Дифлазон®
Инструкция по применению препарата
Торговое наименование: Дифлазон®Международное непатентованное или группировочное наименование: флуконазол
Лекарственная форма: раствор для инфузий
Состав
на 1 мл раствора:- Действующее вещество: флуконазол 2,00 мг
- Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,00 мг, вода для инъекций q.s. до 1,0 мл
Описание
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Флуконазол, грибковое противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетках грибов.
Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковой системой цитохрома P450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метиленстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов, этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола.
Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства системы цитохрома P450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства системы цитохрома Р450 млекопитающих.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1: 1 между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза полости рта и в меньшей степени кандидемии на терапию. Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.
Микробиология
Флуконазол продемонстрировал активность в условиях in vitro и при клинических инфекциях в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis); Candida glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, в то время как Candida krusei и Candida auris резистентны к флуконазолу. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
При внутривенном (в/в) введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporutn spp. и Trychophyton spp.
Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МИК определяется как промежуточная (16-32 мг/л) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Полностью не определены механизмы резистентности у некоторых резистентных (C. krusei) или потенциально резистентных (С. auris) грибов рода Candida.
Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)
Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document (2020 г.)» – редакция 3; Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам), (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2020-02-04)» редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.
| Противогрибковые препараты | Границы чувствительности, которые зависят от вида возбудителя (Ч) в мг/л | Границы чувствительности, которые не зависят от вида (Ч ) в мг/л |
|---|---|---|
| Candida albicans | Candida dublini-ensis | |
| Флуконазол | 2/4 | 2/4 |
*«Ч» – чувствительный; «Р» – резистентный.
A – границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения у организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.
Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.
- C. glabrata относится к возбудителям категории «П». Значения МИК для C. glabrata следует интерпретировать как устойчивые, если они превышают 16 мг/л. Значения чувствительности (≤0,001 мг/л) указаны, чтобы избежать ошибочного определения штаммов категории «П» как чувствительные («Ч»). «П» — чувствительный с повышенной экспозицией; микроорганизм классифицируется как чувствительный с повышенной экспозицией в том случае, если существует высокая вероятность успешного исхода терапии, поскольку экспозиция препарата увеличивается за счет коррекции режима дозирования или за счет соответствия терапию препарата в локализации инфекции.
Фармакокинетика
Флуконазол обладает хорошими фармакокинетическими характеристиками. Период полувыведения (Т½) составляет около 30 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентовФармакокинетика у женщин в период грудного вскармливания
В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
| Возраст | Доза | Т½ (час) | Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкгч/мл) |
|---|---|---|---|
| 11 дней-11 месяцев | Однократно - в/в 3 мг/кг | 23 | 110,1 |
| 5-15 лет | Многократно – в/в 2 мг/кг | 17,4* | 67,4* |
| 5-15 лет | Многократно – в/в 4 мг/кг | 15,2* | 139,1* |
| 5-15 лет | Многократно – в/в 8 мг/кг | 17,6* | 196,7* |
- показатель, отмеченный в последний день
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый третий день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний Т½ составлял 74 часа (в пределах 44-185 часов) в первый день, с уменьшением на 7 день в среднем до 53 часов (в пределах 30-131 часов) и на 13 день в среднем до 47 часов (в пределах 27-68 часов).
Значение AUC составляло 271 мкгч/мл (в пределах 173-385 мкг.ч/мл) в первый день, затем увеличивалось до 490 мкгч/мл (в пределах 292-734 мкг·ч/мл) на 7 день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167-566 мкг·ч/мл) к 13 дню.
Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в первый день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7 день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13 день.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
При однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Стах в плазме крови достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний Т½ 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пациентов пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Стах в плазме крови.
КК (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми пациентами.
Показания к применению
Препарат Дифлазон® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
- криптококковый менингит;
- кокцидиоидомикоз;
- инвазивный кандидоз;
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.
Препарат Дифлазон® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
- рецидив орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
- для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, получающие химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Препарат Дифлазон® показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
Препарат Дифлазон® применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Препарат Дифлазон® можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.
- Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента СҮРЗА4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
С осторожностью
- Печеночная недостаточность.
- Почечная недостаточность.
- Появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями.
- Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
- Потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, способствующая развитию подобных нарушений).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 T½) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, матери которых применяли флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевого отдела черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.
Данные, полученные в результате лечения нескольких тысяч беременных женщин с применением совокупной дозы ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре беременности, показывают, что общий риск возникновения пороков развития у плода не увеличивается. В одном крупномасштабном обсервационном когортном исследовании воздействие флуконазола для приема внутрь в первом триместре было связано с небольшим повышением риска пороков развития скелетно-мышечной системы, которое соответствовало приблизительно одному дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших лечение с применением совокупных доз ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими лечение лекарственными препаратами группы азолов для местного применения, и приблизительно четырем дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших лечение с применением совокупных доз 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ: 1,05-1,58) для флуконазола при приеме внутрь и 1,98 (95% ДИ: 1,23-3,17) для доз флуконазола выше 450 мг.
Период грудного вскармливания
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. подраздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Т½ препарата из грудного молока приблизительно равен Т½ из плазмы крови 30 часов. Предполагаемая
Способ применения и дозы
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменять соответственно образцом, когда результаты этих исследований дают известные. Стерьно. Вводить в/в, путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин, выбор способа применения зависит от клинического состояния пациента. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот в/в инфузионныии сутки не требуется.
Препарат содержит около 0,9 % раствора натрия хлорида. Флуконазол (100 мл) содержит 15,38 ммоль натрия, что соответствует 17,7 % максимальной суточной дозы (2 г натрия) для взрослого человека, рекомендованной ВОЗ.
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в моче и в мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в плазме крови и спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.
В ротоглотке, лимфоузлах, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, что превышает сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы 7,1 мкг/г.
Препарат выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный Т½ из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика у женщин в период грудного вскармливания
В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
| Возраст | Доза | Т½ (час) | Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкгч/мл) |
|---|---|---|---|
| 11 дней-11 месяцев | Однократно - в/в 3 мг/кг | 23 | 110,1 |
| 5-15 лет | Многократно – в/в 2 мг/кг | 17,4* | 67,4* |
| 5-15 лет | Многократно – в/в 4 мг/кг | 15,2* | 139,1* |
| 5-15 лет | Многократно – в/в 8 мг/кг | 17,6* | 196,7* |
- показатель, отмеченный в последний день
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый третий день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний Т½ составлял 74 часа (в пределах 44-185 часов) в первый день, с уменьшением на 7 день в среднем до 53 часов (в пределах 30-131 часов) и на 13 день в среднем до 47 часов (в пределах 27-68 часов).
Значение AUC составляло 271 мкгч/мл (в пределах 173-385 мкг.ч/мл) в первый день, затем увеличивалось до 490 мкгч/мл (в пределах 292-734 мкг·ч/мл) на 7 день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167-566 мкг·ч/мл) к 13 дню.
Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в первый день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7 день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13 день.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
При однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Стах в плазме крови достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC 76,4 ± 20,3 мкгч/мл, а средний Т½ 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пациентов пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Стах в плазме крови.
КК (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми пациентами.
Показания к применению
Препарат Дифлазон® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
- криптококковый менингит;
- кокцидиоидомикоз;
- инвазивный кандидоз;
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.
Препарат Дифлазон® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
- рецидив орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
- для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, получающие химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Препарат Дифлазон® показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
Препарат Дифлазон® применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Препарат Дифлазон® можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.
- Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента СҮРЗА4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
С осторожностью
- Печеночная недостаточность.
- Почечная недостаточность.
- Появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями.
- Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
- Потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, способствующая развитию подобных нарушений).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 T½) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, матери которых применяли флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевого отдела черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.
Данные, полученные в результате лечения нескольких тысяч беременных женщин с применением совокупной дозы ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре беременности, показывают, что общий риск возникновения пороков развития у плода не увеличивается. В одном крупномасштабном обсервационном когортном исследовании воздействие флуконазола для приема внутрь в первом триместре было связано с небольшим повышением риска пороков развития скелетно-мышечной системы, которое соответствовало приблизительно одному дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших лечение с применением совокупных доз ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими лечение лекарственными препаратами группы азолов для местного применения, и приблизительно четырем дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших лечение с применением совокупных доз 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ: 1,05-1,58) для флуконазола при приеме внутрь и 1,98 (95% ДИ: 1,23-3,17) для доз флуконазола выше 450 мг.
Период грудного вскармливания
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. подраздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Т½ препарата из грудного молока приблизительно равен Т½ из плазмы крови 30 часов. Предполагаемая
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При применении препарата Дифлазон® необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог при управлении транспортными средствами, механизмами.
Форма выпуска
Раствор для инфузий, 2 мг/мл.
По 100 мл препарата помещают во флакон из бесцветного стекла (тип І), укупоренный резиновой пробкой, с обкаткой алюминиевым колпачком (на боковой стороне которого указана серия не расфасованного препарата) и закрытый цветной пластмассовой крышкой с контролем первого вскрытия.
По 1 флакону помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (флакон в пачке картонной).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Производитель
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Фасовщик (Первичная упаковка)
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка)
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50
Тел.: (495) 994-70-70, факс: (495) 994-70-78
Выпускающий контроль качества
АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50
Тел.: (495) 994-70-70, факс: (495) 994-70-78
Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей
ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1
Тел.: (495) 981-10-95, факс: (495) 981-10-91
