию внутри- или внепеченочных порто-системных коллатеральных сосудов и шунтов, основным патофизиологическим последствием которых является шунтирование порто-мезентериальной крови в легочный, а затем системный кровоток [54]. Классическим критерием постановки диагноза портопульмональной ЛАГ (ППГ) является сочетание признаков портальной гипертензии и прекапиллярной ЛГ [53]. Патоморфология легочных сосудов, наблюдаемая при ППГ, идентична иЛАГ. Во взрослой популяции ППГ развивается у 1,1–6,3% пациентов с портальной гипертензией, в большинстве случаев обусловленной циррозом печени, хотя нецирротические причины ППГ, включая тромбоз воротной вены, гранулематозную болезнь, аутоиммунные заболевания, лекарственные реакции, инфекции (такие как гепатит С) возможны.  У детей преобладают нецирротические причины на фоне врожденной мальформации сосудов печени или аномалий, пороков желчевыводящих путей [54-57]. Из них наиболее частой формой ППГ у детей является ЛАГ, ассоциированная с врожденным портокавальным шунтированием (ЛАГ- ВПКШ). Ключевым отличием ЛАГ-ВПКШ, от типичной ППГ является наличие врожденного портосистемного шунтирования в отсутствие первичного заболевания печени, при этом показатели давления в портальной системе могут быть нормальными [54]. В основе заболевания – врожденная сосудистая аномалия портальной системы, приводящая к формированию анатомического сообщения с патологическим частичным или полным шунтированием порто-мезентериальной венозной крови в систему нижней полой вены, минуя физиологический печеночный клиренс, в отсутствие первичного заболевания печени. В связи с этим, критериями ППГ предложено считать не сочетание ЛАГ и портальной гипертензии, а сочетание прекапиллярной ЛГ и портосистемного шунтирования (врожденного или приобретенного, в т. ч. хирургического) [54-58]. Ключевым патофизиологическим фактором ВПКШ является дренаж порто-мезентериальной венозной крови, содержащей эндогенные продукты метаболизма, вазоактиные токсины, аллергены, абсорбированные желудочно-кишечным трактом, которые, не подвергаясь физиологической инактивации и метаболизму в печени, напрямую поступают с правые камеры сердца, далее в легочный, а затем в системный кровоток, что вызывает тяжелые мультисистемные патофизиологические реакции [54, 58]. По сравнению с идиопатической ЛАГ пациенты с ППГ имеют худшую выживаемость. Прогноз, как правило, крайне неблагоприятный: заболевание отличается высокой и быстрой летальность [57-60]. Риск смерти более чем в три раза выше, чем у пациентов с иЛАГ [53, 56, 60]. Пятилетняя выживаемость интактных взрослых пациентов с ППГ составляет всего 14,2% [58]. У детей длительные наблюдения ППГ, включая ЛАГ-ВПКШ ограничены описаниями нескольких случаев, где 3-летняя летальность составила 6% [54- 59].

Несколько подклассов ЛАГ связаны с воспалительным и иммунным повреждением, включая ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани, шистосомозом, ВИЧ-инфекцией.

ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-ЗСТ)

Легочная артериальная гипертензия является тяжелым и часто фатальным осложнением различных заболеваний соединительной ткани (ЗСТ), таких как системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани и системная красная волчанка [61]. По сравнению с иЛАГ, ЛАГ-ЗСТ, имеет уникальные клинические характеристики, такие как более неблагоприятный прогноз, возможное сочетанное поражение артериол и вен, вовлечение в системный процесс сердца, легких, почек, тромботические осложнения, связанный с васкулитом и/или тромбофилией и позитивный ответ на иммуносупрессию [61-64].

Патоморфологические исследования показали отличия васкулопатии при ЛАГ-ЗСТ, по сравнению с легочной артериопатией при иЛАГ. У 75% пациентов с ЗСТ-ЛАГ в целом и у 100% больных ЛАГ на фоне системного склероза, наблюдалось не только обструктивное ремоделирование артериол, обусловленное аутоиммунным воспалительным повреждением, но и ремоделирование венозной системы легких, не наблюдаемое при иЛАГ [61-64]. У части больных верифицированы признаки веноокклюзионной болезни.

Изменения миокарда при ЛАГ-ЗСТ отличаются от других вариантов ЛАГ формированием не только вторичного ремоделирования миокарда правого желудочка в ответ на повышение ЛСС, но и риском развития первичного поражения миокарда обоих желудочков, обусловленным течение системного процесса с отложением коллагена и последующими фиброзными изменениями миокарда [65]. В этом случае структурные изменения миокарда левого желудочка могут быть причиной развития диастолической, а в последующем систолической дисфункции миокарда и присоединения посткапиллярного компонента ЛГ с формированием комбинированной пре- и посткапиллярной ЛГ.

У больных с диффузной формой системного склероза ЛГ часто обусловлена интерстициальным поражением легких, тогда как у пациентов с его ограниченной формой ЛГ формируется вследствие поражения сосудов легких [64].

У детей клинические проявления тяжёлой ЛАГ часто предшествуют диагностике ЗСТ в случаях бессимптомного течения или при минимальной выраженности клиники. Тогда диагностика заболевания строится на основании лабораторных данных, что делает обязательным проведение скрининга на ЗСТ при первичном обследовании больного с ЛГ. Отрицательные маркеры иммунологической панели при изолированных формах ЛАГ не исключают диагноз аЛАГ, рекомендуется регулярная повторная их оценка в динамике для ранней диагностики аутоиммунных заболеваний, поскольку иммуносупрессивная терапия улучшает течение основного заболевания, а в сочетании с ЛАГ-специфической терапией оптимизирует прогноз больного [65-67]. 

ЛАГ, ассоциированная с шистосомозом (Ш-ЛАГ)

Шистосомоз – это эндемическое, острое или хроническое паразитарное заболевание, вызываемое кровяными сосальщиками (трематодами) рода Schistosoma, паразитирующими внутри сосудов. Шистосомоз распространен в тропических и субтропических районах, особенно в популяциях с недостаточным доступом к безопасной питьевой воде и отсутствием надлежащей санитарии [68]. Ш-ЛАГ является опасным для жизни осложнением хронического гепатоселезёночного шистосомоза и является основной причиной ЛАГ во всем мире. Патогенез Ш-ЛАГ обусловлен эмболизацией яйцами шистосом легких с запуском развитием каскада иммуноаллергических реакций на антигены яиц шистосом, сопровождаемых высвобождением большого количества воспалительных цитокинов, что приводит к запуску концентрического ремоделирования сосудов. Патоморфологические исследования позволяют выявлять яйца шистосом, окруженные зоной инфильтрации иммунными клетками и эозинофилами, и микроинфаркты, которые впоследствии замещаются грануляциями и фиброзом [69-71]. Воспалительная васкулопатия при Ш-ЛАГ характеризуется плексогенной артериопатией и повышенной плотностью периартериальных Т-клеток и тучных клеток.  Патоморфологические признаки этой легочной васкулопатии имеют большое сходство с иЛАГ, что свидетельствует об общих патогенетических механизмах, связанных с воспалением и сигнальным путем TGF-β [70-71]. Как только сформировалась Ш-ЛАГ, эффект от антигельминтной терапии нивелируется; улучшить симптомы и продлить жизнь могут только ЛАГ специфические препараты.  При этом ответ на терапию, включая гемодинамические показатели, у пациентов с Ш-ЛАГ может быть лучше по сравнению с пациентами с иЛАГ.  На фоне адекватной терапии 1-, 2- и 3-летняя выживаемость при Ш-ЛАГ составляет 95,1%, 95,1% и 85,9%, соответственно [71-73].

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ЛАГ-ВИЧ)

По оценке ВОЗ более 34 миллиона человек в мире инфицированы ВИЧ, из них 10% пациенты младше 15 лет [74]. ЛАГ является одним из тяжелых осложнений ВИЧ-инфекции. У детей заражение в основном происходит путём передачи от матери к ребенку в пре-, пери- или постнатальном периоде (через грудное молоко). Патофизиология ЛАГ-ВИЧ у детей является многофакторной и может включать в т. ч. генетические факторы. Вирус действует как триггер, поддерживая хроническое воспаление на фоне измененного иммунологического статуса [75]. Гистологические характеристики артериопатии при ЛАГ-ВИЧ подобны иЛАГ и включают концентрическое ремоделирование, обусловленное гиперплазией интимы и медии как с «плексиформными поражениями», так и без. Тромботические поражения также возможны.  Присоединение рецидивирующих бактериологических, грибковых и паразитарных инфекций наносит второй удар и может служить причиной развития ХОБЛ или интерстициального поражения легких с  присоединением к ЛАГ-ВИЧ и ЛГ 3 группы [76-79]. 

Антиретровирусная терапия не полностью снижает в последующем риск развития легочной гипертензии у ВИЧ-инфицированных детей.  Показано, что даже получающие адекватную терапию ВИЧ-инфицированные дети должны на протяжении всей жизни регулярно проходить скрининг на ЛГ и должным образом наблюдаться [77, 80-82]. 

ЛАГ с устойчивым ответом на терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК).

Патофизиология ЛАГ, как многофакторного состояния может включать множество молекулярных и клеточных механизмов. Формирование стойкой патологической вазоконстрикции играет в ней ключевую роль. Преобладание именно этого звена патогенеза ЛАГ показано у пациентов, которые имели положительным ответ на острый тест на введение вазодилататоров, а в последующем, хороший и устойчивый ответ на терапию БКК [83]. Долгосрочный ответ определяется как клиническое улучшение (достижение ФК I или II NYHA) с устойчивым улучшением гемодинамики по крайней мере через 1 год только на фоне терапии БКК [1, 6, 8, 83, 84]. Однако эффективность терапии БКК, как правило, прогрессивно снижается с возрастом и в последующем может потребоваться назначение специфической ЛАГ терапии. Напротив, пациенты с длительным и устойчивым положительным ответом на терапию БКК показали патофизиологические, фенотипические характеристики, характеризующиеся значительно лучшим прогнозом в отличии от других пациентов с ЛАГ. Выживаемость у детей с иЛАГ, отвечающих на терапию БКК составила 80% [85]. В связи с чем в 2018 г. предложено введение новой подгруппы ЛАГ [1, 6, 8]. 

Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз

Легочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ) – редкая форма легочной гипертензии, характеризующаяся преимущественным ремоделированием легочных венул [27]. Легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) – редкое сосудистое заболевание легких, характеризующееся аномальным ангиогенезом легочных капилляров, инфильтрирующих перибронхиальный, периваскулярный интерстиций и легочную паренхиму. В современной классификации ЛГ ЛВОБ и ЛКГ считаются общим явлением и представляют различные проявления одного и того же заболевания [6, 8, 27, 86-87]. Гистологические признаки ЛВОБ/ЛКГ находили у пациентов  артериитом Такаясу, синдром Картагенера, склеродермией и системной красной волчанки [86-87]. Открытие мутации EIF2AK4 подтвердило, что ЛВОБ и ЛКГ являются двумя клинико-патологическими проявлениями одного и того же заболевания [88-90]. Все пациенты, несущие биаллельные мутации в гене EIF2AK4, относят к наследственной группе ЛГ.  Описаны случаи развития ЛВОБ на фоне высокодозной химиотерапии, особенно в условиях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [91]. Хотя ЛВОБ и ЛАГ имеют схожую клиническую картину с признаками тяжелой прекапиллярной ЛГ, важно различать эти два состояния, поскольку ЛВОБ имеет худший прогноз с очень ограниченным ответом на терапию ЛАГ и риском отёка легких в случае лечения вазодилататорами. Возможен точный диагноз ЛВОБ на основе неинвазивных исследований с использованием оценки сатурации кислорода, выявления низкой диффузионной способности по окиси углерода и характерных признаков на компьютерной томографии грудной клетки с высоким разрешением. Биопсия легких - наиболее точный диагностический метод, однако сопряжена с риском осложнений.  Компьютерная томография высокого разрешения грудной клетки - основной метод неинвазивной диагностики [27, 86-90].

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) представляет собой синдром, в основе которого нарушение нормальной перестройки и адаптации сосудов легких новорожденного к постнатальной жизни. Состояние характеризуется устойчивым повышением ЛСС при нормальном или низком ПСС [8, 92-96]. ПЛГН обычно проявляется вскоре после рождения, вызывая тяжёлую дыхательную недостаточность и гипоксемию, обусловленную недостаточной перфузией легких и персистированием фетальных коммуникаций с веноартериальным сбросом. Новорожденные с ПЛГН подвержены высокому риску тяжёлой асфиксии и её осложнений, включая неврологические повреждения, полиорганную дисфункцию и смерть [93-94].

Внутриутробно органом газообмена служит плацента. Высокий уровень ЛСС является обязательным условием нормального фетального кровообращения, он поддерживается низким парциальным напряжением кислорода (РаО₂ 30-40 мм рт. ст.), высоким уровнем циркулирующих вазоконстрикторов, включая эндотелин-1, серотонин и метаболиты простагландинов, а также механическим сдавлением сосудов нефункционирующей паренхимой легких [97]. Супрасистемные показатели ЛСС обеспечивают высокие уровни давления в правых камерах, поэтому 80-90% объёма смешанной крови плода, поступающей в правые камеры, попадает в левые камеры через фетальные коммуникации, и только 10-20% – в легкие. После рождения и прекращения плацентарного кровообращения легкие расправляются, начало газообмена повышает насыщение крови кислородом, увеличивает легочную перфузию, соответственно снижается ЛСС и растет ОПС, фетальные коммуникации перестают функционировать. Успешная адаптация к внеутробной жизни требует быстрого увеличения легочного кровотока при рождении, чтобы легкие стали местом газообмена. Любые заболевания – от врожденных аномалий развития легких до их инфекционного поражения, а также комбинации этих заболеваний могут нарушить процесс физиологической перестройки гемодинамики у ребенка [94, 95]. Показана взаимосвязь развития ПЛГН с антенатальными факторами в виде преэклампсии, хориоамнионита, приёмом матерью лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина) и другими перинатальными событиями, приводящими к аномальному росту и функционированию легочных сосудов и, возможно, повышающими риск развития ЛАГ в более позднем возрасте [97-100].

1.2.2. Группа 2. Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями левых камер сердца (ЛГ-ЛК)

Заболевания левых камер сердца, сопровождающиеся повышением давления наполнения левого желудочка и левого предсердия, являются самой частой причиной развития легочной гипертензии в общей популяции и встречаются при широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний [101-104]. Этиология ЛГ-ЛК у детей отличается от таковой у взрослых, что влияет на прогноз и выбор метода л

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ЛГ – потенциально фатальное заболевание, которое встречается в любом возрасте. Распространённость значительно варьирует в зависимости от региона мира, причем различия определяются генетическими, географическими, экологическими и социально-экономическими факторами [6, 100, 161-165]. Значительный прогресс в диагностике и лечении ЛГ постепенно превратил это состояние из орфанного заболевания в серьезную глобальную проблему здравоохранения [161]. По оценкам, около 80% глобального бремени болезни приходится на страны с низким и средним уровнем дохода, где ЛГ чаще встречается у более молодых людей, по сравнению со странами с высоким уровнем дохода, где ЛГ преобладает у пожилых людей старше 65 лет [162]. При том, что наиболее распространенной причиной ЛГ во всем мире являются заболевание левых камер сердца, распространенность ЛГ на порядок выше в группах риска, таких как ВИЧ-инфицированные пациенты, больные шистосомозом, системным склерозом или серповидно-клеточной анемией [101, 104, 148, 161-164].

Истинная распространенность заболевания у детей достоверно неизвестна. По данным голландского национального эпидемиологического исследования, ежегодный уровень заболеваемости ЛГ среди детей составляет 63,7 на 1 000 000 детей [165]. Из них 82% имели транзиторную ЛАГ, включая персистирующую ЛГ новорожденного и ЛАГ при ВПС, разрешившуюся после своевременной коррекции. Группа прогрессирующих форм в 26,9% образована ЛАГ (из них 28% – иЛАГ, 72% – ЛАГ-ВПС), 27,8 % – ЛГ при поражении левых отделов сердца, 44,2% – заболевания легких/гипоксемия, 0,9% – тромбоэмболическая болезнь.

По данным национальных регистров, заболеваемость всеми группами ЛГ у детей значительно варьирует – от 4 до 10 случаев на 1 000 000 детей в год в Европе и от 4,8 до 8,1 случаев на 1 000 000 детей в год в Северной Америке [101, 165-168].

Распространенность ЛГ варьирует от 20-40 случаев на 1 000 000 детей в Европе до 25,7–32,6 случаев на 1 000 000 детей в США [1011, 165-168].

Гендерные характеристики

У взрослых больных ЛАГ заболевание имеет хорошо установленный гендерный диморфизм, который касается не только эпидемиологии ЛАГ у женщин и мужчин, но и различия в клиническом течение заболевания, ответе на терапию и, соответственно, прогнозе заболевания [39, 164, 169-170]. Распространенность ЛАГ у женщин примерно в 1,7-4 раза выше, тогда как более неблагоприятный прогноз ассоциируются с мужским полом. Для мужчин с ЛАГ характерны более выражены нарушения функции правого желудочка и более низкая выживаемость. В патобиологии гендерных характеристик ЛАГ участвуют не только эндогенные половые гормоны, в частности 17β-эстрадиол и его метаболиты, но различие в уровне окислительного стресса с меньшей активностью антиоксидантных ферментов у мужчин, различный тип клеточных реакций с преобладанием апоптоза для женщин и клеточного некроза у мужчин [1].

Характерное для взрослых преобладание лиц женского возраста в структуре ЛАГ с  соотношением женщин и мужчин ~1,7:1-4,8:1 не наблюдается при дебюте заболевания в детском возрасте, при котором заболеваемость в целом одинакова для мальчиков и девочек.  Выраженная возрастная и патогенетическая вариабельность ЛГ и ЛАГ, в частности, в педиатрической популяции определяют и различные гендерные характеристики возрастных групп. Во 2-5-й группах ЛГ соотношение мальчиков и девочек 1:1-1,5:1 с незначительным преобладанием лиц мужского пола [165-168].

Группа 1. Легочная артериальная гипертензия

Идиопатическая ЛАГ

Расчётные показатели заболеваемости идиопатическое иЛАГ варьируют от 0,47 до 1-2 случаев на 1 000 000 детей в зависимости от региона, с оцениваемыми показателями распространенности от 2,1 до 6,0 случаев на 1 000 000 детского населения [101, 165-168].

Наследственная ЛАГ

Истинная распространённость наследственной ЛАГ (нЛАГ) не известна. Информация накапливается постепенно по мере изучения роли молекулярно-генетических и эпигенетических факторов в патогенезе ЛАГ [40-42, 52]. В гендерной структуре мутаций в гене BMPR2 преобладают мужчины (до 78%).  Пораженные мутацией в гене BMPR2, как правило, моложе и имеют более тяжёлое клиническое течение и прогноз [40].

ЛАГ, индуцированная лекарствами и токсинами

Распространенность этой группы ЛАГ у детей не известна.

Ассоциированные формы ЛАГ

Показатели заболеваемости ассоциированных форм ЛАГ (аЛАГ) варьируют от 4,3 до 7,3 случаев на 1 000 000 детей в зависимости от региона, с оцениваемыми показателями распространенности от 21,3 до 27,0 случаев на 1 000 000 детского населения [101, 165-168].

ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-ЗСТ)

У взрослых больных заболевания соединительной ткани являются одной из основных причин ЛАГ, составляя около 20% [61, 161-163]. У детей ЛАГ-ЗСТ встречается редко, по данным ряда национальных регистров эта группа составляет 0-4% пациентов с ЛАГ [101, 165-168]. Во многонациональной когорте из 389 детей с системным ювенильным артритом из регистра CARRA у 16 ​​(4%) была диагностирована ЛАГ [171]. По данным ЭХОКГ скрининга ЛАГ была диагностирована у 2% когорты из 850 детей с системной красной волчанкой в ​​течение первых 2 лет постановки диагноза [172].

 ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Точная распространенность легочной гипертензии у ВИЧ-инфицированных детей неизвестна. Оценки распространенности ЛАГ у взрослых ВИЧ инфицированных варьируют от 0,5% до 9,9%, что примерно в 1000–2500 раз выше, чем в общей, что определяет рекомендацию регулярного скрининга ВИЧ-инфицированных взрослых [74-76]. В эндемичных по ВИЧ регионах Азии, Африки и Южной Америки у вертикально инфицированных ВИЧ детей распространенность ЛАГ варьирует от 4,4% до 7%, частота комбинированных форм ЛГ достигает 40% [75-83]. При этом возраст заражения играет решающее значение. У зараженных ВИЧ в раннем возрасте распространенность ЛАГ-ВИЧ составляет 48-75%.  За пределами эндемических регионов ЛАГ-ВИЧ у детей встречается редко: единичные случаи в каждом из регистров Испании, Нидерландов и Великобритании [165-166]. Такая редкая выявляемость может быть обусловлена отсутствием систематического сердечно-сосудистого скрининга у детей с ВИЧ инфекцией. Поскольку ЛАГ может проявляться только через годы или десятилетия после заражения, систематический скрининг следует рекомендовать ВИЧ-инфицированным детям.

ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией

Во взрослой популяции ППГ развивается у 1,1–6,3% пациентов с портальной гипертензией, в большинстве случаев обусловленной циррозом печени [60]. У детей с портальной гипертензией распространенность ППГ колеблется от 1% до 5,2% [53-55]. Распространенность ЛАГ при у детей с ВПКШ может варьировать в зависимости от региона от 10 до 45%, что определяет ВПКШ как ведущую причину ППГ у детей [55-58].

ЛАГ, ассоциированная с ВПС

Транзиторная ЛАГ, преходящая после коррекции ВПС встречается в 21,9 случаев на 1 000 000 и является одной из самых распространённых форм ЛАГ у детей, уступая только персистирующей легочной гипертензии у новорожденных [165, 173, 174]. По данным национальных регистров Европы распространенность ЛАГ-ВПС у детей значительно варьирует от 7,8 до 15,0 на 1000 000 детей в зависимости от региона [101, 165-168, 173-174].

В странах с достаточно развитой сердечно-сосудистой хирургией распространенность ЛАГ у взрослых с ВПС составляет около 4,2%, представленность пациентов с синдромом Эйзенменгера минимальна и не превышает 1% [173, 174].  Простые претрикуспидальные ВПС с артериовенозным сбросом осложняются ЛАГ в 6-17% случаев, как правило, на 3-4 десятилетии жизни, из них СЭ развивают не более 2%. Напротив, посттрикуспидальные ВПС с артериовенозным сбросом осложняются ЛАГ уже на 1 году жизни, 50% из них разовьют синдром Эйзенменгера, что определяет необходимость хирургической коррекции данной группы ВПС в первые месяцы жизни [45, 48, 49, 174, 175].

ЛАГ, ассоциированная с шистосомозом

По оценкам ВОЗ, в мире более 230 миллионов человек поражено шистосомозом, из которых у 10% развивается гепатоселезёночная форма, которая, в свою очередь, осложняется ЛАГ в 5% [68]. Шистосомоз является эндемическим заболеванием и редко встречается в развитых странах, эпидемиология Ш-ЛАГ у детей не известна.

ЛАГ с устойчивым ответом на терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК)

Эпидемиологию этой группы ЛАГ ещё предстоит изучить. Основываясь на критериях Ситбона, эта подгруппа может включать около 8-15% детей с иЛАГ [13].

ЛАГ с признаками с признаками поражения вен/капилляров: веноокклюзионная болезнь легких / легочный капиллярный гемангиоматоз

По данным национальных регистров стран Европы и США, а также международного регистра ТОРР данный вид ЛАГ диагностировали в 0,7–2% случаев ЛАГ [164, 175]. 

Персистирующая ЛГ новорожденных (ПЛГН)

ПЛГН является наиболее частой причиной транзиторной ЛАГ, составляя около 30 случаев на миллион детей в год [165-167, 175]. В эпоху, предшествовавшую терапии ингаляционным оксидом азота, ПЛГН возникала примерно у 2 из 1000 рождённых живыми, при этом она была наиболее высока у доношенных и поздних недоношенных детей [176]. В период с 2003 по 2012 г. распространенность ПЛГН среди глубоко недоношенных детей составила 8,1%, причем тенденция ежегодно увеличивается, отчасти из-за увеличения выживаемости детей с крайне низкой массой тела при рождении. Доля новорожденных с ПЛГН обратно пропорциональна гестационному возрасту: заболеваемость составляет 15-22% у детей, родившихся на 22-24 неделе гестации, по сравнению с 3,8-5,2% у детей, родившихся на 27 недели гестации и позже [176, 177]. Несмотря на успехи в неонатальной кардиореспираторной помощи, ПЛГН по-прежнему остаётся одной из основных причин неонатальной заболеваемости и смертности с уровнем летальности 4-33% [95-98].

Группа 2. ЛГ, обусловленная заболеваниями левых камер сердца

У взрослых больных ЛГ при патологии левых камер сердца – одна из наиболее распространенных форм ЛГ, которая составляет 48–80% в структуре легочных гипертензий [101, 103, 104, 162, 178]. Эпидемиология ЛГ у детей с заболеваниями левых камер сердца неизвестна.  По данным нескольких национальных педиатрических регистров ЛГ эта группа больных составила от 5 до 14% исследуемой популяции [165-168].

Группа 3. ЛГ, обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксемией

Во взрослой популяции у 3-4% пациентов с хроническими заболеваниями легких регистрируется повышение среднего ДЛА более 40 мм рт. ст. T [6, 111].

У детей изолированная ЛГ, ассоциированная с заболеваниями легких, образует вторую по численности группу ЛГ после ЛАГ, составляя от 34 до 49% всех зарегистрированных случаев [101, 165-166, 175, 175].  Заболевания легких часто сопровождают другие группы ЛГ: 10-12% детей с ЛГ имеют сопутствующие заболевания легких, при этом БЛД является наиболее распространенным заболеванием, которое осложняется ЛГ в 25-30% случаев, формирую тяжёлое сердечно-легочное заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом [112-114]. До 47% детей с БЛД, осложнённой ЛГ умирают через 2 года после постановки диагноза ЛГ.  Тяжёлая, часто суперсистемная форма ЛГ осложняет течение заболевания более 60% детей с врождённой диафрагмальной грыжей и гипоплазией легких, определяя высокий уровень смертности в этой группе в период новорожденности [112-117]. ЛГ осложняет течение 4,3% детей с синдромом ночного апноэ [121]

Группа 4. ЛГ, обусловленная обструкцией легочной артерии

Истинная распространенность ХТЭЛГ в популяции не известна, заболевание редко диагностируется у детей.  По данным нескольких национальных регистров ЛГ у детей заболевание зарегистрировано в единичных случаях, составляя примерно в 0-1,4% случаев [111, 141, 165-168, 175].

Группа 5. Легочная гипертензия с неясными и многофакторными механизмами заболевания

ЛГ является серьезным осложнением и одной из основных причин гибели взрослых пациентов с хроническими гемолитическими анемиями [144]. При ЭХОКГ скрининге повышение ДЛА регистрируется у 30% взрослых с гемоглобином SS и у 10-25% с гемоглобином SC [145, 146]. В исследованиях, использующих инвазивную оценку, распространенность ЛГ при серповидно-клеточной анемии у взрослых варьирует от 6 до 11% [144, 145]. Выживаемость взрослых с гемоглобином SS в течение 40 месяцев даже при незначительном повышении ДЛА не превышает 40% [151].

У детей ЛГ осложняет течение заболевания у 10-20% детей с серповидно-клеточной анемией, также являясь основной причиной гибели [147-149].

ЛГ значительно ухудшает прогноз и выживаемость больных с миелопролиферативными заболеваниями. При ЭХОКГ скрининге данное осложнение выявляется в 35-40% случаев [152, 153]. Из-за тяжести основного заболевания инвазивная оценка параметров гемодинамики проводится не у всех пациентов. В исследованиях, использовавших инвазивную оценку, критерии ЛГ выявлялись у 7% больных [154-155].

ЛГ является частым осложнением у взрослых больных с хронической почечной недостаточностью – до 48,7% по данным ЭХОКГ скрининга.  Распространённость легочной гипертензии зависит от стадии заболевания и колеблется от 9 до 39% у лиц с ХБП 5 стадии, от 18,8 до 68,8% у пациентов, находящихся на гемодиализе, и от 0 до 42% у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе [158, 159]. При инвазивной оценке параметров гемодинамики показатели ещё выше: до 68% пациентов с ХПН имеют ЛГ в качестве фатального осложнения. Преобладающим фенотипом ЛГ среди пациентов с ХБП является посткапиллярная ЛГ, выявляемая у 76% таких больных, реже (24%) выявляют прекапиллярную ЛГ [159]. При этом выживаемость в обеих группах одинаково низкая. При прекапиллярной ЛГ, ассоциированной с ХБП, до 75% больных составляют женщины [160].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

I27.0 – Первичная легочная гипертензия

I27.2 – Другая вторичная легочная гипертензия

I28.8 – Другие уточненные болезни легочных сосудов

I28.9 – Болезнь легочных сосудов неуточненная

1.5 Классификация заболевания или состояния

Термин «легочная гипертензия» объединяет этиологически и патоморфологически различные заболевания и состояния, имеющие значительные клинические и прогностические различия. В настоящее время для определения и систематизации этого большого списка заболеваний используется несколько классификаций:

1. Гемодинамическая классификация ЛГ.

2. Клиническая классификацию ЛГ (общая).

3. Классификация педиатрической легочной гипертензионной сосудистой болезни.

4. Функциональная классификации ЛГ (ВОЗ).

5. Функциональная педиатрическая классификация педиатрической легочной гипертензионной сосудистой болезни.

6. Патоморфологическая классификация ЛГ.

1.5.1. Гемодинамическая классификация ЛГ

В зависимости от уровня поражения легочного сосудистого русла выделяют прекапиллярную, посткапиллярную и комбинированную пре- и посткапиллярные формы ЛГ [1, 6. 8]. Гемодинамические критерии этих форм и их различия, определяемые при катетеризации камер сердца, представлены в таблице 7.

Таблица 7. Гемодинамическая классификация легочной гипертензии у детей [1, 8, 13]

1.5.2 Общая клиническая классификация ЛГ

ЛГ как синдром, ассоциируется с обширным спектром заболеваний, и только в двух формах (идиопатическая и наследственная ЛАГ) расценивается как самостоятельное (изолированное) заболевание. Первая клиническая классификация ЛГ, предложенная ВОЗ в 1973 г., включала только 2 категории: первичная и вторичная ЛГ. За прошедшие 50 лет произошли значительные изменения в понимании этиологии и патофизиологии, а также клинических различий разных вариантов ЛГ. В 2024 г. на основании материалов 7-го Всемирного симпозиума по ЛГ опубликована обновленная и пересмотренная классификация, включающая пять основных клинических групп ЛГ, объединяемых общими патоморфологическими, гемодинамическими, клиническими признаками и, соответственно, общей стратегией терапии (табл. 8) [1, 6]. Для соблюдения принципа преемственности данная классификация используется в качестве рабочего инструмента в ежедневной клинической практике у детей и взрослых, а также в различных эпидемиологических исследованиях, включая национальные и региональные регистры легочной гипертензии. Объединение различных вариантов ЛГ обусловлено общими для конкретной группы подходами к тактике ведения.

Таблица 8.  Общая клиническая классификация легочной гипертензии [1]

_{¹    мутации в генах BMPR2, ACVRL1*, TBX4, ENG, SOX17, KCNK3 и других}

_{²   амфетамины, метамфетамины, дазатиниб, рапсовое масло}

_{³  кроме: сложных ВПС, отнесенных к группе 5 и ВПС с обструкцией путей притока левого желудочка, отнесенных к группе 2}

В классификацию ЛГ Nice 2018 года включены дополнительные причины неонатальной и детской ЛАГ, включая персистирующую легочную гипертензию новорожденного, ЛАГ с посткапиллярной обструкцией (обструктивное заболевание легочных вен и гемангиоматоз легочных капилляров), врожденные посткапиллярные обструктивные поражения (стеноз легочных вен и другая обструкция левого сердца), врожденные заболевания и пороки легких и новые генетические причины детской ЛАГ. Однако, данная классификация не отражает в полной мере особенности и выраженную гетерогенность ЛГ в детском возрасте.

1.5.3. Классификация педиатрической легочной гипертензионной сосудистой болезни

В 2011 г. Педиатрической целевой группой Научно-исследовательского института легочных сосудов на совещании в Панаме предложен термин «педиатрическая гипертензивная сосудистая болезнь легких» и представлена первая клиническая классификация, включающая десять основных групп и 109 подгрупп (табл. 9, 10) [102]. Данная классификация не ориентирована на выбор метода лечения. Нозологии объединены в группы на основании общих патогенетических и патофизиологических признаков. Цель её – систематизировать выраженную гетерогенность легочной гипертензии во всех возрастных категориях от внутриутробного периода до подросткового возраста, улучшить понимание патогенеза и патофизиологии заболевания, тем самым облегчить сложную задачу диагностического поиска у ребенка с выявленной легочной гипертензией. Панамская классификация выделяет многофакторные причины детской легочной гипертензии, включая аномалии роста и развития легких, врожденные пороки сердца, хромосомные аномалии, нарушения дыхания во сне, хроническую аспирацию и пренатальные нарушения, которые способствуют развитию постнатальных заболеваний легких.

Таблица 9. Основные категории педиатрической гипертензионной сосудистой болезни легких [102]

Полная классификация педиатрической гипертензивной сосудистой болезни представлена в таблице 10 (справочные материалы). Данная классификация полезна с клинической точки зрения, так как позволяет точно охарактеризовать состояние ребенка с учетом этиологии, особенно у детей, страдающих ЛГ, ассоциированной с врожденными пороками развития или хромосомными нарушениями. Некоторые заболевания или состояния могут осложняться легочной гипертензией, которую можно отнести к различным категориям.

1.5.4. Функциональная классификация легочной гипертензии по ВОЗ

Функциональный класс (ФК) пациента с ЛГ – один из важнейших параметров и прогностических факторов в определяющих тактику ведения таких больных [5, 7, 10, 11, 179, 180]. По рекомендациям экспертов ВОЗ в 1998 году, для больных с ЛГ адаптирована функциональная классификация Нью-йоркской ассоциации кардиологов (табл. 11, Приложение Г1-ГN) [181].

1.5.5 Функциональная педиатрическая классификация педиатрической легочной гипертензионной сосудистой болезни

Функциональная классификация ЛГ по ВОЗ предназначена для лиц в возрасте 16 лет и старше. У детей существуют свои особенности оценки функционального статуса при ЛГ, которые зависят от возраста, роста и развития органов и систем, или могут быть связаны со свойственными возрасту поведенческими реакциями на внутренние и внешние стимулы. Оценка ФК зависит и от способности ребенка описывать симптомы. Поэтому у детей раннего возраста оценку ФК рекомендуется проводить с учётом нормативных параметров (рост, рефлексы, поведение). У маленьких детей особенно важно определить, можно ли считать нарушение какой-либо функции проявлением болезни, или это естественный процесс развития организма. Это следует принимать во внимание при оценке ФК у детей с ЛГ, развившейся на фоне генетических синдромов, влияющих на моторную и сенсорную сферу. С 6 лет ребенок, как правило, уже может сам рассказать о своем физическом состоянии, а также о самочувствии.

Члены педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких (PVRI) на ежегодной конференции PVRI в Панаме, в феврале 2011 г. представили консенсус по функциональной классификации легочной гипертензии у детей [182]. В ней предусмотрено 4 класса тяжести заболевания, класс III подразделен на подклассы А и Б. Классификация состоит из функциональных классов, разделенных на 5 возрастных групп (табл. 12-15, Приложение Г1-ГN). Три группы предназначены для детей в возрасте младше 2 лет, когда происходят самые активные процессы развития и созревания организма. Учитывая тот факт, что дети в этом возрасте не могут рассказать о своем самочувствии, были использованы такие оценочные параметры как прибавка в весе, назначение дополнительного питания (с учётом тяжести заболевания). Количество учебных дней, пропущенных по состоянию здоровья, представляет собой важный критерий для оценки тяжести заболевания у детей школьного возраста. В связи с этим в классификацию были введены параметры (75%, 50% или ниже) посещаемости школы.

1.5.6 Патоморфологическая классификация ЛГ

В 1958 году Heath и Edwards предложили патоморфологическую классификацию легочной гипертензии для больных в ЛАГ-ВПС [182-183]. Впоследствии эту классификацию стали использовать для других форм ЛГ. Согласно авторам, морфологические изменения легочных сосудов развиваются последовательно и стереотипно.  

Стадия 1. При большом ДМЖП и открытом артериальном протоке: медиальная гипертрофия артерий и артериол; изменений в интиме нет. При ДМПП: клеточная пролиферация интимы в мельчайших мышечных артериях и артериолах; фиброз интимы в легочных венах.

Стадия 2. Гипертрофия медии; клеточная пролиферация интимы.

Стадия 3. Гипертрофия медии; фиброз интимы; раннее генерализованное расширение сосудов в тяжёлых случаях.

Стадия 4. Прогрессирующее генерализованное расширение сосудов и фиброз интимы с окклюзией просвета артерии, фиброэластоз. Появление плексиформных поражений, которые являются одной из форм сложных дилатационных поражений, возникающих в легочных артериолах и мелких мышечных легочных артериях.

Стадия 5. Появление других «поражений расширения», включая похожие на вены ветви гипертрофированных мышечных артерий, кавернозные поражения и ангиоматоидные поражения; сильно сосудистое легкое из-за похожих на вены артериальных ветвей; легочный гемосидероз.

Стадия 6. Некротизирующий артериит.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Симптомы ЛГ не специфичны и значительно варьируют в зависимости от возраста больных, их клинического и функционального статуса [179, 180, 185-187]. В младенчестве и раннем возрасте клинические проявления явной правожелудочковой недостаточности крайне редки и выявляются при очень запущенной стадии заболевания. У маленьких детей может наблюдаться отставание физическом развитии. Наиболее частыми жалобами у детей с ЛГ являются слабость и утомляемость, одышка в различной степени от минимальной в дебюте при значительной физической нагрузке, до одышки в покое и минимальной физической нагрузке в развернутой стадии. Одышка, как правило, носит инспираторный характер. Приступы удушья не характерны. В отсутствие внутрисердечных коммуникаций данные симптомы обусловлены недостаточным наполнением системного желудочка и низким сердечным выбросом во время физической нагрузки [8, 9]. По мере прогрессирования ЛГ появляются симптомы ПЖ недостаточности. Боли в грудной клетке при физической нагрузке обычно возникают из-за гипоперфузии миокарда, вызванной повышенным напряжением стенки ПЖ и потребностью миокарда в кислороде. Реже этот симптом может быть вызван сдавлением ствола левой коронарной артерии дилатированной ЛА. Недостаточное увеличение сердечного выброса во время физической активности может быть причиной пре- и синкопальных состояний. Периферические отеки, увеличение печени, асцит и набухание шейных вен возникают в развернуой стадии застойной правожелудочковой недостаточности и обусловлены нарушением биоэнергетики кардиомиоцитов в условиях избыточной пре- и постнагрузки, и неспособностью миокарда правого желудочка преодолеть повышенное легочное сосудистое сопротивление. Снижение аппетита и боли в правом подреберье могут возникать на фоне гепатомегалии, обусловленной застойными явлениями в печени. Ребенок или его родители могут отмечать увеличение обхвата живота из-за асцита. Реже пациенты отмечают кашель, кровохарканье и охриплость голоса. Последняя вызвана сдавлением левого возвратного гортанного нерва расширенным стволом легочной артерией (синдром Ортнера), что может приводить к нарушению иннервации голосовых связок. 

«Визитной карточной» ЛАГ-ВПС с би- и унивентрикулярной гемодинамикой и массивным артериовенозным сбросом (ЛАГ с сохранением лево-правого сброса и ЛГ при сложных ВПС) служат частые бронхолегочные заболевания, связанные с переполнением малого круга кровообращения [45-48, 187]. Одышка, сердцебиение, утомляемость, слабость и плохая переносимость физической нагрузки у таких пациентов (в основном детей раннего возраста) связаны с застойной лево- и правожелудочковой недостаточностью и сопровождаются влажными хрипами в легких и увеличением печени [8, 45-50].

Часто диагноз ЛГ также может быть результатом случайных находок (например, увеличение кардиоторакального соотношения при рентгенографии, отклонения электрической оси сердца, признаки гипертрофии правых камер сердца при ЭКГ. В ряде случаев при жалобах на утомляемость, кашель, одышку у детей может быть ошибочно диагностирован бронхит или бронхиальная астма. У детей с обмороками, в т. ч. с судорожным компонентом,  может быть выставлен ошибочный диагноз эпилепсии [9].

Жалобы на перебои в ритме сердца, учащённое сердцебиение – редкий, но опасный симптом у пациентов с ЛГ, который может быть обусловлен развитием жизнеугрожающих аритмий (например, фибрилляции или трепетания предсердий), ассоциирующихся с ухудшением прогноза заболевания и риском внезапной сердечной смерти.

При синдроме Эйзенменгера наблюдается цианоз и признаки его системных осложнений – эритроцитоз, деформация дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол», нарушение осанки вследствие остеоартропатии и сколиоза, легочные и парадоксальные системные тромбозы, и эмболии, кровотечения, симптомы подагры и холелитиаза, нарушение функции почек и др. [19, 45-48]. 

Грозным осложнением длительно существующей ЛГ являются кровохарканье и легочные кровотечения, обусловленные разрывом патологических легочных коллатеральных артерий из БКК [46-48, 185]. Другая причина кровохарканья – инфаркты легкого вследствие тромбоза аневризматически расширенных легочных артерий при низкой скорости кровотока [47].

Легочно-гипертензионный криз у пациентов с ЛГ – быстрое и относительно длительное по­вышение ЛСС, как правило, обуслов­ленное различными провоцирующими факторами – физической на­грузкой, стрессом, гиповолемией и др. Снижение легочного кровотока и сердечного выброса, нарастание гипоксемии, гипоперфузия и гипоксия тканей при легочно-гипертензионном кризе иногда сопровождается потерей сознания. Легочно-гипертензионный криз может длиться несколько часов и суток, купироваться самостоятельно, после лечения или привести к летальному исходу [20, 49-51, 186].

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется детям с ЛГ всесторонний сбор анамнеза и жалоб для оценки клинического и функционального состояния [179-180, 186-188].

УДД 2 УУР A

Комментарий: при сборе анамнеза и жалоб рекомендуется  расспросить ребенка и/или его родителей о наличии у него утомляемости, снижения переносимости физических нагрузок, отставания в физическом развитии, одышки как при физической нагрузке, так и в покое, приступов головокружений, обмороков, провоцируемых физической нагрузкой, кашля, кровохарканья, болей в грудной клетке, перебоев в ритме сердца, сердцебиения, болей в животе, отёков.

• Рекомендуется детям с ЛГ при оценке анамнестических данных уточнять наличие  у ребёнка факторов и заболеваний, ассоциирующихся с развитием ЛГ для уточнения этиологии заболевания [8, 45, 56, 61, 73, 75, 179-181].

УДД 2 УУР A

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС при сборе анамнестических данных выяснить проводилась ли оперативная коррекция порока, её тип и модификацию, результаты, наличие или отсутствие осложнений, степень ЛГ до и после операции [45-48, 188].

УДД 3 УУР A

• Рекомендована детям с ЛГ оценка семейного анамнеза для определения её семейной формы [40, 41].

УДД 3 УУР В

Комментарий: При сборе анамнеза рекомендовано расспросить родителей ребенка о наличии в семейном анамнезе указаний на ЛГ любой этиологии у родственников 1–2 степени родства, о близкородственном браке родителей ребенка.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется всем детям с подозрением или установленным диагнозом ЛГ при физикальном обследовании ребёнка [8, 13, 45, 179-182, 187, 188]:

  • провести общий осмотр,

  • провести антропометрическое исследование ребенка согласно перцентильному распределению по возрасту и полу,

  • оценить состояние кожных покровов, слизистых, подкожно-жировой клетчатки, лимфоузлов,

  • определить тонус мышц,

  • провести определение формы грудной клетки, исключить наличие костных деформаций,

  • измерение частоты дыхания,  

  • определить характеристики верхушечного и сердечного толчка, провести терапевтические перкуссию и аускультацию сердца, провести измерение частоты сердцебиений, оценить ритм тонов сердца, наличие или отсутствие шумов,

  • осмотреть, провести пальпацию шейных вен, оценить их наполнение в клино- и ортостазе,

  • провести исследование пульса на периферических артериях верхних и нижних конечностей,

  • провести измерение артериального давления на периферических артериях верхних и нижних конечностей,

  • проведение пульсоксиметрии с определением сатурации кислорода на всех четырёх конечностях (SрO₂),

  • оценить состояние передней брюшной стенки, размеры живота, провести терапевтические пальпацию и перкуссию живота,

  • определить температуру конечностей, исключить периферические отёки,

  • провести оценку выпитой и выделенной жидкости.

УДД 5 УУР С

Комментарий: При физикальном обследовании следует обратить внимание на отставание в физическом и психомоторном развитии, на цвет кожных покровов, наличие центрального, периферического или смешанного цианоза, изменение фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластин в виде «часовых стекол»; на расширенные и наполненные вен шеи в клиноположении и ортостазе; на положительный венный пульс; на изменение формы грудной клетки («бочкообразная» грудная клетка, сердечный горб); на усиленный, разлитой сердечный толчок, расширение границ относительной сердечной тупости; усиление, акцент II тона над легочной артерией; диастолический шум относительной недостаточности клапана легочной артерии (шум Грехема–Стилла); систолический шум трикуспидальной недостаточности; шум артерио-венозного сброса крови при системно-легочных шунтах; на увеличение печени, асцит, похолодание конечностей, периферические отёки.

• Рекомендовано детям с ЛГ проводить оценку функционального класса для оценки тяжести заболевания, стратификации риска ЛГ как при первичном обследовании, так и при динамически наблюдениях для оценки ответа на проводимую терапию (табл. 12-15 Приложение Г1-ГN) [180-182, 187-189].

УДД 2 УУР А

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение общего (клинического) анализа крови как при первичном обследовании, так и при динамическом наблюдении каждые 3-6 месяцев [8, 12, 187, 188, 190, 191].

УДД 5 УУР С

Комментарий: Помимо стандартной информации, получаемой при анализе гемограммы, необходимо обращать внимание на динамику уровней гемоглобина, эритроцитов, включая их ширину распределения по объёму; у пациентов с синдромом Эйзенменгера – на наличие и степень полицитоза.

• Рекомендовано детям с ЛГ исследование кислотно-основного состояния и газов крови как при первичном обследовании, так и при динамическом обследовании каждые 3-6 месяцев для оценки эффективности терапии [8, 12, 187, 188, 190, 191].

УДД 5 УУР С

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с как при первичном обследовании, так и при динамических наблюдениях [8, 12, 187-191].

УДД 5 УУР С

Комментарий: Для пациентов, получающих постоянную терапию антагонистами рецепторов эндотелина оценка уровня АСТ и АЛТ должна проводиться регулярно, ежемесячно для своевременного выявления потенциального повреждения печени.

• Рекомендована детям с ЛГ оценка обмена железа, включая исследование уровней свободного железа и ферритина в крови и исследование железосвязывающей способности сыворотки, насыщения трансферрина железом, как при первичном обследовании, так и при динамическом наблюдении каждые 6 месяцев для своевременного выявления его дефицита и последующей коррекции железодефицитной анемии [192-194].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для оценки тяжести заболевания, стратификации риска ЛГ как при первичном обследовании, так и при динамических наблюдениях для оценки ответа на проводимую у больных с ЛГ [195-200].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Уровень NT-proBNP в сыворотке крови высоко коррелирует с показателями инвазивной гемодинамики, ФК, функцией правого желудочка и выживаемостью у детей. Оценка изменений уровня NT-proBNP в динамике также отражает изменения тяжести заболевания и используется в качестве  прогностического биомаркера эффективности терапии и риска неблагоприятного исхода, включая летальность.

• Рекомендовано детям с ЛГ исследование уровней витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты в сыворотке крови, как фактора, влияющего на течение заболевания [201, 202].

УДД 4 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ исследование уровней свободного  трийодтиронина (СТ3), свободного тироксина  (СТ4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови всем больным с ЛГ при первичном обследовании и динамическом наблюдении для оценки функции щитовидной железы, как фактора, влияющего на течение ЛГ [203].

УДД 4 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛАГ исследование на ВИЧ-инфекцию для исключения ассоциации с ВИЧ-инфекцией [75-83].

УДД 2 УУР А

Комментарии: 1. У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции в возрасте младше 18 месяцев, а также у лиц, находящихся в инкубационном периоде, рекомендовано использовать молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1).

2. У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции  в возрасте старше 18 месяцев, а также у детей без перинатального контакта в качестве стандартного метода лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции использовать тест-системы для одновременного определения антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) и антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови и антигена р24 вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в крови с последующим применением подтверждающих тестов (иммунный, линейный блот).

• Рекомендовано детям с ЛГ определение антигенов HbeAg, HbsAg, HbcAg вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C virus) в крови, для исключения сопутствующей патологии [8, 187].

УДД 5 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение иммунологических тестов, включая исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение содержания ревматоидного фактора в крови, определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК в крови, определение содержания антител к экстрагируемым ядерным антигенам в крови, определение содержания антител к цитруллинированным белкам в крови, определение содержания антинейтрофильных цитоплазматических антител в крови, определение содержания антифосфолипидных антител в  крови для исключения ассоциированных форм, включая системные заболевания соединительной ткани [62-68, 204].

УДД 5 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ определение содержания антител IgG и, IgM к кардиолипину в крови, определение содержания антител к фосфолипидам в крови, включая волчаночный антикоагулянт, определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови для выявления факторов риска ХТЭЛГ; у больных с вероятным или подтвержденным диагнозом ХТЭЛГ – для установления её причины [141, 142, 204].

УДД 5 УУР C

• Рекомендована детям с ЛГ оценка системы коагуляции, включая определение активности протеина С в крови, определение активности протеина S в крови, определение активности антитромбина III в крови, определение активности фактора V в сыворотке крови», определение активности фактора VII в сыворотке крови», определение активности фактора VIII в сыворотке крови», исследование агрегации тромбоцитов всем пациентам с ЛГ для исключения наличия состояния гиперкоагуляции и определения вероятного риска ХТЭЛГ [140, 142, 205, 206].

УДД 5 УУР C

Генетическое обследование

• Рекомендован детям с ЛГ скрининг на наличие наследственных тромбофилий для выявления факторов риска ХТЭЛГ, у больных с вероятным или подтвержденным диагнозом ХТЭЛГ – для установления её причины [141, 142, 200].

УДД 5 УУР C

• Рекомендована консультация врача-генетика с последующим проведением генетического исследование детям с ЛАГ неизвестной этиологии (идиопатической), семейной формой, ЛАГ-ВПС при малых/сопутствующих дефектах, ЛАГ-ВПС, сохраняющаяся после коррекции ВПС, ЛАГ, ассоциированной с лекарственным или токсическим воздействием для определения молекулярно-генетического варианта, проведения риск стратификации заболевания и выявления членов семьи с высоким риском ЛАГ [40-43, 207-210].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Целесообразно включить в генетическое тестирование исследование генов, мутации в которых, доказано ассоциированы с ЛАГ: ACVRL1, ABCC8, BMPR2, CAV1, ENG, TBX4, KCNK3, EIF2AK4, а также в генах, вероятно ассоциированных с ЛАГ: NOTCH3, SMAD9, GDF2, AQP1, SMAD8, SOX17 и ATP13A3.

• Рекомендовано детям с отягощенным семейным анамнезом по ЛГ с наличием родственников 1 степени родства с моногенными формами нЛАГ, генетическое исследование для наиболее ранней диагностики заболевания ЛАГ [207-210].

УДД 3 УУР В

• Рекомендован регулярный неивазивный скрининг детей-бессимптомных носителей генетической мутации, ассоциированной с ЛАГ,  на наличие критериев ЛГ включающий регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ), трансторакальную эхокардиографию (ЭХОКГ), исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови [207-210].

УДД 5 УУР C

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендовано детям с подозрением на наличие у них ЛГ на основании медицинского анамнеза, включая семейный, жалоб, физикального обследования провести как можно быстрее первичное обследования, включающие регистрацию ЭКГ, проведение ЭХОКГ и прицельной рентгенографии органов грудной клетки (рис. 1 Приложение Б) [8, 12, 13, 22, 45-48].

УДД 3 УУР A

2.4.1. Стандартная электрокардиография

• Рекомендована регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) детям с подозрением на наличие ЛГ [211-214].

УДД 3 УУР A

Комментарий: ЭКГ является высокочувствительным, но не специфичным инструментом диагностики легочной гипертензии. Отсутствие изменений на ЭКГ не исключает ЛГ, поэтому ЭКГ не может служить методом скрининга ЛГ. Основными ЭКГ-маркерами ЛГ являются признаки гипертрофии правого желудочка и правого предсердия, с коррекцией на возраст ребенка, при этом наличие этих признаков не коррелирует с тяжестью заболевания.  Из-за физиологической правограммы отклонение ЭОС как критерий ЛГ ненадёжен у детей раннего возраста. ЭКГ у детей с ЛГ может выявить множество аномалий, включая нарушения ритма и проводимости, удлинение интервала QT, признаки ишемии миокарда. Желудочковые аритмии регистрируются при ЛГ реже, чем наджелудочковые тахикардии, возникновение которых ассоциируется с ухудшением состояния и прогрессированием правожелудочковой недостаточности. Персистирование трепетания или фибрилляции предсердий у таких больных являются фактором высокого риска смерти от правожелудочковой недостаточности (смертность до 82%) [214]. При этом стабильное восстановление синусового ритма ассоциируется с улучшение прогноза и снижением летальности до 6,3%.

• Рекомендована детям с ЛГ регистрация ЭКГ каждые 3-6 месяцев для динамического наблюдения [211-214].

УДД 3 УУР A

2.4.2. Рентгенография органов грудной клетки

• Рекомендована прицельная рентгенография органов грудной клетки детям с подозрением на ЛГ при первичном обследовании [12, 13, 22, 187, 188, 215, 216].

УДД 5 УУР C

Комментарий: При проведении рентгенографии следует обращать внимание на патологические изменения, включающие повышение прозрачности легочных полей на периферии за счёт обеднения легочного рисунка; выбухание ствола и левой ветви легочной артерии, которые формируют в прямой проекции II дугу по левому контуру сердца; расширение корней легких; увеличение правых отделов сердца. Рентгенография грудной клетки обычно позволяет обоснованно исключить умеренное или тяжёлое поражение легких или венозную легочную гипертензию, обусловленную болезнями левых камер сердца, приводящую к отёку легких. Однако степень ЛГ не обязательно коррелирует со степенью рентгенологических отклонений. У детей с подозрением на ЛГ рентгенография может дать исходную информацию о состоянии легких с учетом приемлемого риска/дозы облучения. Необходимость рентгенографии грудной клетки при повторных визитах определяется клинической ситуацией.

• Не рекомендовано детям с ЛГ проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки при каждом визите, если нет конкретных клинических показаний (например, изменение клинического статуса, наличие заболевания легких и др.) [215, 216].

УДД 5 УУР C

2.4.3. Эхокардиография

• Рекомендовано проведение трансторакальной эхокардиографии (ЭХОКГ) всем детям с подозрением на наличие легочной гипертензии [217-222].

УДД 2 УУР А

Комментарий: ЭХОКГ является основным методом скрининга на наличие признаков ЛГ. Чувствительность метода достигает 85%, специфичность – 74% при небольшом временном интервале (в идеале – 1 сутки) между ЭХОКГ и инвазивной оценкой параметров гемодинамики и снижается при увеличении этого промежутка [217-220]. Скрининг на наличие ЛГ должен обязательно проводиться всем детям с прогрессирующей одышкой, снижением толерантности к физической нагрузке, синкопе неустановленного генеза, физикальными признаками и симптомами, ассоциирующимися с ЛГ. При выявлении подобных симптомов необходимо исключить наличие врождённых пороков сердца и иных структурных аномалий сердца и сосудов. При проведении ЭХОКГ рекомендовано оценить форму, линейные размеры, объёмы, толщину миокарда правого желудочка, размеры правого предсердия; оценить степень трикуспидальной и пульмональной регургитации. Показателями, свидетельствующими о наличии ЛГ, являются увеличение размеров и формы правого предсердия, увеличение объёма, размеров, толщины миокарда правого желудочка, изменение формы правого и левого желудочков с отклонением межжелудочковой перегородки в полость левого желудочка и формирование его D–формы, расширение ствола легочной артерии и её ветвей, изменение паттерна кровотока в легочной артерии, укорочение времени изгнания правого желудочка. Рекомендовано оценить систолическую и диастолическую функцию правого желудочка, рассчитать систолическое, диастолическое и среднее давления в легочной артерии с учетом давления в правом предсердии на основании размеров и степени коллабирования ВПВ. Эхокардиографические критерии легочной гипертензии представлены в таблице 16. 

Таблица 16.  Эхокардиографические критерии легочной гипертензии [1, 6, 8, 217]

_{¹ СДЛА – систолическое давление в легочной артерии}

_{² Vтк регургитации – скорость кровотока трикуспидальной регургитации}

• Рекомендован регулярный ЭХОКГ скрининг на наличие признаков легочной гипертензии детям с заболеваниями и состояниями, ассоциированными с развитием любых групп ЛГ, для своевременного выявления заболевания [8, 12, 13, 217-222].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Регулярный скрининг на наличие ЛГ должен проводится всем пациентам с ВПС,  системными заболеваниями соединительной ткани, портальной гипертензией, шистосомозом, ВИЧ-инфекцией, заболеваниями сердца, патологией легких, синдромом ночного апноэ, персистирующей ЛГ новорожденных в анамнезе, тромбоэмболиями, гемолитическими анемиями, миелопролиферативными заболеваниями, метаболическими заболеваниями и болезнями накопления, хронической почечной недостаточностью, а также генетическими и хромосомными заболеваниями, ассоциированными с ЛГ.

• Рекомендовано детям с вероятной ЛГ, выявленной при ЭХОКГ, подтвердить данными катетеризации сердца для верификации диагноза [8, 12, 13, 187, 217-228].

УДД 3 УУР А

• Рекомендованы детям с установленным диагнозом ЛГ регулярные повторные ЭХОКГ с использованием специализированных для ЛГ протоколов в среднем каждые 3-6 месяцев для мониторинга за состоянием внутрисердечной гемодинамики, контроля функции правого желудочка, стратификации риска и определения ответа на проводимую терапию [8, 12, 13, 187, 217-222].

УДД 3 УУР А

2.4.3.1. Расчёт давления в легочной артерии при эхокардиографии

• Рекомендован детям с ЛГ расчёт систолического давления в легочной артерии по пиковому систолическому транстрикуспидальному градиенту давления (PGтк) [217, 222-224, 226, 227].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Оценка систолического PGтк должна проводится не менее чем в трёх стандартных эхокардиографических позициях для выявления его максимальных значений. Расчёт систолического PG_ТК производится с использованием модифицированного уравнения Bernoulli с коррекцией на расчётный показатель давления в правом предсердии и учётом градиента в выносящем тракте правого желудочка.

Наиболее частые ошибки, влияющие на достоверность при расчете СДЛА по скорости трикуспидальной регургитации:

1. значительное (более 20%) отклонение угла наклона сканирующего луча, 

2. неправильный расчёт давления в правом предсердии,

3. не принятие к расчётам градиента давления в выносящем тракте правого желудочка. 

Минимальность или выраженность степени трикуспидальной недостаточности может затруднить адекватную оценку давления в ЛА и привести к недооценке и переоценке соответственно.

• Рекомендован  детям с ЛГ расчёт среднего давления в легочной артерии (срДЛА) для неинвазивной оценки уровня ЛА [217, 218, 226-228].

УДД 3 УУР В

Комментарий: Расчёт возможен несколькими методами:

1. используя уравнение, где срДЛА = 0,61 x систолическое ДЛА + 2 мм рт. ст. или

2. определение срДЛА по сумме раннего (пикового) диастолического транспульмонального градиента и давления в правом предсердии.

• Рекомендовано детям с ЛГ определение диастолического давления в ЛА, используя сумму конечного диастолического транспульмонального градиента и расчётного давления в правом предсердии [217, 225, 227].

УДД 3 УУР A

2.4.3.2. Оценка морфологии и функции правых камер сердца

• Рекомендовано детям с ЛГ определение размеров и площади правого желудочка для оценки степени его ремоделирования [229, 230].

УДД 3 УУР В

Комментарий: Оценка стандартных размеров, площади правого желудочка и фракции укорочения площади производиться в В-режиме с учётом референтных значений по площади поверхности тела ребенка и расчётом Z-score [229-231].

• Рекомендовано детям с ЛГ определение конечно систолического индекса ремоделирования правого желудочка для стратификации риска ЛГ [231].

УДД 3 УУР В

• Рекомендовано детям с ЛГ определение систолической экскурсии фиброзного кольца трикуспидального клапана (TAPSE) для определение продольной систолической функции правого желудочка  и стратификации риска [232-235].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Оценка показателя у детей проводится строго с учётом референсных значений согласно возрасту и площади поверхности тела ребенка с расчётом Z-score [234, 235].

• Рекомендовано детям с ЛГ использовать показатель TAPSE для стратификации риска неблагоприятных событий при ЛГ как при первичном обследовании, так последующих динамических наблюдениях для оценки ответа на проводимую терапию [8, 217, 221, 232].

УДД 3 УУР А

• Рекомендована детям с ЛГ оценка деформации и скорости деформации миокарда правого желудочка методом speckle tracking для оценки его региональной и глобальной функции [236-237].

УДД 3 УУР В

• Рекомендовано определение объёмов и фракции выброса правого желудочка методом 3D для оценки степени его ремоделирования и систолической функции [238-240].

УДД 3 УУР В

• Рекомендована детям с ЛГ оценка степени систолической экскурсии свободной стенки правого желудочка для определения его систолической функции [241-242].

УДД 3 УУР В

Комментарий: Снижение этого показателя относительно референсных значений у детей является высокочувствительным (100%) и высокоспецифичным (100%) маркером снижения глобальной систолической функции правого желудочка, коррелирующим с выживаемостью у детей с ЛГ.

• Рекомендовано детям с ЛГ определение соотношения продолжительности времени систолы и диастолы правого желудочка методом допплеровского исследования для стратификации риска ЛГ [243, 244].

УДД 3 УУР В

Комментарий: Увеличение отношения продолжительности систолы к диастоле >1,4 коррелирует со снижением выживаемости у детей с ЛГ и является индикатором степени тяжести ЛГ и высокого риска.

• Рекомендована детям с ЛГ оценка систолической и диастолической функции правого желудочка методом тканевого допплеровского исследования для стратификации риска [245-247].

УДД 3 УУР В

Комментарий: Снижение пиковой систолической скорости (S') смещения фиброзного кольца трехстворчатого клапана у детей и молодых людей с ЛГ коррелирует с ФВ правого желудочка, ФК пациента и может служить прогностическим маркером [248].

• Рекомендовано детям с ЛГ определение времени ускорения систолического кровотока в стволе легочной артерии [248-250].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Укорочение времени ускорения в выносящем тракте правого желудочка менее 100 мс является высоко чувствительным (84 %), и специфичным (84%) признаком ЛГ у детей и взрослых. Показатель высоко коррелирует со степенью тяжести состояния. У детей данный показатель зависит от возраста и, соответственно, ЧСС, его оценка нуждается в определении Z-score.

• Рекомендовано детям с ЛГ определение размеров, 2D площади, объёма и функции правого предсердия для определения преднагрузки правого желудочка [251-252].

УДД 3 УУР B

Комментарий: Систолический 2D индексированный объём правого предсердия, рассчитанный при ЭХОКГ, высоко коррелирует c уровнем давления в правом предсердии, определяемого при инвазивном исследовании.

2.4.3.3. Оценка межжелудочкового соотношения

• Рекомендован детям с ЛГ расчёт соотношения линейных диаметров правого и левого желудочков в конце систолы для определения степени сдавления ЛЖ и стратификации риска ЛГ [253-257].

УДД 3 УУР A

Комментарий: Соотношения линейных диаметров правого и левого желудочков в конце систолы высоко коррелируют с показателями инвазивной гемодинамики и отражают степень тяжести ЛГ. Отношение ПЖ/ЛЖ ≥ 0,67 у детей старше 1 года с чувствительностью 100% и специфичность 95% ассоциируется с ЛГ [254]. Увеличение данного соотношения более 1,4 у детей старше 1 года соотносится с критериями высокого риска ЛГ [255, 256].

• Рекомендовано детям с ЛГ определение индексов эксцентричности левого желудочка в систолу и диастолу ПЖ/ЛЖ для определения степени сдавления ЛЖ и стратификации риска ЛГ [256-258].

УДД 3 УУР A

Комментарий: D-форма левого желудочка с увеличением индекса эксцентричности ЛЖ в систолу более 1,1 у детей старше 1 года с чувствительностью 100% и специфичность 97% ассоциируется с ЛГ [258].

• Рекомендовано детям с ЛГ определить диастолическую функцию левого желудочка для оценки степени компрессии ЛГ и тяжести заболевания [259-260].

УДД 4 УУР C

2.4.4. Чрезвенозная катетеризация сердца

Инвазивная регистрация параметров гемодинамики с помощью чрезвенозной катетеризации камер сердца является золотым стандартом диагностики ЛГ. При этом показания и алгоритм этого диагностического исследования различаются у пациентов с наличием сопутствующего ВПС или без.

• Рекомендовано выполнение процедуры чрезвенозной катеризации камер сердца детям с ЛГ в условиях специализированных детских кардиологических или кардиохирургических центров, имеющих достаточный опыт ведения детей с ЛГ и способных обеспечить лечение потенциальных осложнений, таких как легочный криз [261-264].

УДД 3 УУРA

• Рекомендовано проведение чрезвенозной катетеризации камер сердца у ребенка с подозрением на наличие ЛГ по данным предварительного обследования (физикальное обследование, ЭКГ, ЭХОКГ) [1-4, 265-270]:  

а) для верификации диагноза ЛГ (выявления критериев ЛГ),

б) для определения гемодинамической группы (прекапиллярная, посткапиллярная, комбинированная пре- и посткапиллярная), 

в) для стратификации риска неблагоприятных событий (низкий, промежуточный, высокий) до начала ЛАГ-терапии,

г) у пациентов с ЛАГ без ВПС для определения показаний к таргетной терапии,

д) у пациентов с ЛАГ-ВПС для определения показаний или противопоказаний к оперативному лечению ВПС.

УДД 3 УУР A

• Рекомендовано детям с впервые установленным диагнозом ЛАГ проведение полного протокола чрезвенозной катетеризации полостей сердца до назначения легочных вазодилятаторов для верификации прекапиллярной формы ЛГ, стратификации риска, определения метода и объёма терапии [8, 9, 13, 46, 265-270].

УДД 3 УУР А

• Рекомендованы детям с установленным диагнозом ЛГ повторные процедуры чрезвенозной катетеризация камер сердца при [1-4, 8, 265-271]:

а) ухудшении клинического состояния,

б) необходимости оценки ответа на проводимую терапию,

в) выявлении ранних признаков прогрессирования заболевания,

г) появлении неинвазивных критериев промежуточного или высокого риска для более точной стратификации риска неблагоприятных событий и определения оснований для эскалации терапии,

д) оценке необходимости внесения в список ожидания трансплантации легких.

УДД 3 УУР А

Комментарий: Интервалы между повторными катетеризациями должны определяться на основании клинических данных, а решение о проведении процедуры катетеризации основывается, главным образом, на появлении признаков клинического ухудшения, требующего изменения терапии (комбинированной двойной-тройной терапии, смена препарата одного класса) или неудаче при достижении целей лечения.

• Не рекомендуется проводить чрезвенозную катетеризацию сердца детям с ЛГ и нестабильной гемодинамикой, в тяжёлом состоянии, при которым требуется немедленное начало терапии [8, 262-270].

УДД 4 УУР С

Комментарий: При стабилизации состояния пациента следует вернуться к решению вопроса о проведении чрезвенозной катетеризации сердца, поскольку её результаты могут повлиять на выбор метода и способа лечения.

• Не рекомендуется проводить чрезвенозную катетеризацию сердца из-за риска осложнений [8, 262-266]:

а) новорожденным с ЛГ и детям с массой тела менее 5 кг,

б) при типичной персистирующей легочной гипертензией новорожденных.

УДД 4 УУР С

• Рекомендовано детям с ЛГ включать в стандартный протокол катетеризации оценку и расчёт параметров гемодинамики как правых, так и левых камер сердца [1-4, 8, 265-272]:

а) Среднее давление в правом предсердии, мм рт. ст.

б) Среднее давление в левом предсердии (при наличии межпредсердного сообщения), давление заклинивания легочной артерии или конечное диастолической давление левого желудочка, мм рт. ст.

в) Систолическое давление в правом желудочке, мм рт. ст.

г) Систолическое, диастолическое и среднее давление в легочной артерии, мм рт. ст.

д) Систолическое давление в левом желудочке, мм рт. ст.

е) Систолическое, диастолическое и средее давление в аорте, мм рт. ст.

ж) Сатурация крови в ЛА, аорте, левом предсердии и смешаной венозной крови, %.

з) Индекс легочного сосудистого сопротивления, ед. Вуда х м².

и) Индекс периферического (системного) сосудистого сопротивления (ПСС), ед. Вуда х м².

к) Сердечный индекс малого круга кровообращения (СИМКК), л/мин/м².

л) Сердечный индекс большого круга кровобращения (СИБКК), л/мин/м².

м) Сердечный индекс эффективного легочного кровотока (СИЭфКр), л/мин/м².

н) Наличие и величина артериовенозного и веноартериального сброса крови, %.

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с подозрением на ЛГ определение среднего давления в легочной артерии для выявления критерия ЛГ [1-4, 6, 8, 265-270].

УДД 3 УУР A

Комментарий: Критерием наличия легочной гипертензии любой клинической группы и любого гемодинамического класса у детей является показатель среднего давления в легочной артерии выше 20 мм рт. ст.

• Рекомендован детям с ЛГ расчёт среднего системного давления и его соотношения со средним давлением в легочной артерии для определения степени тяжести легочной гипертензии и стратификации риска неблагоприятных событий, включая летальность [1-4, 6, 8, 270].

УДД 5 УУР С

Комментарий: Соотношение среднего ДЛА к среднему АД менее 0,5 соответствует критерию низкого риска, значение данного соотношения более 0,5, но менее 0,75 – промежуточного риска и более 0,75 – высокому риску.

• Рекомендован расчёт индекса легочного сосудистого сопротивления (иЛСС) при проведении катетеризации сердца детям с ЛГ для определения гемодинамического класса ЛГ, определения степени тяжести и стратификации риска с последующим решением вопроса о методе и тактике ведения, а также определения ответа на уже проводимую терапию [1-4, 8, 264-266, 270].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Индекс ЛСС определяют с помощью следующей формулы: индекс ЛСС = (срДЛА – ДЗЛА)/СИМКК, где срДЛА – среднее давление в ЛА, ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии, а СИМКК – сердечный индекс малого круга крвоообращения. Альтернативно давлению заклинивания легочной артерии могут использоваться давление в левом предсердии (измерение возможно при наличии межпредсердного сособщения) или конечное диастолическое давление левого желудочка (показатель может использоваться при отсутсвии митрального стеноза). Индекс ЛСС (иЛСС) ≥ 3 ед. Вуда х м² поверхности тела ребенка является критерием прекапиллярного компонента легочной гипертензии и подтверждает наличие легочной гипертензионной сосудистой болезни как у детей с бивентрикулярной, так и с унивентрикулярного гемодинамикой. Выявление данного критерия у больного с исходно венозной легочной гипертензией свидетельствует о развитии комбинированной формы пре- и посткапиллярной легочной гипертензии (табл. 7). Значение иЛСС менее 10 ед. Вуда х м² является критерием низкого риска ЛГ, от 10 до 15 ед. Вуда х м² – промежуточного. Определение иЛСС более 15 ед. Вуда х м² относит пациента к категории высокого риска ЛГ и ассоциируется с высокой летальностью.

• Рекомендовано определение давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) детям с ЛГ для установления гемодинамического класса ЛГ (пре-, посткапиллярный или комбинировнный) [1-4, 6, 8, 265-270].

УДД 3 УУР А

Комментарий: ДЗЛА определяется при окклюзии легочной артерии баллоном катетера легочной артерии. В отсутствие препятствий путей притока левого предсердия ДЗЛА равно давлению в левом предсердии.  В норме этот показатель не должен превышать 15 мм рт. ст., что позволяет дифференцировать прекапиллярную и посткапиллярную форму ЛГ. Увеличение ДЗЛА более 15 мм рт. ст. свидетельствует о наличии посткапиллярного компонента ЛГ и может наблюдаться как при изолированной венозной ЛГ, так и при комбинированной пре- и посткапиллярной форме ЛГ. При изолированной венозной (посткапиллярной) форме специфическая ЛАГ терапия противопоказана. Решение о назначении ЛАГ терапии при комбинированной (пре- и посткапиллярной) форме ЛГ должно быть чрезвычайно взвешенным и соблюдать баланс потенциальной пользы и вероятного вреда. Важно отметить, что посткапиллярная форма ЛГ, обусловленная стенозами легочных вен, часто связанными с врожденной диафрагмальной грыжей, другими ВПС или бронхолегочной дисплазией, должна быть исключена как потенциальная причина ЛГ.

• Рекомендовано определение давления в правом предсердии при проведении чрезвенозной катетеризации сердца детям с ЛГ для стратификации риска ЛГ и оценки степени тяжести и [1-4, 8, 264-271].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Низкое (менее 10 мм рт. ст.) давление в правом предсердии свидетельствует о низком риске неблагоприятных событий, ассоциированных с ЛГ, показатели от 10 до 15 мм рт. ст. – о промежуточном риске, более 15 мм рт. ст. – о высоком риске. Давление в правом предсердии более 20 мм рт. ст. является маркером очень высокого риска и противопоказанием к процедуре атриосептостомии.

• Рекомендовано проведение чрезвенозной катетеризации сердца у детей с ЛГ на фоне самостоятельного дыхания пациента, либо под умеренной седацией, когда это только возможно [261-270].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение первичной и повторных динамических чрезвенозных  катетеризаций сердца при идентичных уровнях сознания пациента [261, 262, 267].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ продолжать назначенную таргетную терапию ЛАГ в день проведения катетеризации сердца для оценки её эффективности [261, 262, 267-270].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение острого теста на вазореактивность при катетеризации сердца для стратификации риска неблагоприятных событий [261, 266, 268, 273-276].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение острого теста на вазореактивность в условиях специализированного кардиологического центра, имеющего опыт ведения данной группы пациентов и готового к потенциальным осложнениям, включая легочный криз [8, 261-264].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с идиопатической, наследственной или медикаментозной ЛАГ проведение теста на вазореактивность для определения тактики медикаментозного лечения, стратификации риска и определения вероятного прогноза [261, 266-274].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Тест состоит в определении основных показателей гемодинамики в ответ на введение короткодействующих вазодилататоров. После получения исходных параметров гемодинамики производится оценка реакции основных показателей на последовательное введение оксида азота, комбинации оксида азота и кислорода, #илопроста и комбинации оксида азота, кислорода и #илопроста. Тест на вазореактивность должен проводиться до начала ЛАГ-специфической терапии.

• Рекомендовано детям с ЛГ использование исходной комбинации оксида азота (20-80 ppm) и кислорода в высокой концентрации (FiO2 0,8-1,0) для сокращения времени обследования [8, 273-276].

УДД 2 УУР А

• Рекомендована детям с паренхиматозными/интерстициальными заболеваниями легких последовательная оценка параметров гемодинамики на фоне дыхание комнатным воздухом, затем кислородом (FiO2 1,0), затем кислородом (FiO2 1,0) и оксидом азота (60-80 ppm) [8, 273-276].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ при недоступности ингаляционного оксида азода рассмотреть ингаляционный #илопрост в качестве потенциальной его альтернативы для проведения теста на вазореактивность [277, 278].

УДД 4 УУР С

Комментарий: Дозы вводимых препаратов для вазореактивного теста представлены в таблице 17. 

Таблица 17. Дозы препаратов, используемых для острого теста на вазореактивность у детей [273-277]

• Рекомендовано детям с ЛГ без признаков значимого артерио-венозного сброса крови (Qp/Qs=1) критерием положительного острого теста на вазореактивность считать снижение более, чем на 20% среднего ДЛА и соотношения индексов ЛСС и ПСС при отсутствии снижения сердечного выброса [8, 261, 270, 273-275].

УДД 2 УУР B

• Рекомендовано детям с ЛГ до проведения острого лекарственного теста на вазореактивность исключить диагноз легочного веноокклюзионного заболевания, поскольку ингаляционное введение вазодилятаторов у этих пациентов может осложниться тяжёлым, в т.ч. фатальным отёком легких [274-276].

УДД 4 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС со значимым артериовенозным сбросом крови (Qp/Qs >1,5:1) проведение острого теста на вазореактивность для определения показаний к хирургическому лечению ВПС и стратификации риска ЛГ [8, 45, 273, 277, 278, 282-284].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС со значимым артериовенозным сбросом крови (Qp/Qs >1,5:1) в качестве критерия положительного теста на вазореактивность рассматривать снижение иЛСС и соотношения иЛСС/иПСС на 20% и более, при достижении иЛСС < 6 ед. Вуда × м² и соотношение иЛСС/иПСС < 0,3 соответственно [8, 45, 273, 277, 278, 282 -284].

УДД 3 УУР А

Комментарии:

1) У пациентов со значимым системно-легочным сбросом снижение иЛСС ниже 6 ед. Вуда х м² и соотношения иЛСС/иПСС менее 0,3 свидетельствует, что закрытие шунта может быть выполнено безопасно с хорошим долгосрочным прогнозом. 

2) При иЛСС от 6 до 8 ед. Вуда х м², решение о закрытии дефекта (в ряде случаев с оставлением фенестрации межпредсердной перегородки) принимается с использованием другой доступной клинической информации. 

• Не рекомендовано детям с ЛГ применение антагонистов кальциевых каналов и аденозина при остром тесте на вазореактивность [8, 274, 277, 285].

УДД 5 УУР C

2.4.5. Другие методы визуализации

• Рекомендуется детям с ЛГ использование дополнительных методов визуализации для исключения паренхиматозных заболеваний легких, веноокклюзионной болезни легких, хронической тромбоэмболической легочной гипертензии и анатомических обструкций, которые могут выходить за рамки того, что может быть диагностировано с помощью трансторакальной эхокардиографии [6, 8, 286, 287].

УДД 5 УУР C

2.4.5.1. Компьютерная томография с внутривенным болюсным контрастированием, мультипланарной и трёхмерной реконструкцией

• Рекомендована компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием (КТ) всем детям с подозрением на наличие ЛГ для детальной оценки состояния паренхимы легких, для оценки структуры, анатомии бронхиального дерева и легочных сосудов, особенностей гемодинамики легочного сосудистого русла, а также морфологии органов средостения, сердца и сосудов [6, 8, 140, 210, 215, 286-292].

УДД 3 УУР А

Комментарий: КТ органов грудной полости – важный метод, позволяющий определить клинический класс ЛГ. Стандартизированные протоколы включают КТ-изображения паренхимы легких с высоким разрешением и КТ-ангиографию. Исследование необходимо при диагностике интерстициального заболевания легких, ВОБЛ, врожденных сосудистых мальформаций и аномалий, стенозов и обструкций легочных сосудов. Заподозрить наличие ЛГ при КТ-ангиографии позволяет изменение скорости распространения контрастного вещества и разница по времени между пиками контрастирования ЛА. При динамической КТ у пациентов с установленным диагнозом ЛГ скорость распространения контраста в ЛА снижается.  Признаки ХТЭЛГ при КТ включают отсутствие или внезапный обрыв сосудов, заполненных контрастом, и «мозаичную перфузию», которая отражает неоднородность перфузии легких. Признаки ВОБЛ при КТ включают увеличение лимфатических узлов, центрилобулярные затемнения по типу матового стекла и утолщение перегородок с расширением легочной артерии. Напротив, признаки гемангиоматоза легочных капилляров при КТ включают гладкое утолщение междольковой перегородки, диффузные мультифокальные области затемнений по типу матового стекла, плевральный выпот и расширенные центральные легочные артерии. КТ-ангиография в настоящее время является золотым стандартом для выявления тромбоэмболии легочной артерии как у детей, так и у взрослых. Поскольку дети младшего возраста лучше переносят КТ-ангиографию органов грудной клетки, чем вентиляционно-перфузионное сканирование, многие центры предпочитают компьютерную томографию вместо исследований вентиляции/перфузии. Внедрение протоколов снижения дозы облучения при компьютерной томографии также является важным фактором. У взрослых вентиляционно-перфузионное сканирование более чувствительно для диагностики хронической тромбоэмболии легочной артерии, чем КТ-ангиография.

• Рекомендовано детям с подозрением на ЛГ измерение соотношения диаметров основного ствола легочной артерии к диаметру восходящей аорты при проведении КТ грудной клетки для выявления признаков ЛГ [290-293].

УДД 3 УУР B

Комментарий: Ряд исследований показал достоверную высокую корреляцию между параметрами, полученными из изображений КТ, включая диаметры легочной артерии и нисходящей аорты, сумму диаметров левой и правой легочных артерий, диаметр нисходящей аорты и их соотношение, и средним .ДЛА в зависимости от возраста и роста ребенка. Увеличении соотношения диаметров основного ствола легочной артерии к диаметру восходящей аорты ≥1,4 является маркером ЛГ. Полученные с помощью регрессионного анализа формулы позволяют достоверно с высокой чувствительностью (88,9%) и специфичностью (72,2-77,8%) рассчитать среднее давление в легочной артерии. Такой неинвазивный мониторинг может быть использован для оценки ответа на проводимую терапии и необходимости её коррекции.

• Рекомендовано детям с прекапиллярной ЛГ неясной этиологии проведение КТ грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием, в т. ч. с мультипланарной и трёхмерной реконструкцией при наличии признаков гиперкоагуляции или факторов риска тромбоэмболии для диагностики ХТЭЛГ [89, 139, 140, 295].

УДД 2 УУР А

Комментарий: КТ легких является высокочувствительным (99%) и специфичным (97%) критерием диагностики как ТЭЛА, так ХТЭЛГ. При этом отрицательный результат КТ не исключает ХТЭЛГ, т. к. недостаточно хорошо оценивает дистальные сегменты легочного сосудистого русла. Для этой цели рекомендована вентиляционно-перфузионная сцинциграфия.

• Не рекомендована детям с ЛГ КТ грудной клетки при очевидной или установленной причине ЛГ (например, лево-правый системно-легочный шунт) [6, 8, 289-290].

УДД 4 УУР C

Комментарий: Если не исключены другие патологические анатомические состояния, ассоциированные с ЛГ, КТ органов грудной клетки может быть полезным.

• Рекомендовано проведение КТ высокого разрешения детям с ЛГ, которым планируется процедура трансплантации легких [6, 8, 87, 288].

УДД 3 УУР А

2.4.5.2. Планарная вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение планарной вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, если диагноз остается неясен, несмотря на использование различных методов визуализации (катетеризация сердца, КТ грудной клетки с ангиографией) для исключения ХТЭЛГ [6, 8, 140, 143, 296, 297].

УДД 5 УУР C

Комментарий: Вентиляционно-перфузионная (V/Q) сцинтиграфия легких рекомендована в качестве скринингового теста первой линии для взрослых пациентов с ХТЭЛГ.  Этот метод хорошо зарекомендовал себя и имеет превосходную диагностическую ценность, особенно при отсутствии заболеваний легких. Изображение перфузии включает воздействие ионизирующего излучения и требует инъекции макроагрегированного человеческого альбумина, меченного 99mTc (диаметром 10-90 мкм). Макроагрегированный альбумин задерживается в мелких легочных артериолах, и получается трехмерное изображение легочной перфузии. При ХТЭЛГ обычно выявляются периферические клиновидные дефекты разного размера. Несоответствие вентиляции можно подтвердить, сравнивая изображения вентиляции и перфузии.  ХТЭЛГ может быть пропущена на КТ, так как истонченные дистальные сосуды и субсегментарный стеноз могут быть не оценены. Ранние исследования показали, что сцинтиграфия более чувствительна, чем КТ, для выявления ХТЭЛГ.

2.5 Иные исследования

• Не рекомендовано рутинное проведение биопсии легких у детей с ЛГ из-за выского риска возможных осложнений [8, 47, 63, 286].

УДД 4 УУР С

• Открытая биопсия легких может быть рекомендована при подозрении на наличие интерстициальных/паренхиматозных заболеваний легких, вено-окклюзионной болезни; капиллярного гемангиоматоза [8, 63, 286].

УДД 3 УУР С

• Открытая биопсия легких может быть рекомендована как дополнительная процедура при паллиативной коррекции врождённых пороков сердца [8, 45, 47, 50, 283].

УДД 3 УУР С

2.6. Особенности диагностики отдельных групп ЛАГ

• Рекомендовано детям с верифицированной прекапиллярной формой ЛГ неясной этиологии исключение всех возможных  состояний и заболеваний, которые могли бы быть причиной развития прекапиллярной ЛГ, включая генетические мутации и хромосомные аномалии, ВПС со значимым системно-легочным шунтом, системные заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекцию, состояния сопровождаемые портальной гипертензией, шистосомоз, заболевания и пороки развития легких, состояния, сопровождаемые стенозом или обструкцией легочных артерий, в т. ч. ХТЭЛГ [6, 8, 9, 12, 13, 45, 55, 61, 69, 78, 103, 111, 141].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Алгоритм действий врача при диагностике ЛГ у детей представлен на рисунке 1.

• Рекомендовано детям и подросткам с ЛГ и ВПС провести полное диагностическое обследование, для определения причинно-следственной связи ЛГ, включая инвазивную оценку параметров гемодинамики для определения тактики лечения [8, 13, 22, 45-50].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано продолжить диагностический поиск другой возможной причины или пускового фактора детям с ЛГ и ВПС при отсутствии доказанной причинно-следственной связи ЛАГ с ВПС, когда ВПС рассматривается как фон, но не причина ЛАГ (рис. 1) [8, 13, 22, 45-50].

УДД 2 УУР А

2.7. Оценка функциональной способности

• Рекомендуется детям с ЛГ старше 7 лет проведение теста с 6-минутной ходьбой (Т6МХ) при первичном обследовании до начала терапии для определения функциональных способностей и стратификации риска ЛГ [311-315].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Т6МХ должен включать оценку Z-score пройденной дистанции согласно нормативному распределения по возрасту, весу и полу ребенка, оценку одышки по шкале Борга, динамику ЧСС, частоты дыхания, АД, SpO₂.

• Рекомендовано детям с ЛГ старше 7 лет проведение регулярных Т6МХ для определения ответа на проводимую терапию, включая динамику переносимости физических нагрузок, стратификацию риска неблагоприятных событий 1 раз в 3–6 месяцев [311-315].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ старше 7 лет, прошедшим дистанцию более 300 метров при Т6МХ, проведение кардиопульмонального нагрузочного теста (тредмил–тест или велоэргометрия) для дополнительной оценки переносимости физических нагрузок при первичном обследовании и при динамических наблюдениях 1 раз в 6 месяцев для определения ответа на терапию [316].

УДД 3 УУР А

• Рекомендуется детям с ЛГ определение функционального класса (ФК) на основании переносимости физических нагрузок, динамики роста и развития ребёнка при первичном обследовании до начала терапии для стратификации риска, включая летальность, для определения объёма терапии [8, 12, 180-182].

УДД 2 УУР А

• Рекомендованы регулярные оценки ФК ЛГ раз в 3-6 месяцев для определения ответа на проводимую терапию, включая динамику переносимости физических нагрузок, стратификации риска неблагоприятных событий, включая летальность, и для коррекции терапии [8, 12, 180-182].

УДД 2 УУР А

2.8. Определение степени тяжести заболевания

• Рекомендуется оценивать степень тяжести ЛГ у детей на основании комбинации клинических данных, включая прогрессирование симптомов, наличие признаков правожелудочковой недостаточности, функционального класса, уровня BNP/proBNP, комплекса измерений и расчётных показателей, полученных при эхокардиографии и инвазивной оценки гемодинамики, результатов теста на вазореактивность для назначения адекватной тяжести терапии (табл. 18) [5, 7, 8, 12, 180-182, 244, 249, 257-260, 266, 274, 313-319].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Для каждого критерия устанавливаются значения для присвоения низкого, промежуточного или высокого риска расчётной смертности. Средний балл ряда критериев низкого и высокого риска на исходном уровне позволяет классифицировать пациентов как низкий, промежуточный или высокий риск предполагаемой летальности в течение 1 года.  Изменения риска от первоначальной оценки до первого последующего наблюдения также предсказывают выживаемость и являются основанием для оптимизации/эскалации терапии.

• Рекомендовано в качестве оптимального ответа на терапию у пациентов с ЛГ использовать достижение или поддержание критериев низкого риска [180-182, 244, 249, 257-260, 266, 274, 313-319].

УДД 3 УУР С

• У стабильных пациентов рекомендуется выполнять регулярные оценки каждые 3-6 месяцев последующего наблюдения для своевременной эскалации терапии [180-182, 244, 249, 257-260, 266, 274, 315-319].

УДД 3 УУР С

Таблица 18. Стратификация риска неблагоприятных событий, включая летальность [8]

АТ – время ускорения потока в легочной артерии

СИ – сердечный индекс

ДПП – давление в правом предсердии

срДЛА/срДАо – отношение среднего давления в легочной артерии к среднему системному артериальному давлению

ИЛСС – индекс легочного сосудистого сопротивления

3. Лечение

Основными целями терапии ЛГ, вне зависимости от её этиологии, являются [27]:

1) уменьшение, облегчение симптомов заболевания;

2) улучшение качества жизни больных;

3) сдерживание прогрессирования заболевания;

4) улучшение выживаемости.

Важнейшие изменения в терапии ЛАГ, произошедшие за последние годы в результате появления новой генерации специфических препаратов, привели к улучшению клинической симптоматики, функциональных и гемодинамических показателей, замедлению прогрессирование заболевания, улучшению прогноза в этой сложной группе пациентов.

В нашей стране терапевтическая практика располагает 8 лекарственными средствами, зарегистрированными для лечения ЛАГ у взрослых пациентов. Исходя из механизма действия, препараты относятся к трём фармакологическим группам и могут применяться перорально и ингаляционно. В ближайшем будущем ожидается появление новых групп ЛАГ-специфических лекарственных препаратов. Однако появляющиеся новые методики медикаментозного лечения для взрослых пациентов с ЛАГ недостаточно хорошо изучены у детей. Кроме того, многофакторный характер ЛАГ у детей существенно затрудняет выбор возможных средств лечения и не приемлет необдуманного назначения любых имеющихся в наличии ЛАГ-специфических препаратов. Алгоритм лечебной тактики ЛАГ у детей представляет собой комплексную стратегию, включающую оценку тяжести и прогноза заболевания в каждом конкретном случае, оценку эффективности различных лекарственных средств и их взаимодействия при возможных комбинациях, а также лекарственное взаимодействие с сопутствующими препаратами (рис. 2) [6, 8, 22, 27, 340]. С относительно недавнего времени в клиническую практику вошли новые хирургические и интервенционные методы паллиативного лечения детей с тяжелой ЛАГ, включающие атриосептостомию (АС) и анастомоз Поттса, позволяющие снизить избыточное давления в правом желудочке, уменьшить компрессию, улучшить релаксацию левого желудочка и увеличить системный выброс.

Выбор тактики лечения ЛГ у детей обусловлен тяжестью заболевания и ограниченным спектром препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте. Основные цели терапии ЛГ у детей, как правило, зависят от реальной клинической ситуации, но среди них выделяют базовые стратегические задачи, требующие решения в конкретной ситуации [6, 8, 27, 318-319]:

1) подавление патологической вазоконстрикции;

2) сдерживание прогрессирования пролиферативного ремоделирования легочных сосудов;

3) поддержание функции правого желудочка;

4) коррекция гипоксемии;

5) профилактика и лечение тромбозов;

6) лечение основного заболевания при ассоциированных формах.

Достижение глобальных целей терапии ЛГ у конкретного пациента требует, как правило, комбинации тактических решений и включает:

1) общие рекомендации по коррекции образа жизни, методам физической и психологической реабилитации, предупреждению беременности, вакцинации;

2) поддерживающую медикаментозную терапию ЛГ (коррекцию гипоксемии, ацидоза, обезболивание, седацию, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, инотропные препараты; меры, направленные на коррекцию ассоциированного заболевания);

3) специфическую терапию ЛГ, включая медикаментозную вазодилатирующую, антипролиферативную терапию;

4) хирургическое лечение.

Основная стратегия современной терапии легочной гипертензии у детей и взрослых с ЛГ – достижение и поддержание профиля низкого риска, используя регулярную многофакторную стратификацию факторов риска, включая клинические, функциональные, лабораторные, гемодинамические характеристики, для своевременного назначения адекватной состоянию пациента терапии [8, 315-318].

3.1. Общие рекомендации для больных с легочной гипертензией

Для всех больных c ЛГ актуальны общие рекомендации, соблюдение которых позволяет уменьшить риск возможного ухудшения течения заболевания:

• Рекомендуется наблюдение детей с ЛГ в специализированных центрах для определения персонифицированной программы мониторинга и своевременной коррекции терапии [6, 8, 10, 12, 187, 196, 219].

УДД 3 УУР А

• Рекомендуется всем детям с ЛГ ограничение интенсивности физических нагрузок, исключение соревновательных видов спорта [6, 8, 321].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Легкие физические упражнения могут быть полезны, но их следует выполнять только после консультации врача и всестороннего обследования, включающего нагрузочные тесты.

• Рекомендуется детям с ЛГ низкого риска лёгкие, до умеренных аэробные физические нагрузки под контролем самочувствия [6, 8, 27, 321, 322].

УДД 2 УУР А

Комментарий: Пациентам следует позволить самостоятельно ограничивать свою активность по мере необходимости, но при этом избегать напряжённых и изометрических упражнений, дегидратации, а также физических нагрузок на средней (1500–2500 м) или большой (> 2500 м) высоте.

• Детям с ЛГ не рекомендованы силовые виды спорта, анаэробные и изометрические нагрузки [6, 8, 27, 321, 322].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ устранение провоцирующих факторов (болевого синдрома, возбуждения, ацидоза, алкалоза, гиповолемии, гипертермии, гиперкоагуляции, анемии, аритмии, инфекций и др. для избегания дестабилизации состояния и возможной провокации легочного криза [6, 8, 10, 12, 22, 187, 196, 323, 325]. 

УДД 5 УУР C

Комментарий: беспокойные пациенты с ЛГ, дети с гипервозбудимостью при болевом синдроме могут нуждаться в дополнительной седации.

• Рекомендовано детям с ЛГ, которым планируются оперативные вмешательства под седацией или общей анестезией, наблюдение кардиоанестезиолога или кардиореаниматолога с учётом анестезиологического риска [8, 22, 323, 325].

УДД 5 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение плановой вакцинации (включая вакцинацию против пневмококковой инфекции и гриппа), а пациентам до 2 лет с ЛГ – проведение иммунизации против РС-инфекции при отсутствии противопоказаний, во избежание ухудшения состояния вследствие управляемых инфекций [8, 22, 325, 326].

УДД 5 УУР C

Комментарий: В случае возникновения респираторных заболеваний терапия должна быть достаточно активной с целью минимизировать или предупредить повышение реактивности легочных сосудов вследствие вентиляционно-перфузионных нарушений и/или гипоксемии. Активная жаропонижающая терапия в случае лихорадки должна предупредить развитие метаболических нарушений. Любое инфекционное заболевание должно рассматриваться как фактор риска легочного гипертензивного криза, специфическая терапия на этом фоне должна быть максимальной.

• Рекомендована своевременная консультация девочек подростков, больных ЛГ, о вероятных рисках, ассоциирующихся с беременностью и родами, а также о возможности безопасной контрацепции [327].

УДД 5 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ путешествовать авиатранспортом только в стабильном и компенсированном состоянии [8, 13, 22].

УДД 5 УУР С

3.2. Поддерживающая терапия легочной гипертензии

Поддерживающая медикаментозная терапия ЛГ включает коррекцию гипоксемии, снижение преднагрузки на правый желудочек, поддержание функции миокарда обоих желудочков, коррекцию имеющейся сердечной недостаточности для обеспечения достаточного сердечного выброса, меры, направленные на коррекцию ассоциированного заболевания.

3.2.1. Оксигенотерапия

• Рекомендована детям с ЛГ оксигенотерапия при стойком снижении насыщения кислородом артериальной крови менее 92% или парциального давления кислорода артериальной крови менее 60 мм рт. ст. для поддержания целевого насыщения артериальной крови кислородом 93% и более [8, 13, 22, 312, 322]. 

УДД 2 УУР А

Комментарий: Использование постоянной оксигенотерапии следует рассматривать в тех случаях, когда она приводит к доказанному уменьшению степени гипоксемии и клиническому улучшению. Рекомендованная скорость введения потока 1-2 литра в минуту. Значительное увеличение скорости потока может высушить слизистые и вызвать носовое кровотечение или ринит. Отмена оксигенотерапии проводится постепенно, сначала отменяют кислород в дневное время и период бодрствования, затем в ночное время и во время сна под контролем пролонгированной пульсоксиметрии. Следует учитывать, что оксигенотерапия повышает риск легочных осложнений, таких как пневмония или даже обострение хронического заболевания легких.

• Рекомендована детям с синдромом Эйзенменгера и PaO₂ < 60 мм рт. ст. оксигенотерапия для уменьшения симптомов  заболевания [8, 19, 45-47, 327].

УДД 5 УУР С

• Рекомендована детям с ЛГ оксигенотерапия при пребывании в высокогорных районах или во время авиаперелетов [8].

УДД 5 УУР С

• Рекомендована оксигенотерапия детям с ЛГ при десатурации менее 92% на фоне интеркуррентных заболеваний, гипертермии, возбуждении, болевом синдроме, авиаперелетах и других потенциально опасных состояниях для профилактики клинического ухудшения [8, 13, 22, 312, 322]. 

УДД 2 УУР А

• Рекомендована детям с ЛГ оксигенотерапия для купирования острого легочного криза [8, 13, 20, 22, 312, 322].

УДД 2 УУР А

• Рекомендована детям с тяжёлой ЛГ, выраженной гипоксемией и тяжёлой сердечной и/или дыхательной недостаточностью процедура экстракорпоральной мембранной оксигенации при неэффективности медикаментозной терапии, для предупреждения необратимых изменений в органах и тканях [6, 8, 328, 329]. 

УДД 2 УУР А

3.2.2. Оксид азота

• Рекомендован ингаляционный оксид азота (NO) детям с персистирующей ЛГ при резком ухудшении с дестабилизацией показателей гемодинамики, при развитии легочного сосудистого криза, острой ЛГ на фоне респираторного дистресс синдрома, паренхиматозного/интерстициального заболевания легких и/или ПЛГН [4, 8, 92, 120, 122, 176, 186, 330-335].

УДД 2 УУР А

Комментарий: NO – бесцветный газ без запаха, мало растворимый в воде.  Оксид азота (NO) является ключевой молекулой в биологии человеческой жизни, участвует в физиологии жизнеспособности органов и систем. Эндотелиальная его форма (еNO), секретируемая эндотелием легочных сосудов, непосредственно участвует в регуляции сосудистого тонуса, локально контролируя перфузию органов в соответствии с изменениями кровотока. Действуя как мощный вазодилататор, он играет важную защитную роль в отношении эндотелия, поддерживая сосудистый гомеостаз, подавляет избыточную пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, агрегацию тромбоцитов и связывание лейкоцитов с эндотелием. NO ограничивает окислительное фосфорилирование в митохондриях – функцию, которая может участвовать в регуляции клеточной биоэнергетики и апоптоза. NO для ингаляции – это газообразная смесь окиси азота и азота в концентрации 0,08 и 99,92% для 800 ppm и 0,1 и 99,9% для 1000 ppm соответственно. Ингаляции NO, проводимые в течение нескольких часов после операции, снижают соотношение легочного и системного сопротивления, а также индекс оксигенации у больных с послеоперационной легочной гипертензией, но не влияют на оксигенацию при длительной терапии. Значительных различий в ранней послеоперационной смертности или в среднем давлении в легочной артерии у пациентов, получавших терапию NO и плацебо не получено. Однако ингаляции оксида азота в настоящее время по-прежнему являются терапией первой линии при острой легочной гипертензии, в т. ч. у послеоперационных больных, но не используются в качестве метода постоянной терапии легочной гипертензии. Ингаляции NO снижают потребность в процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации, особенно у недоношенных детей с дыхательной недостаточностью. В 1999 г. FDA одобрило iNO для новорожденных (>34 недель гестации) у пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью и ЛГ. У послеоперационных больных терапию начинают с малых (3-10 ppm) доз. У больных с тяжёлой ЛГ ингаляции NO начинаю со стартовых доз 20 ppm. При отсутствии эффекта дозу увеличивают до 40 ppm. Если эффект не наступает в течение 30 минут, терапию ингаляционным NO прекращают. Использование высоких доз NO у недоношенных детей может привести к развитию метгемоглобинемии, что потребует быстрой отмены препарата.

3.2.3. Антикоагулянты и дезагреганты

• Рекомендована детям с ЛГ терапия антикоагулянтами  (АТХ код B01 Антитромботические средства) при наличии признаков гиперкоагуляции, доказанных артериальных и венозных тромбозах, тромбоэмболии легочной артерии, ХТЭЛГ, состояниях, требующих длительной установки центрального венозного катетера, с низким сердечным выбросом [8, 13, 22, 336-338].

УДД 2 УУР A

Комментарий: Назначение антикоагулянтов детям требует тщательного анализа анамнестических данных, оценки показателей коагуляции, функции печени для адекватного расчёта вероятных риска и пользы от антикоагулянтной терапии. Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) составляет 2,0-2,5 при иЛАГ и иЛАГ. При наличии признаков гиперкоагуляции, доказанных тромбозах в анамнезе целевые показатели МНО могут быть увеличены. Дальнейший режим дозирования устанавливается индивидуально под контролем MHO.

• Не рекомендовано детям с иЛАГ рутинное назначение терапии непрямыми антикоагулянтами [191, 337, 338].

УДД 2 УУР A

Комментарий: Нет РКИ в поддержку использования антикоагулянтов при иЛАГ. Отсутствуют доказательства улучшения выживаемости пациентов. Напротив, у детей с умеренной и тяжёлой легочной гипертензией существует риск геморрагических осложнений, ассоциированных со вторичным угнетением фактора Виллебранда, тромбоципатиями.

• Не рекомендовано детям с наследственной геморрагической телеангиэктазией, портопульмональной гипертензией и ЛАГ-ВИЧ применение антикоагулянтов [8, 54, 55].

УДД 3 УУР С

3.2.4. Препараты железа

• Рекомендована детям с ЛГ коррекция дефицита железа и терапия анемий (Код АТХ - B03AC Парентеральные препараты трехвалентного железа) для предупреждения прогрессирования заболевания [191-195].

УДД 3 УУР А

3.2.5. Антагонисты рецепторов альдостерона и диуретики

• Рекомендована детям с ЛГ и клиническими признаками правожелудочковой недостаточности и/или перегрузкой объёмом ПЖ назначение терапии диуретиками [8, 13, 22, 339, 340].

УДД 3 УУР В

Комментарий: Рекомендовано тщательное титрование доз препаратов под контролем уровня электролитов, мочевины в сыворотке крови, креатинина и состояния диуреза во избежание электролитных нарушений, резкого падения сердечного выброса и снижения системного артериального давления.

• Рекомендована детям с ЛГ терапия антогонистами рецепторов минералокортикоидов (Код АТХ - C03D Калийсберегающие диуретики) для снижения преднагрузки, улучшения диастолической функции правого и левого желудочков [8, 13, 22, 339-343].

УДД 2 УУР А

3.2.6. Сердечные гликозиды и другие сердечно-сосудистые препараты

• Не рекомендовано рутинное применение сердечных гликозидов детям с ЛГ и изолированной правожелудочковой недостаточности [6, 8, 13, 22, 344].

УДД 4 УУР С

Комментарий: Хотя применение сердечных гликозидов может оказывать благоприятное гемодинамическое действие при острой правожелудочковой недостаточности, вторичной по отношению к ЛГ, его роль в хроническом ведении этих пациентов противоречива. Применение #дигоксина** при лечении легочной артериальной гипертензии у детей ограничено. Результаты исследований противоречивы. Некоторые исследования показывают увеличение сердечного выброса, но другие не находят положительного влияния на выживаемость. В ретроспективной нерандомизированной когорте лечение #дигоксином** было связано с большей смертностью от всех причин и госпитализациями по поводу ХСН [345].

• Не рекомендовано детям с ЛГ применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с ЛГ при изолированной правожелудочковой недостаточности из-за риска значительного снижения сердечного выброса и усугубления системной гипотонии [6, 8, 13, 22, 346, 347].

УДД 4 УУР С

• Рекомендована детям с ЛГ 2-й группы стандартная терапия левожелудочковой или бивентрикулярной сердечной недостаточности с применением β-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, препаратов наперстянки, диуретиков и антагонистов рецептов альдостерона для лечения основного заболевания [108, 178, 347].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано использование тонической поддержки адрено- и допаминомиметиками  (Код АТХ - C01CA Адренергические и дофаминергические средства) при прогрессировании или декомпенсации правожелудочковой недостаточности у больных ЛГ [6, 8, 13, 22, 346-348].

УДД 2 УУР А

3.3. Вазодилатирующая терапия легочной артериальной гипертензии

Назначение ЛАГ-специфических, патогенетически обоснованных препаратов с доказанным вазодилатирующим и антипролиферативным действием играет ключевую роль в терапии ЛАГ. Своевременность назначения и адекватность тяжести специфической терапии ЛАГ определяет прогноз заболевания. Решение о назначении  ЛАГ-терапии принимаются с учетом комбинации факторов:

1. наличие критериев прекапиллярной ЛГ,

2. результаты теста на вазореактивность,

3. результаты многофакторной стратификации риска.

• Рекомендовано детям с ЛГ до начала лечения проведение многофакторной стратификации риска, включающей комбинацию клинических, гемодинамических и функциональных характеристик больного для определения критериев, соответствующих низкому, промежуточному или высокому риску неблагоприятных событий, включая летальность для выбора метода и объёма терапии (табл. 18) [5, 7, 8, 12, 180-182, 244, 249, 257-260, 266, 274, 313-319].

УДД 3 УУР А

3.3.1. Неспецифическая вазодилатирующая терапия ЛАГ

Блокаторы кальциевых каналов

• Рекомендована детям старше 1 года с изолированной ЛАГ, резидуальной ЛАГ после радикальной бивентрикулярной коррекции ВПС и с ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах монотерапия блокаторами кальциевых каналов (БКК) при соблюдении следующих критериев [8, 9, 13, 22, 45, 83, 84, 349, 350]:

  1. тест на вазореактивность положительный;

  2. сердечный индекс более 2,1 л/мин/м²;

  3. SaО₂ венозной крови более 63%;

  4. давление в правом предсердии менее 10 мм рт. ст.;

  5. критерии низкого риска ЛАГ.

УДД 5 УУР C

• Блокаторы кальциевых каналов не рекомендованы детям с ЛАГ при следующих условиях [8, 9, 13, 22, 45, 83-84, 349, 350]:

1) возраст пациента до 1 года;

2) отрицательный тест на вазореактивность;

3) пациентам не проводился тест на вазореактивность;

4) пациентам с правожелудочковой недостаточностью вне зависимости от ответа на вазореактивный тест;

5) пациентам с ЛАГ высокого риска вне зависимости от ответа на вазореактивный тест.

УДД 5 УУР С

• Рекомендуется детям с ЛАГ, получающим терапию БКК, оценивать эффективность терапии каждые 3-4 месяца на основании данных чрезвенозной катетеризации  сердца с обязательным проведением теста на вазореактивность для своевременной коррекции терапии [8, 13, 83-84, 349].

УДД 5 УУР C

• Не рекомендовано детям с ЛАГ, получающим терапию БКК, её продолжение в случае её клинической не эффективности [8, 13, 83-84].

УДД 5 УУР C

Комментарий: использование БКК у пациентов, не отвечающих на лечение, может вызвать серьёзные побочные эффекты, такие как гипотония, снижение сатурации кислорода и нарушение функции правого желудочка.

• Не рекомендовано детям с ЛАГ, получающим терапию БКК, её продолжение при отрицательном тесте на вазореактивность при повторной катетеризации сердца [8, 22, 83-84, 349, 350].

УДД 5 УУР C

• Монотерапия БКК не рекомендована детям с синдромом Эйзенменгера и ВПС со значимым системно-легочным сбросом [8, 45, 349, 350].

УДД 5 УУР C

3.3.2. Специфическая вазодилатирующая терапия ЛАГ

Современная ЛАГ-специфическая терапия направленно воздействует на три основных звена патогенеза ЛАГ, включая путь эндотелина, путь оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата и путь простациклина. В основе каждого патогенетического пути лежит эндотелиальная дисфункция, вызывающая нарушение существующего в норме равновесия между продукцией вазодилятирующих и вазоконстриктивных молекул, которое приводит к формированию стойкой, патологической вазоконстрикции [21].

ЛАГ-специфическая терапия включает пять групп препаратов, воздействующих на три основных пути патогенеза ЛАГ:

1) путь эндотелина: блокаторы рецепторов эндотелина-1 (бозентан**, #амбризентан**, #мацитентан**);

2) путь NO и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ): ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (#силденафил, #тадалафил) и стимулятор растворимой гуанилат циклазы #риоцигуат**;

3) путь простациклина: синтетический аналог эндогенного простациклина #илопрост и агонист рецепторов простациклина #селексипаг** [6, 8, 21, 27-30].

• Рекомендовано назначение специфической терапии детям с верифицированным диагнозом ЛАГ при наличии одного и более условий [8, 13, 22, 85, 351-353]:

  1. отрицательный тест на вазореактивность;

  2. отсутствие ответа или неустойчивый ответ на ранее проводимую терапию БКК;

  3. наличие противопоказаний к назначению БКК.

УДД 3 УУР А

• Рекомендована монотерапия специфическими вазодилятаторами детям с верифицированной ЛАГ при минимальном риске, отсутствии эффекта на терапию блокаторами кальциевых каналов или отрицательном тесте на вазореактивность [8, 13, 22, 85, 351-353]:

УДД 3 УУР А

Комментарий: Препаратами выбора для таких больных может быть антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (иФД5) или агонист рецепторов простациклина (АРП).

• Рекомендована стартовая двойная терапия специфическими вазодилятаторами детям с ЛАГ низкого риска и отрицательным тестом на вазореактивность для облегчения симптомов заболевания и улучшения выживаемости [8, 11, 13, 22, 85, 351-354].

УДД 3 УУР А

Комментарий: Комбинированную терапию следует начинать с комбинации АРЭ и иФДЭ5. Альтернативными комбинациями могут быть сочетание АРП с любым из АРЭ или иФДЭ-5. При неэффективности комбинации рекомендуется рассмотреть возможность смены одного препарата на другой в рамках одного класса ЛАГ-специфических препаратов.

• Рекомендуется детям с ЛАГ, соответствующим критериям промежуточного риска, стартовая или последовательная двойная, или тройная терапия, включая АРЭ, иФДЭ5 и АРП для снижения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 11, 13, 22, 85, 187, 351-354].

УДД 3 УУР А

• Рекомендуется детям с ЛАГ высокого риска незамедлительное начало тройной комбинированной ЛАГ терапии с применением простаноидов: ингаляционный #илопрост в сочетании с пероральными препаратами групп АРЭ и иФДЭ5 для уменьшения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364–368].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано пациентам с ЛГ продолжать подобранную терапию с регулярной переоценкой многофакторной стратификации риска каждые 3-6 месяцев (табл. 18) для своевременного выявления возможного ухудшения, эскалации терапии и улучшения выживаемости [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364-368].

УДД 3 УУР А

Комментарий: в случае, если статус низкого риска не достигается при плановых последующих оценках, требуется дальнейшая эскалация лечения. Достижение критериев промежуточного риска не является достаточным.

Бозентан**

Бозентан** (Код ATX – С02КХ01) является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов со степенью селективности 20:1 к рецепторам эндотелина ET_A и ET_B и продолжительностью блокады рецепторов (t½) ~1 минута. Бозентан** подавляет синтез самого мощного из известных вазоконстрикторов эндотелина-1 (ЭТ), блокируя его основные эффекты, оказывает вазодилятирующее действие, подавляет клеточную пролиферацию, сдерживая ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном** приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии [354]. Препарат является одновременно первым из группы АРЭ и первым пероральным ЛАГ-специфическим препаратом, достоверно улучшившим симптомы у детей и взрослых с ЛАГ. На протяжении двух десятилетий препарат занимал центральное место в терапии детей и взрослых с ЛАГ. Началу применения бозентана** в клинической практике у взрослых предшествовала целая серия клинических, контролируемых и неконтролируемых испытаний. Основные пять исследований: преклиническое пилотное, а также рандомизированные контролируемые клинические исследования BREATHE-1 и 2, EARLY, затем BREATHE-5, анализировавшие данные около 500 взрослых больных с идиопатической, наследственной и ассоциированной с ВПС ЛАГ, показали улучшение функциональных и гемодинамических показателей, увеличение времени до клинического ухудшения на фоне терапии бозентаном** в течение 12-24 недель [355-358]. Улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания на фоне приёма бозентана** было выявлено и у больных ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями [355, 359].

Исследования бозентана**, предшествовавшие регистрации показаний у детей, значительно менее многочисленны из-за трудностей и ограничений в проведении фармакологических испытаний в детском возрасте. Первое открытое рандомизированное, но неконтролируемое изучение фармакокинетики, эффективности и безопасности применения бозентана** у 19 детей с идиопатической ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с ВПС в возрасте 3-15 лет (BREATHE-3, 2003 г.), получавших бозентан** в форме нерастворимой таблетки в оболочке в дозе 2 мг/кг веса, показало улучшение показателей гемодинамики в обеих группах [360]. В неконтролируемое исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности диспергируемой формы бозентана** у детей FUTURE-1, 2 и 3 были включены суммарно 100 детей в возрасте от 1 до 12 лет для получения бозентана в дозе 2 мг/кг веса тела 2 раза в день, 2 мг/кг веса тела 3 раза в день и 4 мг/кг веса тела 2 раза в день. Наблюдения показали хорошую переносимость, улучшение параметров гемодинамики, стабилизацию или улучшение ФК больных. Выживаемость на 1-ом и 2-м году составили 98% и 94% соответственно [361-364]. При длительном применении бозентана** у детей в условиях реальной клинической практики получены противоречивый данные. Так в двухцентровое исследование в 2010 г. [365] были включены 86 детей (37 мальчики, 49 девочки) в возрасте 11±5 лет с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ-ВПС и ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. За время наблюдения 40% пациентов потребовалось добавление простаноидов, 13% умерли. Расчётная 2-летняя выживаемость составила 91%. При проспективном наблюдении через 4 года у 54% пациентов отмечено прогрессирование заболевание. Четырёхлетняя выживаемость составила уже 82%. Основными факторами риска прогрессирования заболевания и смертности являлись высокий функциональный класс и показатели легочного сосудистого сопротивления. Имеется достаточная доказательная база применения бозентана** у детей с ЛАГ при ВПС  [356, 357].

В двух контролируемых исследованиях бозентана у новорожденных показана хорошая переносимость препарата и отсутствие серьёзных угрожающих событий [366, 367]. В одном из них выявлено достоверное увеличение индекса оксигенации, снижение времени механической вентиляции легких, показана хорошая переносимость препарата, отсутствовали нежелательные явления.  При этом не выявлено различий по уровню смертности по сравнению с плацебо. Как у взрослых больных, так и у детей с ЛАГ улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания у детей с ЛАГ на фоне приёма бозентана** доказано только в составе комбинированной терапии с аналогами эндогенного простациклина [367].

На фоне приёма бозентана** возможны нежелательные явлениями: боли в животе, конечностях, тошнота, рвота, головные боли, усталость, покраснение, отёк и заложенность носа. Наиболее значимые побочные эффекты: увеличение уровня трансаминаз, отёки и анемия. Из всех побочных эффектов потенциальная гепатотоксичность бозентана** является наиболее значимой. Эффект, как правило, дозозависим и исчезает после отмены препарата. Несмотря на то, что в педиатрических исследованиях показано, что риски гепатотоксичности бозентана** у детей выражены гораздо меньше, ежемесячное определение активности АЛТ и АСТ в крови рекомендовано [370, 372]. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении бозентана** с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A4.

• Рекомендуется назначение Бозентана**  детям с ЛАГ в возрасте от 3 месяцев и старше с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске – только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [6, 8, 12, 13, 22, 27, 354, 360-367].

УДД 2 УУР В

Комментарий: При применении педиатрической диспергируемой формы бозентана** у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 4 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма  утром и вечером. Максимальная доза 250 мг в сутки. Оценка эффективности препарата должна осуществляться не ранее, чем через 4 недели приёма препарата в постоянной поддерживающей дозе. С целью своевременного выявления нежелательных воздействий рекомендовано ежемесячное определение активности АЛТ и АСТ в крови у детей, получающих терапию бозентаном**.

• Рекомендовано детям с ЛАГ при отсутствии эффективности монотерапии бозентаном**, прогрессировании заболевания и наличии показаний к эскалации ЛАГ терапии с применением иФДЭ-5, принимая во внимание фармакодинамические эффекты бозентана** при комбинированной терапии, рекомендовано обсудить смену бозентана** на другой АРЭ [368-372].

УДД 2 УУР В

Комментарий: Комбинированная терапия бозентана** и иФДЭ5 не показала дополнительных преимуществ в переносимости физических нагрузок, параметров систолической функции миокарда и частоты нежелательных явлений [367-372]. При оценке фармакодинамики выявлено снижении концентрации #силденафила и #тадалафила на 62 и 43% соответственно в плазме крови при комбинированной терапии с бозентаном**, при этом концентрация самого бозентана** увеличивалась до 50% путём индукции изофермента цитохрома Р450 3А4, что увеличивало риски его гепатотоксических эффектов [370].

• Рекомендован ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови детям с ЛАГ на фоне терапии бозентаном** из-за потенциального риска осложнений [372, 373].

УУР 2, УДД А

#Амбризентан**

#Амбризентан** (код АТХ – C02KX02) – селективный антагонист эндотелина с селективностью к ETа и ETb рецепторам 100:1. Международное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 383 взрослых пациентов с ЛАГ (ARIES) показало хорошую переносимость, улучшение клинической симптоматики и функциональных показателей, увеличение времени наступления ухудшения на фоне терапии #амбризентаном** [374]. Препарат показал хорошую переносимость и низкий уровень гепатотоксичнсти. С 2011 года препарат зарегистрирован в России для применения у взрослых больных с ЛАГ II-III функционального класса. #Амбризентан** – единственный из АРЭ, для которого в показания включено совместное назначение с #тадалафилом для снижения риска проводимой терапии. Рандомизированное, двойное слепое исследование комбинированной терапии #амбризентана** и #тадалафила (AMBITION) показало значительное (до 63%) снижение риска госпитализаций вследствие прогрессирования тяжести ЛАГ и смертности, улучшения прогноза по сравнению с монотерапией [375].

В небольшом ретроспективном исследовании с участием 38 детей с ЛАГ в возрасте от 2 до 18 лет (средний 10,1±4,1), получавших #амбризентан** в течение 3 месяцев в качестве дополнительной терапии или переведенных на терапию #амбризентаном** с терапии бозентаном**, показано снижение среднего давления в легочной артерии, улучшение функционального класса по ВОЗ в 31% случаев. Повышения уровней печеночных ферментов не наблюдалось, летальные исходы не зарегистрированы [376].

Рандомизированное не контролируемое исследование безопасности и эффективности (II фазы) двух доз #амбризентана** для лечения легочной артериальной гипертензии у 41 пациента в возрасте от 8 до 18 лет показало, что препарат переносился хорошо; профиль безопасности был идентичен таковому для взрослых [377].  Вопреки результатам исследования у взрослых с ЛАГ, получавшим #амбризентан**, не было зарегистрировано клинически значимых изменений гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, изменения уровня печеночных ферментов ни в одной из групп. Однако набор в исследование был отложен из-за результатов доклинических испытаний, показавших случаи уменьшения массы головного мозга у молодых крыс, получавших очень высокие дозы #амбризентана** 20 мг/кг в сутки. Несмотря на то, что дозы, применяемые у детей, были кратно меньше, набор в исследование ограничили пациентами старше 8 лет. Результаты исследования показали, что в целом эффективность препарата была аналогична данным, полученным у взрослых, однако степень снижение уровня NT-proBNP и улучшения ФК к 24-й неделе исследования было немного ниже, чем в исследовании #амбризентана** у взрослых [378].

В недавнем ретроспективном исследовании безопасность и переносимость комбинированной терапии #амбризентаном** и #тадалафилом при лечении легочной артериальной гипертензии у 43 детей старше 4 лет показано, что терапия хорошо переносилась с приёмлемым профилем безопасности, ассоциировалась с улучшением переносимости физической нагрузки и гемодинамики у детей, которые ранее не получали лечения или получали монотерапию препаратами для лечения легочной гипертензии до начала применения #амбризентана** и #тадалафила [379]. 

• #Амбризентан** может быть рекомендован в качестве монотерапии детям старше 8 лет с ЛАГ, соответствующей критериям минимального риска при положительном остром тесте на вазореактивность и отсутствии эффекта от терапии антагонистами кальция; у детей с ЛАГ, соответствующей критериям низкого, промежуточного и высокого риска – в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [375-379]. 

УДД 2 УУР В

Комментарий: Стартовая доза #Амбризентана 2,5 мг на приём однократно в сутки, поддерживающая доза от 5 до 10 мг на приём однократно в сутки [376-379].

• Рекомендован детям с ЛАГ ежемесячный контроль активности ас

4. Реабилитация

Реабилитация – важная составная часть комплексной программы терапии больных с легочной гипертензией и представляет собой комплекс мер, включающих не только физические тренировки, но и коррекцию и поддержание адекватной базовой терапии, психологическую и информационную поддержку пациенту и его семье, направленные на улучшение физического и эмоционального состояний ребёнка и формирующие поведенческие изменения для формирования здорового образа жизни [479]. Реабилитационные мероприятия разрабатываются и проводятся специалистами экспертного центра ЛГ строго в дополнение к медикаментозной терапии. При правильном проведении приводит к улучшению клинического состояния, толерантности к физическим нагрузкам.

Цели реабилитации у больных с ЛГ:

1. улучшение толерантности к физическим нагрузкам;

2. оптимизация психологического состояния;

3. улучшение симптомов;

4. улучшение качества жизни;

5. снижение частоты госпитализаций вследствие ухудшения состояния, в т. ч. с использованием БИТ;

6. снижение смертности.

Метаанализ клинических исследований, включая рандомизированные, изучавших влияние физической реабилитации и респираторного тренинга у больных с ЛАГ, показал улучшение переносимости физических нагрузок, увеличение уровня физической активности, уменьшение одышки, увеличение дистанции при Т6МХ, КПТ, снижение выраженности симптомов, улучшение качества жизни [479]. Исследования показали, что индивидуально разработанная физической реабилитации в сочетании с адекватной медикаментозной терапией у пациентов с ЛАГ способствует улучшению и предотвращает возможное ухудшение в контексте состояния здоровья в долгосрочной перспективе, наряду с улучшением толерантности к физической нагрузке и увеличением времени, затрачиваемого на физическую активность низкой или средней интенсивности [479, 480].

Реабилитационные мероприятия для пациентов с ЛГ включают:

1. определение индивидуальной переносимости нагрузок пациента,

2. комплекс физической реабилитации,

3. психологическую поддержку, повышение мотивации,

4. коррекцию диеты,

5. социальную поддержку.

Обязательное требования для начала реабилитационных мероприятий для больных с ЛАГ включают:

1. стабильное состояние пациента в течение 3 месяцев,

2. оптимальную индивидуально подобранную ЛАГ-специфическую терапию,

3. мультидисциплинарную команду специалистов, прошедших специальную подготовку: врач-кардиолог, врач-пульмонолог, врач-физиотерапевт, врач по лечебной физкультуре, специалист по физической реабилитации (кинезиоспециалист), врач-диетолог.

• Рекомендовано проведение комплекса индивидуально подобранных в условиях экспертного центра по ЛГ реабилитационных мероприятий пациентам с ЛГ, находящимся в стабильном состоянии не менее 3 месяцев, получающих адекватную тяжести терапию [479, 480].

       УДД 2 УУР В

5. Профилактика

Легочная гипертензия может быть самостоятельным заболеванием или синдромом, осложняющим целый спектр состояний. Специальных мер для профилактики идиопатической и наследственной формы не существует. Своевременное адекватное лечение основного заболевания является основным методом профилактики ассоциированных форм ЛГ. Регулярный ЭХОКГ скрининг в целевых группах, включая больных с системно-легочными шунтами, заболеваниями соединительной ткани, портальной гипертензией, гемолитическими анемиями, ВИЧ-инфекцией, заболеваниями легких, отягощенным семейным анамнезом по развитию ЛАГ, генетическими мутациями, ассоциированными с ЛАГ и т. д., позволяют выявить заболевания на ранней стадии и своевременно назначить лечение. Основным методом профилактики ЛАГ-ВПС, как наиболее частой формы ЛАГ у детей является своевременная коррекция порока сердца.

Рекомендованный план динамического наблюдения за больными с ЛГ представлен в таблице 20.

Таблица 20. Рекомендованный план динамического наблюдения за больными с ЛГ [8, 481]

6. Организация оказания медицинской помощи

Все пациенты с предполагаемой или установленной ЛГ должны быть обследованы в специализированных центрах, где помощь детям с ЛАГ оказывается в тесном сотрудничестве региональных специалистов, наблюдающих детей по месту жительства, и экспертов специализированных центров. Стратегия оказания помощи детям с ЛГ должна строиться путём скоординированных усилий врачей-детских кардиологов, врачей-пульмонологов,  врачей-ревматологов, врачей-неонатологов, врачей-сердечно-сосудистых хируров, врачей-торакальных хирургов, врачей-хирургов, врачей ультразвуковой диагностики», врачей функциональной диагностики», врачей-рентгенологов [8, 12, 13, 22, 45, 219, 481].

Показанием для плановой госпитализации в медицинскую организацию для оказания первичной медицинской помощи является подозрении на наличие ЛГ при проведение первичного (скринингового) обследования на амбулаторном уровне [219, 481-482].

Показаниями для плановой госпитализации в медицинскую организацию 2 или 3 уровня при подозрении на наличие ЛГ для оказания специализированной медицинской помощи по профилю «детская кардиология» [481, 482] являются:

1. верификация диагноза ЛГ;

2. определения гемодинамического класса ЛГ;

3. проведение острого теста на вазореактивность;

4. определение клинического класса ЛГ;

5. определение степени тяжести ЛГ на основании анализа комбинации клинических, функциональных, лабораторных, гемодинамических данных, показателей ЭХОКГ;

6. определение показаний к хирургическому лечению в случае наличия ВПС, ХТЭЛГ, порока развития легких;

7. определение показаний к терапии ЛАГ-специфическими антигипертензивными препаратами, её состава и комбинации, поддерживающей терапии;

8. разработка индивидуальной программы мониторинга ЛГ.

Показаниями для плановой госпитализации в медицинскую организацию 2 или 3 уровня при установленном диагнозе ЛГ для оказания специализированной медицинской помощи по профилю «детская кардиология» являются [491, 492]:

1. неэффективность ЛАГ-специфической терапии (отсутствие улучшения);

2. мониторинг основных клинических, функциональных, лабораторных, гемодинамических данных, показателей ЭХОКГ для адекватной оценки степени тяжести ЛГ, своевременной оптимизации ЛАГ-специфической и поддерживающей терапии;

3. определение показаний к паллиативному хирургическому лечению ЛАГ;

4. определение показаний к трансплантации легких или комплекса сердце-легкие.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации является улучшение или стабилизация клинических и гемодинамических показателей [482, 483].

Показания для экстренной госпитализации детей с ЛГ [8]:

1. декомпенсация правожелудочковой или бивентрикулярной сердечной недостаточности;

2. легочный криз;

3. синкопальное состояние;

4. острая тромбоэмболия легочной артерии;

5. легочное кровотечение.

7. Дополнительная информация

Основными модифицируемыми факторами, определяющими течение и прогноз заболевания, являются [5, 7, 8, 12, 114, 180-182, 244, 249, 257-260, 266, 274, 313-319]:

1. Результаты стратификации риска ЛГ, отражающими степень тяжести и прогноз заболевания.

2. Своевременность назначения базовой и поддерживающей терапии.

3. Своевременность обоснованной хирургической коррекции в случае ЛАГ-ВПС, ЛГ-заболевания легких (пороки, аномалии легких), ХТЭЛГ.

4. Регулярный мониторинг и оптимизация базовой и поддерживающей терапии для улучшения клинической симптоматики, сдерживания прогрессирования заболевания и улучшения прогноза.

Основными не модифицируемыми факторами риска неблагоприятного исхода ЛГ являются [114, 136, 151, 152, 158, 180, 189, 264, 431]:

1. Возраст (<5 лет).

2. Этиология ЛГ.

3. Генетические и хромосомные аномалии.

4. Тяжёлые коморбидные состояния (психоневрология, нервно-мышечные заболевания, деформации скелета, эндокринные расстройства, болезни обмена и др.).

5. Более, чем 1 сопутствующее заболевание.

6. Сочетание нескольких групп ЛГ у одного ребёнка.

Дополнительными не модифицируемыми факторами риска ЛГ являются [114, 136, 151, 152, 158, 180, 189]:

1. Недоношенность в анамнезе ≤36 недели гестации.

2. Низкий вес при рождении, несоответствующий гестационному возрасту.

3. Наличие персистирующей ЛГ новорожденных в анамнезе.

4. Механическая респираторная поддержка/SPAP в период новорожденности.

5. ИВЛ с интубацией в период новорожденности.

6. Сепсис, в т. ч. неонатальный.