Кандидоз новорождённого - инфекционное заболевание органов и систем новорождённого ребёнка, вызванное грибами рода Candida.
Поверхностный (неинвазивный) кандидоз - кандидоз кожи и слизистых, который включает поражение ротоглотки (молочница), кандидозный стоматит, глоссит, хейлит, гингивит, кандидоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кандидоз верхних дыхательных путей, интертригинозный (пелёночный дерматит) [1].
Инвазивный (глубокий) кандидоз - грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая протекает с вовлечением в процесс любых органов и/или систем организма, может протекать с кандидемией и/ или выявлением культуры грибов из других стерильных локусов и сопровождается признаками синдрома системного воспалительного ответа [2,3].
Является одним из клинических вариантов кандидоза новорождённых детей.
Candida spp. - одноклеточные дрожжеподобные грибы. Всех представителей данного рода относят к условно-патогенным микроорганизмам. Необходимо отметить, что часть дрожжевых грибов, ранее относимых к роду Candida, теперь принято относить к другим родам.
Образуют псевдомицелий и мицелий. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, среди которых основное значение как возбудители кандидоза имеют следующие виды: C. albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guillermondii, C. famata [1,2].
Дрожжевые грибы, в том числе, Candida spp. - естественные обитатели кожи и слизистых оболочек человека. Грибковая инфекция возникает при локальных и системных нарушениях противоинфекционной защиты организма человека [3].
Пути инфицирования: эндогенный и экзогенный.
При эндогенном пути инфицирования происходит адгезия грибов на поверхности кожи и/или слизистых оболочках, которая сопровождается инвазией в поверхностные слои покровных тканей с поражением стенки лимфатических и кровеносных сосудов, что приводит к гематогенному (при иммунодефицитных состояниях - и лимфогенному) распространению микроорганизмов с последующей генерализацией инфекционного процесса и диссеминацией в ткани внутренних органов [1,3–5]. Возможен и негематогенный путь распространения грибов рода Candida, например, через слизистую оболочку ЖКТ в брюшную полость (рис.1).
Экзогенный путь передачи грибов - реализуется через контаминированный хирургический инструментарий, катетеры сосудистые, дренажи, при нарушении техники проведения парентерального питания [2]. В последние годы у недоношенных детей, получающих лечение в условиях реанимации и интенсивной терапии новорождённых (ОРИТН), наряду с кандидозом стали выявлять случаи инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных другими дрожжеподобными грибами (Malassezia spp. и др.) [6–9].
Рисунок 1. Схема патогенеза инвазивного кандидоза у новорождённых [13]
Кандидоз относится к числу наиболее частых инфекций грибковой этиологии, регистрируемых у новорождённых детей. Распространённость кандидоза у новорождённых колеблется в широких пределах и может достигать 18,7% в некоторых странах. При этом инвазивный кандидоз (ИК) встречается лишь у 0,15% всех новорождённых [1,10–12].
Заболевают инвазивным кандидозом преимущественно глубоко недоношенные дети экстремально низкой (ЭНМТ) и очень низкой массы тела при рождении (ОНМТ) в критическом состоянии, находящиеся на лечении и выхаживании в ОРИТН [13].
При этом частота возникновения ИК у новорождённых обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет от 2,6% до 3,1% у новорождённых ОНМТ и от 10% до 16% у новорождённых ЭНМТ [6,13–16]. В 10% случаев грибы рода Candida являются причиной нозокомиального сепсиса у детей ЭНМТ при рождении, находящихся на лечении в условиях ОРИТН [17].
Среди пациентов ЭНМТ при рождении летальность на фоне ИК в 2,5 раза выше, чем у данной категории пациентов без ИК и составляет от 20 до 30% [18,19].
Показатели летальности при кандидемии достигают 20-40%, кандидозном менингите - 50%, а при поражении двух и более органов и/или систем данный показатель может увеличиваться до 57% [18,20,21].
По данным литературы, кандидемию выявляют у 37-50% детей в сочетании с кандидозным менингитом [21,22]. Частота изолированного кандидозного менингита при развитии инвазивного кандидоза у новорождённых достигает 10-20% [22].
Поражение почек диагностируют у 10-35% новорождённых на фоне кандидемии. Поражение почек, как правило, сопровождается кандидурией и, в ряде случаев, развитием почечной недостаточности [22,23].
P37.5 Кандидоз новорождённого
К неинвазивному (поверхностному) кандидозу кожи и слизистых оболочек относятся кандидоз ротоглотки (молочница), кандидозный стоматит, кандидоз ЖКТ, интертригинозный (пелёночный) дерматит.
Неинвазивный кандидоз сопровождается избыточным ростом колоний гриба на слизистых оболочках или в просвете полого органа на фоне признаков местного воспалительного процесса.
Инвазивный (глубокий) кандидоз – это грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая протекает с вовлечением в процесс любых органов и/или систем организма, может протекать с кандидемией и/ или выявлением культуры грибов из других стерильных локусов и сопровождается признаками синдрома системного воспалительного ответа [1,23,24].
Диссеминированный кандидоз является вариантом инвазивного кандидоза и предусматривает наличие сочетания кандидемии и поражения органа(ов) и/или систем организма.
По времени возникновения различают врождённый кандидоз и нозокомиальный кандидоз.
Клинические проявления поверхностного кандидоза зависят от локализации очага поражения. Поражение кожи может выглядеть как интертригинозный или пелёночный дерматит, наиболее характерный для новорождённых. Поражение слизистой оболочки наиболее часто происходит в ротовой полости (молочница). Клиническая картина развивается чаще всего на 5-14 день жизни. Помимо молочницы возможно развитие стоматита, глоссита, хейлита и гингивита.
Кандидоз ЖКТ занимает третье место по частоте выявляемости у доношенных новорождённых, но находится на первом месте у недоношенных детей. При кандидозе ЖКТ у ребёнка отмечаются диспептические явления различной степени выраженности [22]. У новорождённых отмечены случаи перфорации кишечника с развитием кандидозного перитонита [25].
Следует отметить, что развитие поверхностного кандидоза верхних дыхательных путей наиболее вероятно у новорождённых, находящихся на инвазивной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ, высокочастотной осцилляторной вентиляции легких (ВЧОВЛ)) [26].
Для кандидоза мочеполовой системы характерны лейкоцитоз, протеинурия, наличие дрожжевых клеток и/или псевдомицелия гриба в общем анализе мочи. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) возможно обнаружение «грибных шаров», вызывающих обструкцию мочевых путей, что может приводить к затруднению оттока мочи, вплоть до развития олигурии [22,24].
Клиническая картина ИК неспецифична и имеет все признаки воспалительного процесса. Наблюдаются как локальные, так и общие симптомы инфекции. О развитии ИК могут свидетельствовать нарастание признаков инфекционного токсикоза вплоть до появления симптомокомплекса полиорганной недостаточности [11]. Заболеваемость ИК возрастает с уменьшением гестационного возраста новорождённых и составляет 3% на сроке 28 недель гестации, достигая 24% на сроке 24 недели гестации [24].
Частота развития кандидемии у новорождённых обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет у новорождённых ОНМТ при рождении 2-6,8%, в то время как у новорождённых ЭНМТ - достигает 16% [27]. По данным ряда авторов, среди пациентов ЭНМТ при рождении частота кандидемии составляет 7%, при этом показатели летальности могут достигать 30% [28]. Очень важно, что кандидемия часто является промежуточным этапом в процессе диссеминации грибов, поэтому функциональные методы диагностики, такие как эхокардиография (ЭХО-КГ), нейросонография, офтальмоскопия, УЗИ почек, являются необходимыми диагностическими мероприятиями у новорождённых с целью исключения очагов диссеминации грибкового процесса.
При развитии кандидозного менингита клинические проявления в первые дни и недели заболевания выражены незначительно, отмечаются признаки медленно нарастающего гипертензионного или гипертензионно-гидроцефального синдрома. Характерна глазная симптоматика: симптом Грефе, нистагм, страбизм. Температурная реакция может отсутствовать или быть субфебрильной [26]. В ряде случаев, отмечаются характерные изменения при исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) – белково-клеточная диссоциация: при умеренном повышении показателей цитоза наблюдается значительное повышение содержания белка. Тем не менее, при исследовании СМЖ, после проведения спинномозговой пункции показатели находятся в пределах нормативных значений у половины новорождённых с кандидозным менингитом. Летальность при подтверждённых грибковых менингитах высока и может достигать 50% [23]. При ИК у новорождённых в 1-10% случаев отмечаются явления кандидозного эндокардита [21]. Чаще повреждаются митральный и трикуспидальный клапаны, возможно повреждение миокарда и перикарда. Возникающие симптомы заболевания сходны с бактериальным эндокардитом. На электрокардиограмме (ЭКГ) отмечаются признаки перегрузки правых отделов. По данным ЭХО-КГ обнаруживают типичные признаки эндокардита [22–24]. На фоне длительной кандидемии (>5 дней) возможно развитие грибкового поражения печени, почек и селезёнки, а также развитие кандидозного остеомиелита или остеоартрита [22,24].
Основными факторами риска развития инвазивного кандидоза у новорождённых являются [1,6,16,22,27–31]:
Недоношенность (малый вес при рождении (менее 1000г) и малый гестационный возраст (менее 27 недель).
Наличие катетера венозного центрального (ЦВК).
Интубация трахеи или наличие у пациента инвазивных устройств (дренажей, катетеров).
Терапия антибактериальными препаратами системного действия, в особенности, цефалоспоринами 3-го поколения и карбапенемами.
Проведение полного парентерального питания (ППП).
Оперативные вмешательства на органах брюшной полости.
Течение некротизирующего энтероколита (НЭК).
Использование в терапии блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.
Наличие кандидозной инфекции у матери во время настоящей беременности и родов.
В качестве одного из этапов диагностики кандидоза у новорождённых рекомендуется уточнение данных анамнеза матери в отношении наличия эпизодов кандидоза во время настоящей беременности и использования противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02), антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01), кортикостероидов системного действия (код АТХ Н02А), противоопухолевой терапии. Необходимой также является информация о том, выполнялись ли бактериологические посевы матери во время беременности и о полученных результатах [32–34].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
При подозрении на грибковую инфекцию рекомендуется проводить визуальный терапевтический осмотр новорождённого на наличие клинических проявлений кандидоза [6,11,22,30].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарий: Клинические проявления кандидоза могут проявляться в виде поражений кожи и слизистых оболочек, признаков инфекционного токсикоза (бледность, сероватый колорит кожных покровов, и др.), диспептических расстройств (вздутие живота, ослабление перистальтики, нарушение усвоения энтерального питания), признаков нарушения мочеотделения (олиго - и/или анурия), дыхательных нарушений (бради- и/или тахипноэ, апноэ, лабильность сатурации, нарастания потребности в кислороде, потребности в проведении респираторной терапии) и гемодинамических расстройств (тахи- и/или брадикардия, артериальная гипотензия), наличия желтухи, гепатоспленомегалии.
Кожно-слизистый кандидоз диагностируют клинически на основании характерного внешнего вида налётов на коже и слизистой оболочке полости рта.
Грибковый дерматит предполагают при появлении макулярных, папулёзных, везикулярных или пустулёзных поражений на зависимых или интертригинозных участках кожи. Окончательный диагноз подтверждается биопсией кожи с выделением или гистологической идентификацией микроорганизма.
При подозрении на развитие кандидемии, а также перед завершением курса противогрибковой терапии новорождённым рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование крови на дрожжевые грибы для диагностики системных грибковых инфекций, включая инвазивный кандидоз [17,35,36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарий: Согласно рекомендациям, ESCMID 2012 года, следует осуществлять микробиологическое исследование крови на дрожжевые грибы у новорождённых в количестве не менее 2,0 мл не менее 2 раз в сутки в течение 3 дней подряд. Однако, учитывая значительные технические трудности, связанные с осуществлением пункций интактных вен у недоношенных новорождённых, а также, принимая во внимание величину объёма циркулирующей крови у детей ОНМТ и ЭНМТ при рождении 90,0 мл на 1 килограмм массы тела, допускается взятие не менее 1,0 мл крови на одно исследование.
Культуральное исследование биологического материала из других стерильных и нестерильных локусов проводится на дрожжевые грибы, которым придаётся особое значение в качестве одного из причинных возбудителей системных грибковых инфекций (Candida spp., Malassezia spp., и др.) у доношенных и недоношенных новорождённых ОНМТ и ЭНМТ при рождении с дальнейшим определением вида гриба по биохимическим показателям или методом MALDI-TOF-MS, и определением чувствительности к противогрибковым препаратам системного действия с использованием бактериологических анализаторов (Приложение А3) [37].
При выявлении кандидемии следует исключить поражение почек и центральной нервной системы (ЦНС).
При подозрении на развитие инвазивного кандидоза ЦНС новорождённому, а также перед завершением курса противогрибковой терапии рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на дрожжевые грибы для диагностики вовлечённости в грибковый процесс ЦНС [38–41].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).
Всем новорождённым при подозрении на развитие поверхностного кандидоза рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование соскоба полости рта на дрожжевые грибы, кала на грибы рода кандида (Candida spp.), соскоба с кожи на грибы (дрожжевые) для идентификация возбудителя инфекции [42–51].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарий: Колонизация нескольких локусов у новорождённых (3-х и более) - является независимым фактором риска и предиктором развития грибкового сепсиса [44].
У пациентов с врождённым кандидозом предположительный диагноз может быть поставлен путём микроскопического исследования соскоба с кожи на грибы (дрожжевые). Подтверждение диагноза производится путём выделения микроорганизма при проведении культурального исследования из очагов поражения или микроскопии мазков с поражённых участков кожи [52].
При подозрении на развитие кандидоза мочевыделительной системы, а также перед завершением курса противогрибковой терапии рекомендуется провести новорождённому микробиологическое (культуральное) исследование осадка мочи на дрожжевые грибы для выявления возбудителя инфекции [53,54].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарий: Моча для исследования собирается стерильным мочевым катетером.
При выявлении Candida spp. в моче целесообразно также исключить развитие кандидемии и кандидоза ЦНС.
При подозрении на наличие кандидоза новорождённому рекомендуется проведение молекулярно-биологического исследования с целью определения ДНК грибов с уточнением вида гриба в различных образцах биологического материала (кровь, моча) для быстрой верификации возбудителя при ухудшении состояния [55–57].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарий: Данный вид исследования проводится при наличии технической возможности конкретной медицинской организации (МО) в сомнительных случаях или для быстрой диагностики при ухудшении состояния пациента.
Новорождённому с подозрением или подтверждённым диагнозом кандидоза рекомендуется исследование общего (клинического) анализа крови развернутого для диагностики инфекционного процесса и при завершении курса противогрибковой терапии [1,6,10,20,21,24,25,43,44,58–65].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).
Новорождённому с подозрением или подтверждённым диагнозом кандидоза рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови для верификации системного инфекционного процесса и при завершении курса противогрибковой терапии [1,6,10,20,21,24,25,43,44,58,64–69].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).
Комментарии: Допустимо также дополнительное использование других маркёров синдрома системного воспалительного ответа при наличии возможностей конкретной МО: исследование уровня пресепсина в крови (растворимый CD14) (чувствительность при ранней инфекции 81%-91%, специфичность 60-86%, порог отсечки от 305 до 672 нг/л, при поздней - чувствительность 81% , специфичность 100%, порог отсечки от 801 до 885 нг/л), исследование уровня прокальцитонина в крови в соответствии с порогом отсечки в зависимости от возраста (часы) после рождения (минимум 2,5 нг/мл - для раннего неонатального сепсиса (чувствительность 75%, специфичность 83%), минимум 2,0 нг/мл – для позднего неонатального сепсиса ( чувствительность 79%, специфичность 63%)) и др. [70–73].
Использование совокупности различных лабораторных маркёров системного воспалительного ответа повышает диагностические возможности определения инфекционного процесса [73].
При лечении противогрибковыми препаратами системного действия (код АТХ J02) новорождённым с ИК рекомендуется исследование анализа крови биохимического общетерапевтического для контроля безопасности лечения, а также для своевременной коррекции дозы противогрибкового препарата системного действия (код АТХ J02) [1,6,10,20,21,24,25,37,47,51,54].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: При лечении ИК у новорождённых следует проводить определение активности щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови 1 раз в неделю, учитывая потенциальную гепатотоксичность и нефротоксичность противогрибковых препаратов.
Для выявления очагов диссеминации системного грибкового процесса у новорождённых рекомендуется проведение рентгенографии лёгких, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, нейросонографии (НСГ), эхокардиографии (ЭХО-КГ), регистрации электрокардиограммы (ЭКГ), офтальмоскопии [41,74–77].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5) - для рентгенографии легких.
Комментарий: Диагностика инвазивного кандидоза у недоношенных новорождённых представлена в виде схемы в приложении Б1.
В качестве дополнительного метода диагностики пневмонии может быть использовано ультразвуковое исследование лёгких при наличии специалиста, владеющего данным методом [78]. На ультразвуковой картине выявляются очаги консолидации лёгочной ткани с неровными границами и с воздушной бронхограммой, а также патологические плевральные линии, отёк лёгких с признаками расслоения и наличие плеврального выпота [78].
При обнаружении ультразвуковых изменений головного мозга, характерных для грибкового поражения ЦНС, новорождённому рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга для уточнения объёма и характера поражений [40,41,79].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Для диагностики грибкового поражения органа зрения при подозрении на диссеминированный кандидоз новорождённому рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный/повторный [41,76].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).
3.1 Консервативное лечение
Новорождённым с неинвазивным кандидозом кожи и слизистых оболочек (молочница, пелёночный дерматит) с низким риском возникновения диссеминированной системной грибковой инфекции рекомендуется назначение противомикробных препаратов и антисептиков для местного лечения заболеваний полости рта (код АТХ А01АВ) и противогрибковых препаратов для местного применения (код АТХ D01A) [48,80,81].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарий: При кандидозе полости рта рекомендуется препарат клотримазол (код АТХ А01АВ)- 1% раствор для местного лечения заболеваний полости рта, который наносится на поражённые участки слизистой оболочки полости рта три-четыре раза в день между кормлениями до полного исчезновения клинических проявлений заболевания.
При пелёночном дерматите используются противогрибковые препараты для местного применения (код АТХ D01A), такие как: нистатин, клотримазол, миконазол, которые следует наносить на область подгузника 2 раза в день [48,80,81].
Противогрибковые препараты системного действия (код АТХ J02) используются только в том случае, если местная терапия неэффективна, целесообразно использовать #флуконазол**(код АТХ J02АС) - порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (6 мг/кг/сут. в течение семи дней) [39–42,82].
Врождённый грибковый дерматит - довольно редкое заболевание. Исследования, посвящённые его лечению, ограничены, поэтому целесообразно использовать системную противогрибковую терапию. Контролируемых клинических испытаний для определения оптимальной продолжительности терапии не проводилось.
Противогрибковые препараты для местного применения (код АТХ D01A) необходимо использовать в соответствии с инструкцией [83].
Новорождённым при подозрении на развитие инвазивного кандидоза, вызванного Candida albicans, до момента получения микробиологического подтверждения или при подтвержденном инвазивном кандидозе рекомендуется назначение противогрибкового препарата системного действия из группы производных триазола и тетразола (код АТХ J02AC) - #флуконазол** в дозе 12 мг/кг/сут. внутривенно в ежедневном режиме. Продолжительность терапии составляет 14 дней после первого отрицательного микробиологоческого (культурального) исследования крови на дрожжевые грибы или материала из очага(ов) поражения [9,13,16,26,29,38,43,84–86].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Новорождённым при подозрении на развитие инвазивного кандидоза, вызванного грибами Candida non-albicans или Candida albicans, резистентными к #флуконазолу**(код АТХ J02AC), до момента получения результата микробиологического (культурального) исследования или при подтвержденном ИК, вызванного грибами Candida non-albicans или Candida albicans, резистентными к #флуконазолу**(код АТХ J02AC) рекомендуется назначение других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) - микафунгин** в стартовой дозе 4 мг/кг/сут. [9,13,16,26,29,38,43].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Новорождённым с инвазивным кандидозом при неэффективности стартовой дозы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) - микафунгина** или при подозрении на развитие гематогенного кандидозного менингоэнцефалита, учитывая дозозависимое проникновение микафунгина** (код АТХ J02AX) в ЦНС, рекомендуется повышение дозы препарата до 10 мг/кг/сут. [9,13,16,26,29,38,43,86,87].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарий:
Основные принципы терапии инвазивного кандидоза:
Стартовая противогрибковая терапия должна быть назначена не позднее первых 12 часов от момента выявления Candida spp. при культуральном исследовании крови и/или материала из иных стерильных локусов (спинномозговая жидкость (СМЖ), плевральной жидкости и др.) [27,29].
Целенаправленная противогрибковая терапия должна быть назначена с учётом чувствительности выявленного возбудителя к противогрибковым препаратам системного действия (код АТХ J02).
Наряду с проведением целенаправленной противогрибковой терапии необходимо осуществлять замену всех катетеров (венозных центральных, периферических, пупочных, уретральных), трубки эндотрахеальной, любых видов дренажей с момента постановки диагноза инвазивного кандидоза [31].
Алгоритм эмпирической терапии при подозрении на развитие инвазивного кандидоза у новорождённых представлен в приложении Б2.
После получения подтверждения инвазивного кандидоза и определения чувствительности возбудителя к противогрибковым препаратам системного действия (код АТХ J02) новорождённому при необходимости рекомендуется провести коррекцию противогрибкового препарата системного действия (код АТХ J02), ориентируясь на результаты микробиологического исследования [19,20,25–27,29,88,89].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Препараты для проведения целенаправленной противогрибковой терапии у новорождённых с инвазивным кандидозом в зависимости от вида выявленного возбудителя представлены в таблице 1 [19,20,25–27,29,71,72].
Таблица 1. Выбор препаратов для проведения целенаправленной противогрибковой терапии новорожденным с инвазивным кандидозом в зависимости от вида грибов рода Candida
Возбудитель |
Препарат первой линии |
|---|---|
С. albicans |
Флуконазол** раствор для инфузий (код АТХ J02AC) |
C. parapsilosis |
Флуконазол** раствор для инфузий (код АТХ J02AC) Микафунгин** (код АТХ J02AX) |
|
C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii, C. famata, C. inconspicula, C. norvegensis |
Микафунгин** (код АТХ J02AX) |
При лечении ИК у новорождённых препараты из группы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) - микафунгин** и антибиотиков (код АТХ J02AA) из группы противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02A) - амфотерицин B** демонстрируют одинаковую эффективность.
Однако, препараты из группы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) вызывают меньшее количество побочных эффектов и являются более предпочтительными для лечения ИК в неонатологии.
Среди противогрибковых препаратов из группы других противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02AX) лишь микафунгин** разрешён к применению в неонатологии [8,19,90,91].
При лечении тяжёлых, длительно текущих системных грибковых инфекций, вызванных резистентными штаммами грибов рода Candida, в терапии могут быть использованы производные триазола и тетразола (код АТХ J02AC) – препарат #вориконазол** (Таблица 2) [92]. Препарат относится к лекарственным средствам off-label, решение о его назначении должно приниматься совместно с клиническим фармакологом, либо консилионно, на основании результатов клинико-лабораторной и инструментальной оценки особенностей течения заболевания, с учётом микробиологических данных, и требует получения информированного согласия родителей/законных представителей пациента.
Рекомендуемые дозы противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02), применяемых при лечении инвазивного кандидоза у новорождённых, в том числе недоношенных детей, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Дозы противогрибковых препаратов системного действия (код АТХ J02), рекомендуемые для лечения инвазивного кандидоза у новорождённых
Название препарата |
Суточные дозы |
|---|---|
Микафунгин** (код АТХ J02AX) |
4 – 10 мг/кг/сутки внутривенно, при подозрении на инфекцию ЦНС препарат следует применять в более высокой дозе (например, 10 мг/кг/сутки) в связи с дозозависимым проникновением микафунгина в ЦНС. |
Амфотерицин B** (код АТХ J02AA) |
0,4-0,6 мг/кг/сутки, максимальная доза 1 мг/кг/сутки внутривенно. |
#Амфотерицин В [липидный комплекс] (код АТХ J02AA) |
3 мг/кг/сутки, максимальная доза 5 мг/кг/сутки внутривенно [8,12,19,93]. |
#Амфотерицин В [липосомальный] (код АТХ J02AA) |
Начальная доза составляет 1-3 мг/кг/сут. внутривенно. При необходимости доза может быть повышена до 5 мг/кг/сут. [8,17,19]. |
#Вориконазол** (код АТХ J02AC) |
12-20 мг/кг/сутки внутривенно. Кратность введения – каждые 8 или 12ч [94]. |
Длительность терапии ИК должна составлять не менее 14 дней от первого отрицательного результата микробиологического (культурального) исследования крови на дрожжевые грибы или материала из очага(ов) поражения [8,19,20,25–27,29,88,89].
При поражении ЦНС лечение ИК продолжают в течение 4 недель после исчезновения клинических симптомов инфекции и отрицательного результата микробиологического (культурального) исследования спинномозговой жидкости на дрожжевые грибы.
При диссеминации грибкового процесса в конечные органы-мишени (сердце, почки, органы зрения, головной мозг и др.) длительность противогрибковой терапии должна составлять 4-6 недель от первого отрицательного результата микробиологического (культурального) исследования [95].
При терапии кандидозного эндокардита, медиастинита или остеомиелита сроки лечения могут составлять более 6 месяцев. В этих случаях необходимо сочетание терапии противогрибковыми препаратами системного действия (код АТХ J02) с хирургическим лечением [46,47].
При проведении терапии препаратом #вориконазол** (код АТХ J02AC) следует раз в 7 дней контролировать уровень его содержания в крови. Концентрацию препарата в крови необходимо поддерживать в диапазоне 2-5 мг/мл. Концентрация #вориконазола**(код АТХ J02AC) ниже терапевтической может являться причиной отсутствия клинического эффекта при лечении грибковых инфекций у новорожденных. Оптимальный коридор дозировок препарата #вориконазол**(код АТХ J02AC) для новорожденных не определен, однако дозы, необходимые для достижения минимальной терапевтической концентрации препарата в крови, выше, чем у детей более старшего возраста (старше 2 лет). Целесообразно проведение анализа крови биохимического общетерапевтического новорожденным еженедельно с целью определения активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, исследования уровня мочевины и креатинина в крови в силу потенциальной гепато- и нефротоксичности препарата, а также регистрацию электрокардиограммы из-за возможного удлинения интервала Q-T [82].
3.2 Хирургическое лечение
При кандидозе новорождённых в отсутствие осложнений хирургическое лечение не проводится.
3.3 Иное лечение
Комплексная терапия включает в себя назначение лекарственных средств и манипуляций в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (антигеморрагическая, гемостатическая, противосудорожная, седативная, кардиотоническая, вазопрессорная, волюм-эспандерная терапия).
Не применимо.
Для предупреждения развития ИК рекомендуется проведение противогрибковой профилактики противогрибковым препаратом системного действия из группы производных триазола и тетразола (код АТХ J02AC) - #флуконазол** в дозе 3, 4 или 6 мг/кг/сут. внутривенно или перорально 2 раза в неделю, но не более 6 недель во время пребывания в ОРИТН и при наличии факторов риска развития инвазивного кандидоза следующим группам пациентов:
а) всем новорождённым ЭНМТ при частоте ИК у детей, получающих лечение в отделении неонатального профиля, свыше 2%;
б) детям ЭНМТ при частоте ИК в отделении неонатального профиля менее 2% в случае наличия таких дополнительных факторов риска как: функционирование катетера венозного центрального вводимого/ катетера венозного центрального периферически вводимого/ катетера пупочного, катетера уретрального постоянного для дренажа, для новорожденных, проведение антибактериальной терапии (АБТ) карбапенемами (код АТХ J01DH) или цефалоспоринами 3-го поколения (код АТХ J01DD) [21,31,96–99].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии: Проведенные ранее исследования продемонстрировали снижение риска развития инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, получавших антимикотическую профилактику #флуконазолом** в сравнении с пациентами, не получавшими таковую.
Режим профилактического введения препарата #флуконазол** дважды в неделю способен обеспечить адекватные уровни препарата в сыворотке крови, достаточные для профилактики инвазивного кандидоза.
Оптимальная длительность профилактического курса должна составлять 4-6 недель, что ассоциировано с продолжительностью госпитализации глубоко недоношенных детей в ОРИТН, в период которой риск колонизации и последующего развития системных грибковых инфекций у недоношенных новорожденных является максимальным [99].
Профилактика инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных с факторами риска не только снижает смертность, но и уменьшает частоту нейрокогнитивных и нейросенсорных осложнений у выживших без значимого увеличения резистентности дрожжевых грибов к #флуконазолу**. Выполненные ранее метаанализы продемонстрировали одинаковую эффективность использования #флуконазола** в дозах 3, 4 и 6 мг/кг в виде снижения частоты инвазивного кандидоза у недоношенных детей и общей смертности [98].
Рекомендуется профилактика инвазивного кандидоза у новорождённых включает обязательный тщательный уход и регулярную смену катетеров (венозных центральных, периферических, пупочного, уретральных/урологических), трубки эндотрахеальной, зонда желудочного, любых видов дренажей. Новорождённому рекомендуется замена центрального венозного катетера с использованием проводника в первые 24 часа после выявления Candida spp. в гемокультуре [22,100,101].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Профилактика ИК у новорождённых также предусматривает [22,38,100,101]:
Своевременное выявление и лечение кандидозного вульвовагинита беременных.
Проведение инфекционного контроля в отделениях реанимации новорождённых.
Соблюдение принципов рациональной антибактериальной терапии.
Тщательный уход за катетером венозным центральным.
Ограничение применения в терапии новорождённых блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (код АТХ А02ВА) и кортикостероидов системного действия (код АТХ Н02А).
Раннее начало энтерального кормления молозивом и нативным материнским молоком.
Меры по предотвращению колонизации C. albicans и развитию поверхностного кандидоза включают стерилизацию или деколонизацию предметов ухода за новорождённым, в том числе, сосок на бутылочки для кормления младенца и сосок-пустышек для младенца. Для предотвращения пелёночного дерматита необходимо поддержание барьерной функции кожи, поддержание сухости, уменьшение трения и ограничение воздействия раздражителей, таких как моча и кал. Для этого рекомендуется часто менять подгузники детские, использовать одноразовые суперабсорбирующие и дышащие подгузники детские вместо тканевых подгузников, аккуратно очищать и наносить защитные смягчающие средства [80].
Лечение новорождённых с проявлениями неинвазивного (поверхностного) кандидоза кожи и слизистых оболочек может осуществляться в амбулаторных условиях.
Лечение инвазивного кандидоза новорождённых проводится в стационарных условиях.
Показаниями для госпитализации и лечения в условиях медицинской организации являются: наличие у новорождённого инвазивного кандидоза в виде клинических проявлений системной грибковой инфекции, сопровождающейся повышением лабораторных маркёров синдрома системного воспалительного ответа и/или кандидемией и/или инструментальными признаками диссеминации грибкового процесса.
В случае выявления признаков диссеминации грибкового процесса у новорождённого необходимо проведение консультаций профильных специалистов (врача-детского хирурга, врача-детского кардиолога, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-нейрохирурга).
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) Удовлетворительное состояние пациента.
2) Отсутствие клинических проявлений системной грибковой инфекции.
3) Нормативные показатели лабораторных маркёров синдрома системного воспалительного ответа.
4) Отсутствие признаков диссеминации грибкового процесса.
5) Отрицательные результаты культурального исследования крови на дрожжевые грибы.
6) Общая длительность проведённого курса системной противогрибковой терапии не менее 14-21 дня.
7) Длительность курса системной противогрибковой терапии не менее 14 дней от момента первого отрицательного культурального исследования крови на дрожжевые грибы.
При поверхностном (неинвазивном) кандидозе у новорождённых прогноз заболевания благоприятный. При наличии признаков инвазивного кандидоза и/или кандидемии - прогноз серьёзный. Поражение двух и более органов и систем, а также выявление очагов диссеминации грибкового процесса ухудшает прогноз и повышает показатели летальности у новорождённых.
