Тромбоз глубоких вен конечностей

Код: 960 • Редакция: 1

1.1 Определение заболевания или состояния

Тромбоз глубоких вен – наличие тромба в глубокой вене, который может вызвать ее окклюзию.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология. Современные исследования патогенеза венозного тромбоза позволили изучить его механизмы, обобщенные принципы которых более ста лет назад сформулировал немецкий физиолог Рудольф Вирхов. Связующим звеном компонентов триады Вирхова активации свертывающей системы, повреждения венозной стенки и стаза крови являются последовательные процессы, в которых принимают участие клетки эндотелия, иммунной системы и факторов коагуляции [3]. Изучение патогенеза ТГВ в отсутствие возможности проведения экспериментальных исследований на человеке происходит на лабораторных животных, прежде всего, на грызунах. Наиболее приближенной к естественным условиям тромбообразования считается модель, индукцию тромбоза в которой осуществляют лигированием задней (нижней) полой вены (НПВ) мышей с сужением ее просвета до 80-90% [4]. Редукция кровотока с последующим стазом в подобных условиях влечет развитие тромбоза НПВ через 6-12 часов [5]. В течение 24-48 часов тромб в 60% случаев прогрессирует до окклюзивного [5]. Инициирующим тромбообразование фактором становится активация эндотелия венозной стенки. Изменение скорости венозного кровотока, системные воспалительные процессы, локальная и системная гипоксия, а также ряд других причин приводят к потере антитромботического и профибринолитического фенотипа эндотелия [6–8]. На его поверхности происходит экспрессия молекул адгезии, среди которых ICAM, фактор Виллебранда и Р-селектин [5,6]. Экспрессия последнего активирует лейкоциты и тромбоциты, имеющие на своей поверхности рецептор PSGL-1 [9]. В результате происходит адгезия этих клеток к эндотелию, который уже через 6 часов оказывается полностью покрыт лейкоцитами [5]. Ключевым для инициации коагуляции является тканевый фактор на поверхности моноцитов, составляющих порядка 30% всех лейкоцитов формирующегося тромба [5,10]. Усиление экспрессии тканевого фактора на моноцитах может происходить в условиях воспаления, химиотерапии, гипоксии [11]. Помимо клеток-эффекторов тромбообразования в растущем тромбе аккумулируются микрочастицы, также обладающие тромбогенностью за счет ТФ на их поверхности [9]. Активированные в образующемся тромбе нейтрофилы приобретают способность к формированию экстрацеллюлярных ловушек, NETs, которые обнаруживаются в тромбе уже через 3 часа с момента его индукции [5]. NETs характеризуются прокоагулянтной активностью, что обусловлено различными механизмами. В своем составе они содержат тканевой фактор, компоненты контактной системы, XII фактор, а также обладают способностью связываться с тромбином [5, 12]. Тромбогенная активность присуща и гистонам, которые вызывают адсорбцию протеина С и тромбомодулина, способны подавлять фибринолиз и связывать фактор Виллебранда [13–15]. Тромбоциты появляются в тромбе через 6 часов, располагаются в виде изолированных клеток либо в виде небольших тромбоцитарных и нейтрофильных агрегатов [5]. Это обеспечивает обоюдную активацию тромбоцитов и нейтрофилов, а также возможность активации тромбоцитарного звена образующимися NETs [5, 16]. В модели стеноза нейтрофилы, моноциты, тромбоциты и NETs являются равнозначными участниками венозного тромбоза, подавление функции каждого из которых в эксперименте приводит к уменьшению объема тромба или к угнетению его образования [5]. Экспериментальные исследования демонстрируют возможность образования в системе НПВ тромбов различных по своей морфологической структуре в зависимости от способа его индукции, что может определять особенности течения тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. В модели ТГВ с лигированием бедренной вены в сочетании с воздействием на её стенку лазерного излучения в течение 15 секунд образуется тромб, основу которого, в отличие от тромба предыдущей модели, составляют фибрин и эритроциты [17]. Тромбоциты располагаются широкими слоями, появляются на 30 секунде, но не играют ключевой роли в процессе образования тромба. Подавление активности тромбоцитов, нейтрофилов, NETs, как и элиминация свободных радикалов кислорода не приводят в данной модели ТГВ к угнетению тромбообразования. После снятия лигатуры с бедренной вены происходит постепенное исчезновение тромба вследствие его распада на мелкие эмболы. Повреждение стенки вены воздействием постоянного тока инициирует формирование тромба, богатого фибрином и тромбоцитами [18]. Последние оказываются фиксированными к поврежденной стенке сосуда в виде гомогенной массы. С поверхности тромба происходит фрагментация тромбоцитарных агрегатов в виде микроэмболов, при этом общая масса фиксированного к стенке венозного тромба не меняется. Индукция тромбоза аппликацией раствора FeCl₃ с нарушением целостности венозной стенки инициирует появление тромбоцитарно-фибринового тромба [19, 20]. При сохранении стабильной массы тромба с его поверхности происходит отрыв различных по величине и форме эмболов. В процессе развития тромбоза возникает фиброзная организация сгустка, его констрикция, фрагментация, реканализация и утолщение интимы, ремоделирование стенки вены [21,22]. Начиная со 2 недели тромбообразования стенку вены пенетрируют фибробласты, которые активно синтезируют коллаген [23]. В эксперименте через 2 недели с момента индукции тромбоза 35% его объема занимает коллаген, располагающийся по периферии тромба [24]. 80% всего образующегося коллагена приходится на коллаген I типа, 20% – на коллаген III типа [25]. При этом через 2 месяца с момента развития тромба, в нем практически отсутствуют клетки иммунной системы [23]. Помимо фибробластов источником коллагена становятся гладкомышечные клетки. Тромботические процессы в венозной стенке инициируют смену их фенотипа с сократительного на секреторный, что делает их одними из участников секреции экстрацеллюлярного матрикса, матриксных металлопротеиназ (ММР) и ингибиторов ММР [26]. Лизис тромботических масс начинается на этапе образования фибрина и продолжается на стадиях заполнения тромба коллагеном и, как и само тромбообразование, является клеточно-обусловленным процессом, реализуемым посредством фибринолиза и коллагенолиза [27]. Ферментативная основа тромболизиса заключается в деградации фибрина и коллагена. Ключевым ферментом фибринолиза является плазмин, который не только расщепляет фибрин и фибриноген, но и осуществляет протеолиз рецептора тромбоцитов GPIb к фактору Виллебранда [28]. Два основных фермента, регулирующих активность плазминогена, это tPA, фиксированный на эндотелиоцитах, и uPA, который секретируется эндотелиоцитами и проникающими в тромб моноцитами [29–31]. Их эффективность, в свою очередь, зависит от активности других протеинов, среди которых альфа-2-антиплазмин, TAFI и PAI-1 которые подавляют действие активаторов плазминогена, снижая эффективность фибринолиза [32, 33]. Коллаген, как и фибрин, в процессе резорбции тромба подвергается разрушению. Коллагенолиз осуществляется за счет ММР и нейтрофильной эластазы [34]. В нем принимают участие большинство типов ММР, кроме ММР3, при этом лизис происходит в отношении преимущественно одного из двух типов коллагена [34, 35]. В результате подавления активности ММР происходит повышение жесткости венозной стенки, ухудшение резорбции тромба [36]. Клеточными инициаторами тромболизиса можно считать нейтрофилы [37]. Инфильтрируя тромб, в первый день тромбоза они превышают по количеству моноциты в 7 раз, но спустя неделю их количество прогрессивно снижается на 50%, что отмечается на протяжении последующих недель [37]. Нейтрофилы обладают способностью к фибриногенолизу [38]. Макрофаги являются одними из главных участников тромболизиса. Они появляются с начала тромбообразования, МСР-1 и прогрессивно нарастают в течение 1-ой недели, со 2-ой недели преобладая среди клеток, инфильтрирующих тромб [37,39]. Макрофаги участвуют в резорбции тромба посредством нескольких механизмов. За счет фагоцитоза они элиминируют из тромба эритроциты, тромбоциты, детрит, части клеток, оставшиеся после апоптоза [13, 40, 41]. Макрофаги обеспечивают элиминацию NETs, секретируют фибринолитические и коллагенолитические ферменты, в числе которых uPA и ММР9, что способствует, в том числе, инвазии самих макрофагов в тромб [27, 29, 42, 43]. Заполняя пространство лизированных структур, фибробласты взамен синтезируют коллаген [44, 45]. Макрофаги, способствуют реканализации вены, за счет неоваскуляризации тромба [22]. Эндотелиоциты также являются не только участниками тромбообразования, но и его лизиса. Во время развития ТГВ эндотелиоциты претерпевают эндотелиально-мезенхимальную трансформацию, становятся подобными мезенхимальным клеткам [46]. Они начинают секретировать альфа-гладкомышечный актин и коллаген I и III типов [47]. Вместе с тем эндотелиоциты теряют способность к экспрессии молекулы адгезии РЕСАМ-1, которая является компонентом противоспалительного ответа, ассоциирована с подавлением формирования провоспалительного фенотипа макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, с укреплением межклеточных контактов эндотелиоцитов, угнетением апоптоза эндотелиоцитов [48, 49]. Эндотелиальные клетки, сохраняющие свой естественный фенотип, участвуют в эндотелизации тромба в процессе реканализации вены [50]. Кроме того, эти клетки сохраняют способность к паракринной регуляции процесса тромборезорбции, tPA и uPA, а также различные медиаторы, в числе которых оксид азота, ангиопоэтины 1 и 2, VEGF [50]. Определенный вклад в развитие тромба вносят аккумулированные в нём микрочастицы, которые способны секретировать PAI-1, тем самым подавляя фибринолиз и способствуя прогрессированию тромба [51]. Таким образом, изучение ключевых звеньев тромбоза является перспективным направлением с точки зрения разработки таргетных методов лечения ТГВ. Так в эксперименте было показано, что блокирование Р-селектина позволяет ускорить реканализацию тромба с сохранением венозных клапанов и уменьшить выраженность фиброза венозной стенки [52].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, не уступая по некоторым оценкам частоте развития инсульта [53]. В Европе частота ВТЭО достигает 104-183 случая на 100000 человек в год, частота изолированного ТГВ – 45-117 на 100000 человек в год, а изолированной легочной эмболии – 29-78 на 100000 человек в год [53]. Если рассматривать ТГВ в сочетании с эмболией легочных артерий, то частота выявления увеличится на 25% [53]. В США частота ВТЭО соответствует 1-2 случаям на 1000 человек в год и колеблется на уровне 300000-600000 случаев ежегодно [54]. Частота развития ТГВ и ТЭЛА возрастает у людей старшего возраста, что в равной степени характерно для мужчин и женщин [55–57]. Вместе с тем в общей популяции частота ВТЭО у мужчин (130 на 100000 человек) превышает таковую у женщин (110 на 100000 человек) [230, 315]. Среди лиц в возрасте от 20 до 45 лет наибольшая распространенность ВТЭО отмечают у женщин, в возрасте 45-60 лет – у мужчин [56]. Исключение из оценки частоты факторов риска ВТЭО, типичных для женской популяции (прием оральных контрацептивов (АТХ группа: гормональные контрацептивы системного действия, (G03AA гестагены и эстрогены фиксированные комбинации, G03AВ Гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема), беременность), демонстрирует преобладание ВТЭО у мужчин также и в первой возрастной группе [58]. У беременных женщин риск развития ВТЭО в 5 раз превышает таковой у небеременных и составляет 1-2 случая на 1000 женщин [59, 60]. Вероятность развития ВТЭО у афроамериканцев выше, чем у американцев и европейцев и значительно превышает таковую у азиатов [61–64]. Частота рецидива ВТЭО достигает 30% в течение 10 лет, являясь при этом наиболее высокой в первые 6-12 месяцев, но никогда не снижается до нуля [53]. Результаты мета-анализа демонстрируют, что после завершения антикоагулянтной терапии при первом эпизоде неспровоцированного ВТЭО частота рецидива составляет 10,3, 6,3, 3,8 и 3,1 случаев на 100 человеко-лет в течение 1-го, 2-го, 3-5-го и 6-10-го года соответственно [65]. Это соответствует кумулятивной частоте 16%, 25,2% и 36,1% через 2, 5 и 10 лет. Для изолированных ТГВ и ТЭЛА, а также для их сочетания те же показатели представлены в таблице 1. 

Таблица 1. Риск рецидива после завершения антикоагулянтной терапии по поводу первого эпизода клинически неспровоцированного ВТЭО [65].

Адекватно проведенная антикоагулянтная терапия с отменой по истечении 3-6 месяцев не снижает рисков рецидива неспровоцированного ВТЭО в дальнейшем и не влияет на структуру рецидива [53, 66, 67]. Частота эпизодов ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота рецидива ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода [65].

Факторы риска ТГВ

Венозный тромбоз является многофакторным заболеванием при отсутствии единой этиологии. Выделяют врожденные и приобретенные факторы риска, укладывающиеся в концепцию триады Вирхова, которые в той или иной степени повышают вероятность возникновения тромбоза. Они могут действовать одновременно и усиливать друг друга, повышая вероятность формирования тромба, которая никогда не достигает абсолютного значения. Из врожденных факторов риска значение имеют расовая принадлежность, мужской пол, возраст, генетически унаследованные состояния. Среди последних: не-0 группа крови, в два раза повышающая риск развития ТГВ, гетерозиготный полиморфизм фактора свертывания V по типу Лейден, мутация гена протромбина 20210А, ассоциированные с 2-8 кратным риском ТГВ [68–73]. В десятки раз повышают вероятность развития ТГВ гомозиготная мутация в гене фактора Лейдена, дефицит протеина С и S, антитромбина [70, 74]. Значимым является семейный анамнез ВТЭО, что увеличивает у последующего поколения) индивидуальный риск ТГВ в 3 раза [75]. К приобретенным факторам риска относят механическое повреждение эндотелия, которое может быть обусловлено установкой катетера, стента, кава-фильтра, протезированием вен, травмой или операцией [1]. Однако, наиболее значимыми являются факторы риска, воздействующие на функцию эндотелия, меняющие его исходный профибринолитический и антикоагулянтный фенотип. В основе механизма действия таких факторов лежат стаз крови, гипоксия, системные воспалительные реакции с повышением уровня провоспалительных медиаторов [6–8]. Хирургическое вмешательство увеличивает риск ТГВ в 4-6 раз, травма в 20 раз, иммобилизация в 2-4 раза, путешествия на большие расстояния в 2-3 раза, постановка центрального венозного катетера в 12 раз (катетеризация подключичной и других центральных вен A11.12.001) [75]. Ассоциированы с риском ТГВ также наличие варикозно расширенных вен, ожирение, острый инфаркт миокарда, гипертиреоидизм, воспалительные заболевания толстой кишки [75]. Значимыми факторами риска являются прием оральных контрацептивов (АТХ группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA гестагены и эстрогены фиксированные комбинации, G03AВ гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема), гормонозамещающая терапия, беременность, роды и послеродовый период, которые обусловливают 3-4-кратное повышение риска ТГВ [75]. Во время беременности риски ВТЭО прогрессивно возрастают от 1-го к 3-му триместру, а также в послеродовом периоде, увеличивая риск развития венозных тромбоэмболических осложнений в 4 раза [54]. Высокий риск ТГВ (повышение в 10-35 раз) характерен для женщин с наследственной тромбофилией при приеме оральных контрацептивов (АТХ группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA гестагены и эстрогены фиксированные комбинации, G03AВ гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема) [76]. Наиболее высокий риск отмечен в самом начале использования оральных контрацептивов, затем он постепенно снижается к концу первого года их применения [77]. Злокачественные новообразования рассматриваются как одни из наиболее значимых приобретенных факторов риска, которые в 4-7 раз повышают вероятность развития ТГВ в отсутствие химиотерапии и в 6,5-10 раз во время её проведения. Наибольший риск осложнений ассоциирован с раком поджелудочной железы, головного мозга, желудка, яичников, меньший с опухолями простаты, молочной железы, меланомой [78, 79]. Из приобретенных состояний следует отдельно отметить антифосфолипидный синдром, при наличии которого риск развития ВТЭО увеличивается в 6-10 раз, что зависит от количества и характера лабораторных изменений [80]. Другим приобретенным тромбофилическим состоянием, при котором тромботические осложнения встречаются с частотой 30-45%, является пароксизмальная ночная гемоглобинурия [81].

Градация факторов риска ВТЭО

В настоящее время все факторы риска развития ТГВ принято разделять на большие и малые, транзиторные (временные) и персистирующие, что позволяет определить тактику лечения [82–86].

Воздействие большого транзиторного фактора ассоциируется с более, чем 10-кратным увеличением риска первичного тромбоза наряду с минимальной угрозой его рецидива (<3% в год) после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства B01A) [84].

К большим провоцирующим факторам относят:

- операция под общей анестезией длительностью >30 минут [82, 83]

- постельный режим в условиях стационара на протяжении ≥3 дней вследствие острого или обострения хронического заболевания [82, 83]

- травму с переломами [83]

- кесарево сечение [82, 84]

Малый транзиторный фактор риска увеличивает вероятность первичного тромбоза менее, чем в 10 раз, и ассоциируется с умеренной частотой рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (АТХ группа: антитромботические средства B01A) на уровне 3-8% в год [84].  

Малыми транзиторными факторами служат [82–84]:

- операция под общей анестезией <30 минут;

- госпитализация в стационар <3 дней вследствие острого заболевания;

- терапия эстрогенами/контрацепция;

- беременность и послеродовый период;

- постельный режим в амбулаторных условиях ≥3 дней при остром заболевании;

- повреждение нижней конечности (без перелома) с ограничением активности на ≥3 дня;

- длительный авиаперелет.

Под малыми персистирующими факторами понимают хронические заболевания и состояния, повышающие вероятность развития первичного тромбоза менее, чем в 10 раз, и ассоциирующиеся с умеренной опасностью его повторного возникновения (3-8% в год) после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства B01A): воспалительное заболевание толстой кишки, аутоиммунное заболевание, парезы и параличи нижних конечностей, застойная сердечная недостаточность, ожирение, нарушенная функция почек, семейная история ВТЭО, верифицированная наследственная тромбофилия [84, 87].

Большим персистирующим фактором риска принято считать онкологические заболевания, а именно: отсутствие проведенного потенциально радикального лечения, наличие признаков рецидива или прогрессирования заболевания, в условиях продолжающегося лечения и антифосфолипидный синдром [82, 88]. Риск рецидива ВТЭО при завершении терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства B01A) в таких случаях превышает 8% в год.  

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

МКБ-10

Болезни вен, лимфатических сосудов и лимфатических узлов, не классифицированные в других рубриках (I80-I89)

Флебит и тромбофлебит (I80):

I80.1 – флебит и тромбофлебит бедренной вены

I80.2 – флебит и тромбофлебит других глубоких сосудов нижних конечностей

I80.3 – флебит и тромбофлебит нижних конечностей неуточненный

I80.8 – флебит и тромбофлебит других локализаций

I80.9 – флебит и тромбофлебит неуточненной локализации

Эмболия и тромбоз других вен (I82):

I82.2 – эмболия и тромбоз полой вены

I82.8 – эмболия и тромбоз других уточненных вен

I82.9 – эмболия и тромбоз неуточненной вены

Исключены: эмболия и тромбоз вен: мозговых (I63.6; I67.6), коронарных (I21-I25), внутричерепных и спинномозговых, септические или БДУ (G08), внутричерепных, непиогенные (I67.6), спинномозговых, непиогенные (G95.1), нижних конечностей (I80), брыжеечных (K55.0), портальных (I81), легочных (I26), осложняющие: аборт, внематочную или молярную беременность (O00-O07, O08.8), беременность, роды и послеродовой период (O22., O87.)

МКБ-11:

BD71 Тромбоз глубоких вен

BD71.0 Тромбоз глубоких вен верхних конечностей

BD71.1 Тромбоз полой вены

BD71.3 Тромбоз подвздошной вены

BD71.4 Тромбоз глубоких вен нижней конечности

BD71.Y Другие уточненные тромбозы глубоких вен

BD72 Венозная тромбоэмболия

1.5 Классификация заболевания или состояния

По уровню тромботической окклюзии

В зависимости от уровня тромботической окклюзии ТГВ характеризуется различной частотой эмболических осложнений, развития посттромботической болезни, риском рецидива, что обусловливает необходимость прицельной оценки распространенности тромбоза и причин его развития в соответствии с действующей классификацией. Наибольшее распространение в практике получила классификация по анатомическому принципу с определением уровня тромботической обструкции, в соответствии с которой ТГВ разделяют [85]:

- проксимальный, при котором тромботические массы локализованы в подколенной вене, бедренной или подвздошных венах, нижней полой вены вне зависимости от наличия тромбоза вен голени

- дистальный, к которому относят тромбоз глубоких вен голени без распространения на подколенную вену.

Для дальнейшей дифференцировки ТГВ по уровню поражения может быть использована классификация с указанием анатомических сегментов, на которые распространяется тромбоз: подвздошно-бедренный (илиофеморальный), бедренно-подколенный (феморопоплитеальный) или другие варианты [85].

По причине развития

В зависимости от провоцирующего фактора возможна следующая классификация тромбоза глубоких вен [85]:

- спровоцированный

- неспровоцированный

Неспровоцированный ТГВ развивается вне воздействия очевидных факторов риска и имеет умеренный риск рецидива уровне 8% в год  [83,89]. Провоцирующие развитие ТГВ факторы разделяют на:

- большие и малые,

- персистирующие и транзиторные (временные) [83].

Подробная классификация факторов риска представлена выше.

По характеру проксимальной части

Исследования по оценке риска ТЭЛА, ассоциированного с наличием флотирующего тромба, не выявили значимой разницы в частоте эмболических событий при окклюзивном и неокклюзивном, в том числе и флотирующем тромбе [90, 91]. Это говорит о невысокой значимости метрической оценки тромба при решении вопроса о его эмбологенности. В настоящее время в зарубежных клинических рекомендациях неокклюзивный ТГВ не рассматривается в качестве показания к механической профилактике ТЭЛА с установкой кава-фильтра*** (установка венозного фильтра (A16.12.027)) [85, 92]. Таким образом, классификация ТГВ по характеру проксимальной части и наличию флотации не является обязательной для принятия клинических решений, но может служить дополнительным параметром в рамках индивидуальной оценки показаний к хирургической профилактике ТЭЛА.

Формулировка диагноза

При формулировке диагноза рекомендуется отразить: локализация и распространенность тромба. По решению врача диагноз может быть дополнен деталями, касающимися предположительной длительности заболевания, возможных провоцирующих факторов, характеристик проксимальной границы тромботического поражения и морфологических особенностей тромбированных сегментов и наличия эмболического поражения легочного русла.

Примеры формулировки диагноза.

- Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности.

- Дистальный тромбоз глубоких вен правой нижней конечности от 02.02.22

- Спровоцированный, неокклюзивный, проксимальный тромбоз глубоких вен слева, начальная реканализация глубоких вен голени;

- Спровоцированный большим транзиторным фактором бедренно-подколенный тромбоз правой нижней конечности от марта 2021г, полная реканализация бедренной и подколенной вен;

- Неспровоцированный дистальный тромбоз левой нижней конечности (венозные синусы) от 10.01.2021; неполная реканализация.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Выраженность клинических проявлений ТГВ обусловлена протяженностью тромба. Таким образом, наиболее тяжелое течение наблюдают при поражении подвздошных вен и подвздошно-бедренного сегмента [85]. Типичными симптомами служат выраженный отек нижней конечности, который может распространяться от лодыжки до паховой области или ограничиваться дистальными отделами голени, уменьшение объема движений, гиперемия, напряжение в мышцах, боль в нижней конечности [75, 85]. При изолированном тромбозе подвздошных вен боль меняет свою локализацию и характеристики и приобретает ноющий характер в поясничной области. В ряде случаев ТГВ сопровождается лихорадкой. Распространенный тромбоз с практически полной обструкцией венозного кровотока, который получил название синяя флегмазия, сопровождается массивным отеком, цианозом кожных покровов, интенсивным болевым синдромом. В наиболее тяжелых случаях синей флегмазии при тромбозе всех коллатеральных путей оттока и сосудов микроциркуляторного русла развивается гангрена нижней конечности. Дистальный тромбоз, который составляет до 50% всех ТГВ [93], может протекать бессимптомно или иметь минимальные проявления в виде боли в голени. При физикальном обследовании у ряда пациентов можно выявить определенные симптомы, которые не являются патогномоничными, но позволяют заподозрить наличие ТГВ. Симптом Хоманса заключается в появлении резкой боли в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы; частота выявления симптом составляет 56%, чувствительность 57,5%, специфичность 30,4% [94, 95]. О наличии симптома Мозеса говорят при болезненности при сдавлении голени в переднезаднем направлении; частота выявления его составляет 45%, чувствительность 45%, специфичность 91,3% [94, 95]. Схож с последним симптом Ловенберга – появление боли в икроножных мышцах при нагнетании давления в наложенной манжете сфигмоманометра до 60-150 мм рт. ст.; частота выявления 34%, чувствительность 33,8%, специфичность 56,5% [94, 95]. Более редким является симптом Лискера – появление костных болей, вызываемых постукиванием пальцем по передней поверхности голени медиально от гребня большеберцовой кости; частота выявления составляет 14%, чувствительность 13,8%, специфичность 95,5% [94–96]. Большинство симптомов ТГВ неспецифичны. Так, для боли в голени чувствительность и специфичность составляют 75-91% и 3-87% соответственно, для отека голени – 35-97% и 8-88% соответственно [75]. Отдельного внимания заслуживает клиническая картина ТГВ у беременных, у которых нередко возникают сложности в диагностике данного заболевания. В 85% случаев ТГВ развивается на левой нижней конечности, что может быть обусловлено сдавлением левой общей подвздошной вены в месте ее пересечения с правой общей подвздошной артерией [97]. В 72% случаев развивается проксимальный тромбоз, который часто осложняется ТЭЛА [97]. Около 71% ТГВ у беременных начинается в подвздошных венах, зачастую ограничиваясь ими без распространения на вены голени [98]. Из них 64% случаев составляют тромбозы подвздошных и/или бедренных вен [98]. Подобная особенность локализации обусловливает нетипичность клинических проявлений.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния

Критерием диагноза служит сочетание симптомов тромботической окклюзии глубоких вен (отек голени, отек голени и бедра, с или без боли в нижней конечности, ощущением тяжести в ней), возникших внезапно, и инструментальных (ультразвуковых, рентгеновских) данных о наличии тромботических масс в просвете глубоких вен. При бессимптомном ТГВ критерием диагноза служит инструментально подтвержденное наличие тромботических масс в просвете глубоких вен у пациента из группы риска ВТЭО, направленного на исследование с целью скрининга.

Шкалы вероятности наличия ВТЭО

Вероятность наличия ТГВ: шкала Уэллса (Wells)

• Для оценки вероятности ТГВ нижних конечностей по клиническим данным у пациентов с подозрением на тромбоз рекомендуется использовать шкалу Уэллса (Wells) [99–102].

УДД 1 УУР В.

Комментарий: в клинической практике для оценки вероятности тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей используют шкалу Уэллса (Wells). Шкала Уэллса (Wells) включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается один балл. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих больных к группам с низкой, средней и высокой вероятности ТГВ. Однако более широко в практике используют упрощенную оценку индекса Wells по вероятности (ТГВ вероятен, если оценка ≥2 либо ТГВ маловероятен, если оценка <2). Тем не менее, существуют ограничения в практическом применении шкалы Уэллса (Wells). Поскольку клинические данные не позволяют достоверно судить о наличии или отсутствии ТГВ, данная шкала не может использоваться в качестве самостоятельного теста для подтверждения или исключения ТГВ. Ее следует применять только в отношении пациентов, у которых заподозрен ТГВ, а последующий диагностический поиск должен включать лабораторные и инструментальные обследования. В сочетании с нормальным уровнем Д-димера и/или отрицательными результатами УЗДГ глубоких вен нижних конечностей (Ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей) «низкая вероятность» по шкале Уэллса (Wells) может безопасно исключать наличие у пациента ТГВ. По данным мета-анализа, низкая вероятность по шкале Уэллса (Wells) совместно с отрицательным тестом на Д-димер позволяет исключить ТГВ у 29% пациентов без онкологического заболевания с вероятностью ложноотрицательного результата на уровне 1,2% (95% ДИ, 0,7-1,8%), и у 9% с онкологическим заболеванием с вероятностью ложно-отрицательного результата на уровне 2,2% (95% ДИ, 0,5-8,6%) [102]. Шкала Уэллса (Wells) представлена в приложении Г1.

Вероятность наличия ТЭЛА: шкала Уэллса (Wells)

• Для оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным у пациентов с подозрением на легочную эмболию рекомендуется использовать шкалу Уэллса (Wells) [103, 104].

УДД 1 УУР А

Комментарий: для оценки вероятности ТЭЛА возможно использование шкалы Уэллса (Wells), которая включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается от одного до трёх баллов. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих пациентов к группам с низкой, умеренной и высокой вероятностью наличия ТЭЛА. Возможно использование как оригинальной, так и упрощенной версии шкалы. Приложение Г2.

Вероятность наличия ТЭЛА: шкала Женева (Geneva)

• Для оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным у пациентов с подозрением на легочную эмболию рекомендуется использовать шкалу Женева (Geneva) [104, 105].

УДД 1 УУР А

Комментарий: шкала Женева (Geneva) включает ряд клинических признаков, каждому из которых признаков присваивается определенное количество баллов. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих пациентов к группам с низкой, умеренной и высокой вероятностью наличия ТЭЛА. Аналогично шкале Уэллса (Wells) возможно использование как оригинальной, так и упрощенной версии шкалы. Приложение Г3.

2.1 Жалобы и анамнез

• Клиническая картина и степень выраженности симптомов зависит от объема поражения венозного русла. У части пациентов имеет место бессимптомное течение заболевания, венозный тромбоз выявляется случайно при скрининговом исследовании. Реже первыми признаками ТГВ служат проявления ТЭЛА. С целью клинической верификации тромбоза глубоких вен типичными жалобами рекомендуется считать [1, 85, 106–112]:

  - отек конечности

  - цианоз кожного покрова пораженной конечности,

  - усиление рисунка подкожных вен,

  - боли распирающего характера в конечности или икроножных мышцах,

  - снижение подвижности конечности за счет отека и болевого синдрома,

  - болезненность по ходу сосудисто-нервного пучка.

УДД 1 УУР А

Комментарий: среди всех симптомов наибольшей диагностической ценностью в отношении подтверждения и исключения ТГВ обладают отек голени и разница в диаметре голеней [112].

• При подозрении на ТГВ рекомендуется проводить тщательный сбор анамнеза с целью уточнения факторов риска развития заболевания [112, 113]:

  - ранее перенесенных эпизодов ВТЭО

  - семейного анамнеза ВТЭО

  - операций, травм и иммобилизаций в последние 3 месяца

  - острого инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, особенно развившихся в молодом возрасте, в т.ч. у родственников,

  - наличия верифицированной тромбофилии, онкологического или системного заболевания

  - приема противоопухолевых препаратов (АТХ группа: противоопухолевые препараты, L01, противоопухолевые гормональные препараты, L02) глюкокортикоидов или половых стероидов (АТХ группа: анаболические стероиды, A14A)

  - акушерско-гинекологического анамнеза (невынашивания, прерывания беременности на ранних сроках).

УДД 1 УУР А

Комментарий: на основании данных мета-анализа, наличие или отсутствие таких факторов риска, как личный анамнез ВТЭО, онкологическое заболевание, недавняя иммобилизация или операция обладает большей положительной предсказательной ценностью в отношении  диагностики ТГВ, чем наличие объективных симптомов [112].

2.2 Физикальное обследование

• При подозрении на ТГВ рекомендуется оценить наличие с целью клинической верификации заболевания [111, 112]:

  - боли в конечности

  - изменений цвета кожного покрова конечности (цианоз, гиперемия)

  - отека конечности

  - разницы периметра конечностей на симметричных участках

  - болезненности при пальпации сосудисто-нервного пучка

УДД 1 УУР А

• При обследовании пациента с ТГВ рекомендуется целенаправленный поиск симптомов ТЭЛА, тщательный осмотр пациента и оценка состояния обеих нижних конечностей с целью выявления бессимптомного течения заболевания [111].

УДД 3 УУР C

2.3 Лабораторные исследования

• Не рекомендуется проведение лабораторных тестов для подтверждения диагноза ТГВ [114–117].

УДД 2 УУР В

Комментарий: маркёры тромбообразования (Д-димер, растворимые фибрин-мономерные комплексы, тромбин-антитромбиновый комплекс, фибринопептиды А и В) не позволяют в полной мере определить активность процесса и оценить вероятность наличия ТГВ. Определение концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) с диагностической целью возможно при наличии клинических признаков ТГВ и невозможности выполнения УЗ-исследования. При нормальном значении диагноз ТГВ может быть исключен с высокой степенью вероятности, а при повышении показателя – необходимо направление пациента в другое учреждение для проведения УЗ-исследования [118, 119].

• При низкой клинической вероятности ТГВ по шкале Уэллса (Wells) рекомендуется рассмотреть целесообразность определения концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) в качестве альтернативы УЗ-исследованию для исключения ТГВ [84, 85, 102].

УДД 1 УУР В

Комментарий: определение концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) с диагностической целью возможно при наличии клинических признаков ТГВ. При нормальном значении диагноз ТГВ может быть исключен с высокой степенью вероятности, а при повышении показателя – необходимо направление пациента на УЗ-исследование ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) [102].

• Рекомендуется контроль коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (B03.005.006) при использовании нефракционированного гепарина** (АТХ группа: группа гепарина B01AB, гепарин натрия**) (АЧТВ), антагонистов витамина К (АВК) (АТХ  группа: антагонисты витамина K, B01AA) (МНО) [120–122].

УДД 5 УУР С

• Рекомендуется определение показателей крови (общий (клинический) анализ крови развернутый (B03.016.003), анализ крови биохимический общетерапевтический (B03.016.004)) расчет клиренса креатинина и их контроль в динамике при проведении антикоагулянтной терапии с целью решения вопроса о назначении антикоагулянтных средств (АТХ: антитромботические средства, В01А) [122–125].  

УДД 5 УУР С

• Рекомендуется при наличии технической возможности рассмотреть целесообразность измерения анти-Ха активности (A09.05.052 Исследование уровня гепарина в крови (прямыми антикоагулянтами (АТХ: антитромботические средства, В01А)) при использовании нефракционированного гепарина** (АТХ: группа гепарина, В01АВ) и низкомолекулярных гепаринов (АТХ: группа гепарина, В01АВ, далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07) с целью контроля за индивидуальным ответом на введение антикоагулянта (АТХ: антитромботические средства, В01А) [126–130].

УДД 2 УУР С

Комментарий: определение уровня анти-Ха активности (A09.05.052 Исследование уровня гепарина в крови) на фоне введения профилактических доз НМГ ((АТХ: группа гепарина, В01АВ) далтепарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB04; надропарин кальция, АТХ: группа гепарина, B01AB06; эноксапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB05; бемипарин натрия, АТХ: группа гепарина, B01AB12; парнапарин натрия**, АТХ: группа гепарина, B01AB07) обычно рекомендуется пациентам с чрезвычайно высоким риском ВТЭО, в частности при множественной травме. Проведенные мета-анализы демонстрируют, что недостижение целевого диапазона анти-Ха активности может повышать риск развития ВТЭО, но индивидуальный подбор дозы НМГ (АТХ: группа гепарина, В01АВ) под контролем показателя не всегда ассоциируется со снижением тромботических рисков [127, 131]. У пациентов с верифицированным ВТЭО коррекция дозы НМГ (АТХ: группа гепарина, В01АВ) под контролем анти-Ха активности может быть целесообразна при беременности, при наличии очень низкой (<40 кг) или очень высокой (>144 кг) массы тела, при тяжелых нарушениях функции почек (КлКр от 15 до 30 мл/мин) [128]. Между тем, в рамках мета-анализа, выполненного Американским обществом гематологов при разработке соответствующих рекомендаций, не было выявлено достоверной пользы от индивидуального подбора дозы НМГ (АТХ: группа гепарина, В01АВ) под контролем анти-Ха активности (A09.05.052 Исследование уровня гепарина в крови) при ожирении и тяжелом нарушении функции почек [132].

2.4 Инструментальные исследования

• Для верификации ТГВ рекомендуется выполнить ультразвуковое исследование в виде дуплексного или триплексного сканирования нижней полой вены, подвздошных вен, вен верхних, вен нижних конечностей в зависимости от предполагаемой локализации тромбоза (A04.12.015.001, A04.12.005.004, A04.12.006.002) [133–137].

УДД 1 УУР А

Комментарий: ультразвуковое исследование позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дистальную и проксимальную границы. Исследование может выполняться в В-режиме с компрессией сосуда датчиком (компрессионное ангиосканирование), а также в формате дуплексного или триплексного ангиосканирования). Термин «дуплексное сканирование вен нижних конечностей» обозначает ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, проводимое с одновременным использованием двух режимов сканирования (это В-режим и цветовой или импульсно-волновой доплер), в то время как термин «триплексное сканирование вен нижних конечностей» обозначает сканирование с одновременным использованием трех режимов (это В-режим, цветовой и импульсноволновой допплер). Термины «дуплексное сканирование вен нижних конечностей» и «триплексное сканирование вен нижних конечностей» являются частными случаями, вариантами ультразвукового исследования вен нижних конечностей. Все термины, используемые для обозначения ультразвукового исследования вен нижних конечностей («ультразвуковое ангиосканирование», УЗАС; «ультразвуковое дуплексное сканирование», УЗДС; «ультразвуковое исследование вен нижних конечностей») подразумевают выполнение компрессионного ангиосканирования и дуплексного и/или триплексного сканирования ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)).

Для проксимальной локализации тромба все три подхода обладают примерно одинаково высокой чувствительностью (94-96%) и специфичностью (94-98%) [137]. При дистальном тромбозе максимальную чувствительность демонстрирует ультразвуковое исследование с картированием кровотока (71-75%), в то время как чувствительность компрессионного ангиосканирования не превышает 57%. Наиболее высокую диагностическую ценность имеет исследование в В-режиме с компрессией вен через каждые 2 см. При ультразвуковом исследовании обязательно точно следует указать проксимальную границу поражения и его характер. При наличии симптомов ТЭЛА и отрицательном результате УЗАС ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) необходимо целесообразно осмотреть внутритазовые, гонадные, почечные и печеночные вены (дуплексное сканирование сосудов малого таза (A04.12.021), дуплексное сканирование нижней полой и почечных вен (A04.12.023); дуплексное сканирование сосудов печени (A04.12.012)). Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для подтверждения диагноза и уточнения тактики лечения может выполнить любой специалист, занимающийся диагностикой и лечением заболеваний вен и имеющий практический опыт выполнения ультразвукового исследования.

• При выполнении ультразвукового исследования по поводу подозрения на тромбоз глубоких вен в бассейне нижней полой вены рекомендуется произвести дуплексное или триплексное сканирование поверхностных и глубоких вен обеих нижних конечностей с целью исключения или подтверждения диагноза ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) [133–136]. 

УДД 3 УУР В

Комментарий. При подозрении на тромбоз илиокавального сегмента необходимо выполнить сканирование вен малого таза и нижней полой вены ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)).

• Повторное дуплексное или триплексное сканирование вен конечностей ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) рекомендуется проводить при наличии клинического подозрения с целью оценки прогрессирования или развития рецидива ТГВ [85].

УДД 5 УУР С

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют сведения о том, что ультразвуковой мониторинг ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) состояния проксимальной границы тромба влияет на эффективность лечения ТГВ и риск развития осложнений. Более того, до конца не описана ультразвуковая динамика естественного течения тромбоза в процессе его резолюции и реканализации сосуда, поэтому частое выполнение ультразвукового исследования может приводить к выявлению неожиданных находок (увеличение длины флотирующей верхушки в результате ретракции сгустка, появление факта флотации ранее фиксированного тромба), которые могут быть неверно трактованы в пользу неэффективности терапии антикоагулянтами (АТХ: антитромботические средства, В01А) и потребности в дополнительном вмешательстве. Эти вопросы обсуждают отдельно в разделе, посвященном рецидиву ТГВ.

• Рекомендуется рассмотреть целесообразность проведения дуплексного или триплексного сканирования вен нижних конечностей у пациентов высокого риска развития ВТЭО или больных онкологическими заболеваниями на 3-5 сутки после операции с целью раннего выявления ВТЭО [134].

УДД 5 УУР С

• У пациентов с ТГВ голени при невозможности антикоагулянтной терапии рекомендуется выполнить повторное дуплексное или триплексное сканирование вен нижних конечностей ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) через 1 неделю или ранее при нарастании симптомов для оценки проксимальной границы тромботических масс [134, 138].

УДД 5 УУР С

Комментарий: проведенный систематический обзор различных подходов к диагностике и лечению дистального ТГВ демонстрирует, что риск его прогрессирования в проксимальном направлении составляет 0,9-5,7% при выполнении повторного УЗАС ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) через 5-7 дней [138]. Таким образом, повторное обследование в указанный срок является целесообразным с целью исключения прогрессирования заболевания.

• При наличии высокой клинической вероятности ТГВ и/или повышенного уровня Д-димера и при отрицательных результатах первичного ультразвукового исследования рекомендуется повторить дуплексное или триплексное сканирование вен нижних конечностей через 7 дней ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) с целью выявления заболевания [139].

УДД 1 УУР А

Комментарий: данная рекомендация является экстраполяцией тактики выполнения серийного УЗ-исследования ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) с оценкой только проксимальных венозных сегментов при подозрении на ТГВ, которая характеризуется сопоставимой вероятностью получения ложно-отрицательного результата (1-2%) в сравнении с однократным осмотром проксимальных и дистальных вен [139]. В описанной ситуации отрицательный результат первичного исследования, вероятнее всего, связан с поражением вен голени. Выполнение повторного исследования через 1 неделю позволяет обнаружить проксимальный тромбоз в 1-6% случаев. При этом частота развития симптоматических ВТЭО в течение последующих 3 месяцев не превышает 2% среди больных с отрицательными результатами серии из двух ультразвуковых исследований [140, 141].

• При выявлении илиокавального тромбоза и невозможности точного определения проксимальной границы р при ультразвуковом исследовании рекомендуется выполнение мультиспиральной компьютерной томографии с внутривенным болюсным усилением (компьютерно-томографическая ангиография сосудов нижних конечностей (A06.12.050)) или магнитно-резонансной томографии нижней конечности с внутривенным контрастированием (магнитно-резонансная венография (A05.12.005)) для верификации конкурирующих заболеваний [85, 134].

УДД 5 УУР С

Комментарий: МСКТ с внутривенным контрастированием проводят дополнительно для верификации конкурирующих заболеваний. В ряде мета-анализов МР-венография (магнитно-резонансная венография (A05.12.005)) обладает чувствительностью и специфичностью сравнительной с УЗ-исследованием (A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) [85, 134].

• При планируемом выполнении хирургической дезобструкции и/или имплантации кава-фильтра, временного/постоянного*** (установка венозного фильтра (A16.12.027) у пациентов с илиокавальным тромбозом рекомендуется выполнение флебографии нижней полой вены (A06.12.021) с целью первичной верификации венозного тромбоза [85].

УДД 5 УУР С

Комментарий: в настоящее время не рекомендовано использование для рутинного выполнения с целью первичной верификации венозного тромбоза в связи с высокими дозами лучевой нагрузки и инвазивностью вмешательства [85].

2.5 Иные исследования

• Плетизмография не рекомендуется для рутинного применения для диагностики венозного тромбоза. Имеются данные о высокой информативности при подозрении на рецидив тромбоза [136, 142].

УДД 4 УУР С

• Флебосцинтиграфия (A07.12.003) не рекомендована для рутинного выполнения с целью верификации заболевания. Так как обладает меньшей чувствительностью по сравнению с триплексным сканированием нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное) (A04.12.015.001). Проведение исследование сопряжено с необходимостью специального оснащения клиники и дорогостоящим производством радиофармпрепарата (АТХ: радиофармацевтические препараты для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы, V09G) [136].

УДД 5 УУР С

• Не рекомендуется проводить рутинную инструментальную диагностику ТЭЛА у пациентов с ТГВ при отсутствии симптомов легочной эмболии [85, 143–146].

УДД 2 УУР В

Комментарий: частота выявления бессимптомной ТЭЛА при ТГВ варьирует от 13% при дистальной локализации тромбоза до 40-70% при проксимальном поражении [143, 144, 146, 147]. Наличие бессимптомной ТЭЛА в момент диагностики ТГВ увеличивает вероятность симптоматического рецидива легочной эмболии в течение первых 2 недель терапии, но не оказывает влияния на 3-месячные исходы [143–146]. Между тем, современная антикоагулянтная терапия отличается высокой эффективностью и низким риском рецидива, как при ТГВ, так и при ТЭЛА [148], поэтому выявление бессимптомной легочной эмболии не должно оказывать влияния на тактику лечения. Следует иметь в виду, что наличие бессимптомной ТЭЛА может приводить к появлению легочных симптомов в течение первых недель лечения, что может восприниматься в качестве прогрессирования заболевания и обуславливать дополнительные нежелательные интервенции. К подобным клиническим симптомам следует относится настороженно, исходя из возможности наличия исходной субклинической легочной эмболии.

Шкалы риска развития/рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений

В некоторых клинических ситуациях для оценки рисков развития/рецидива ВТЭО или геморрагических осложнений могут применяться различные инструменты (шкалы, предиктивные модели). В частности, для определения риска развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов могут применяться шкалы Падуа (Padua) или IMPROVE VTE. Для оценки риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ: антитромботические средства, В01А) могут применяться Венская предиктивная модель (Vienna prediction model), шкала DASH, HERDOO-2. Для оценки риска геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии (АТХ: антитромботические средства, В01А) могут применяться шкалы HAS-BLED, VTE-BLEED, RIETE, шкала ACCP. (Приложение Г)

Выбор шкалы является прерогативой клинициста, оценивающего целесообразность проведения или продления антикоагулянтной терапии (АТХ: антитромботические средства, В01А).

Шкалы риска развития/рецидива ВТЭО

Риск развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов, шкала Падуа (Padua)

• Для оценки вероятности развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов по клиническим данным рекомендуется использовать шкалу Падуа (Padua) или шкалу IMPROVE VTE [149–154].

УДД 3 УУР В

Комментарий: для оценки риска ТГВ и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара можно использовать прогностическую шкалу Padua, основанную на выявлении факторов риска венозного тромбоза и позволяющую разделить пациентов на группы низкого (≤4 баллов) и высокого риска (≥4 баллов) ВТЭО. При высоком риске ВТЭО (≥ 4 баллов по шкале Padua) у пациентов нехирургического профиля необходимо решить вопрос о возможной антикоагулянтной профилактике, но только после оценки риска кровотечения. Данная шкала была разработана на основе единственного когортного исследования, проведенного в Италии, и требует дополнительной валидации на других группах пациентов. Данная шкала представлена в приложении Г4. Шкала IMPROVE VTE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism/Международный регистр медицинской профилактики венозных тромбоэмболических осложнений) используется для оценки риска ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара. Данная шкала учитывает факторы риска, возникающие у пациента до и во время пребывания в стационаре и наиболее сильно связанные с развитием ВТЭО факторы в течение первых трех месяцев после госпитализации. Пациенты с ≥2 баллами во время госпитализации относятся к группе повышенного риска ВТЭО и могут нуждаться в дополнительной профилактической антикоагулянтной терапии. По данным регистра пациенты с баллом ≥4 имели более высокую частоту симптоматического ВТЭО (5,7%) в течение 3 месяцев после выписки из стационара. Кроме того, оценка ≥2 была связана с более высоким уровнем общей и ассоциированной с ВТЭО смертности. Шкала IMPROVE VTE во время госпитализации может позволить выявить факторы, связанные с повышенным риском ВТЭО, однако необходимо подтверждать ее эффективность в будущих клинических исследованиях. В качестве модификации было предложено использование шкалы в комбинации с определением концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) [153]. Наличие 2-3 баллов по оригинальной шкале в комбинации с повышением уровня Д-димера в 2 раза и более выше верхней границы нормы позволяют отнести пациента к группе высокого риска, когда показана фармакологическая профилактика ВТЭО. Данная шкала представлена в приложении Г5.

Риск развития ВТЭО у госпитализированных хирургических пациентов, шкала Каприни (Caprini)

• Для стратификации риска ВТЭО у хирургических пациентов по группам риска развития рекомендуется использовать шкалу Каприни (Caprini) (Приложение Г6) [150, 151, 155].

УДД 2 УУР А

Комментарий: для стратификации риска ВТЭО у хирургических пациентов в рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians) в редакции 2012 г. была предложена шкала Каприни (Caprini) (Приложение Г6). На сегодняшний она является наиболее валидированной в мире моделью для индивидуального прогнозирования ВТЭО. Шкала была изучена у более, чем 5 миллионов пациентов хирургического и терапевтического профиля [155–158]. В 2014 году была опубликована русскоязычная версия шкалы, прошедшая проспективную валидацию у хирургических пациентов [159]. В зависимости от суммы баллов, полученных при сборе анамнеза и обследовании, пациента относят к группе c очень низким (0-1 балл), низким (2 балла), умеренным (3-4 балла) или высоким (5 и более баллов) риском ВТЭО. Вероятность развития ВТЭО при отсутствии профилактики в этих группах составляет менее 0,5, 1,5, 3 и 6%, соответственно. В отдельных исследованиях было продемонстрировано, что частота ВТЭО имеет тенденцию к дальнейшему повышению при баллах 8-10 и выше [160–163]. При наличии 11 и более баллов частота регистрации бессимптомных и симптоматических ВТЭО может достигать 50-60% [164, 165]. В связи с отсутствием принципиальных различий в частоте ВТЭО и принципах лечения пациентов низкого и очень низкого рисков в клинической практике целесообразно объединить в одну группу низкой вероятности ВТЭО. Наряду со шкалой Каприни (Caprini) большое практическое значение имеет система оценки риска с использованием в качестве основных факторов объема, продолжительности оперативного лечения и возраста пациента.

• Для стратификации хирургических пациентов по группам риска развития ВТЭО рекомендуется рассмотреть использование пациент-ориентированного опросника на основе шкалы Каприни (Caprini) в качестве дополнения или альтернативы стандартной шкале, заполняемой врачом, в случае если последняя не может быть использована по объективным причинам (Приложение Г7) [166–169].

УДД 4 УУР С

Комментарий: пациент-ориентированный опросник на основе шкалы Каприни (Caprini) представляет собой набор вопросов в формулировках, понятных для пациента, которые отражают наличие основных факторов риска, используемых в оригинальной шкале. Англоязычная версия опросника была разработана и валидирована в 2017 году [167]. При разработке выяснилось, что пациенты испытывают определенные трудности с расчетом ИМТ, поэтому названный фактор риска был вынесен за пределы опросника и должен быть заполнен врачом. Позднее опросник был переведен на испанский, польский, арабский и китайский язык [166, 168]. При конкурентной валидации была обнаружена высокая степень согласованности балла, полученного на основании анкетирования пациента и при заполнении стандартной шкалы врачом (каппа Коэна 0,76-0,93 в зависимости от языка). Русскоязычная версия опросника была опубликована и валидирована в 2022 году [169]. Была также выявлена высокая степень согласованности результатов (каппа Коэна – 0,84). Следует иметь в виду, что ни одна версия опросника не прошла проспективную валидацию с оценкой клинических исходов, поэтому самостоятельное применение в качестве альтернативы оригинальной шкале на сегодняшний день следует считать преждевременным.

Риск развития ВТЭО у пациентов, получающих химиотерапию, шкала Хорана (Khorana)

• Для стратификации риска ВТЭО у пациентов, получающих химиотерапию, рекомендуется использовать шкалу Хорана (Khorana) (Приложение Г8) [79, 170–174].

УДД 1 УУР В

Комментарий: шкала Хорана (Khorana) – простая и эффективная модель прогнозирования вероятности развития ТГВ и ТЭЛА, ассоциированных с химиотерапией у больных со злокачественными новообразованиями с использованием исходных клинических и лабораторных признаков. Для улучшения показателей оценки шкалы Khorana ряд авторов предложил различные виды ее модификации путем добавления измерений биомаркеров (растворимого Р-селектина и определение концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001)) [79], типа химиотерапии [171] или замены индекса массы тела (ИМТ) на статус «эффективности» [172, 173]. Статус «эффективности» по ВОЗ – количественная оценка общего самочувствия и повседневной активности больных с онкологическими заболеваниями. Вероятность развития тромбоза среди пациентов с низким риском (0 баллов) составляет 0.3-0.8%, с умеренным риском (1-2 балла) – 1.8-2%, а в группе высокого риска (3 балла) – 6.7-7%. Данная шкала может эффективно использоваться для своевременного выявления онкологических пациентов, получающих химиотерапию, с высоким риском ВТЭО и назначения фармакологической профилактики. По данным мета-анализа использование фармакологической профилактики на основании шкалы Khorana позволяет достоверно снизить риск развития ВТЭО (минус 60 эпизодов на 1000 пациентов) без увеличения угрозы кровотечения [174].

Риск рецидива ВТЭО после отмены АКТ: Венская предиктивная модель

• Для оценки риска рецидива клинически неспровоцированного ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ: антитромботические средства, В01А) рекомендуется использовать Венскую предиктивную модель (Vienna prediction model) (Приложение Г9) [101, 175, 176].

УДД 3 УУР В

Комментарий: на сегодняшний день представлено несколько методов оценки риска рецидива ТГВ и ТЭЛА первого эпизода клинически неспровоцированного ВТЭО. Венская предиктивная модель (Vienna) разработана на базе проспективного когортного исследования и представлена в виде номограммы, с помощью которой можно рассчитать индивидуальный риск и кумулятивную вероятность рецидива ВТЭО в течение 12 и 60 месяцев. Номограмма Vienna оценивает риск рецидива ТГВ или ТЭЛА после перенесенного первичного ВТЭО на основе клинических (характер тромботического события и пол) и лабораторных данных (Д-димер, определяемый после прекращения антикоагулянтной терапии). Для оценки результатов должны быть построены перпендикулярные линии от каждого из параметров (пол, локализация тромба, уровень Д-димера) к верхнему ряду («Баллы») и определено количество баллов для каждого параметра. Затем по сумме полученных баллов всех трех параметров на линии «Сумма баллов» по перпендикуляру определяется кумулятивный риск рецидива тромбоза за 12 и 60 месяцев по нижним шкалам. Данная модель была подвергнута внутренней валидации (проверке правильности стратификации риска на той же популяции участников). Рассчитанный с помощью модели индивидуальный риск обладал высокой согласованностью с реальной частотой рецидива ВТЭО. Использование Венской предиктивной модели может улучшить прогнозирование рецидива ВТЭО у пациентов, перенесших первый эпизод неспровоцированных ТГВ или ТЭЛА и не имеющих тяжелых тромбофилий. Авторы предполагают, что пациентам с низким риском рецидива ВТЭО не требуется пролонгированная антикоагулянтная терапия. Однако для подтверждения выдвинутых тезисов шкала должна пройти внешнюю валидацию на других популяциях больных с перенесенным ВТЭО.

Риск рецидива ВТЭО после отмены АКТ: шкала DASH

• Для оценки риска рецидива неспровоцированного или спровоцированного приёмом стероидов (АТХ группа: андрогены, G03B; эстрогены G03C; гестагены G03D) ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ: антитромботические средства, В01А) рекомендуется использовать шкалу DASH  [101, 176, 177].

УДД 3 УУР В

Комментарий: итальянскими учеными была разработана балльная шкала DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormones) для оценки вероятности рецидива ВТЭО на основе четырех индивидуальных данных пациентов: уровень Д-димера, возраст, пол и прием эстрогенов для женщин. Шкала DASH позволяет разделить риск рецидива ТГВ и/или ТЭЛА на низкий (≤1) и высокий (>1). Важным моментом является Определение концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) в течение 3-5 недель после окончания антикоагулянтной терапии (АТХ: антитромботические средства, В01А). При низком риске по шкале DASH (от 0 до 1 балла) ежегодная частота рецидива составляет 3,1%, тогда как при высоком (более 1 балла) – ежегодная частота повторного тромбоза увеличивается до 9%. Т.о., данный метод потенциально может быть полезен для принятия решения о продолжении или прекращении антикоагулянтной терапии у пациентов с впервые возникшим неспровоцированным и спровоцированным приемом половых стероидов (АТХ группа: андрогены, G03B; эстрогены G03C; гестагены G03D) эпизодом ВТЭО после трехмесячного курса антикоагулянтов (АТХ: антитромботические средства, В01А). Пациенты с высоким риском по шкале DASH (≥2 баллов), вероятно, будут нуждаться в продлении антикоагулянтной терапии при отсутствии риска кровотечения. Шкала прошла внешнюю ретроспективную валидацию в рамках когортного исследования и подтвердила свою предсказательную ценность [178]. Приложение Г9.

Риск рецидива ВТЭО после отмены АКТ, шкала HERDOO-2

• Для оценки риска рецидива неспровоцированного ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ: антитромботические средства, В01А) рекомендуется использовать шкалу HERDOO-2 [176, 179, 180].

УДД 3 УУР В

Комментарий: шкала (предиктивная модель, правило) HERDOO-2 разработана для оценки риска рецидива у пациентов с первым неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА и для принятия решения об отмене или продлении антикоагулянтной терапии (АТХ: антитромботические средства, В01А) после основного курса лечения (3-6-12 месяцев). Оценивают совокупность индивидуальных (пол, возраст и вес) и лабораторных (уровень Д-димера до завершения антикоагулянтной терапии (АТХ: антитромботические средства, В01А)) данных, а также клинических проявлений посттромботической болезни (гиперпигментация, отек, покраснение). Каждой из четырех характеристик, кроме пола, присваивается по одному баллу. В соответствии с правилами данной шкалы, продленная терапия антитромботическими средствами рекомендуется всем мужчинам и женщинам при наличии 2-х и более баллов. Для мужчин не было отмечено достоверного влияния каких-либо предикторов на величину риска рецидива, тогда как женщины с отсутствием или одним из критериев HERDOO-2 имели низкий ежегодный риск рецидива ВТЭО (1,6%), наличие двух факторов приводило к увеличению ежегодного риска рецидива до 14,1%. Предиктивная модель HERDOO-2 была валидирована в многоцентровом проспективном когортном исследовании [180] и может применяться для принятия решения о прекращении приема антикоагулянтов (АТХ: антитромботические средства, В01А), в особенности у женщин с первичным неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА. Приложение Г9.

Шкалы риска геморрагических осложнений

Для оценки риска геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии могут применяться шкалы HAS-BLED, VTE-BLEED, RIETE, шкала ACCP. Выбор шкалы является прерогативой клинициста, оценивающего целесообразность проведения или продления антикоагулянтной терапии (АТХ: антитромботические средства, В01А).

Шкала HAS-BLED

• Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию (АТХ: антитромботические средства, В01А), рекомендуется использовать шкалу HAS-BLED (Приложение Г10) [101, 181–186].

УДД 1 УУР В

Комментарий: шкала HAS-BLED – это простой и надежный клинический инструмент для оценки индивидуального риска большого кровотечения в течение 1 года у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих оральные антикоагулянты (АТХ: антитромботические средства, В01А: АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA; АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF; АТХ группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE). Шкала включает ряд признаков, каждому из которых присваивают один балл, результат оценивают по их сумме. Риск кровотечения считают высоким при наличии более трех баллов. Риск возрастает от 1,02% в год при одном балле до 12,5% при сумме баллов пять и более. Шкала обладает высокой предсказательной ценностью, была валидирована на различных независимых когортах и хорошо коррелирует с риском внутримозгового кровоизлияния. HAS-BLED может быть оптимальным выбором для оценки риска кровотечений в клинической практике не только у больных с фибрилляцией предсердий, но и при остром коронарном синдроме и кардиохирургических операциях. В нескольких когортных исследованиях шкалу HAS-BLED применяли для оценки риска кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих антикоагулянты (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), в том числе прямые оральные антикоагулянты ((ПОАК) (дабигатрана этексилат**, АТХ группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07; апиксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) [182, 184–186]. В недавнем крупном когортном исследовании  было показано, что HAS‐BLED имеет хорошую прогностическую значимость у пациентов с ВТЭО, где сумма HAS‐BLED ≥4 ассоциировалась с высоким риском больших кровотечений [182]. В то же время, в исследовании к группе высокого риска больших кровотечений относили пациентов с ВТЭО и суммой баллов ≥3 [183]. Результаты этих когортных исследований дают основание для оценки диапазона баллов HAS‐BLED и своевременной коррекции потенциально обратимых факторов риска больших кровотечений, таких как избыток алкоголя, прием нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (АТХ М01А) или пероральных антитромбоцитарных препаратов (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, В01АС), неконтролируемой артериальной гипертензии и тщательного мониторинга международного нормализованного соотношения у пациентов с острым ВТЭО с высоким баллом HAS-BLED.

Шкала VTE-BLEED

• Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, рекомендуется использовать шкалу VTE-BLEED (Приложение Г10) [187–189].

УДД 2 УУР В

Комментарий: шкала VTE-BLED разработана для оценки риска кровотечений у пациентов с ТЭЛА на основе анализа результатов исследования RE-COVER и представлена в виде прогностических критериев, которым присваивается от 1 до 2 баллов. Высоким риск больших кровотечений считают при наличии 2 и более баллов. При меньших показателях, которые наблюдали у 74% пациентов в исследовании RE-COVER, риск кровотечений на фоне продленной антикоагулянтной терапии был минимальным (2,8%). Оценка VTE-BLED может быть полезна для принятия решения о возможном продлении антикоагулянтной терапии после первых 3-6 месяцев, при сопоставлении с индивидуальным риском ВТЭО.

Шкала RIETE

• Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, рекомендуется использование шкалы RIETE (Приложение Г10) [190].

УДД 4 УУР С

Комментарий: шкала оценки риска кровотечений RIETE разработана на основе данных регистра пациентов с ВТЭО (Registry of Patients with Venous Thromboembolism) и может использоваться в клинической практике при необходимости назначения антикоагулянтной терапии. Риск большого кровотечения оценивают по шести переменным. При валидации шкалы RIETE частота больших кровотечений у пациентов с ВТЭО составила 0,1%, 2,8% и 6,2%, соответственно, в группах с низким (0 баллов), средним (1-3 балла) или высоким (>4 баллов) риском кровотечений в течение первых трех месяцев антикоагулянтной терапии.

Шкала ACCP

• Для прогнозирования риска кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих оральные антикоагулянты (АТХ: антитромботические средства, В01А), рекомендуется использование шкалы ACCP (Приложение Г10) [124, 191].

УДД 2 УУР В

Комментарий: в рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей в редакции 2012 г. была предложена модель прогнозирования риска больших кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих оральные антикоагулянты (АТХ: антитромботические средства, В01А: АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA; АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF; АТХ группа: прямые ингибиторы тромбина, B01AE). Данная модель включает достаточно широкий спектр факторов, отсутствие которых относит пациентов к низкому риску, наличие одного – к умеренному, а двух и более факторов – к высокому риску крупных кровотечений. Базовый годовой риск представлен в приложении Г.12. Следует отметить, что оценка риска кровотечений по ACCP была разработана путем анализа исследований, основанных только на использовании антагонистов витамина К (АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA), поэтому применять данную шкалу у пациентов с ВТЭО при длительном лечении ПОАК (АТХ: антитромботические средства, В01А) следует с осторожностью не является целесообразным. В рамках регистрового исследования START2 было показано, что риск больших кровотечений в реальной клинической практике на фоне применения АВК (АТХ: антитромботические средства, В01А) и ПОАК (АТХ: антитромботические средства, В01А) оказывается намного ниже прогностических значений по шкале: 1,7% в год для группы высокого риска и 1,3% в год для группы умеренного и низкого риска) [191].

Исследования на врожденные и приобретенные тромбофилии

Общая информация о тромбофилиях

Вероятность венозного тромбоза увеличивается, если у больного имеется наследственная или приобретенная тромбофилия. Термин «наследственная» тромбофилия чаще всего применяют, когда генетическая мутация влияет на количество или функцию белка в системе коагуляции и приводит к повышенной свёртываемости крови. Сегодня к общепринятым наследственным тромбофилическим маркерам, по которым рекомендуется проводить типирование, относят лишь дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S) и мутации в генах факторов V по типу Лейден (FVL) и протромбина (FII) по типу замены G20210A, к приобретенным – антифосфолипидный синдром (антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт, анти-b2-гликопротеин I и антикардиолипиновые IgG и IgM антитела).

Условно наследственные тромбофилии можно классифицировать, как тромбофилии с потерей функции естественных антикоагулянтов (т.е. дефицит антитромбина, протеинов С и S); или с усилением функций, связанных с мутациями в белках коагуляционной системы (т.е. мутации в генах фактора V Leiden и протромбина G20210A). Однако существует большое количество верифицированных на сегодняшний день наследственных и приобретенных состояний, также ассоциированных с риском ВТЭО (таблица 3). В недавнем крупном метаанализе данных полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) по ВТЭО было идентифицировано 34 локуса, ассоциированных с тромбообразованием, связанных не только с системой коагуляции и фибринолиза, но также с тромбоцитами, эритроцитами и воспалением [192, 193]. Тем не менее, венозные тромбозы чаще обусловлены мутациями в генах, кодирующих компоненты системы коагуляции и ее регуляции. К наиболее значимым приобретенным гиперкоагуляционным состояниям, приводящим к ВТЭО, помимо антифосфолипидного синдрома, относят приобретенный дефицит ингибиторов коагуляции (например, печеночная недостаточность, нефротический синдром и лечение L-аспарагиназой), миелопролиферативные расстройства и прочие факторы, представленные в таблице 3.

Таблица 3. Основные наследственные и приобретенные тромбофилии [85].

Распространенность тромбофилий и риск ВТЭО

Распространенность основных наследственных и приобретенных тромбофилий и относительный риск развития ВТЭО представлены в таблице 4.

Таблица 4. Распространенность наследственных и приобретенных тромбофилий и относительный риск развития ВТЭО [85].

В настоящее время обоснованно считают, что клинические факторы играют более важную роль в определении риска как заболевания, так и его рецидива. Семейный анамнез и подтвержденный перенесенный эпизод ВТЭО, а также наличие более одного родственника первой степени с ВТЭО позволяют обоснованно предполагать наличие у пациента наследственной тромбофилии. Есть еще целый ряд ситуаций, в которых можно предполагать, что у пациента имеется тромбофилия (таблица 5) [194].

Таблица 5. Клинические ситуации, которые могут указывать на наличие наследственной тромбофилии [194].

Отсутствие известных на сегодняшний день маркеров наследственной тромбофилии у пациентов с семейным анамнезом по ВТЭО при проведении тестирования не исключает генетического дефекта.

Наиболее значимые тромбофилические состояния

Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеин C, протеин S)

Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S) наследуется по аутосомно-доминантному типу и составляет 10-15% семейных тромбофилий. Однако такие аномалии встречаются редко в общей популяции, и по разным оценкам их распространенность составляет примерно один случай на 5000 человек. Из-за своей генетической гетерогенности диагностика дефицита естественных антикоагулянтов осуществляется с помощью антигенных или функциональных анализов. Дефицит может быть 1-го типа, когда происходит одномоментное снижение биохимической активности и концентрации антигена в плазме, либо 2-го типа при функциональном дефекте, когда биохимическая активность снижается, несмотря на нормальную концентрацию антигена.

Антитромбин III является основным ингибитором тромбина. Связывание его с гепарином или гепарансульфатом резко усиливает ингибирующую активность. Гетерозиготное носительство дефицита антитромбина довольно редко встречается в общей популяции (~ 0,02%) и связано примерно с 5-20-кратным увеличением риска ВТЭО. При этом тромбоз, как правило, развивается в раннем возрасте. К настоящему времени идентифицировано более 250 различных мутаций в гене антитромбина. Большинство из них являются миссенс-мутациями, т.е. приводят к замене в аминокислотной последовательности белка и дефициту этого естественного антикоагулянта. До сих пор в литературе не было описано ни одного случая гомозиготного носительства дефицита антитромбина. За исключением мутаций, влияющих на сайт связывания гепарина, гомозиготный дефицит антитромбина считается несовместимым с жизнью.

Протеин С – это витамин К-зависимая протеаза, синтезируемая в печени, которая при активации тромбином оказывает антикоагулянтное действие путем протеолитической деградации активированных факторов V и VIII, участвующих в генерации тромбина. Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит протеин S. Известно более 150 различных миссенс мутаций этого гена, приводящих к феномену дефицита протеина С. Установлено, что гомозиготное носительство дефицита протеина С приводит к массивным тромбозам микроциркуляторного русла, вызывающим фульминантные некрозы кожи у новорожденных. Таким образом, гомозиготные носители мутаций в гене протеина С часто погибают в неонатальном периоде. Гетерозиготное носительство дефицита протеина С наблюдается в популяции с частотой в среднем 0,2-0,5% и ассоциировано с 8-10-кратным риском развития ВТЭО. Пациенты с дефицитом протеина С подвергаются повышенному риску некроза кожи во время начала терапии антагонистом витамина К ((варфарина**, АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA03)) (известным также как варфарин-индуцированный некроз кожи).

Протеин S – витамина К - зависимая протеаза. Помимо участия в качестве неферментативного кофактора в процессе АПС-опосредованной протеолитической деградации активных форм факторов V и VIII, протеин S обладает самостоятельной антикоагулянтной функцией за счет его прямого взаимодействия с факторами Va и Xa. В нормальных физиологических условиях около 60% от всего количества протеина S в плазме находится в связанной форме, однако антикоагулянтными свойствами обладает лишь несвязанная форма протеина S («свободный протеин S»). Снижение концентрации свободного протеина S ассоциировано с повышением риска ВТЭО примерно в 2-10 раз и повышением риска варфарин-индуцированного некроза кожи.

Фактор V Лейден G1691A

Фактор V (FV), или лабильный фактор, является гликопротеином плазмы крови. В отличие от большинства факторов свертывания крови FV не имеет ферментативной активности. Активированная форма фактора V (FVа) выступает в качестве кофактора для преобразования протромбина в тромбин активированным фактором Х. Активация FV осуществляется тромбином и FXa в присутствии ионов Са2+, а его инактивация происходит под действием активированного протеина С (АПС). Лейденская мутация в гене фактора V (FVL) представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) в гене фактора V и заключается в замене гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A), что приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 (Arg506Gln) аминокислотной последовательности белка. Эта аминокислотная замена не позволяет АПС распознать место расщепления на факторе V, что приводит к устойчивости к антикоагулянтному действию АПС. Мутация фактора V Лейден является наиболее распространенной причиной резистентности к активированному протеину С. Этот вариант чаще встречается у белого населения, чем у других этнических групп, таких как азиаты или африканцы. Частота AПC-резистентности достаточно высока как у пациентов с ВТЭО (20-60%), так и в группе здорового населения (5-10%) [195]. Гетерозиготы по варианту FVL имеют состояние гиперкоагуляции, связанное примерно с 5-кратным увеличением риска венозного тромбоза. Еще более высоким риском развития ВТЭО (по разным данным, 20-80-кратным) характеризуются гомозиготные носители данной мутации.

Вариант протромбина G20210A

Активированный фермент тромбин играет важную роль в механизмах гемостаза и тромбоза: он преобразует фибриноген в фибрин с дальнейшим образованием кровяного сгустка, стимулирует агрегацию тромбоцитов и активирует факторы свертывания V, VII, VIII, XI и XIII. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанин (G) на аденин (A) в позиции 20210 и, таким образом, не изменяет структуру молекулы протромбина. Однако мутация связана с увеличением уровня протромбина в плазме, который может быть в 1,5-2,0 раза выше, чем в норме, или его активности примерно на 30%. Это связано примерно с 3-4-кратным увеличением риска развития венозного тромбоза. Мутация G20210A в гене протромбина выявляется у 2-4% здоровых людей и у 6-8% больных с венозным тромбозом [196]. Гетерозиготное носительство варианта FII G20210A ассоциировано с повышенным риском развития «изолированной» ТЭЛА, т.е. при отсутствии клинико-инструментальных признаков ТГВ, а также с риском рецидива ВТЭО. Кроме того, сочетанное наследование мутаций в генах факторов II и V имеет синергичный эффект в отношении манифестации ВТЭО и приводит почти к пятикратному увеличению риска рецидива заболевания [197].

Другие наследственные ассоциации

Помимо классичес

3. Лечение

3.1. Общие положения и тактика лечения ТГВ

Основными задачами при лечении ТГВ является предотвращение прогрессирования тромботического процесса и развития симптоматической, включая фатальную, ТЭЛА в остром периоде заболевания, а также снижение риска развития ПТБ и рецидива ВТЭО в отдаленном периоде. Базовыми методами лечения ТГВ являются антикоагулянтная терапия и эластичная компрессия. Дополнительно могут быть использованы хирургические методы дезобструкции венозного русла.

3.1.1. Показания к госпитализации

• Рекомендуется госпитализация пациентов с ТГВ, имеющих высокий риск развития осложнений и/или показания к хирургическому вмешательству для лечения ТГВ [85, 262].

УДД 4 УУР С

Комментарий: состояния, исключенные из РКИ по амбулаторному лечению ТГВ, и которые клиницист может рассматривать как дополнительные факторы риска амбулаторного лечения ТГВ: рецидив ТГВ, наличие или высокая вероятность развития ТЭЛА, беременность, наличие противопоказаний к введению антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), сопутствующие заболевания, являющиеся показанием к госпитализации сами по себе, низкая доступность медицинской помощи (невозможность динамического наблюдения и экстренной госпитализации в случае возникновения осложнений), социальные факторы, затрудняющие амбулаторное лечение (например, одинокое проживание, отсутствие семейной поддержки, вероятная низкая комплаентность и пр.) [85]. Существуют специальные шкалы для оценки риска развития осложнений при амбулаторном лечении ТГВ (Приложение Г11) [262].

• Рекомендуется лечение в амбулаторных условиях для пациентов с низким риском осложнений и отсутствием необходимости в хирургическом лечении ТГВ [85, 263].

УДД 1 УУР А

Комментарий: ранние РКИ по сравнению амбулаторного лечения с помощью НМГ и стационарного лечения с помощью НФГ** (АТХ группа: Группа гепарина B01AB, гепарин натрия**) с последующим переходом на АВК (АТХ  B01AA – Антагонисты витамина K) продемонстрировали снижение риска рецидива ВТЭО на 48% при отсутствии влияния на риск больших и малых кровотечений или общую летальность при амбулаторном использовании НМГ (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) [263]. Подобный подход был признан эффективным и безопасным, а также способным дополнительно улучшить качество жизни больных. Полученные результаты РКИ были подтверждены данными реальной клинической практики: по сведениям регистра RIETE 90-дневная частота развития ТЭЛА при амбулаторном лечении ТГВ составляет 0,83%, а больших кровотечений – 0,88% [264]. Более поздние исследования показали возможность применения ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) в амбулаторных условиях для лечения ТГВ и ТЭЛА [265, 266].

3.1.2. Выбор стратегии: ранняя дезобструкция (раннее удаление тромбов) или консервативная терапия

Консервативное лечение, включающее адекватный режим антикоагулянтной терапии и эластичную компрессию, является базовым для пациентов с ТГВ. Стратегия ранней хирургической дезобструкции может быть использована у отдельных пациентов с целью быстрого купирования симптомов при протяженном ТГВ и снижения риска развития посттромботической болезни (ПТБ) в отдаленном периоде. Ранняя хирургическая дезобструкция не должна рассматриваться в качестве альтернативы стандартной антикоагулянтной терапии или в качестве метода профилактики ТЭЛА.

• Пациентам с подвздошно-бедренным ТГВ и давностью симптомов до 28 дней (в зависимости от метода пособия) рекомендуется выполнение ранней хирургической дезобструкции с целью снижения риска развития ПТБ в отдаленном периоде [85, 267–270].

УДД 1 УУР А

Комментарий: в рамках последнего мета-анализа, объединяющего результаты применения системного, локального и регионарного тромболизиса (локальный эндоваскулярный трансвенозный тромболизис (A16.23.034.011) при ТГВ было показано, что стратегия ранней дезобструкция ассоциируется со снижением риска формирования ПТБ на 22% через 5 лет и на 44% при длительности наблюдения более 5 лет ценой увеличения риска развития геморрагических осложнений в 2,5 раза [267]. При анализе исследований, включавших катетер-управляемый (локальный) тромболизис (локальный эндоваскулярный трансвенозный тромболизис (A16.23.034.011), механическую и фармако-механическую дезобструкцию отмечено снижение риска формирования любой формы ПТБ на 33-35% и тяжелой формы ПТБ на 34-41% ценой увеличения риска развития больших кровотечений в 2,4-5,7 раз [85, 268]. Среди возможных предикторов эффективности катетер-управляемого тромболизиса ((локальный эндоваскулярный трансвенозный тромболизис (A16.23.034.011)) максимальную предсказательную ценность демонстрирует давность симптомов ТГВ не более 14 дней, увеличивая шанс на благоприятный исход вмешательства в 2,8 раз [269]. С учетом наличия взаимосвязи между техническим успехом дезобструкции и тяжестью последующей ПТБ [271] целесообразно выполнять раннюю хирургическую дезобструкцию на базе клинических центров, имеющих достаточный опыт ее проведения, а также дополнять вмешательство венозным стентированием при обнаружении признаков резидуальной обструкции [272, 273].

• Пациентам с бедренно-подколенным ТГВ не рекомендуется выполнение хирургической дезобструкции в связи с отсутствием влияния на риск развития ПТБ [85, 267, 274, 275].

УДД 2 УРР В

Комментарий: в рамках мета-анализа, объединяющего результаты применения системного, локального и регионарного тромболизиса (локальный эндоваскулярный трансвенозный тромболизис (A16.23.034.011) при ТГВ не выявлено различий по эффективности вмешательства между подколенно-бедренным и подвздошно-бедренным тромбозом [267]. Между тем, в рамках крупного исследования ATTRACT выполнение хирургической дезобструкции ассоциировалось со снижением риска развития среднетяжелых форм ПТБ только в подгруппе пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ [274], но не среди больных с подколенно-бедренным ТГВ [275].

• Пациентам с ТГВ в случае выполнения ранней хирургической дезобструкции в сочетании с имплантацией венозного стента (установка стента в сосуд (A16.12.028)) или без него рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию в стандартном режиме, определяемом характеристиками первичного эпизода тромбоза [85].

УДД 5 УРР С

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют исследования по сравнению режимов антикоагулянтной терапии (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) после ранней дезобструкции венозного русла. При выполнении венозного стентирования описаны разнообразные схемы использования антитромботических средств (АТХ группа: В01А) без достоверного влияния на исходы [276]. По данным одного регистрового исследования длительность терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) не влияет на проходимость вен после хирургической дезобструкции со стентированием (установка стента в сосуд (A16.12.028)) [277].

3.2. Медикаментозная (антикоагулянтная) терапия

3.2.1. Цели медикаментозной (антикоагулянтной) терапии

Основными целями антикоагулянтной терапии (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) ТГВ являются остановка процесса патологического тромбообразования, что ассоциируется со снижением риска прогрессирования и раннего рецидива венозного тромбоза, риска развития ТЭЛА, в том числе фатальной, а также создание благоприятных условий для реализации эндогенных возможностей по восстановлению проходимости сосуда (плазминовый лизис, фиброз, контракция и ретракция, неоангиогенез), что ассоциируется со снижением вероятности развития ПТБ. При этом важно сохранение возможности физиологического тромбообразования с целью остановки кровотечения. Следует иметь в виду, что современные антикоагулянты (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) напрямую не влияют на процесс реканализации сосуда, поэтому оценка эффективности лечения не должна строиться на изменении характеристик тромба (проксимальная граница, протяженность, флотация, эхогенность и пр.), полученных при инструментальных методах исследования.

3.2.2. Фазы антикоагулянтной терапии

Фазы антикоагулянтной терапии выделяют, основываясь на риске прогрессирования и рецидива ТГВ в разные временные промежутки.

• У пациента с ТГВ с целью систематизации АКТ рекомендуется выделять три фазы: 1. начальная фаза/терапия (до 21 дня от начала лечения); 2. основная фаза/терапия (до 3-6 месяцев от начала лечения в зависимости от клинической ситуации); 3. продленная фаза/терапия или вторичная профилактика (после окончания основной фазы, т.е., спустя 6 мес от начала лечения) [92].

УДД 5 УРР С

Комментарий: фазы антикоагулянтной терапии следует отсчитывать от момента начала лечения (введение первой дозы препарата), но не от момента появления первых симптомов или верификации диагноза. Фазы антикоагулянтной терапии в большей степени коррелируют с риском прогрессирования тромбоза и в меньшей степени с морфологическими изменениями в тромбе, хронология которых у человека изучена недостаточно. Известно, что риск прогрессирования тромбоза максимален в течение первой недели заболевания (29 случаев на 100 пациенто-лет), сохраняется высоким в течение первого месяца заболевания (19 случаев на 100 пациенто-лет) и снижается на втором (5 случаев на 100 пациенто-лет) и третьем (2 случая на 100 пациенто-лет) месяце заболевания [278]. Также известно, что в течение первой недели заболевания тромб у человека содержит преимущественно эритроциты и тромбоциты, которые к 7-й неделе замещаются фибрином, нейтрофилами и макрофагами, а к 54-й неделе – коллагеном, макрофагами, фибробластами и гладкомышечными клетками [27]. Таким образом, первая неделя заболевания несет в себе не только максимальную угрозу прогрессирования тромботического процесса, но и предоставляет широкие возможности по восстановлению проходимости сосуда.

3.2.3. Тактика лечения и длительность антикоагулянтной терапии

3.2.3.1. Общие положения, по индивидуальной оценке, баланса между риском рецидива ВТЭО и риском кровотечения.

Длительность антикоагулянтной терапии следует определять на основании расчета индивидуального баланса пользы (снижение вероятности рецидива ВТЭО) и риска (повышение вероятности больших, в особенности фатальных, геморрагических осложнений) продолжения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А). Продленная терапия должна использоваться в тех случаях, когда индивидуальная польза достоверно превышает риск.

• При проведении антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ по завершении минимально необходимого 3-месячного курса лечения рекомендуется осуществлять регулярную, каждые 6-12 месяцев, оценку пользы и риска от продолжающегося лечения [84, 85, 279].

УДД 5 УРР С

3.2.3.2. Оценка риска рецидива ВТЭО после завершения антикоагулянтной терапии

Вероятность рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) определяется тем, что спровоцировало ТГВ, а также наличием у пациента дополнительных факторов риска. Относительный риск рецидива ВТЭО в зависимости от различных дополнительных факторов представлен в таблице 6. На сегодняшний день принято выделять тромбозы, спровоцированные большим транзиторным фактором риска, спровоцированные малым транзиторным фактором риска; спровоцированные малым  персистирующим фактором риска, персистирующим фактором риска, неспровоцированные тромбозы [83]. Комбинации различных факторов риска рецидива ВТЭО входят в состав различных прогностических моделей: HERDOO-2 [180], Vienna, DASH [177] (Приложение Г9).

Таблица 6. Влияние различных факторов риска на вероятность рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) [280].

• Индивидуальную оценку риска рецидива ВТЭО у пациента с ТГВ после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) рекомендуется проводить на основании оценки клинической провокации первичного эпизода ТГВ [65, 84, 85, 89, 279, 280].

УДД 2 УРР А

Комментарий: по данным мета-анализа, тромбоз, спровоцированный большим транзиторным фактором риска, характеризуется минимальной вероятностью рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (<1% в год); тромбоз, спровоцированный малым транзиторным фактором риска, характеризуется умеренной вероятностью рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (4,2% в год); неспровоцированный тромбоз характеризуется высокой вероятностью рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (7,4% в год) [89]. По данным другого мета-анализа, риск рецидива ВТЭО после завершения антикоагулянтной терапии при неспровоцированном ТГВ достигает 10,3% в год в течение первого года наблюдения, 6,3% в год в течение второго года наблюдения, 3,8% в год в течение 3-5 лет наблюдения и 3,1% в год в течение 6-10 лет наблюдения [65]. В рамках объединенного анализа исследований, изучавших эффективность и безопасность применения ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) в составе продленной терапии ВТЭО, было показано, что риск рецидива после завершения терапии первичного эпизода, спровоцированного малым персистирующим фактором, не отличается от такового при неспровоцированном тромбозе, и достигает 10,7% в год [87]. Риск рецидива ВТЭО при онкоассоциированном тромбозе может достигать 20% в год, вне зависимости от того продлена или завершена антикоагулянтная терапия [281]. 

• При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) у пациента с клинически неспровоцированным ТГВ рекомендуется учитывать уровень Д-димера [85, 282].  

УДД 2 УРР В

Комментарий: ассоциация между уровнем Д-димера и вероятностью рецидива была изучена только для первичных эпизодов клинически неспровоцированного ВТЭО. По данным мета-анализа повышение Д-димера, зарегистрированное в момент завершения или в любой срок после завершения антикоагулянтной терапии клинически неспровоцированного ВТЭО, ассоциируется с увеличением риска рецидива в 2,6 (95% ДИ, 1,9-3,5) раз [282]. В то же время нормальные значения показателя не гарантируют низкий риск рецидива ВТЭО. По данным одного когортного исследования частота рецидива у пациентов с клинически неспровоцированным ВТЭО, которые завершили терапию антитромботическими средствами при условии негативного Д-димера, зарегистрированного в момент и через 1 месяц после прекращения лечения, достигала 6,7% в год [283]. Таким образом, уровень Д-димера имеет высокую положительную предсказательную способность (повышенный уровень ассоциируется с увеличенным риском рецидива), но низкую отрицательную предсказательную способность (нормальный уровень не всегда ассоциируется с низким риском рецидива). Определение концентрации Д-димера в крови целесообразно для индивидуальной оценки риска рецидива ВТЭО при решении вопроса о завершении терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А). Показатель может измеряться как до прекращения лечения, так и через 1-3-6-9-12 мес. после его завершения. Повышенный уровень Д-димера, в особенности при серийном измерении, является дополнительным аргументом в пользу продолжения или возобновления лечения. Определение концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) нецелесообразно в том случае, когда польза продленной терапии объективно превышает риски на основании клинической оценки факторов риска. Показатель входит в состав всех известных шкал для индивидуальной оценки риска рецидива ВТЭО.

• При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) у пациента с клинически неспровоцированным ТГВ рекомендуется учитывать наличие резидуальной венозной обструкции  (РВО) [284].

УДД 3 УРР В

Комментарий: ассоциация между наличием РВО и вероятностью рецидива была изучена только для первичных эпизодов неспровоцированного ВТЭО. Было предложено считать неполностью реканализированными такие вены, толщина стенки которых при максимальной компрессии УЗ-датчиком превышает 2,0 мм при однократном измерении или 3,0 мм при двух последовательных измерениях [285], толщина стенки которых при максимальной компрессии УЗ-датчиком превышает 4,0 мм [286], резидуальные тромботические массы, которые занимают 40% и более от поперечного диаметра сосуда [287], резидуальные тромботические массы, которые занимают 20% и более от поперечного диаметра сосуда [288]. По данным мета-анализа наличие резидуальной венозной обструкции, выявленной через 3 месяца от начала терапии антикоагулянтами, повышает риск рецидива ВТЭО после завершения терапии в 2,2 (95% ДИ, 1,1-4,3) раза [284]. Названный эффект теряет свою достоверность, если РВО оценивается через 3-6 месяцев (ОР, 1,5; 95% ДИ, 1,0-2,2) и спустя более 6 месяцев (ОР, 1,2; 95% ДИ, 0,9-1,6). Следует отметить, что данные характеризуются высокой гетерогенностью вследствие отсутствия общепринятых критериев для диагностики РВО. В исследовании DACUS наличие РВО, определяемой, как тромботические массы, занимающие более 40% от поперечного диаметра сосуда, повышало риск рецидива ВТЭО в 25 раз [287].

• При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) у пациента с ТГВ рекомендуется учитывать наличие дополнительных индивидуальных факторов риска рецидива [84, 85, 280].

УДД 5 УУР С

Комментарий: к дополнительным факторам риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) следует относить: мужской пол, проксимальную локализацию ТГВ, наличие ТЭЛА в комбинации с ТГВ, антифосфолипидный синдром, активный рак, ожирение, хроническую сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, хроническую обструктивную болезнь легких [85, 280, 289, 290]. Часть из перечисленных факторов позволяют отнести первичный тромбоз в категорию, спровоцированного малым персистирующим фактором риска.

• При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) у пациента с ТГВ не рекомендуется учитывать наличие наследственной тромбофилии [194, 289, 291–293].

УДД 2 УУР В

Комментарий: наследственная тромбофилия существенным образом увеличивает риск развития первичного эпизода ВТЭО, в особенности на фоне гормональной контрацепции и во время беременности [194, 294, 295]. По данным систематических обзоров и мета-анализов вероятность повторного тромбоза у носителей наследственной тромбофилии увеличена в 1,5-2,0 раза, что соответствует таковой у носителей не-0-группы крови и требует реализации сходных подходов  [194, 293, 296]. Следует иметь в виду, что наиболее важным фактором, определяющим риск рецидива ВТЭО вне зависимости от наличия известной наследственной тромбофилии, служит то, является эпизод спровоцированным или нет.

• При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами (АТХ В01А) у пациента с неспровоцированным ТГВ рекомендуется использовать шкалы HERDOO-2, Vienna, DASH (Приложение Г9) [85, 176].

УДД 3 УУР В

Комментарий: подробно предложенные шкалы представлены в разделе «2.8. Шкалы риска развития/рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений», пункты 2.8.1.5-2.8.1.7. Все предложенные модели были разработаны для оценки риска рецидива после завершения антикоагулянтной терапии неспровоцированного эпизода ВТЭО. В то же время между исследованиями имеются разногласия по оценке тромбозов, спровоцированных оральными контрацептивами (G03A: гормональные контрацептивы системного действия) и беременностью. Так, при создании модели Vienna названные тромбозы не включали в исследование, при разработке модели HERDOO-2 эпизоды, ассоциированные с гормональными контрацептивами системного действия, считали неспровоцированными и включали, а шкала DASH содержит упоминание тромбозов, спровоцированных приемом оральными контрацептивов (G03A: гормональные контрацептивы системного действия), но исключает осложнения беременности. Все шкалы прошли внешнюю ретроспективную (Vienna) [297]  и (DASH) [178]  или проспективную (HERDOO-2) [180]) валидацию и продемонстрировали умеренную предсказательную ценность. Среди работ наибольшей методологической силой обладает исследование RIVERSE II, подтвердившее валидность применения шкалы HERDOO-2. Риск рецидива ВТЭО после завершения терапии в группе высокого риска (мужчины и женщины с наличием ≥2 баллов) составил 8,1% в год против 3,0% в год в группе низкого риска (женщины ≤1 балла) [180].

3.2.3.3. Оценка риска геморрагических осложнений при продолжении антикоагулянтной терапии

Геморрагические осложнения возникают вследствие угнетения физиологического тромбообразования и являются типичным осложнением терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А). Наибольшее значение имеют большие кровотечения, которые включают в себя фатальные случаи. Именно их следует принимать в расчет при оценке пользы и риска продленной терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А). Небольшие, но клинически значимые кровотечения (НКЗК), как правило, не несут непосредственной угрозы жизни, но могут вызывать долгосрочные последствия (анемия), снижать качество жизни (повторные обращения за медицинской помощью) и влиять на приверженность лечению. При оценке риска продленной терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) вклад НКЗК следует оценивать индивидуально на основании частоты их возникновения, влияния на качество жизни больного и наличия долгосрочных последствий. В большинстве случаев такие кровотечения связаны с контролируемыми факторами риска, которые необходимо выявлять и корригировать.

Индивидуальный риск кровотечения определяется наличием сопутствующих заболеваний и приемом других лекарственных средств, в особенности дезагрегантов (АТХ группа: антиагреганты кроме гепарина, В01АС) и нестероидных противовоспалительных препаратов (АТХ группа: нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, М01А). Для его оценки было предложено несколько шкал, среди которых при ВТЭО чаще всего используются ACCP [279], VTE-BLED [188], RIETE [190], HAS-BLED [181].  (Приложение Г10).

• Рекомендуется учитывать индивидуальный риск развития больших кровотечений у пациентов с ТГВ, получающих продленную терапию антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) [85, 279].

УДД 5 УУР С

• При оценке индивидуального риска развития больших кровотечений у пациентов с ТГВ, получающих продленную терапию антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), рекомендуется использовать шкалы ACCP, VTE-BLED, RIETE, HAS-BLED [279, 298, 299].

УДД 1 УУР С

Комментарий: на сегодняшний день ни одна из названных шкал не прошла валидацию в рамках специально спланированных исследований. Все они использовались в работах, основной целью которых была оценка эффективности и безопасности применения отдельных антитромботических средств, в большинстве случаев, АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K). При этом наиболее изученной в разных клинических ситуациях считается шкала VTE-BLED [298]. Следует иметь в виду, что риск больших кровотечений был рассчитан преимущественно при использовании АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K). Согласно шкале АССР частота больших кровотечений при низком, умеренном и высоком риске составляет 1,6%, 3,2% и 12,8% в год в течение первых 3 мес. терапии и 0,8%, 1,6% и ≥6,5% в год спустя 3 мес. и более [279]. Между тем при анализе данных реальной клинической практики частота больших кровотечений в группе низкого и умеренного риска по АССР составила 1,3% в год, а в группе высокого риска – 1,7% в год. При этом в течение первых 3 мес. лечения не было отмечено существенных различий между ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) и АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) (3,3% в год и 2,9% в год), но при продленной терапии ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) оказались безопаснее АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) (0,5% в год против 1,4% в год) [191].

• У пациента с ТГВ, получающего продленную терапию антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), рекомендуется своевременно выявлять и корригировать факторы риска кровотечения [300, 301].

УДД 5 УУР С

3.2.3.4. Градация степени тяжести геморрагических осложнений

На сегодняшний день все геморрагические осложнения, возникающие на фоне лечебных или профилактических доз антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), принято разделять на большие кровотечения, небольшие, но клинически значимые кровотечения и малые кровотечения. Также принято выделять отдельно кровотечения, связанные с хирургическим вмешательством.

Под большим кровотечением, не связанным с хирургическим вмешательством, понимают фатальное кровотечение; и/или симптоматическое кровотечение в критическую анатомическую область или орган (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, ретроперитонеальное, внутрисуставное, перикардиальное, внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); и/или кровотечение, ассоциированное с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцит-содержащих сред [302].

Под большим кровотечением, связанным с хирургическим вмешательством, понимают фатальное кровотечение; и/или симптоматическое кровотечение в критическую анатомическую область или орган (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, ретроперитонеальное, внутрисуставное, перикардиальное, внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); и/или кровотечение вне зоны хирургического вмешательства, ассоциированное с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцит-содержащих сред в течение 24-48 часов от момента манифестации; и/или кровотечение в зоне хирургического вмешательства, требующее повторной открытой, эндоскопической или эндоваскулярной интервенции, или гемартроз достаточного объема, чтобы повлиять на процесс мобилизации и реабилитации, или задерживающее заживление раны, что ассоциируется с удлинением времени пребывания в стационаре или развитием глубокой хирургической инфекции; и/или кровотечение в зоне хирургического вмешательства, которое возникает неожиданно и длится долго или приводит к развитию гемодинамической нестабильности (по оценке врача-хирурга), а также ассоциируется с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцит-содержащих сред в течение 24 часов от момента манифестации [303].

Под небольшим, но клинически значимым кровотечением (НКЗК) понимают кровотечение, не подпадающее под критерии большого, но требующее медицинского вмешательства, и/или госпитализации или увеличения уровня оказания медицинской помощи (например, перевод из профильного отделения в ОРИТ), и/или очной консультации врача [304].

Под малым кровотечением понимают любое другое кровотечение, не попадающее под критерии большого или НКЗК кровотечения.

• При клинической и инструментальной оценке кровотечения, возникшего на фоне антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется соотносить его с критериями большого кровотечения, небольшого, но клинически значимого кровотечения и малого кровотечения [302–304].

УДД 5 УУР С

3.3.3.5. Баланс пользы и риска при начальной и длительной антикоагулянтной терапии

Начальная и длительная терапия на протяжении 3 месяцев является базовой для всех пациентов с ТГВ вне зависимости от, того спровоцирован тромбоз или нет, наличия факторов риска рецидива ВТЭО и опасности развития больших кровотечения. При наличии противопоказаний к антикоагулянтам (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) или прогрессировании тромботического процесса вопреки адекватной терапии обсуждается вопрос хирургической профилактики ТЭЛА. Тактика лечения дистального ТГВ может отличаться и обсуждается отдельно.

• Всем пациентам с ТГВ, которым показана терапия антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), рекомендуется проводить лечение на протяжении 3 месяцев [84, 85, 279, 305].

УДД 3 УУР В

Комментарий: в рамках мета-анализа было показано, что более короткие курсы антикоагулянтной терапии ассоциируются с увеличением риска рецидива ВТЭО после окончания лечения в 1,5 (95% ДИ, 1,1-2,0) раза [305]. Преждевременное завершение терапии проксимального ТГВ даже при наличии объективных причин ассоциируется с 8-кратным увеличением риска неблагоприятного исхода (фатальная ТЭЛА, внезапная смерть, рецидив ВТЭО) в течение последующих 30 дней наблюдения [306].

3.2.3.6. Баланс пользы и риска при продленной терапии

Продление терапии свыше 3 мес. (вторичная профилактика ВТЭО) показана в тех случаях, когда польза от снижения вероятности рецидива ВТЭО превышает опасность, связанную с большими кровотечениями. При этом в расчет берутся преимущественно фатальные осложнения. Так, продленная терапия АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) ассоциируется с 5-кратным снижением риска рецидива ВТЭО ценой 3-кратного увеличения опасности больших кровотечений [307]. В тоже время летальность при кровотечениях на АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) колеблется в пределах 9-11% и достигает 45% при внутричерепных кровоизлияниях [308, 309]. Было рассчитано, что на фоне продленной до 1 года терапии АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) от фатальных кровотечений погибает 23 из 1000 пациентов, при том, что отказ от продленной терапии приводит к гибели от рецидива ВТЭО только 11 из 1000 пациентов [310]. ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) обладают лучшим профилем безопасности и при продленной терапии не увеличивают угрозу больших кровотечений в сравнении с плацебо, что позволяет отдавать им предпочтение в большинстве случаев [311, 312]. Также для отдельных ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) (апиксабан**, ривароксабан**) была показана эффективность применения редуцированной (профилактической) дозировки при рамках продленной терапии (Таблица 12) [313, 314]. Расчетные цифры для определения баланса пользы и риска продленной антикоагулянтной терапии приведены в Таблице 7.

Таблица 7. Расчетные величины по снижению риска рецидива ВТЭО и развитию большого кровотечения (с ассоциированными летальными исходами) в течение 5 лет продленной терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) [280].

Примечания. БК – большое кровотечение; величины представляют число предотвращенных (↓) или спровоцированных (↑) случаев на 100 пациентов за 5 лет терапии; в скобках указано число фатальных эпизодов; *звездочкой обозначено число спровоцированных (знак «+») или предотвращенных (знак «-») летальных исходов в течение 5 лет антикоагулянтной терапии (чистая клиническая выгода)

Помимо антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) при продленной терапии ВТЭО изучена возможность применения прочих антитромботических средств, в частности #ацетилсалициловой кислоты** (АСК) (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) в дозе 100 мг. [279, 315, 316] и сулодексида (АТХ группа: группа гепарина, B01AB11) (Таблица 14). Расчетные данные о снижении риска рецидива ВТЭО и повышения угрозы большого кровотечения могут быть использованы для выбора препарата на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

• При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется проводить ее на бессрочной основе с регулярной оценкой пользы и риска [84, 85, 279, 305, 315, 317, 318].

УДД 3 УУР В

Комментарий: ранее существовали рекомендации о целесообразности проведения продленной, но ограниченной по времени терапии антикоагулянтами (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) (6, 12, 24 мес.). Проведенный мета-анализ продемонстрировал, что риск рецидива ВТЭО после завершения лечения не зависит от длительности, предшествующей антикоагуляции, если она превышает стандартные 3 мес. [305]. В период приема препарата вероятность рецидива минимальна, но после завершения лечения она увеличивается и достигает определенного уровня, определяемого характеристиками первичного эпизода и наличием дополнительных факторов риска. Т.о., при высоком риске рецидива ВТЭО терапию следует продолжать неопределенно долго до тех пор, пока польза превышает риск.

• При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) вместо АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) [84, 85, 311].

УДД 1 УУР В

Комментарий: в отличие от терапии АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) продленная терапия ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) не только не повышает риск больших кровотечений, но снижает общую смертность на 61% [311, 319]. АВК (АТХ B01AA – Антагонисты витамина K) остаются препаратами выбора при наличии противопоказаний к ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) или их недоступности. В частности, ПОАК (АТХ: антитромботические средства, В01А) противопоказаны при клапанной фибрилляции предсердий, наличии механического сердечного клапана, тяжелых нарушениях функции почек (КлКр <15 мл/мин), во время лактации, при наличии подтвержденного тройно-позитивного АФС и/или АФС с анамнезом артериальных и микроциркуля

4. Реабилитация

Порядок разработки и реализации индивидуальной программы реабилитации и абилитации инвалида утвержден и осуществляется согласно Приказа Министерства труда и социальной защиты РФ от 13.06.2017 г. №486н. Объем и спектр реабилитационных мероприятий при установленном ТГВ, должен быть строго регламентирован, учитывая высокие риски ТЭЛА, формирования ПТБ. Следует выделить общие принципы реабилитации больных с ТГВ, к соблюдению которых следует стремиться во всех случаях.

Суть реабилитационной программы – комплекс мероприятий, направленных на возмещение (компенсацию) утраченных (нарушенных) функций, ограничений жизнедеятельности. Цель программы – предотвращение развития ТЭЛА, повторного развития ТГВ, предотвращение и минимизация риска развития ПТБ. При ТГВ указанные задачи реализуются с помощью коррекции поведения, образа жизни и дополнительного комплекса лечебно-профилактических медицинских средств.

• Рекомендуется пропаганда культуры мобильности и физической активности для предотвращения ВТЭО [124, 763–770].

УДД 2 УУР В

Комментарий: пониженная подвижность является известным фактором риска ВТЭО, однако продолжительность ограниченной подвижности, которая определяет степень риска ВТЭО, неизвестна. Существует корреляция между потерей подвижности на 3 или более дней и наличием ТГВ при дуплексном ультразвуковом исследовании [764, 766]. Просвещение пациентов с повышенным риском ТГВ является ключевым фактором снижения риска ВТОЭ и должно проводиться среди пациентов и членов их семей [771]. Темы, которые должны включаться в образовательную программу – факторы риска ТГВ, возможные последствия ТГВ, меры по снижению риска ТГВ, признаки ТГВ и важность обращения за медицинской помощью, если есть подозрение на ТГВ, важность последующего наблюдения, важность приверженности лечению и вопросы, связанные с приемом антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) (например, режим, неблагоприятные побочные эффекты и взаимодействия, диетические ограничения).

• Рекомендуется активный двигательный режим у пациентов с ТГВ после достижения терапевтической антикоагуляции [769].

УДД 2 УУР В

Комментарий: ранняя активизация пациентов с ТГВ, получающих антикоагулянты (B01A: Антитромботические средства), не увеличивает  риск ТЭЛА, в сравнении с постельным режимом, но ассоциируется с тенденцией к уменьшению риска прогрессирования ТГВ.

• Рекомендуется оценить риск падения пациента перед назначением активного двигательного режима [772–778].

УДД 3 УУР С

Комментарий: специалисты должны оценивать риск падения всякий раз, когда пациент принимает антикоагулянтные препараты (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), это связано с высоким риском геморрагических осложнений на фоне приема АКТ [772, 773]. Возраст считается основным фактором риска падений. Самая высокая частота падений наблюдается у людей в возрасте >75 лет, и каждый третий человек в возрасте >65 лет падает каждый год [779, 780].

5. Профилактика

5.1. Диспансерное наблюдение

• Пациенту с ТГВ, получающему длительную АКТ, рекомендуется выполнить клиническое обследование и УЗАС ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное))   через 3 мес. для принятия решения о завершении лечения [85].

УДД 5 УУР С

• Пациенту с ТГВ, получающему продленную АКТ, рекомендуется проводить клиническую оценку пользы и риска терапии каждые 6 месяцев [85].

УДД 5 УУР С

Комментарий: методика определения индивидуальной пользы и риска от продленной АКТ описана в соответствующем разделе.

5.2. Первичная профилактика ВТЭО (профилактика первого эпизода)

В настоящее время оптимальным следует признать подход, согласно которому профилактику ВТЭО проводят абсолютно всем пациентам, поступающим в стационар. Характер профилактических мер определяется степенью риска.

5.2.1. Оценка степени риска развития ВТЭО

Несмотря на невозможность точного прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений, необходимо оценить степень вероятности их развития. Наличие у пациента факторов, предрасполагающих к ВТЭО, служит основанием для отнесения его к той или иной группе риска. Одним из наиболее удобных инструментов определения риска ВТЭО в хирургии служит шкала Каприни (Caprini) (приложение Г6), в то время как для пациентов нехирургического профиля используют шкалы Padua (приложение Г4) IMPROVE VTE (приложение Г5). Стратификация риска зависит от количества баллов в различных клинических ситуациях. Кроме риска развития ВТЭО, следует оценивать риск геморрагических осложнений, соответствующие шкалы подробно описаны во 2 главе. Ориентируясь на полученные данные следует подобрать оптимальную профилактику. При высоком риске геморрагических осложнений следует ограничиться механическими средствами профилактики, во всех остальных следует рассмотреть целесообразность применения фармакологических методов.

5.2.2. Средства профилактики ВТЭО

Для предупреждения ВТЭО прежде всего, следует минимизировать или устранить действие факторов, способствующих тромбообразованию: восстановить объем циркулирующей крови, нормализовать гемодинамику, применить адекватное обезболивание, предупредить развитие инфекционных осложнений. Необходимо стремиться к возможно более ранней мобилизации больного, восстановлению объёма движений в суставах конечностей.

немедикаментозные – применяют у всех пациентов с ограниченной двигательной активностью (мобильностью):

- максимальную и возможно более раннюю активизацию больных после операции, включая методы пассивной нагрузки: вертикализация, механотерапия, кинезиотерапия и др.;

- обеспечение максимально возможной активности мышц нижних конечностей пациентов, находящихся на длительном постельном режиме,

- местные процедуры, увеличивающие объемный поток крови через глубокие вены нижних конечностей (эластичная компрессия нижних конечностей, перемежающаяся пневмокомпрессия, электрическая стимуляция мышц голени (электростимуляция мышц (A17.02.001) и т.д.);

- активные и пассивные нагрузки на верхние конечности, улучшающие циркуляцию крови в целом, стимулирующие антитромботическую активность эндотелия;

медикаментозные – проведение фармакологической тромбопрофилактики у пациентов с умеренным и высоким риском развития ВТЭО.

5.2.2.1. Немедикаментозные средства профилактики ВТЭО

К немедикаментозным средствам относят механические способы профилактики, а именно – эластичную компрессию нижних конечностей, последовательную перемежающуюся пневматическую компрессию (ППК) (перемежающаяся пневмокомпрессия (A21.12.002)), электрическую стимуляцию мышц голени и лечебную физкультуру. Основной целью применения немедикаментозных методов является ускорение венозного кровотока, при этом их использование не увеличивает опасность геморрагических осложнений. Механическую профилактику следует начать до операции, продолжать во время и после нее вплоть до восстановления двигательной активности

Перемежающаяся пневматическая компрессия (ППК) нижних конечностей (перемежающаяся пневмокомпрессия (A21.12.002)) с помощью специальных манжет и аппарата является наиболее эффективным из механических способов профилактики. Её следует применять в соответствии с инструкцией к аппарату у пациентов, находящихся на постельном режиме.

Эластичная компрессия нижних конечностей обеспечивается с помощью компрессионного трикотажа (чулки, обеспечивающие оптимальное распределение давления на нижние конечности) (эластическая компрессия нижних конечностей (A15.12.002)). Специальный профилактический компрессионный трикотаж (чулки дозированной компрессии) самостоятельно поддерживает необходимый градиент давления (эластическая компрессия нижних конечностей (A15.12.002)). Однако он требует предварительного подбора и из-за развивающегося отека не всегда обеспечивает адекватную степень компрессии в ближайшем послеоперационном периоде. Эластичную компрессию продолжают во время операций на нижних конечностях: чулок должен находиться на не оперируемой конечности во время оперативного вмешательства, на оперированную конечность его одевают (накладывают) на операционном столе непосредственно после завершения операции [781].

Электрическая стимуляция мышц голени (ЭМС) (электростимуляция мышц (A17.02.001) – процедура может быть рассмотрена у некоторых пациентов, особенно при отсутствии возможности для назначения медикаментозной профилактики, ППК (перемежающаяся пневмокомпрессия (A21.12.002)) или трикотажа Проводится с помощью различного рода электронейростимуляторов (стационарных приборов или индивидуальных портативных) согласно прилагаемой инструкции. Необходимым элементом является наличие электродов, накладываемых на икроножные мышцы пациента. Возможно сочетание метода со статической компрессией и ЛФК. Может рассматриваться как альтернатива методу ППК (перемежающаяся пневмокомпрессия (A21.12.002)) [782].

Лечебную физическую культуру (лечебная физкультура при заболевании периферических сосудов (A19.13.001)  применяют у всех больных. Особое значение имеют движения в голеностопном суставе и пальцах стопы. Лечебная физкультура (лечебная физкультура при заболевании периферических сосудов (A19.13.001) не может быть заменой медикаментозным и механическим способам профилактики ВТЭО.

5.2.2.2. Медикаментозные средства, их дозы и режимы применения

Антикоагулянты (B01A: Антитромботические средства)  

Группа антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) включает в себя препараты НФГ**, НМГ (B01AB: Группа гепарина), прямых оральных антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) (таблица 25) и антагонистов витамина К. Однако в настоящее время препараты из группы АВК (варфарин**) самостоятельно для профилактики ВТЭО не используют.

Таблица 25. Рекомендуемые дозы и режим введения антитромботических средств для профилактики ВТЭО в различных клинических ситуациях

** – здесь и далее: препарат включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 год (Приложение № 1 к распоряжению Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. № 2406-р)

¹ – препараты сгруппированы в соответствии с фармакологическими свойствами, НМГ (B01AB: Группа гепарина) и пероральные антикоагулянты (B01A: Антитромботические средства) перечислены по алфавиту;

² – у больных с низкой массой тела (менее 50 кг) разумно уменьшить профилактическую дозу НМГ (B01AB: Группа гепарина) в 2 раза, а у больных с выраженным ожирением (масса тела более 120 кг, индекс массы тела более 50 кг/м²) – увеличить ее на 25%; у таких пациентов оправдана коррекция дозы НМГ (B01AB: Группа гепарина) по уровню анти-Ха активности в крови (A09.05.052 Исследование уровня гепарина в крови;)

³ – время введения НФГ** до операции соответствует мнению экспертов с учетом обширности ортопедических операций, связанных с повышенным риском кровопотери;

⁴ – данные рекомендации отражают мнение экспертов и основаны на дозах и режиме применения препаратов группы гепарина в общей хирургии.

При использовании любых антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) необходимо активно отслеживать признаки возможных геморрагических осложнений, исходно определить и регулярно контролировать уровень гемоглобина, гематокрит и клиренс креатинина (см. п. 5.4). При введении препаратов гепарина (B01AB: Группа гепарина) необходимо дополнительно регулярное исследование уровня тромбоцитов в крови (A12.05.120).

5.2.3. Профилактика ТГВ при длительных авиаперелетах

Частота венозных тромбозов после длительных авиаперелетов не может быть точно изучена. Это обусловлено, тем что нет четкого определения что такое длительный авиаперелет, нет четкой взаимосвязи временного интервала между перелетом и установлением диагноза ТГВ. По результатам исследований риск развития ТГВ после авиапутешествия сохраняется от 2 до 4 недель после приземления [783,784]. Факторами риска увеличивающих вероятность развития ВТЭО во время авиаперелётов является недавно перенесенное оперативное вмешательство, онкология, тромбофилии, ожирение, оральные контрацептивы (АТХ группа: гормональные контрацептивы системного действия, G03AA: Гестагены и эстрогены фиксированные комбинации, G03AB Гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)) или заместительная гормонотерапия [784].  

• У пациентов с высоким риском ВТЭО рекомендована двигательная активность во время полета, активизация работы мышечно-венозной помпы, занятие места у прохода [150].

УДД 5 УРР С

• У пациентов с высоким риском ТГВ в качестве профилактики ВТЭО рекомендовано использовать эластическую компрессию I или II класса (15-30 мм.рт.ст.) компрессии [785, 786].

УДД 2 УРР В

• Не рекомендуется использовать антитромбоцитарные препараты (B01A: Антитромботические средства) в качестве профилактики ВТЭО во время авиаперелетов [783, 787].

УДД 5 УРР С

• У пациентов с высоким риском ВТЭО во время авиаперелета рекомендуется рассмотреть возможность применения низкомолекулярных гепаринов (B01AB: Группа гепарина) для профилактики тромбозов глубоких вен только после индивидуальной оценки пользы-риска [787, 788]. 

УДД 5 УРР С

Комментарий: применение #эноксапарина натрия** из расчета дозы 1 мг\кг массы тела за 2-4 часа до полета c целью профилактики развития тромбоза глубоких вен вероятно может уменьшить развитие ВТЭО [789]. Применение ПОАК (B01A: Антитромботические средства) с целью профилактики вероятнее всего будет обоснованным, учитывая их фармакокинетические и фармакодинамические свойства, тем не менее исследований, посвящённых этому изучению вопроса, в настоящее время нет.   

5.2.4. Профилактика у пациентов онкологического профиля

• Пациентам, госпитализированным с онкологическим заболеванием, рекомендуется проводить фармакологическую профилактику ВТЭО [790–792].

УДД 2 УРР А

Комментарий: пациентам с низким риском ВТЭО возможно не проводить антикоагулянтную профилактику ВТЭО. Причем она должна проводиться только в стационаре, после выписки пациента – прекращение фармакологической профилактики.

• Рекомендуется оценивать риск геморрагических осложнений, риск развития ВТЭО у онкопациентов, которым предстоит оперативное вмешательство и на основании полученных данных определять объем профилактики ВТЭО [793–796].

УДД 1 УУР В

Комментарий: у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений рекомендовано использовать механические средства профилактики, у пациентов с высоким риском развития ВТЭО и низким или средним риском геморрагических осложнений – использовать комбинацию фармакологических и механических методов профилактики.

• В качестве антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) рекомендуется использовать НМГ (B01AB: Группа гепарина) или фондапаринукс натрия (АТХ группа: другие антитромботические средства, B01AX) [794, 796, 797].

УДД 1 УУР А

Комментарий: применение НФГ** рекомендовано у пациентов с почечной недостаточностью. Применение АВК в качестве средств профилактики ВТЭО невозможно.

• Рекомендуется применение фармакологической профилактики ВТЭО как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах [798–801].

УДД 2 УУР А

• Рекомендуется продолжить антикоагулянтную профилактику у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу онкологии после выписки их из стационара на протяжении до 4 недель [802–806].

УДД 1 УУР А

5.2.4.1. Профилактика ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию

• Не рекомендуется рутинное проведение антикоагулянтной профилактики ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую терапию [170, 807, 808]. 

УДД 1 УУР В

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении профилактики ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, с учетом ожидаемой пользы (на основе анализа индивидуальных факторов риска) и риска развития кровотечений [170, 174, 807, 808]. 

УДД 1 УУР В

Комментарий: риск ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, составляет около 3-4%, что не позволяет рекомендовать рутинное использование тромбопрофилактики. Факторами высокого риска развития ВТЭО являются ≥3 баллов по шкале Хорана (Khorana) (Приложение Г8); ограничение мобильности пациента; активная инфекция; компрессия опухолью крупных вен; герминогенная опухоль яичка с метастазами в забрюшинные лимфоузлы размерами свыше 3,5 см; местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы; местно-распространенный или метастатический рак легких; режимы химиотерапии множественной миеломы, основанные на иммуномодуляторах (L: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы), ВТЭО в анамнезе.

• Для проведения медикаментозной профилактики ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, рекомендуется применение НМГ (B01AB: Группа гепарина), апиксабана** или ривароксабана** [65, 170, 215, 808, 809].

УДД 2 УУР А

Комментарий: у больных с высоким риском кровотечения (пациенты с опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, больные с нефростомами, центральным венозным катетером, эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, заболеваниями печени, тромбоцитопенией, скоростью клубочковой фильтрации 15–29 мл/мин) предпочтительнее применение НМГ (B01AB: Группа гепарина). ПОАК (B01A: Антитромботические средства)  следует осторожно применять в комбинации с препаратами, подавляющими активность CYP3A4 и P-гликопротеина (иматиниб** (АТХ группа: ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, L01EA01), кризотиниб** (АТХ группа: ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), L01ED01), абиратерон** (АТХ группа: другие антагонисты гормонов и родственные соединения, L02BX03), циклоспорин** (АТХ группа: ингибиторы кальциневрина, L04AD01), такролимус** (АТХ группа: ингибиторы кальциневрина, L04AD02 )) или повышающими активность CYP3A4 и P-гликопротеина (паклитаксел** (АТХ группа: таксаны, L01CD01), вемурафениб** (АТХ группа: ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF), L01EC01), дазатиниб** (АТХ группа: ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, L01EA02), поскольку при этом изменяется фармакокинетика ПОАК (B01A: Антитромботические средства).

5.2.5. Профилактика ВТЭО у пациентов травматолого-ортопедического профиля

Для предупреждения ВТЭО у пациента с травмой или операцией на опорно-двигательном аппарате (ОДА), прежде всего, следует минимизировать или устранить действие факторов, способствующих тромбообразованию: восстановить объем циркулирующей крови, нормализовать гемодинамику, применить адекватное обезболивание, предупредить развитие инфекционных осложнений. Необходимо стремиться к возможно более ранней мобилизации больного, восстановлению объёма движений в суставах конечностей. При возможности следует стабильно зафиксировать отломки в ранние сроки после перелома. Применение стабильного функционального остеосинтеза, уменьшение травматичности оперативных вмешательств за счёт использования современных технологий закрытого остеосинтеза позволяют сократить время ограничения подвижности пациента с повреждениями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата.

• Каждому пациенту с травмой или перед плановой ортопедической операцией рекомендуется оценить и задокументировать степень риска развития ВТЭО  [1, 810].

УДД 5 УУР С

Комментарии: для оценки риска развития ВЭТО у пациента перед операцией целесообразно использовать шкалы бальной оценки степени риска развития ВТЭО по Каприни (Caprini). Приложение Г6.  

• Всем пациентам с ограниченной двигательной активностью (мобильностью) вне зависимости от определенной степени риска развития ВТЭО рекомендуется проводить профилактику ВТЭО механическими методами [811].

УДД 5 УРР С

• Всем пациентам с повреждением и/или травмой ОДА при умеренном или высоком риске развития ВТЭО рекомендуется проводить профилактику ВТЭО медикаментозными (фармакологическими) методами, как правило, до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности больного (табл. 26) [126, 811–813].

УДД 1 УРР A

Таблица 26. Лекарственные средства, рекомендуемые для профилактики ВТЭО у пациентов травматолого-ортопедического профиля

¹ – препараты пронумерованы в порядке приоритетности назначения (в соответствии с накопленной доказательной базой и суждением экспертов);

² – эти лекарственные средства изучены при эндопротезировании тазобедренного (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) и коленного сустава (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)), однако, согласно регистрации, в Российской Федерации, могут использоваться и при указанных ортопедических операциях.

³ – только в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой пленочной оболочкой

⁴ – за исключением острой травмы спинного мозга и тяжелой черепно-мозговой травмы (см. п. 5.4.8)

Комментарий: при выборе антикоагулянта (B01A: Антитромботические средства) необходимо учитывать противопоказания к применению препарата, изложенные в инструкции производителя. Рекомендуется отдавать предпочтение препаратам, имеющим собственные клинические исследования по оценке их эффективности и безопасности, выполненные у данного контингента больных.

• Пациентам с умеренным/высоким риском развития ВТЭО, нуждающимся в фармакологической профилактике после травмы или операции на ОДА, при противопоказаниях или отказе от назначения антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства), развитии нежелательных явлений на фоне их приема рекомендуется рассмотреть назначение ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) в дозировке 100 мг в сутки в сочетании с механическими видами профилактики [652, 811].

УДД 5 УРР С

• Пациентам с умеренным или высоким риском развития ВТЭО, которым противопоказана любая фармакологическая профилактика или которые отказываются от назначения лекарственных препаратов, рекомендуется назначение механических видов профилактики [1, 781, 811, 812, 814].

УДД 5 УРР С

• Рекомендуется продолжение профилактики ВТЭО до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности больного [781, 811, 812, 815].

УДД 1 УРР А

5.2.5.1. Плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

• Всем пациентам после планового ЭП ТБС (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) или КС (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)) рекомендуется фармакологическая профилактика ВТЭО [1, 126, 813, 816].

УДД 1 УУР A

Комментарии: большие ортопедические операции, к которым относят эндопротезирование коленного (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)) и тазобедренного сустава (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004), сопровождаются высоким риском развития ВТЭО [126, 816].

• Пациентам после планового ЭП ТБС (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) или КС (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)) при условии ранней активизации и отсутствии других факторов риска развития ВТЭО помимо операции рекомендуется рассмотреть ацетилсалициловую кислоту** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) как средство профилактики ВТЭО в качестве альтернативы антикоагулянтам [126, 652, 811, 812, 817–819].

УДД 2 УУР В

Комментарии: в последние годы в связи со снижением травматичности планового эндопротезирования коленного (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)) или тазобедренного сустава (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) и возможности ранней активизации пациентов возрос интерес к применению ацетилсалициловую кислоту** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) или НМГ (B01AB: Группа гепарина) для профилактики ТГВ и ТЭЛА у данной категории пациентов. Опубликованные результаты Датского и Испанского национальных регистров эндопротезирования продемонстрировали на когортах, включающих соответственно 37223 и 58037 пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) или НМГ (B01AB: Группа гепарина), частоту ТГВ менее 1% и ТЭЛА 0,3% и менее [820, 821]. В 2012 г препарат был внесен в рекомендации American College of Chest Physicians (США) для применения при ЭП ТБС (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) или КС (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) при невозможности назначения прямых антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) [816]. Дальнейшие сравнительные исследования и мета-анализы показали сопоставимую частоту тромбозов при приеме ацетилсалициловую кислоту** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) и варфарина** с целевыми значениями МНО 1,5-1,8 [822], при продленной тромбопрофилактике после 10 дней НМГ (B01AB: Группа гепарина) с последующим приемом ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) или НМГ (B01AB: Группа гепарина) [823]. Кроме того, сочетание ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) с механической профилактикой не показало преимущества в сравнении с только фармакологической профилактикой ацетилсалициловой кислотой** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) [817]. Рандомизированное исследование тромбопрофилактики у пациентов без дополнительных факторов риска ВТЭО после ЭН КС также не выявило различий между группами сравнения в зависимости от приема ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06), дабигатрана этексилата** или ривароксабана** [824]. В 2018 г. ацетилсалициловую кислоту** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) включили как один из препаратов выбора, наряду с прямыми антикоагулянтами (B01A: Антитромботические средства) при плановом эндопротезировании ТБС (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) или КС в Британские (NICE), Австралийские и Европейские  национальные рекомендации [652, 811, 812]. Несмотря на имеющийся в публикациях разброс дозировок ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06), в РФ дозами, зарегистрированными для профилактики ТГВ и ТЭЛА при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства, являются 100-200 мг один раз в сутки в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. В отечественном мета-анализе представлены результаты исследования дозы ацетилсалициловой кислоты** 100 мг 1 раз в сутки (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) [825], аналогичный режим приёма указанного антиагреганта рекомендует ASA (Arthroplasty Society of Australia) [811]. Таким образом, на сегодняшний день накоплена большая доказательная база для включения ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) в рекомендации по профилактике ВТЭО при плановых вмешательствах у пациентов без выраженной кардиологической или иной соматической патологии, ведущей к высокому риску развития ТГВ и ТЭЛА. Необходимо помнить, что совместное применение антиагрегантов (B01A: Антитромботические средства) с антикоагулянтами (B01A: Антитромботические средства) сопровождается повышенным риском развития кровотечения, применение высоких доз ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) повышает риск развития язв желудка, что может привести к кровотечению из ЖКТ.

• Пациентам после ЭП ТБС (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004), выполненного в экстренном или срочном порядке по поводу перелома проксимального отдела или шейки бедренной кости, при отсутствии противопоказаний к назначению антикоагулянтов, не рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты** (АТХ группа: антиагреганты, кроме гепарина, B01AC06) в качестве единственного средства профилактики ВТЭО [817, 820, 821]

УДД 2 УУР В

• Пациентам после эндопротезирования тазобедренного сустава (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) рекомендуется продолжение профилактики ВТЭО до 5 недель, после эндопротезирования коленного сустава (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)) – минимум 2 недели или до восстановления ожидаемой двигательной активности больного, в зависимости от того, что наступит раньше [1, 811, 812, 815].

УДД 1 УУР A

Комментарии: современные национальные руководства определяют продолжительность тромбопрофилактики после эндопротезирования коленного (эндопротезирование коленного сустава тотальное (A16.04.021.006)) и тазобедренного суставов (эндопротезирование тазобедренного сустава тотальное (A16.04.021.004) – минимум 10-14 дней, с продлением до 35-и дней при наличии у пациента дополнительных факторов риска [1, 781, 814, 816]. Указанные сроки назначения антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства)  обусловлены изменениями в системе коагуляции, сохраняющимися в течение нескольких недель после хирургического вмешательства. К ним относят угнетение фибринолитической активности крови, активацию коагуляции и снижение уровня естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III. Из-за сохраняющейся тенденции к сокращению койко-дня возможные ВТЭО чаще развиваются на амбулаторном этапе после выписки из стационара.

5.2.5.2. Переломы таза, шейки бедренной кости и проксимального отдела бедра

• При невозможности выполнения операции в первые сутки, рекомендуется начать медикаментозную профилактику с применением НМГ (B01AB: Группа гепарина) или НФГ** сразу после госпитализации пациента, при высоком риске или продолжающемся кровотечении проводить профилактику следует немедикаментозными средствами [1, 781, 816].

УДД 5 УУР С

Комментарии: целесообразно начинать применение антитромботических средств по достижении первичного гемостаза, после обследования и исключения у пострадавшего возможных противопоказаний (обычно через 6-24 часа после травмы). Если операцию у пациента с травмой планируется выполнить в отсроченном порядке (через несколько суток после повреждения), то медикаментозную профилактику рекомендуется проводить в течение всего предоперационного периода НМГ (B01AB: Группа гепарина), при невозможности их назначения – #НФГ** (подкожные инъекции, 5000 ЕД х 3 р/д, контроль АЧТВ не требуется) [657, 826, 827] (подкожное введение лекарственных препаратов (A11.01.002)). Последнюю дозу до операции рекомендовано вводить не позднее, чем за 12 часов до операции для #НМГ (B01AB: Группа гепарина)  [657, 811, 812], или за 4-6 часов – для #НФГ** (подкожные инъекции, 5000 ЕД х 3 р/д, контроль АЧТВ не требуется) [657, 826, 827].

• В случаях, когда введение антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) вынужденно откладывается на 24 часа и более, рекомендуется проведение УЗАС ((A04.12.006.002 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей или A04.12.015.001 Триплексное сканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей (комплексное)) для исключения ТГВ [781].

УДД 5 УУР С 

• При оперативном и консервативном ведении пациентов с переломами таза, шейки бедренной кости и проксимального отдела бедра рекомендуется продолжение фармакологической профилактики до восстановления ожидаемой двигательной активности больного, но не менее не менее 5 недель после операции [1, 781, 812].

УДД 5 УУР С 

5.2.5.3. Операции на коленном суставе, за исключением эндопротезирования

• Пациентам, нуждающимся в артроскопических операциях, не рекомендуется рутинное применение профилактики ВТЭО при отсутствии у них дополнительных факторов риска ВТЭО, а также при продолжительности использования турникета менее 45 мин и/или оперативного вмешательства менее 90 мин [781, 812].

УДД 5 УУР С

Комментарии: артроскопические реконструкции структур капсульно-связочного аппарата коленного сустава относят к операциям низкой степени риска ВТЭО. Однако надо помнить, что наличие дополнительных отягощающих факторов изменяет степень риска развития ВТЭО в сторону её повышения [828–831].

• В случаях выполнения артроскопии (артроскопия диагностическая (A03.04.001) с использованием турни

6. Организация оказания медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи пациентам с ВТЭО регламентирована действующим приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации (от 15 ноября 2012 г. № 922н) и оказывается в соответствии с установленным порядком. Медицинская помощь лицам с венозными тромбозами или их осложнениями, а также при подозрении на указанные состояния может осуществляться в виде первичной медико-санитарной помощи, скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи, специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Медицинская помощь может оказываться в амбулаторно (то есть в условиях, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения); стационарно (при наличии показаний для обеспечения круглосуточного медицинского наблюдения и лечения), либо в условиях дневного стационара (в условиях, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время, не требующих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения).

Для большинства пациентов с установленным диагнозом тромбоза глубоких вен возможно амбулаторное лечение. Решение о необходимости госпитализации должно приниматься лечащим врачом индивидуально, исходя из наличия возможности неотложного проведения ультразвукового исследования вен нижних конечностей, риска прогрессирования тромбоза и вероятности развития тромбоэмболии легочных артерий, наличия сопутствующей патологии, возможностей проведения адекватной антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях и отсутствия противопоказаний к ней, комплаентности пациента к назначениям, а также возможности динамического клинического и ультразвукового контроля за течением заболевания.

В некоторых случаях при тромбозах подвздошной и нижней полой вен следует рассмотреть вопрос о возможности госпитализации пациента в специализированные отделения для проведения манипуляций, направленных на дезобструкцию пораженного венозного сегмента (фармакомеханический тромболизис, катетерный тромболизис (локальный эндоваскулярный трансвенозный тромболизис (A16.23.034.011), механическая тромбэктомия (эндоваскулярная катетерная тромбэктомия из нижней полой и подвздошных вен A16.12.035.001))).

Беременным женщинам с тромбозом глубоких вен рекомендована госпитализация в стационар для дальнейшего решения вопроса о лечебной тактике. Согласно рекомендациям РОАГ (2021) амбулаторное лечение возможно только после осмотра врача-сердечно-сосудистого хирурга.

Решение о выписке пациентов с ТГВ из стационара и перевода на амбулаторное лечение должно приниматься индивидуально, исходя из отсутствия отрицательной динамики и нивелирования угрозы развития тромбоэмболических осложнений, а также наличия возможности пролонгирования антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях. Амбулаторные пациенты с ТГВ подлежат регулярному наблюдению.

7. Дополнительная информация

Факторы, влияющие на исход заболевания, а также состояние пациента подробно изложены во 2 главе