Инфекция, специфичная для перинатального периода или перинатальная инфекция – это инфекционный процесс (воспаление), возникающий в различных органах и/или системах плода и новорожденного ребенка в период с 22 полной недели (154-го дня) по 7-е сутки включительно (168 часов) внеутробной жизни, при которой в организме плода и/или новорожденного произошли характерные для инфекционной болезни клинические и патоморфологические изменения, выявляемые антенатально или после рождения [1-4].
Перинатальные инфекции занимают ведущее место среди причин заболеваемости, материнской и перинатальной смертности. Инфекции относятся к основным причинам прерывания беременности и преждевременных родов.
Термин «перинатальные инфекции» принято применять к инфекциям, передающимся от матери к ребенку в период внутриутробного развития (внутриутробные/врожденные), во время родов (собственно перинатальные, или интранатальные), а также непосредственно после родов (постнатальные инфекции) с их реализацией в раннем неонатальном периоде жизни.
Возбудители перинатальных инфекций многообразны [4-12]. Это могут быть бактерии [Group B streptococcus, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Кlebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis], вирусы [Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, Respiratory syncytial virus, Rubella и другие], атипичные возбудители [Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumonia и другие], грибы [Candida spp.], простейшие [Toxoplasma gondii].
Принципиальным отличием перинатальных инфекций (ПИ) и врожденных инфекций (ВИ) является доказанная связь последней инфекции с материнским организмом.
При физиологическом течении беременности плод хорошо защищён плацентой и околоплодными оболочками от воздействия различных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Патологическое же течение беременности, обусловленное, в первую очередь, инфекционными причинами, способствует проникновению возбудителей в организм плода, преодолев плацентарные барьеры (трансплацетарно или восходящим путем), способствуя развитию у него воспалительной реакции при микробной инвазии.
В подавляющем большинстве инфицирование плода начинается с поражения плаценты. Инфекционно-воспалительный процесс в плаценте и в околоплодных оболочках – внутриамниотическая инфекция (ВАИ) неблагоприятно сказывается на жизнедеятельности плода, нарушая трансплацентарный обмен веществ, обеспечивающий потребности плода. Плацентарная мембрана проницаема для антител и для микроорганизмов, включая бактерии, простейшие, вирусы. Патогенные микроорганизмы c током крови попадают в ворсины хориона плаценты, фиксируются в них и формируют очаг воспаления. Даже если заболевание матери не сопровождается проникновением возбудителя в организм плода, то проявляется токсическое действие продуктов жизнедеятельности возбудителей [13].
Негативное влияние антенатальной инфекции на состояние фето-плацентарного комплекса во многом зависит от срока гестации на момент инфицирования, вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения, первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной, путей проникновения инфекции к плоду, степени распространённости, интенсивности воспалительного процесса, выраженности и характера изменений иммунного ответа беременной.
Антенатально инфекционный агент попадает к плоду гематогенно (трансплацентарно) или через инфицированные околоплодные воды восходящим (из цервикального канала) или нисходящим (из маточных труб) путем, трансмембранно (через околоплодные оболочки при эндометрите, плацентите), ятрогенно (при медицинских манипуляциях), контактно [6, 14]. Большинство микроорганизмов, выявленных у детей с ПИ, имеет относительно низкую вирулентность. Предполагается, что, попав в полость матки, они стимулируют инфильтрацию и активацию нейтрофилов и приводят к увеличению синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов, простагландинов и матричных металлопротеаз. Данные изменения способствуют созреванию шейки матки, разрыву мембраны, сокращению матки и преждевременному излитию околоплодных вод [4, 14, 15].
Известно, что процесс воспаления - это комплексный местный и общий защитно-приспособительный механизм, возникающий в ответ на повреждение или действие патогенного «раздражителя» и проявляющийся в реакциях, направленных на устранение продуктов и агентов повреждения. Начинается с развития острофазового ответа, сопровождается нарастанием в плазме крови концентрации белков острой фазы воспаления, продукция которых происходит в печени и регулируется цитокинами [16].
Инфекция перинатального периода и развитие системного воспалительного процесса у плода с активацией его иммунной системы часто приводит к преждевременным родам и доказанной внутриамниотической инфекции [17-21]. Новорожденные у матерей с хориоамнионитом относятся к группе высокого риска по развитию неонатального сепсиса [22-25], бронхолегочной дисплазии (БЛД), внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) [26-29], неонатальной смерти [30, 31].
Отмечено, что системный воспалительный ответ у плода способствует развитию не только генерализованного инфекционного процесса, в том числе сепсиса, но и неинфекционному нейровоспалению, способствующему формированию ПВЛ с глиозом и повреждением нейронов, развитию ВЖК, ПВЛ. Кроме того, повышается риск отдалённых последствий (БЛД, детский церебральный паралич (ДЦП), ретинопатия недоношенных, нейросенсорная тугоухость), младенческой смерти [32].
Факторами высокого риска инфицирования плода являются воспалительные заболевания матки и её придатков, кольпит, бактериальный вагиноз, маловодие или многоводие, отягощённый акушерско-гинекологический анамнез (неоднократное искусственное прерывание беременности с осложненным послеабортным периодом, привычное невынашивание, врожденные пороки развития и антенатальная гибель плода), плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного роста и развития плода, использование иммуносупрессивной терапии, хирургическая коррекция истмикоцервикальной недостаточности, иммунодефицитные состояния [2].
Особо значимым фактором риска для инфицирования плода являются инфекционные заболевания матери, выявленные во время текущей беременности, колонизация биологических локусов матери различными патогенными микроорганизмами, в том числе гемолитическим стрептококком группы В, хориоамнионит в родах.
К интранатальным факторам риска относятся преждевременный разрыв околоплодных оболочек, длительный безводный период, преждевременные роды, асфиксия в родах и аспирация мекония [33].
У плода развитие инфекционного состояния в зависимости от срока гестации может проявиться врождёнными аномалиями развития, преждевременным родоразрешением, задержкой роста и развития, внутриутробной гибелью, клиническими признаками инфекции сразу после рождения и/или через несколько часов, дней (если инфицирование произошло интранатально).
Воспалительный процесс может локализоваться в каком-либо органе или приобретать системный (генерализованный) характер, в ряде ситуаций попадание инфекционного агента в макроорганизм не обязательно сопровождается клиническими проявлениями, что свидетельствует о бессимптомном или субклиническом течении инфекции [1-7].
Трансформация ПИ в генерализованный процесс обусловлена факторами, снижающими реактивность организма, а именно развитием внутриутробной и интранатальной гипоксии, первичными и вторичными иммунодефицитами [34-36].
Доказана статистически достоверная связь с развитием инфекции, специфичной для перинатального периода (ИСДПП) и тяжестью последствий с такими факторами, как время инфицирования во время беременности, порядок инфицирования (первичное/повторное инфицирование/хроническое), продолжительность разрыва плодных оболочек у матери, вид родоразрешения, социально-экономические условия и грудное вскармливание [37].
Для предупреждения внутриутробного инфицирования должны учитываться все провоцирующие факторы. Исключение их возможного воздействия должно осуществляться с прегравидарного этапа и в течение всей беременности и родов.
За период с 2017 по 2020 гг. в Российской Федерации (Приказ Росстата от 23.12.2024 № 674 «Об утверждении формы федерального статистического наблюдения № 32 «Сведения о медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам» и указаний по ее заполнению») заболеваемость новорожденных детей инфекциями, специфичными для перинатального периода, составила около 1,4% [5]. Инфекционная заболеваемость в акушерских стационарах недоношенных детей, родившихся с массой тела 1000 г. и более составила около 8%, недоношенных детей с ЭНМТ – около 27%, летальность в группах составила 1,6 и 21 %, соответственно.
Согласно данным Н.П. Шабалова (2020 г.) инфекционные заболевания, специфичные для перинатального периода регистрируются у 2,3% живорожденных и составляют 6% случаев ранней неонатальной заболеваемости [6].
Инфекции, специфичные для перинатального периода, подлежат учету и регистрации в журнале учета инфекционных заболеваний по месту их выявления в медицинских организациях, а также в территориальных органах, уполномоченных осуществлять федеральный государственный санитарно-эпидемиологический надзор [38].
Р39.8 Другая уточненная инфекция, специфичная для перинатального периода
Р39.9 Инфекция, специфичная для перинатального периода, неуточненная
Р37.9 Врожденная инфекционная или паразитарная болезнь неуточненная
В случаях, когда врожденные, перинатальные и паразитарные инфекции является уточненными (этиология и очаг), используется коды соответствующих нозологических форм инфекций – Р23, P37.0-37.5, P39.0-39.4, которые описаны/указаны в соответствующих клинических рекомендациях.
Утверждённой общей классификации ИСДПП, в том числе ВИ, не существует, но для каждой уточненной по этиологии инфекции и/или нозологической формы есть своя клиническая классификация. В этой связи, кодом МКБ Х Р39.8 следует шифровать инфекции, если у новорожденного в первую неделю жизни определяются клинико-лабораторные признаки воспалительной реакции с выявлением возбудителя, уточненная (вирусная, бактериальная, паразитарная, грибковая, смешанная (полимикробная, вирусно-бактериальная)) и/или наличие очага инфекции, не прописанных в клинических рекомендациях и МКБ -10.
Код Р39.9, Р37.9 (неуточненная), следует использовать в случае, когда у новорожденного в первую неделю жизни выявляются клинико-лабораторные и/или морфологические признаки воспалительной реакции без идентификации возбудителя и локализации воспалительного очага.
Ранние клинические симптомы врождённых/перинатальных инфекции, как правило, не имеют специфических проявлений [5, 6, 39]. У новорожденного сразу после рождения могут быть выявлены состояния, свидетельствующие о неблагоприятном течении внутриутробного периода, а именно признаки ЗВУР, морфофункциональная незрелость, врождённые пороки развития (ВПР), множественные дисморфии, рождение в состоянии асфиксии на фоне хронической внутриутробной гипоксии. С первых часов или в первые дни жизни (72 часа) нарастают признаки ухудшения состояния, как проявления инфекционного токсикоза: нарушение терморегуляции (нестабильная температура (≥38,50С или ≤36,00С), невозможность удерживать тепло самостоятельно), «мраморность», бледность кожи с сероватым оттенком, периоральный цианоз и/или акроцианоз, склерема, неясного генеза желтуха, ранняя и длительная желтушность слизистых оболочек и кожи, полиморфная геморрагическая сыпь (единичные, точечные петехии, экхимозы, сливные эритемы, крупные геморрагические и некротические очаги, с рождения или в ранние сроки, разной локализации), другие проявления геморрагического синдрома (желудочное, легочное кровотечение, макрогематурия, кровоточивость из мест проколов кожи). У новорожденного может быть снижение или отсутствие сосательного рефлекса, отказ от кормления, вялость, мышечная гипотония, гиперестезия, возбудимость или угнетение. Отмечаются эпизоды гипогликемии или гипергликемии, отечный синдром, респираторные нарушения (апноэ и/или тахипноэ, нарастание потребности в кислороде, в респираторной поддержке), проявления сердечно-сосудистой недостаточности (брадикардия (ЧСС сред. менее 110 уд./мин.) и/или тахикардия (ЧСС сред. свыше 180 уд./мин.), другие нарушения ритма, артериальная гипотензия (среднее артериальное давление менее 5 перцентиля для гестационного возраста). Возможно дисфункция со стороны желудочно-кишечного тракта (интолерантность к энтеральному питанию, вздутие живота, ослабление или отсутствие перистальтики при аускультации). При наличии манифестной/тяжелой инфекции, специфичной для перинатального периода инфекции могут быть следующие симптомы и синдромы: сепсис-подобный синдром (проводится дифференциальная диагностика с ранним неонатальным сепсисом), гепато-спленомегалия, цитопения (чаще моно – лейкопения, тромбоцитопения), пневмонит, гидроторакс, гепатит, чаще холестатический, патологическая желтуха, энтероколит/ гемоколит, асцит.
Клинические проявления инфекции при внутриутробном (антенатальном) или интранатальном инфицировании у новорожденного ребенка чаще всего манифестируют в первые 72 часа жизни ребёнка (ранние инфекции), в группе детей, родившихся с экстремально низкой массой тела манифестация может задерживаться до 5-7 суток жизни. В 85% случаях симптомы инфекционного заболевания появляются в первые 24 часа жизни, часто через 6-8 часов после рождения (очень ранние инфекции), у 5% развивается в течение 24-48 часов, у 10% признаки инфекции возникают на 2-3 сутки жизни. У недоношенных детей первые клинические проявления начинаются от момента рождения с проявлений респираторных нарушений, что маскирует их под респираторный дистресс новорожденного.
Общие клинические признаки при диагностике инфекционно-воспалительного процесса у новорожденных, обусловленные перинатальной инфекцией, имеют неспецифические симптомы. Важно провести дифференциальную диагностику с другими инфекционными нозологическими формами, включая прежде всего ранний неонатальный сепсис и врожденную пневмонию.
Критерии установления диагноза инфекции, специфичной для перинатального периода
Для подтверждения диагноза ИСДПП необходимо [4, 14, 15, 17-21]:
1) Тщательный сбор акушерско-гинекологического анамнеза и жалоб матери (см. раздел 1.2, 2.1);
2) Визуальный осмотр терапевтический новорожденного с выявлением одного или нескольких симптомов заболевания (см. раздел 1.6. Клиническая картина);
3) Лабораторные и инструментальные исследования для исключения очага инфекции (легкие, мочевыводящая система, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС)).
С целью подтверждения реализации перинатальной инфекции ребенку проводится лабораторное обследование, оцениваются признаки инфекционного процесса [5, 40-45]:
Общий (клинический) анализ крови развернутый:
- лейкопения менее 5*10/9/л или лейкоцитоз в 1-2 сутки жизни более 30*109/л; 3-7 с.ж. более 20* 109/л;
- нейтропения: 1-2 дня менее 5000 в 1 мкл; 3-5 день - менее 2000; 7 дней - менее 1700 мкл;
- нейтрофилез: более 20*109/л - 1-2 суток жизни; более 7-9*109/л - 3-7 суток жизни;
- нейтрофильный индекс (НИ): более 0,2;
- морфология нейтрофилов (исследуется в сомнительных случаях): токсическая зернистость, вакуолизация, появление телец Доли (базофильные участки в цитоплазме);
- тромбоцитопения: оценивается по номограммам, в зависимости от гестационного и паспортного возраста ребенка.
Лабораторные маркёры синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в анализе крови биохимическом общетерапевтическом [5, 6, 46-53]:
- повышенный уровень С-реактивного белка в крови (референсное значение по тест-системе к методике и типу анализатора) и других маркеров ССВО, принятых в конкретной медицинской организации (МО) (прокальцитонин, пресепсин и тд); с учетом того, что у новорожденных имеет место физиологический подъём С-реактивного белка в первые 2 дня жизни, выполнять его лучше не ранее 24 часов после рождения.
Метаболические изменения:
- эпизоды интолерантности к глюкозе (как минимум дважды, при соответствующей возрасту скорости поступления глюкозы): гипогликемия менее 2,6 ммоль/л; гипергликемия более 10 ммоль/л;
- метаболический ацидоз с лактатемией (лактат сыворотки крови выше 2 ммоль/л).
При наличии геморрагического синдрома: коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).
В раннем неонатальном периоде необходимо ИСДПП дифференцировать со следующими состояниями и нозологическими формами с подтверждённой этиологией:
- Внутриутробные инфекции (врожденная ЦМВИ, ВПГ 1,2,6 тип, токсоплазмоз);
- Неонатальный сепсис;
- Респираторный дистресс синдром (РДС) новорожденных;
- Врожденная пневмония;
- Менингит;
- Кардит;
- Некротизирующий энтероколит;
- ВПР: сердца, легких, диафрагмальная грыжа, кишечника, почек;
- Наследственные болезни обмена (НБО);
- Врождённые нарушения метаболизма;
- Асфиксия;
- Транзиторное тахипноэ новорожденных (ТТН);
- Неонатальная аспирация мекония;
- Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН).
Рекомендуется сбор акушерско-гинекологического анамнеза и жалоб матери для выявления группы риска развития инфекции, специфичной для перинатального периода [2, 4, 9, 19-21, 54-67].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии: к материнским факторам риска развития инфекции, специфичной для перинатального периода относятся:
- наличие острого или обострение хронического инфекционно-воспалительного заболевания;
- акушерские инвазивные диагностические или лечебные процедуры;
- наличие клинических признаков острых и персистирующих, в т.ч. бактериальных, инфекций до или во время родов;
- длительное, частое нахождения матери на стационарном лечении во время данной беременности, неоднократные курсы антибактериальной, гормональной и/или цитотоксической терапий;
- лабораторные данные у матери перед родами: повышенный уровень СРБ, лейкоцитоз (искл., лейкоцитоз после недавнего назначения кортикостероидов);
- выявление в родовых путях матери патогенных микроорганизмов, в первую очередь, стрептококка В (СГB) или его антигенов;
- дородовое излитие околоплодных вод (безводный промежуток ≥ 18 часов);
- повышение температуры матери тела во время родов ≥ 38° C на протяжении более 2 часов;
- внутриматочные вмешательства во время беременности;
- антибактериальная терапия у матери непосредственно перед родами или в родах защищенными пенициллинами или антибактериальными препаратами группы резерва;
- клинические проявления хориоамнионита или другой внутриамниотической инфекции;
- употребление матерью сырого мяса, сырых яиц, сырого молока или загрязнённых овощей и фруктов, либо контакт с фекалиями кошки во время беременности (Toxoplasma gondii);
- роды через естественные родовые пути при наличии первичной материнской инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го или 2-го типа (вирус простого герпеса);
- серонегативные матери, у которых развивается первичная инфекция во время беременности (цитомегаловирус) или обострение цитомегаловирусной инфекции у серопозитивных беременных (см. Клинические рекомендации «Врожденная цитомегаловирусная инфекция»);
- ВИЧ-инфекция у матери;
- употребление молочных продуктов и продуктов, не прошедших достаточной термической обработки (Listeria monocytogenes);
- бактериурия во время беременности.
Основные симптомы хориамнионита в любом их сочетании включают фебрильную лихорадку (температура тела 38,0°C), тахикардию у матери (100 ударов/минуту), тахикардию у плода (160 ударов/минуту), гноевидные или гноевидно-сукровичные влагалищные выделения из влагалища, иногда со зловонным запахом [66, 69]. В диагностическом плане важное значение имеет патолого-анатомическое исследование последа и/или патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала плаценты с выявлением характерных воспалительных изменений в сосудах фетальной части плаценты и стенке пупочного канатика (децидуит, фунизит, васкулит, инфильтрации тканей плаценты), что указывает на возможную реализацию инфекционного процесса у новорожденного и является дополнительным критерием при верификации диагноза ВИ или ИСДПП (патолого-анатомическое исследование последа и/или патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала плаценты является обязательным для подтверждения диагноза) [34, 35, 38, 66, 70, 71]. Признаками хориоамнионита являются наличие воспаления плодных оболочек, амниотической жидкости и децидуальной ткани.
Дополнительные факторы риска реализации ИСДПП [33, 67] включают:
- гестоз и другие осложнения беременности у матери;
- дефицит витамина D;
- преждевременный разрыв плодных оболочек;
- окрашенные меконием, со специфическим запахом околоплодные воды;
- преждевременные роды;
- дистресс плода;
- перинатальная гипоксия и асфиксия в родах;
- смерть детей в семье от тяжелых бактериальных инфекций в возрасте до 3 месяцев (подозрение на первичный иммунодефицит).
При сборе анамнеза матери важно подтверждение инфекции при микробиологическом (культуральном) исследовании отделяемого женских половых органов (и/или амниотической жидкости) на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, проведение рациональной антибактериальной терапии с целью снижения неонатальной заболеваемости и гнойно-септических осложнений у матери [66, 72].
Необходимо также изучить сведения о вакцинации матери, эпидемиологический анамнез, профессиональные вредности (работа в детских коллективах, с животными и т.п.), путешествия, особенно во время беременности (характерны для Эпштейн-Барр вирусной инфекции (ВЭБ инфекции), малярии, лихорадки Денге, вирусы Зика и др.), наличие заболеваний с экзантемой во время беременности; особенности течения настоящей беременности: тромбоцитопения неуточненной этиологии, угроза и преждевременные роды, ВПР, задержка роста плода (ЗРП), водянка плода, ранее имевшие место замершие беременности и антенатальная гибель, плацентарная недостаточность, много- и маловодие.
К неонатальным факторам относятся недоношенность и ЗВУР, особенно диспластический тип, множественные дисморфии, ВПР и структурные аномалии.
Новорожденному с предполагаемой реализацией ИСДПП, рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического по органам и системам [5, 6, 8, 9, 49, 50, 56, 58, 87, 119-129].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. раздел 1.6. Клиническая картина.
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП рекомендуется провести исследование общего (клинического) анализа крови развернутого с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследованием уровня тромбоцитов в крови, расчётом нейтрофильного индекса (НИ), абсолютного количества нейтрофилов, для выявления воспалительных изменений с повтором исследования в возрасте 48-72 часов и при завершении курса антибактериальной терапии для решения вопроса об отмене или продолжении (смене) антибактериальной терапии [8, 73-78, 88].
Для расчета нейтрофильного индекса:
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Для исследования общего (клинического) анализа крови развернутого с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследования уровня тромбоцитов в крови:
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: повышенный уровень НИ и низкое абсолютное количество нейтрофилов являются предикторами инфекции у новорожденных. Чувствительность показателя абсолютного количества нейтрофилов составляет 78%, специфичность - 73%, чувствительность НИ - 78%, специфичность - 75% [75-78, 88-90].
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП, рекомендуется провести микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность из пуповины или периферической вены и определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам с целью выявления и идентификации патогена, исключения сепсиса новорожденного и определения тактики антибактериальной терапии [58, 73, 81-83, 86-88, 91-93].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии: предпочтителен быстрый культуральный метод – (БКМ - Shell vial assay), при наличии возможности медицинской организации.
Микобиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность (в т.ч. и пуповинной) обладает высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики внутриутробной инфекции бактериальной этиологии [93]. Современные микробиологические исследования позволяют отличить истинную бактериемию от контаминации в культуре крови (с учетом возможности МО). Гемокультура считается отрицательной в отношении «Грам-» микроорганизмов при отсутствии роста в течение 48 часов, в отношении «Грам+» микроорганизмов при отсутствии роста колоний в ней в течение 72 часов. При этом гемокультура с высокой вероятностью считается контаминированной в случае появления роста колоний микроорганизмов позднее 72 часов инкубации. Современные системы позволяют идентифицировать возбудителя в 77%, 89%, 94% соответственно через 24 часа, 36 часа и 48 часов после забора крови. Отсутствие положительного результата высева из крови возбудителя НЕ исключает наличие инфекционного процесса у новорожденного (с учетом возможностей МО).
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП в случае интубации трахеи, рекомендуется провести микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на грибы (дрожжевые и мицелиальные) и определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам для выявления возбудителя, исключения пневмонии и определения тактики антимикробной терапии [73, 81-83, 86, 87, 94].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: предпочтителен быстрый культуральный метод – (БКМ - Shell vial assay) при наличии возможности медицинской организации.
В случае наличия факторов риска развития ИСДПП или клинические и/или лабораторные признаки течения инфекции у матери новорожденному с подозрением на течение ИСДПП рекомендуется селективное обследование на инфекционные патогены (Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Parvovirus B19, HHV6, Herpes simplex virus types 1, 2, Varicella-Zoster virus, Rubella virus, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Toxoplasma gondii, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma spp., Chlamydia spp., Treponema pallidum) для выявления возбудителей ИСДПП (Приложение А.3.2) [5, 6, 15, 47, 88, 91, 185].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: спектр основных исследований представлен в приложении А.3.2.
Проведение исследования крови методом ПЦР зависит от технических возможностей лаборатории МО. При отсутствии возможности количественного исследования допустимо проведение качественного исследования.
При получении результатов молекулярно-генетических анализов, подтверждающих этиологию инфекционного процесса, дальнейшая тактика ведения ребенка проводится в соответствии с существующими клиническими рекомендациями по конкретным нозологиям.
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП рекомендуется провести исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови с контролем через 48-72 часа для выявления признаков ССВО и в конце курса антимикробной терапии для определения тактики антибактериальной терапии (отмена или продолжение терапии) [95-104].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)
Комментарии: референсные значение определяется используемым методом и типом анализатора в МО.
СРБ начинает вырабатываться через 4-6 часов после развития инфекционного процесса, удваивается через 8 часов и достигает максимального пика через 36-48 часов. Оценка СРБ в первые 6-8 часов после рождения обладает низкой чувствительностью 35-50% и наличием ложноположительных результатов 30% [45, 46, 98, 99]. В этой связи, исследование уровня СРБ необходимо проводить через 24-48 часов после рождения (по показаниям возможно и ранее), а контроль не ранее 24-36 часов в динамике, что повышает чувствительность этого исследования до 74-98%, специфичность до 71-94% [5, 45, 98-101]. На повышение уровня СРБ в первые 24-48 часов после рождения могут влиять неинфекционные состояния новорожденного: травма, синдром мекониальной аспирации, ишемическое повреждение тканей и гемолиз [100-103]. Повышение уровня СРБ является ранним признаком бактериальной инфекции у доношенных детей, у недоношенных детей такая зависимость четко не доказана (чувствительность 68,5%, специфичность 85,5%) [102].
Определение и оценка других маркеров ССВО, для исключения генерализованного инфекционного процесса (неонатального сепсиса), проводится с учетом возможностей МО:
- исследование уровня пресепсина в крови (чувствительность 80-94%, специфичность 75-100%,). Известно, что уровень пресепсина не зависит от: гестационного возраста, массы тела, раннего постнатального возраста, способа родоразрешения. Исследование уровня пресепсина в крови и интерлейкина-6 не используются для определения дальнейшей тактики антимикробной терапии (отмена, смена, пролонгация курса), а только для ранней диагностики инфекционного заболевания [53, 105-111, 116-118];
- определение уровня интерлейкина -6 (IL-6) в крови (чувствительность 83-95%, ДИ 71-90% , специфичность 87- 95%, ДИ 78-93%) [112, 113].
- исследование уровня прокальцитонина (ПКТ) в крови оценивается в соответствии с пороговым значением в зависимости от возраста (часы) после рождения (чувствительность 87–94%, специфичность 74–90%). У новорожденных в течение первых 48 часов жизни отмечается физиологическое повышение ПКТ, признак инфекции ПКТ более 2,5 нг/мл, в первые 72 часа, после 72 – более 2,0 нг/мл [50]. Уровень ПКТ повышается в первые дни после травмы, хирургического вмешательства, тяжелых ожогов, у пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями [114, 115].
Определение и правильная оценка маркеров воспаления, использование в процессе диагностике комбинации указанных выше маркеров, повышает вероятность установления наличия инфекционного заболевания у новорожденного [16, 95-118].
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП и наличием неврологических нарушений, характерных для инфекционного поражения ЦНС, рекомендуется проведение спинномозговой пункции и микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), исследование уровня белка в спинномозговой жидкости для исключения менингита/энцефалита [58, 93, 94].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии: перед проведением спинномозговой пункции необходимо стабилизировать состояние новорожденного (респираторная терапия, лечение шока, судорог, геморрагического синдрома).
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП и наличием неврологических нарушений, характерных для инфекционного поражения ЦНС, рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР [5, 6, 58, 94].
Для микробиологического (культурального) исследования спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)
Для определения ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР:
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в спинномозговой жидкости методом ПЦР зависит от технических возможностей лаборатории МО. При отсутствии возможности количественного исследования допустимо проведение качественного исследования.
При получении результатов молекулярно-генетических анализов, подтверждающих этиологию инфекционного процесса, дальнейшая тактика ведения ребенка проводится в соответствии с существующими клиническими рекомендациями по конкретным нозологиям.
Новорожденному с течением ИСДПП для исключения инфекции мочевыводящих путей рекомендуется исследование общего (клинического) анализа мочи [73, 86, 93, 185].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП для исключения инфекции мочевыводящих путей при патологических изменениях в общем (клиническом) анализе мочи рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы [58, 73, 86, 93].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП при дыхательных нарушениях рекомендуется проведение рентгенографии лёгких с целью исключения пневмонии [5, 6, 47-49, 73, 91, 119-124].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии: необходимо определить причину дыхательных расстройств у новорожденного и установить соответствующий диагноз: «Врожденная пневмония», «Респираторный дистресс-синдром новорожденных», «Синдром аспирации мекония», «ВПР сердца», «ВПР легких», «Интерстициальные заболевания легких» и др.
Новорожденному с подозрением на течение ИСДПП рекомендуется проведение эхокардиографии (ЭхоКГ), нейросонографии (НСГ), ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) (УЗИ), ультразвукового исследования почек и надпочечников для оценки функции органов и систем [5, 6, 47, 49, 120].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: при сопутствующих нарушениях различных органов и систем проведение Эхо-КГ, НСГ, УЗИ могут способствовать своевременному назначению и коррекции симптоматической терапии. Необходимо исключить различные соматические заболевания (в первую очередь: ВПР: ВПС, ЦНС, ЖКТ и мочевыводящей системы (МВС).
Новорожденным с дисфункцией органов и систем, с целью контроля жизненно-важных функций и дифференциальной диагностики рекомендовано проведение суточного прикроватного мониторирования: измерение частоты сердцебиения (ЧСС), измерение частоты дыхания (ЧД), измерение артериального давления на периферических артериях (АД, в т.ч. САД), пульсоксиметрия (SpO2), термометрия общая, определение объема мочи [5, 6, 47-49, 120, 125-127].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)
Комментарии: при сопутствующих нарушениях функции различных органов и систем проведение указанных исследований могут способствовать своевременному назначению и коррекции посиндромной и симптоматической терапии.
Применяются при наличии показаний у коморбидных пациентов в соответствии с объемом, установленным для диагностики коморбидного заболевания/состояния.
3.1 Консервативное лечение
Этиотропная эмпирическая антибактериальная терапия назначается новорожденным детям при клинических и/или лабораторно-инструментальных признаках вероятной или доказанной, но без уточнения этиологии, ИСДПП.
Обоснованная интенсивная (посиндромная) терапия проводится при наличии показаний: коррекция метаболических, гемостазиологических нарушений, проявлений органной дисфункции.
Симптоматическая терапия.
Рациональное вскармливание (полное парентеральное питание, частичное парентеральное питание, вскармливание грудным молоком, вскармливание заменителями грудного молока, в том числе адаптированными молочными смесями).
Этиотропная терапия
Новорожденному при клинико-анамнестических факторах риска, 1-2 и более клинических симптомов и/или лабораторно-инструментальных признаках вероятной или доказанной, но без уточнения этиологии врожденной (перинатальной) инфекции рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной (антибактериальных препаратов системного действия, код по АТХ J01) терапии в ранние сроки [129-149].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: антибактериальная терапия (АБТ) при подозрении на реализацию ИСДПП, показана в ранние сроки после рождения следующим категориям детей: пациенты с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ, ЭНМТ); новорожденные, потребовавшие по тяжести состояния с рождения проведения инвазивной искусственной вентиляции легких, новорожденные с течением неонатальных судорог. Начинать АБТ целесообразно не позднее 2-х часов жизни, новорожденным ЭНМТ - в родильном зале.
Новорожденным массой тела более 1500 г при рождении АБТ назначается при наличии показаний по результатам первичного клинико-лабораторного обследования. АБТ, начатая при подозрении на реализацию инфекции, специфичной для перинатального периода в первые сутки жизни, отменяется при отсутствии клинико-лабораторных и инструментальных данных, подтверждающих инфекцию в течение 48-72-х часов жизни (после исследования уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, при возможности - исследования уровня прокальцитонина в крови).
При установленном диагнозе «инфекция, специфичная для перинатального периода» эмпирическая схема АБТ продолжается до получения результатов микробиологического исследования (микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы), обследования на инфекционные патогены (Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Parvovirus B19, HHV6, Herpes simplex virus types 1, 2, Varicella-Zoster virus, Rubella virus, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Toxoplasma gondii, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma spp., Chlamydia spp., Treponema pallidum) (приложение А.3.2) и оценки результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования с дальнейшим решением вопроса об отмене или дальнейшем назначении целенаправленной АБТ (в соответствии с чувствительностью выделенной микрофлоры).
При нормализации уровней маркеров ССВО и результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования новорожденного АБТ отменяется (схема в приложении А3.4).
Схемы стартовой АБТ (Приложение А3.3) [129, 132, 133, 143, 144].
Схема А: предусматривает проведение антибактериальной терапии новорожденным, анамнез матерей которых не отягощен. Целесообразно назначение эмпирической АБТ с применением пенициллинов широкого спектра действия (код АТХ J01CA) (ампициллин**), в сочетании с другими аминогликозидами (код АТХ J01GB) (#гентамицин**[140, 141], амикацин**, нетилмицин) или монотерапия комбинацией пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (код АТХ J01CR) (Ампициллин + [Сульбактам]**). При нарушении функции почек целесообразно решить вопрос об отмене других аминогликозидов (код АТХ J01GB) в индивидуальном порядке с учетом имеющихся данных анамнеза, результатов лабораторного и микробиологического обследования пациента.
Схема Б: предусматривает проведение антибактериальной терапии новорожденным, в анамнезе матерей которых имеются отягощающие факторы: хориоамнионит, внутриутробные вмешательства, длительный безводный промежуток (более 18 часов), повышенный СРБ, лихорадка в родах длительностью более 2 часов, АБТ у матери непосредственно перед родами и в родах, высев из цервикального канала стрептококка группы В. Схема «Б» также может рассматриваться в тех случаях, когда имеются факторы риска инфекции со стороны новорожденного (например, ОНМТ, ЭНМТ, ИВЛ). В данном случае целесообразно назначить комбинацию пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета- лактамаз (код АТХ J01CR) (Ампициллин + [Сульбактам]**) и других аминогликозидов (код АТХ J01GB) (#гентамицин**[140, 141], амикацин**, нетилмицин).
Предпочтение отдаётся парентеральному введению противомикробных препаратов системного действия (код АТХ J) (внутривенное введение лекарственных средств). Не следует назначать препараты, содержащие амоксициллин + клавулановая кислота** (код АТХ J01CR) в связи с возможным неблагоприятным воздействием клавулановой кислоты на кишечную стенку, особенно у недоношенных новорожденных.
Нецелесообразно включение в стартовую схему антибактериальной терапии цефалоспоринов первого поколения (код АТХ J01DB), цефалоспоринов второго поколения (код АТХ J01DС), цефалоспоринов третьего поколения (код АТХ J01DD), цефалоспоринов четвертого поколения (код АТХ J01DE) из-за отсутствия активности в отношении Listeria monocitogenes и Enterococcus spp., а также риска в отношении развития НЭК и инвазивного кандидоза у новорождённых ЭНМТ [129, 133, 145-148].
Схема В: применение целенаправленной антибактериальной терапии.
Целенаправленная антибактериальная терапия применяется при наличии у матери флоры, резистентной к препаратам стартовых схем АБТ «А» и «Б» и/или после получения результатов микробиологического обследования (микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы), обследования на инфекционные патогены (Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Parvovirus B19, HHV6, Herpes simplex virus types 1, 2, Varicella-Zoster virus, Rubella virus, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Toxoplasma gondii, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma spp., Chlamydia spp., Treponema pallidum) (приложение А.3.2) новорожденного с определением чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам [149-152].
В случае отсутствия чувствительности выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01) стартовой схемы, необходимо провести смену на антибактериальные препараты системного действия (код АТХ J01), к котором выявлена чувствительность, либо перейти на локальные протоколы с учетом микробиологического мониторинга отделения, где находится пациент.
В случае нарастания лабораторной активности, а также при подозрении на наличие нозокомиальной инфекции на фоне проводимой стартовой терапии целесообразно исследование биологического материала пациента из всех доступных локусов, обязательно микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, после чего необходимо провести коррекцию АБТ.
Продолжительность и тактика антибактериальной терапии определяется в каждом случае индивидуально и зависит от тяжести состояния ребенка и нормализации клинических, лабораторных и инструментальных данных [131-137, 152-154, 156-161].
Патогенетически обоснованная интенсивная терапия
Интенсивная терапия проводится в соответствии с клиническими/методическими рекомендациями в зависимости от имеющегося коморбидного заболевания/состояния (нормализация кислотно-основного состава, коррекция дыхательных и гемодинамических нарушений и др.) [5, 6, 47-49, 162, 163, 179]. Симптоматическая терапия
Симптоматическая терапия включает в себя назначение терапии в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (гемостатическая, противосудорожная, седативная и др.) и проводится по соответствующим клиническим/методическим рекомендациям в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса.
Рациональное вскармливание
Новорожденному с течением ИСДПП рекомендуется по возможности раннее начало энтерального питания (предпочтение отдаётся грудному молоку), при необходимости проводится полное парентеральное питание, частичное парентеральное питание, вскармливание адаптированными молочными смесями [180-184].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: новорожденному показано адекватное энтеральное питание, преимущество в энтеральном вскармливании отдается материнскому молоку. При невозможности грудного вскармливания (недостаточная лактация или наличии противопоказаний к грудному вскармливанию со стороны матери и ребенка) вскармливание новорожденного проводится адаптированной молочной смесью. В случае невозможности энтерального питания, с целью дотации необходимого для гестационного возраста уровня потребности в белках, жирах, углеводах, электролитах, объема жидкости показано парентеральное питание (ПП). ПП проводится растворами для парентерального питания (код АТХ В05ВА). Используются: аминокислоты (код АТХ В05ВА01), жировые эмульсии (код АТХ В05ВА02), углеводы (код АТХ В05ВА03), растворы электролитов (код АТХ В05ХА), препараты кальция (код АТХ А12АА).
3.2 Хирургическое лечение
Не применяется.
3.3 Иное лечение
Лечебно-охранительный режим подразумевает создание оптимальных условий выхаживания новорожденных.
В зависимости от тяжести состояния новорожденный с подозрением на течение ИСДПП, должен быть переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), палату интенсивной терапии (ПИТ) или в отделение патологии новорожденных (ОПН).
Недоношенному ребёнку показано пребывание в условиях термонейтральной среды, ограничение сенсорной стимуляции (защита от света, шума, прикосновений), контроль температуры тела (термометрия общая), в зависимости от терморегуляции, профилактика болевого синдрома.
Медицинская реабилитация проводится в зависимости от сопутствующей патологии и осложнений профильными специалистами (врач-невролог, врач-офтальмолог и др.).
Профилактика инфекции, специфичной для перинатального периода включает в себя своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний у матери во время беременности, которые описаны/указаны в соответствующих клинических рекомендациях, соблюдение правил и положений Постановления Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 г. № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней» (глава санитарно-эпидемического режима в акушерских стационарах, в отделениях для новорожденных детей) [38, 80, 164-176, 186-194].
Лечение новорожденных с инфекцией, специфичной для перинатального периода проводится в условиях круглосуточного стационара (ОРИТН, ПИТ, ОПНиНД, пост для новорожденных в детских больницах).
Показания к выписке пациента из медицинской организации:
1) Достигнута стабилизация состояния ребенка, отсутствуют признаки недостаточности органов и систем;
2) Нормализация маркеров воспаления;
3) Проведена отмена АБТ не менее, чем сутки до момента выписки с контролем ОАК и его обязательной интерпретацией в день перед выпиской;
4) Отсутствие других противопоказаний к выписке.
Прогноз заболевания может быть различным, в зависимости от срока гестации на момент рождения, степени выраженности инфекционного процесса, длительности его течения и коморбидности пациента.
У глубоко недоношенных детей, иммунодефицитных пациентов, перенёсших инфекцию, специфичную для перинатального периода, повышается риск развития ПВЛ, ретинопатии недоношенных, БЛД, инвалидизации, смерти.
