Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования [1-5].
Измененная морфология и более короткая продолжительность жизни эритроцитов при НС связана с дефицитом или дисфункцией одного из элементов цитоскелета эритроцита, функцией которых является поддержание формы, устойчивость к деформации и эластичности эритроцита [1-6]. Цитоскелет эритроцита представляет собой белковую сеть на основе спектрина (составляет около 65% поверхности эритроцита), расположенную на билипидном слое цитоплазматической мембраны (рис.1) [2,6]. Каждый мономер спектрина (альфа и бета) состоит, главным образом, из повторяющихся единиц (длиной 106 аминокислот), которые сворачиваются в тройную спираль. Соединенные альфа/бета гетеродимеры спектрина формируют лицом к лицу расположенные тетрамеры, в то время как другой конец гетеродимера спектрина связан с белком полосы 4.1 и актином. В вертикальное соединение с двойным липидным слоем вовлекается два трансмембранных белка, белок полосы 3 и гликофорин C. Белок полосы 3, существующий как димер и тетрадимер in situ в эритроцитах, имеет многообразие участков, соединяющихся с белками. Он может взаимодействовать с анкирином, который связывается с бета-субъединицей спектрина. Кроме того, для связи с белком полосы 4.1 в его N-концевой цитоплазматической области белок полосы 3 взаимодействует с белком полосы 4.2, что обеспечивает дополнительную стабильность цитоскелета. Гликофорин C взаимодействует с белком p55 и белком полосы 4.1, который в свою очередь связывается с бета-субъединицей спектрина. Таким образом, дефицит или дисфункция любого из этих мембранных компонентов в рамках вертикального соединения может ослабить или дестабилизировать цитоскелет, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и более короткой продолжительности его жизни [2,6].
Предполагается, что согласованные движения билипидного слоя и цитоскелета белков в вертикальном и горизонтальном направлениях обеспечивают эластичность мембраны эритроцита и способность к деформации в циркуляции [6].
Рисунок 1. Схема цитосклета мембраны эритроцита. Стрелкой указано нарушение вертикального взаимодействия при наследственной сфероцитозе (заимствована из [1].
Недостаточность или дисфункция одного или более белков вертикального цитоскелета (белков полосы 3, 4.2, анкирина, альфа- или бета-спектрина) приводит к ослаблению вертикального взаимодействия и отрыву билипидного слоя от цитоскелета [2,5,6]. По данным электрофореза белков мембраны эритроцитов при НС, как правило, присутствует дефицит одного или нескольких белков [1-6]. Выраженное уменьшение площади мембраны приводит к развитию гемолитической анемии.
В периоде новорожденности, когда эритроциты содержат большое количество HbF складываются условия для большей нестабильности мембраны эритроцитов при НС, т.к. HbF, неспособенный связывать свободные 2,3-дифосфоглицераты (2,3-ДФГ), которые оказывают дестабилизирующее влияние на взаимодействие спектрина и белка полосы 4.1, приводя к нестабильности мембраны эритроцитов [5,6].
Заболеваемость наследственным сфероцитозом составляет 1:5000 рожденных живыми детей обоего пола, включая легкие и субклинические формы – 1:2000 рожденных живыми детей обоего пола [1,3,5].
Наследование НС в примерно 75% случаев – аутосомно-доминантное, оставшиеся 25% - аутосомно-рецессивные и de novo возникшее заболевание [3,5].
Осложнением НС является желчнокаменная болезнь, начало которой приходится на возраст от 2 до 4 лет [1-5,7]. С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30% [1,2,7]. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Цефалоспорины третьего поколения могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза.
К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и среднетяжелых формах НС [1,2,5,7].
Описано несколько случаев экстрамедуллярных очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и не удаленной селезенкой [1,2,5,7].
D58.0 – Наследственный сфероцитоз; Синдром Минковского-Шоффара
D58.8 – Другие уточненные наследственные гемолитические анемии
D58.9 – Наследственная гемолитическая анемия неуточненная
Заболевание по характеру течения принято подразделять на [1,2]:
кризовое течение
хронический гемолиз;
по степени тяжести:
бессимптоманя форма
субклиническая форма
легкая форма
среднетяжелая форма
тяжелая форма.
Диагноз НС устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (таблица 2) [1-5,7-14,31].
Рекомендован тщательный сбор жалоб и анамнеза у всех пациентов с подозрением на наследственный сфероцитоз в целях своевременного установления диагноза и оценки состояния пациента [1-6,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: основные жалобы при НС – желтуха, изменение цвета мочи (цвета чая, насыщенно желтого цвета) и бледность различной интенсивности в зависимости от тяжести анемии, в тяжелых случаях – жалобы на увеличение живота [1-6]. возраст появления жалоб также варьирует от первых суток жизни до глубоко взрослого возраста в зависимости от тяжести заболевания [1-6]. Всем пациентам с подозрением на наследственный сфероцитоз необходим тщательный сбор семейного анамнеза, включая расспрос о наличии в семье детей или взрослых с аналогичным заболеванием, возрасте появления первых симптомов заболевания, в целях своевременного установления диагноза и оценки состояния пациента [1-3,5,31].
В большинстве случаев первые проявления и следовательно жалобы появляются в детском и подростковом возрасте, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом – девятом десятилетии жизни, т.к. НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовирус В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.
При сборе анамнеза необходимо выяснять были ли особенности течения периода новорожденности (интенсивная и/или затянувшаяся желтуха) наличие у близких родственников и членов семьи эпизодов желтухи различной степени выраженности, желчнокаменной болезни в молодом возрасте, эпизодов глубокого снижения гемоглобина на фоне вирусной инфекции (грипп, парвовирусная В19 инфекция), были ли случаи мертворождения в семье [1-6].
Всем пациентам с подозрением на наследственный сфероцитоз рекомендовано физикальное обследование в целях своевременного установления диагноза и оценки состояния пациента [1-3,5,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, выявление врожденных аномалий развития, пальпацию органов брюшной полости с измерением размеров печени и селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги). Клинические проявления НС в типичных случаях – анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности [1-6].
Всем пациентам с наследственным сфероцитозом рекомендован динамический контроль размеров селезенки при проведении физикального обследования [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: увеличение селезенки сопровождается такими симптомами, как боль в верхнем квадранте или чувство быстрого насыщения, явлениями гиперспленизма. Тяжелая спленомегалия приводит к риску возможного разрыва селезенки.
Всем пациентам с подозрением на НС в целях дифференциации и подтверждения диагноза рекомендовано выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого (на автоматическом гематологическом анализаторе), определение уровня ретикулоцитов в крови [1-6,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: у пациентов с НС обычно наблюдается нормальное среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), нормальный, значительно реже сниженный, средний объем эритроцитов (MCV), повышение средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС). В мазке крови обнаруживаются микроцитоз, гиперхромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, наличие сфероцитов. После спленэктомии встречаются тельца Жолли и кольца Кебота в эритроцитах. При НС всегда присутствует ретикулоцитоз, абсолютное число ретикулоцитов (Ret) 80 х 109/л и более, соотношение числа ретикулоцитов (Ret) к числу незрелых ретикулоцитов (IRF) более 7,7 (Ret/IRF >7.7) [15]. НС считается легкой степени тяжести при Hb > 120 г/л и Ret/IRF > 19, средней степени тяжести – Hb 80-120 г/л, относительном числе микроцитов (микроформ эритроцитов) (MicroR) > 3,5% и соотношении MicroR к относительному количеству гипохромных эритроцитов (Hypo-He) (MicroR/Hypo-He) > 2,5%, тяжелой степени -–Hb <80 г/л, MicroR > 3,5% и MicroR/Hypo-He > 2,0%.
Всем пациентам с подозрением на НС в целях дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза рекомендовано выполнение просмотра мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (микроскопия мазка крови) с морфологической оценкой эритроцитов (средний диаметр эритроцитов, индекс сферичности (норма >3,5), индекса овалоцитоза (норма >0,85), % содержания морфологических форм эритроцитов) с построением кривой Прайс-Джонса [1-6,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с подозрением на НС и с диагностированным НС рекомендовано исследование анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови) для оценки интенсивности гемолиза, диагностики холестаза, а также в рамках дифференциальной диагностики желтухи [1-6,31-34,38,39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с подозрением на НС в целях дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза рекомендовано исследование осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ) до и после инкубации [1-6,31].
Комментарий: нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Нормальные значения ОРЭ могут наблюдаться у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом или у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с подозрением на НС в целях дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза рекомендовано проведение ЭМА-теста (тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид) [1-6,7-17,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: ЭМА-тест более информативен для постановки диагноза НС, так как реже дает ложноположительный результат. Однако, он неспецифичен, и может выявлять эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 (например, врожденная дизэритропоэтическая анемия 2 типа (CDAII), наследственный овалоцитоз Юго-Восточной Азии (SAO)), изменения во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный транспорт одновалентных катионов (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях, трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP) с MCV <60 фл и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для НРР (самое низкое) < НС < овалоцитоз < нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностей (Приложения А3.3, А3.4). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие нетипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения нормальных и контрольных (при типичном НС) гистограмм. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.
В качестве дополнительного теста для диагностики НС используется исследование фильтруемости эритроцитов [17]. Исследование фильтруемости эритроцитов показало высокую чувствительность, а также максимальную специфичность при дифференциальной диагностике НС и других гемолитических анемий, в первую очередь, дефицита пируваткиназы [17]. Для НС характерны значения фильтруемости эритроцитов равные 0 – 0,31 ед.
Выбирая необходимый лабораторный тест для диагностики легкой или нетипичной формы заболевания, необходимо учитывать чувствительность и специфичность теста, сложность его проведения и общую стоимость исследования. Поскольку НС связан со структурным дефектом цитоскелета мембраны эритроцита, результат исследований должен определить связан дефект эритроцита с мембраной или нет.
Идентификация молекулярно-генетического дефекта подтверждает диагноз НС, но не является необходимым для диагностики в большинстве случаев, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитарных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов. Однако, необходима в тех случаях, когда клиническое состояние пациента не соответствует степени тяжести НС, имеющегося у других членов семьи.
Пациентам с НС, зависимым от трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови, рекомендуется исследование параметров метаболизма железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ)) в целях диагностики вторичного гемохроматоза [19-22].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с НС рекомендуется подтверждение диагноза молекулярно-генетическими методами (секвенирование следующего поколения, NGS) [18].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: выполнение молекулярно-генетического исследования имеет определяющее значение для верификации диагноза в случае неоднозначности результатов лабораторных тестов, а также в следующих ситуациях:
- клинически фенотип более тяжелый, чем предполагаемый по данным морфологии эритроцитов;
- особенности морфологии эритроцитов у ребенка, не соответствующие диагнозу НС, в случае если родитель болен НС;
- диагноз не ясен до спленэктомии.
Всем пациентам с НС при развитии апластического криза рекомендуется определение ДНК парвовируса B19 (Parvovirus B19) в пунктате костного мозга, количественное исследование (А26.30.012.002) и/или определение антител класса M (IgM) к парвовирусу В19 (Parvovirus B19) в крови с целью диагностики парциальной красноклеточной аплазии, ассоциированной с парвовирусом В19 [1-2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: у пациентов с НС апластические кризы обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») [1,2]. Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса В19 на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10 х 109/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов. Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно [1,2].
Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema infectiosum). Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.
Таблица 2. Диагностические критерии НС.
Параметр |
Особенность при НС |
|---|---|
Клинические данные |
Почти всегда анемия, желтуха и спленомегалия |
Признаки гемолиза |
Повышение билирубина, ЛДГ и ретикулоцитоз |
Общий (клинический) анализ крови развернутый, выполненный на автоматическом гематологическом анализаторе |
Снижение гемоглобина, Нормальный (реже сниженный) MCV, повышение MCHC, MSCV (средний объем сферичной клетки), увеличение % гиперхромных эритроцитов, повышение RDW, увеличение количества ретикулоцитов |
Мазок периферической крови |
Аномальная морфология эритроцитов, наличие сфероцитов |
Эритроцитометрия |
Средний диаметр эритроцитов снижен Индекс сферичности снижен Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево |
Осмотическая резистентность эритроцитов |
Снижена |
ЭМА-тест |
Снижен |
Фильтруемость эритроцитов |
Снижена |
Пациентам с НС, зависимым от трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови, при наличии лабораторной картины тканевой перегрузки железом (сывороточный ферритин > 1000 нг/мл) рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* органов брюшной полости (печени) и сердца в целях своевременной диагностики вторичного гемохроматоза [1,2,19-22].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с НС рекомендовано выполнение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное) для оценки размеров печени и селезенки, выявления дополнительных долек селезенки, диагностики желчнокаменной болезни [1,2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Как и при других хронических заболеваниях, пожизненно требующих медицинских вмешательств, на благополучие пациента влияют не только технические аспекты, но и способы оказания медицинской помощи. Ориентация на заботу о пациенте является одним из важнейших факторов, и медицинские организация должны особое внимание уделять минимизации отрицательного влияния медицинской помощи на учебу, работу и семейную жизнь пациентов, позволяя им вести максимально возможно активный и нормальный образ жизни.
3.1 Консервативное лечение
Целью консервативного лечения является обеспечение нормального роста и развития ребенка, профилактика и своевременное лечение осложнений основного заболевания во взрослом возрасте [1,2,5].
Всем пациентам с тяжелым и среднетяжелым течением НС рекомендуется прием #фолиевой кислоты** в дозе 2-5 мг/сут для предотвращения мегалобластных и апластических кризов [1,2,5].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: у пациентов, не получающих саплементацию #фолиевой кислотой**, при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов [1-5,7].
Пациентам с НС трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови рекомендованы при снижении концентрации гемоглобина менее 60 г/л [1,2,5].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3-х лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови, в этом случае должна использоваться только лейкодеплетированная индивидуально подобранная эритроцитная взвесь. Трансфузионная терапия эритроцитной взвесью должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией [1,2,5].
Пациентам с НС в возрасте старше 2-х лет с наличием лабораторной картины тканевой перегрузки железом и/или перегрузкой железом органов по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* рекомендовано назначение деферазирокса**[1,2,3,5,23-26].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: деферазирокс** в лекарственной форме таблетка диспергируемая назначается в начальной дозе 20 мг/кг/сут внутрь ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается до максимальной дозы 40 мг/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки крови. Деферазирокс** в лекарственной форме таблетка, покрытая пленочной оболочкой, назначается в начальной дозе 14 мг/кг/сут внутрь ежедневно, далее с шагом 3,5 мг/кг/сут в зависимости от ферритина сыворотки крови доза повышается или понижается; максимальная доза 28 мг/кг/сут [20-23].
3.2 Хирургическое лечение
Пациентам с НС рекомендовано выполнение спленэктомии c целью купирования гемолиза и повышения продолжительности жизни эритроцитов по следующим показаниям [1-3,5,27-29,31]:
- Тяжелая форма НС в возрасте не ранее 3 лет;
- Среднетяжелая форма НС в возрасте 6-12 лет;
- Легкая форма НС при наличии камней в желчном пузыре при одномоментном выполнении спленэктомии и холецистэктомии в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии, ретикулоцитозе и нормальной концентрации гемоглобина в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: спленэктомия является очень эффективным методом при необходимости уменьшения гемолиза и увеличения продолжительности жизни эритроцитов [1,2,27,28]. Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniae. Последние данным демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).
Выбор техники выполнения спленэктомии (эндоскопическая или лапаротомическая) осуществляет хирург. Предпочтение отдается эндоскопическому методу в связи с уменьшением болевого синдрома, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом [1,2,27-29,31].
Не рекомендуется проведение частичной резекции селезенки и эндоваскулярной окклюзии селезенки в связи с высоким риском осложнений (послеоперационный спленоз в первом случае, тяжелая спаечная болезнь, абсцессы и массивные инфаркты селезенки в другом случае) и кратковременностью эффекта [1,2,27,31,35,36].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3 Иное лечение
Взрослым пациентам c НС рекомендуется стандартная профилактика тромбоза (В01АВ – гепарин и его производные, В01АС – ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина) во время и после спленэктомии [1,2,27,28].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов в некоторых случаях до 1000х109/л. Данных о наличии риска тромбоза у пациентов детского возраста недостаточно для расширения показаний к профилактике тромбоза при спленэктомии [1,2,27,28]. Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.
Всем пациентам с НС с наличием желчнокаменной болезни показано выполнение холецистэктомии [1,2,7].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС [1-5,7]. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к холестазу и высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью [1-5,7]. Заметное увеличение неконъюгированной фракции билирубина были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).
Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза. Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.
Доказано, что удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре полностью предотвращает их появление в дальнейшем [1,2,7]. Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни. Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера [2].
Всем взрослым пациентам с НС при развитии трофических язв рекомендуется проведение спленэктомии [1,2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при развитии трофических язв у взрослых пациентов необходимо адекватное обезболивание (используются препараты из группы M01A – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, N02BE – анилиды, в частности, парацетамол**) постоянная обработка поверхности язвы антисептиками, физиотерапия для нормализации венозного оттока (в частности, может применяться прерывистая пневмокомпрессия нижних конечностей), назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки [1,2]. Трофические язвы нижних конечностей у детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со среднетяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии. Местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т.п.) не желательно, т.к. очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия. В качестве эмпирической антибактерильной терапии назначают противомикробные препараты системного действия, активные в отношении микроорганизмов Staphylococcus aureus и Streptococcus Spp (J01D другие бета-лактамные антибактериальные препараты, J01CF пенициллины, устойчивые к бета-лактамазам, J01FF Линкозамиды).
Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с НС не разработано. Пациенты с НС вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта (плавание, др.) при значимой спленомегалии, в остальных случаях без ограничения).
Пациенты с НС вне зависимости от возраста могут получать санаторно-курортное лечение в целях повышения качества жизни и восстановления состояния в соответствии с принципами санаторно-курортного лечения имеющихся у пациента осложнений заболевания и полученным объемом лечения.
Всем пациентам с НС рекомендуется динамическое наблюдение, включающее периодические осмотры специалиста (врача-педиатра, врача-терапевта, либо при наличии в медицинском учреждении соответствующей должности – врача-гематолога по месту жительства) [1-6,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: терапия проводится амбулаторно, длительно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнением проводимой терапии, необходимостью соблюдения питьевого режима, так и обучены правилам индивидуальной гигиены. При каждом посещении врача-гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке. Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться врачом-гематологом: легкая и среднетяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. Целесообразен постоянный контроль осложнений у пациентов с НС в целях снижения инвалидизации и повышения качества жизни пациентов [1-6,31].
-
Всем пациентам с НС в возрасте до 18 лет в рамках динамического наблюдения рекомендуется выполнение [1-6,31]:
общего (клинического) анализа крови развернутого, определение уровня ретикулоцитов в крови (1 раз в год, по показаниям – чаще);
ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное);
определение уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови при отсутствии терапии #фолиевой кислотой **.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
-
Пациентам с НС в возрасте старше 18 при среднетяжелой или тяжелой форме заболевания, а также пациентам с НС, перенесшим спленэктомию, в рамках динамического наблюдения рекомендуется выполнение [1,2]:
ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное) с целью диагностики желчнокаменной болезни (1 раз в год);
исследование уровня ферритина крови, исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) 1 раз в год (у пациентов, зависимых от гемотрансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Вакцинопрофилактика рекомендуется всем пациентам с НС перед плановой спленэктомией [2,30].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций. Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии [30].
Антибиотикопрофилактика рекомендуется всем детям, перенесшим спленэктомию в возрасте до 6 лет, в некоторых случаях оправдано при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых. В рамках антиботикопрофилактики применяются противомикробные препараты системного действия из группы J01C (Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины) или J01FA (Макролиды) [2,30].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется вакцинировать пациентов с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте (до начала заместительной трансфузионной терапии) в связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В [2,30,37].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В у больных с НС существенно выше, чем в общей популяции вследствие гемотрансфузионной терапии. Лечение проводится так же, как и в общей популяции [1,2,7].
Вакцинация в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок рекомендована всем пациентам с НС и проводится при стабильном общем состоянии [2,30].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: вакцинацию против пневмококковой, менингококковой и гемофильной инфекции рекомендовано проводить минимум за 2 недели до или 2 недели после спленэктомии. У детей до 2-х лет используется конъюгированная пневмококковая вакцина 13 (PCV13) с последующей ревакцинацией полисахаридной пневмококковой вакциной 23 (PPV23), у детей старше 2-х лет рекомендована вакцинация PPV23 с последующей ревакцинацией каждые 3 года ( схема вакцинации для групп риска) до 10 лет, старше 10 лет и взрослых ревакцинация каждые 5 лет.
Конъюгированная менингококковая вакцина проводится детям с 9 мес. и взрослым. У детей в возрасте от 9 до 23 мес. курс вакцинации конъюгированной менингококковой вакциной состоит из 2-х инъекций по одной дозе вакцины с интервалом не менее 3 мес. Старше 2-х лет вакцинация проводится однократно.
Вакцинация против гемофильной инфекции проводится однократно.
Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
1) развитие симптомов декомпенсации НС;
2) необходимость оказания экстренной помощи при острой хирургической патологии.
Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
1) диспансерное обследование, в том числе при первичной постановке диагноза НС тяжелой или среднетяжелой формы;
2) госпитализация пациента с НС для выполнения плановой спленэктомии, холецистэктомии;
3) проведение заместительной гемотрансфузионной терапии.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) регресс симптомов декомпенсации анемии, улучшение состояния больного, окончание обследования
В целом прогноз для жизни при НС достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.
Организация диетического лечебного питания пациентов с наследственным сфероцитозом при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием» (Приложение А3.2).
После подтверждения диагноза, выбора лечебной тактики, пациент передается под динамическое наблюдение врача-гематолога по месту жительства. Также необходимо рассмотреть возможность консультации пациента в одном из Федеральных центров, оказывающих специализированную помощь пациентам с НС:
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, тел.: +7 (495) 287-65-70;
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, г. Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а, тел.: +7 (495) 612-45-51.
Пациенты и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.
Показания для госпитализации в медицинскую организацию:
1) Плановая госпитализация в дневной или круглосуточный стационар для планового переливания лейкодеплетированной (лейкоредуцированной) эритроцитной взвеси по индивидуальному подбору.
2) Плановая госпитализация в круглосуточный стационар для проведения спленэктомии.
3) Плановая госпитализация в дневной стационар для проведения обследования по перегрузке железом при невозможности проведения обследования в амбулаторных условиях (например, проведение МРТ в режиме Т2* под общей анестезией).
Несмотря на то, что большая часть терапии НС проводится в плановом порядке, существуют состояния, требующие экстренной госпитализации.
Показания к экстренной госпитализация в круглосуточный стационар:
1) Сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма.
2) Сепсис – в том числе после спленэктомии.
3) Венозная тромбоэмболия.
4) Желчнокаменная болезнь.
5) Развитие острой печеночной недостаточности, ассоциированной с циррозом, вирусным гепатитом.
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) стабилизация состояния;
2) улучшение общего самочувствия;
3) повышение концентрации общего гемоглобина в крови до 115-125 г/л.
Национальный регистр данных по наследственным гемолитическим анемиям
При подобных заболеваниях сбор систематических записей обо всех пациентах имеет основополагающее значение для планирования, направления в лечебное учреждение, предоставления услуг и осуществления контроля. Национальный регистр данных по наследственным гемолитическим анемиям представляет собой официальную платформу для сбора всех необходимых данных. Он постоянно обновляется и совершенствуется, что максимально повышает его ценность для предоставления и аудита качества медицинских услуг. Каждому пациенту с НС необходимо рассказать о Национальном регистре данных по наследственным гемолитическим анемиям и попросить у него согласие на включение в этот регистр его данных, в том числе данных о нежелательных явлениях и результатах регулярных обследований. Своевременный ввод данных пациентов, давших на это свое согласие, способствует выполнению многих требований к управлению и аудиту.
