Кустодиол

Инструкция по медицинскому применению препарата

Дата регистрации: 28.04.10
Торговое (патентованное) название: Кустодиол
Международное непатентованное название (МНН):
Лекарственная форма и назначение: раствор для перфузий

Состав
1000 мл раствора содержат:

• активные компоненты: L-гистидин – 27,9289 г, L-гистидина гидрохлорид моногидрат - 3,7733 г, натрия хлорид 0,8766 г, магния хлорид гексагидрат - 0,8132 г, калия хлорид - 0,6710 г, маннитол 5,4651 г, L-триптофан 0,4085 г, кетоглутарат калия - 0,1842 г (что соответствует а-кетоглутаровой кислоте - 0,1760 г), кальция хлорид дигидрат - 0,0022 г;
• вспомогательные вещества: вода для инъекций до 1 л, раствор калия гидроксида 2 М - q.s. до рН 7,0 – 7,2.

Описание:
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Кардиоплегическое средство
Код АТХ: ВB05XA16

Фармакологические свойства
Фармакодинамика:
КУСТОДИОЛ продлевает устойчивость органов к гипоксии по двум основным механизмам:
(1) электролиты, входящие в состав препарата Кустодиол, обеспечивают блокаду запуска энергозатратных процессов, снижая энергетические потребности органа до минимального уровня;
(2) гистидиновый буфер ингибирует гликолиз, приводящий к образованию молочной кислоты, замедляет снижение рН в тканях, происходящее в условиях ишемии органа и вызывающее увеличение доли энергии, выделяющейся по анаэробному механизму в ходе гликолиза.

КУСТОДИОЛ обеспечивает эффективную защиту сердца от ишемических повреждений в условиях общей умеренной гипотермии продолжительностью до 180 мин после однократного введения, а также защиту органов человека при их трансплантации.
Кетоглутарат калия участвует в окислительных процессах с выделением энергии на начальных стадиях кардиоплегии и при возобновлении сердечной активности.
Триптофан способствует защите клеточных мембран от разрушения.
Маннитол защищает клетки от отёка.
Осмоляльность препарата КУСТОДИОЛ несколько меньше осмоляльности плазмы крови и внутриклеточного пространства.
В зависимости от вида и продолжительности хирургической операции, от методических особенностей её проведения и массы тела пациента объем препарата КУСТОДИОЛ, попадающего в систему циркуляции крови, может составлять от 100 мл до 3,0 л.

Фармакокинетика:
Кетоглутарат калия метаболизируется главным образом в цикле лимонной кислоты.
Маннитол, практически не метаболизируясь, выводится почками.
В течение первых 24 часов после пропускания препарата КУСТОДИОЛ концентрации триптофана и гистидина могут быть повышены по сравнению с нормальными значениями, однако достаточно быстро эти аминокислоты метаболизируются преимущественно в печени, но также выводятся через почки.

Показания к применению:
Кардиохирургические операции в условиях холодовой кардиоплегии с использованием аппарата искусственного кровообращения, защита сердца от ишемических повреждений, защита донорских органов (почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа) от ишемии при трансплантации, сохранение трансплантируемых органов, хранение венозных и артериальных трансплантатов

Противопоказания:
Отсутствуют.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Данные о клиническом применении препарата Кустодиол во время беременности и в период лактации отсутствуют.
Не рекомендуется применять препарат во время беременности и в период лактации. Применение препарата Кустодиол возможно в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
При экстренных операциях во время беременности или в период грудного вскармливания при окончании кардиоплегии следует аспирировать препарат Кустодиол из правых отделов сердца.

Способ применения и дозы:

1. Кардиохирургические операции

Основные рабочие параметры:

• температура раствора, поступающего в корень аорты, 5-8 °С;
• скорость подачи 1 мл на 1 г оценочной массы сердца (у взрослых масса сердца составляет в норме 0,5% от массы тела, у детей - 0,6%).

У взрослых начальное перфузионное давление, измеряемое в корне аорты, должно составлять 100-110 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 140-150 см над уровнем сердца), а после остановки сердца 40-50 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 50-70 см над уровнем сердца).
У детей и подростков начальное перфузионное давление должно составлять 80-90 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 110-120 см над уровнем сердца), после остановки сердца до 30-40 мм рт. ст. (флакон или пакет расположен на высоте 40-50 см над уровнем сердца).
Время перфузии у взрослых и у детей (подростков) должно составлять не менее 6-8 мин для достижения концентрационного и температурного равновесия в области миокарда. Декомпрессию левого желудочка следует проводить на начальной стадии кардиоплегии. Раствор подают под гидростатическим давлением либо с помощью насоса, контролируя время подачи и давление в корне аорты.

Высокое начальное перфузионное давление требуется для:

1. надежного замыкания клапанов аорты;
2. быстрого вымывания крови из коронарной системы и быстрой остановки сердца;
3. быстрого охлаждения сердца и защите его в условиях недостатка кислорода.

Начало кардиоплегии.
Емкость (пакет или флакон) с препаратом КУСТОДИОЛ вынимают из холодильника непосредственно перед началом введения во избежание нагрева жидкости до температуры выше 8 °С. Насыщать раствор газообразным кислородом или смесью кислорода и углекислого газа не требуется; более того, это может иметь отрицательные последствия для миокарда. Раствор содержит 0,6 об.% кислорода этого количества достаточно для жизнеобеспечения остановленного сердца в данных условиях. После подсоединения трубки перфузионной магистрали к емкости с раствором следят за тем, чтобы ловушка полностью заполнилась жидкостью и микропузырьки воздуха не попали с раствором в область миокарда.

Основной этап кардиоплегии.
Раствор, охлажденный до 5-8 °С, подают в коронарные артерии под гидростатическим давлением около 100 мм рт. ст. (флакон или пакет располагают на высоте около 140 см над уровнем сердца) или с помощью насоса. Концентрационное и температурное равновесие в области миокарда достигается за 6-8 мин. При значительном стенозе коронарных сосудов рекомендуется сохранять давление на верхней границе интервала, т.е. около 50 мм рт. ст.
Соответственно увеличивается продолжительность подачи раствора.
У детей раствор подают 6-8 мин при перфузионном давлении 40-50 мм рт. ст. и скорости 1 мл/мин/г массы сердца.
Оперирующий хирург определяет, есть ли необходимость во введении дополнительного объема препарата КУСТОДИОЛ. Дополнительно подаваемый раствор должен иметь исходную температуру 5-8 °С, время пропускания не менее 2-3 мин при той же скорости, что и на начальном этапе кардиоплегии.

Окончание кардиоплегии.
Кардиоплегию завершают открытием аорты. Поскольку миокард к концу кардиоплегии имеет пониженный тонус, рекомендуется подавать кровь под давлением не более 40 мм рт. ст. в течение приблизительно 2 мин. По мере нарастания сердечной активности повышают артериальное давление до нормальных значений. В большинстве случаев сердце запускается самопроизвольно. Если этого не происходит, проводят дефибрилляцию (обычно однократную).
В условиях искусственного кровообращения и системной гипотермии (27-29 °С) после пережатия аорты в распоряжении хирурга имеется до 180 мин времени, в течение которых сердце не претерпевает заметных необратимых изменений.
Следует помнить, что полная инактивация миокарда в описываемых условиях повышает его чувствительность к механическим воздействиям, поэтому необходимо обращать внимание на адекватную разгрузку желудочков и соблюдение рекомендуемых параметров перфузии. Эти соображения особенно важны при операциях на сердце у детей всех возрастных групп.

Предупреждение:
Недостаточное охлаждение препарата КУСТОДИОЛ перед введением может привести на завершающей стадии кардиоплегии к явлению так называемого «кальциевого парадокса» - разрушению клеток миокарда при возобновлении кровотока через сердце.

1а. Трансплантация сердца
Доставка пересаживаемого сердца к реципиенту должна осуществляться в препарате КУСТОДИОЛ, охлажденном до 2-4 °С.

2. Трансплантация почки

2а. Забор органа:

• температура раствора 5-8 °C;
• скорость перфузии 1,5 мл/мин/г оценочной массы почки (в среднем 150 г у взрослого человека);
• давление перфузии, измеряемое в месте ввода канюли в корень почечной артерии, 90-110 мм рт. ст. (емкость с раствором расположена на высоте 120-140 см над уровнем почки);
• время перфузии не менее 8-10 мин (чтобы обеспечить гомогенное распределение раствора во внеклеточном пространстве, включая промежуточную ткань и систему почечных канальцев);
• дополнительные мероприятия: до начала перфузии рекомендуется обеспечить усиленный диурез с помощью мочегонных средств или гидратацией донора.

методические указания:
контролируют время перфузии и высоту расположения емкости с раствором над уровнем почки либо, если раствор подается с помощью насоса, время перфузии и давление на конце почечной канюли.

2б. Сохранение и транспортировка органа
Донорскую почку сохраняют и транспортируют в препарате КУСТОДИОЛ, охлажденном до 2-4 °С. Продолжительность защиты органа от ишемических повреждений достигает 48 час.

3. Трансплантация печени
Используют препарат КУСТОДИОЛ, охлажденный до температуры от 0 до 4° С.
Если забирается только печень, препарата КУСТОДИОЛ расходуется меньше, чем при мультиорганном заборе, но продолжительность промывки всё равно должна составлять не менее 8 мин, предпочтительно 10-15 мин, причем важно следить за хорошим протеканием раствора, как через артерию, так и через воротную вену.
Раствор подают под гидростатическим давлением (емкость с раствором распо-
лагают на высоте 100 см над уровнем сердца) в течение не менее 8 мин (предпоч-
тительно 10-15 мин).
Перед началом введения рекомендуется провести интенсивную гепариниза-
цию крови.

Трансплантация
Удаленную печень полностью погружают в холодный КУСТОДИОЛ и сохра-
няют в таком состоянии вплоть до начала операции приживления. Транспортировку
осуществляют в термоконтейнере в холодном препарате КУСТОДИОЛ при полном
погружении органа. Накопленный опыт показывает, что при соблюдении перечис-
ленных условий время защиты органа от ишемии достигает 12 - 15 час.
Если печень удаляют у пациента с целью резекции опухоли ex corpore, на всех
этапах операции следует заботиться о том, чтобы удаленный орган максимально
возможное время находился в холодном препарате КУСТОДИОЛ, а ретранспланта-
цию начинать сразу после завершения резекции.

4. Защита поджелудочной железы
Трансплантацию поджелудочной железы проводят при тех же значениях пер-
фузионного давления, времени и объема раствора, что и при пересадке печени (раз-
дел 3).

5. Трансплантаты вен и/или артерий
Трансплантаты вен (обычно части большой подкожной вены ноги) либо
трансплантаты артерий (обычно части внутренней грудной артерии) можно сохра-
нять в холодном препарате КУСТОДИОЛ (объем раствора 50-100 мл, температура
5-8°C).

6. Мультиорганный забор
Основные методики стандартизованы и описаны в руководствах по оператив-
ной хирургии. Техника проведения самой перфузии под гидростатическим давлени-
ем также опубликована. Используются распространенные перфузионные системы с
трубками большого внутреннего диаметра.
Поскольку при рабочих температурах препарата КУСТОДИОЛ (0-4 °С) вяз-
кость раствора остается низкой, небольшого избыточного давления в системе доста-
точно для эффективного охлаждения и отмывки донорского органа в течение огра-
ниченного промежутка времени, которым располагают трансплантологи. Сам до-
норский орган в этих условиях подвергается минимальным механическим воздейст-
виям.
Раствор подают под гидростатическим давлением (емкость с раствором рас-
полагают на высоте 100 см над уровнем сердца) в течение не менее 8 мин (предпоч-
тительно 10-15 мин).
Перед началом введения рекомендуется провести интенсивную гепариниза-
цию крови.

Методические указания:
Препарат КУСТОДИОЛ подают через супраренальную аорту или в одну из
подвздошных артерий с помощью специальной перфузионной системы, обращая
внимание на отсутствие пузырьков воздуха. В начале перфузии хирург открывает
полую вену, что обеспечивает беспрепятственное протекание и удаление раствора.
Весь предназначенный объем раствора проходит через брюшную аорту, что позво-
ляет защищать одновременно все органы брюшной полости. Также необходимо
тщательно промыть холодным препаратом КУСТОДИОЛ желчные протоки. Обыч-
но это делают либо in corpore, либо ex corpore с помощью катетера небольшого диа-
метра. На промывку расходуется не менее 100 мл раствора.

7. Транспортировка донорского органа
Хотя в отдельных клиниках имеются различия в рекомендациях по сохране-
нию донорских органов при их транспортировке, наибольшее распространение по-
лучила методика «тройного стерильного пакета». В 1-ый стерильный пакет, который
заранее подбирается по размерам в зависимости от размера органа, предварительно
заливают холодный КУСТОДИОЛ в объеме, обеспечивающем полное погружение
органа, и помещают этот пакет в емкость со льдом. Заклеивают свободные края па-
кета адгезивной лентой и помещают 1-ый пакет с находящимся в нем донорским ор-
ганом во 2-ой стерильный пакет с холодным препаратом КУСТОДИОЛ. Донорский
орган получает тем самым дополнительную защиту на случай нарушения целостно-
сти 1-го пакета, улучшается термостатирование органа.
Комплект из 2-х пакетов помещают в стерильный контейнер с крышкой, всё вместе
помещают в коробку, заполненную ледяной крошкой. Прикладывают информацию,
касающуюся донора и донорского органа, результаты лабораторных анализов и
пробы крови донора. Перевозить коробку к месту операции по приживлению органа
нужно как можно скорее.
Температура донорского органа на всех этапах его перемещения должна под-
держиваться в интервале от 2 до 4 °C!

Побочные эффекты:
Не обнаружены.

Передозировка при кардиохирургических операциях:
Попадание больших объемов препарата КУСТОДИОЛ (более 3 л) в систему
циркуляции крови может привести к нежелательному повышению общего объема
циркуляции и к опасному снижению концентраций ионов натрия, калия, магния и
кальция в крови.
Если данные анализа на натрий и калий в экстракорпоральном кровообраще-
нии подтверждают существенное снижение их концентрации по сравнению с нор-
мой, оба электролита должны быть восполнены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Данные по взаимодействию препарата КУСТОДИОЛ с такими лекарственны-
ми средствами, как сердечные гликозиды, диуретики, нитраты, антигипертензивные
средства, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ис-
пользуемыми в предоперационном периоде, отсутствуют.

Меры безопасности:
(1) КУСТОДИОЛ не предназначен для внутривенного или внутриартериаль-
ного введения;
(2) нельзя использовать КУСТОДИОЛ независимо от срока годности, если:
(а) раствор потерял прозрачность,
(б) раствор окрашен в интенсивно желтый цвет (смотри раздел «Описа-
ние»).

Удаление отработанного или неиспользованного раствора:
Отработанный или неиспользованный КУСТОДИОЛ разбавляют водой и сли-
вают в канализацию.

Форма выпуска:
Раствор для перфузий (флаконы из стекла) 500, 1000 мл; (пакеты из комбини-
рованного полимерного материала с двумя портами) 1000, 2000, 5000 мл.
По 6 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в ко-
робку из картона коробочного. На коробку наклеивают этикетку.
По 2, 4 или 6 пакетов вместе с инструкцией по применению помещают в ко-
робку из картона коробочного. На коробку наклеивают этикетку.

Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 до 15 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступных для детей местах.

Срок годности:
12 месяцев с даты, указанной на этикетке.
Не применять раствор по истечении срока годности!

Условия отпуска:
Применяется только в условиях стационаров.

Наименование и адрес производителя:
Др. Франц Кёлер Хеми ГмбХ
Вернер-фон-Сименс штрассе, 22 64625 Бенсхайм, Германия
Тел. (+49) 6251 1083-0 Факс (+49) 6251 1083-146
www.koehler-chemie.de

Наименование и адрес организации, уполномоченной производителем на при-
нятие претензий по качеству препарата:
ЗАО «Мединторг»
123103, г. Москва, проспект Маршала Жукова, д.74, корп.2.
Тел./факс: (495) 921-25-15 (многоканальный)
www.medintorg.ru