Метотрексат

Регистрационный номер: P N000970/01

Торговое наименование: Метотрексат

Международное непатентованное наименование: метотрексат

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит:

• действующее вещество: метотрексат (в пересчете на 100% вещество) – 2,5 мг;
• вспомогательные вещества: сахароза (сахар), крахмал картофельный, тальк, кальция сте-
  арат, кросповидон, повидон (К 25);
• состав оболочки:
  • состав внутренней оболочки: сахароза (сахар), магния гидроксикарбоната гидрат, мука
    пшеничная;
  • состав внешней оболочки: сахароза (сахар), магния гидроксикарбоната гидрат, мука пше-
    ничная, повидон (К 25), желатин, краситель азорубин Е 122 (кармуазин, краситель кислот-
    ный красный 2C), титана диоксид Е 171, воск, тальк.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до тем-
но-розового цвета; на поперечном разрезе видны два слоя оболочки и ядро. Слой оболоч-
ки от розового до темно-розового цвета и слой белого цвета. Ядро от желтого до оранже-
во-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство (антиметаболит), иммунодепрессивное средство.

Код АТХ

L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов (аналогов фоли-
евой кислоты). Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении ди-
гидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фраг-
ментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит
синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к дей-
ствию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный
мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная про-
лиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, мето-
трексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необрати-
мого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обу-
словлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата. У пациентов с ревматоидным
артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость,
скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном
применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревма-
тоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по
сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации
клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность – 60%.
Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м², что, возможно, связа-
но с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95%. Время
достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме – 4 ч. Пища
замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме.
Связь с белками плазмы 50%, преимущественно с альбумином.

Распределение

В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в
виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких
недель или месяцев.
При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер
(после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие кон-
центрации). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, ос-
новная часть в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой
формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Выведение

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее
30 мг/м², в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе – 3-10 ч при применении
малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недо-
статочности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.
Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозы и способа
введения. От 80 до 90% выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации
и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10% от введен-
ной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное
применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвер-
гаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в
сыворотке крови.
У детей биодоступность варьирует от 23 до 95%. Время достижения максимальной кон-
центрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы
15 мг/м². Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м². Пе-
риод полувыведения составляет 0,7-5,8 ч.

Показания к применению

• Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза;
• неходжкинские лимфомы;
• трофобластические опухоли;
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
• ревматоидный артрит у взрослых;
• ювенильный артрит в форме полиартрита, при отсутствии ответа на терапию не-
  стероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• тяжелые формы псориаза у взрослых, при отсутствии ответа на другие виды тера-
  пии, включая фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту
  препарата;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• тяжелое нарушение функции печени (билирубин в сыворотке крови более 5 мг/дл
  (85,5 ммоль/л));
• нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия
  костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
• тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и
  ВИЧ-инфекция;
• чрезмерное употребление этанола;
• синдром иммунодефицита;
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
• изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в
  активной фазе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет;
• одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалици-
  ловой кислотой;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная
  мальабсорбция;
• целиакия и непереносимость глютена.

С осторожностью

С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушений функции печени и по-
чек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препа-
ратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального
или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной,
грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного забо-
левания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с
больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа,
корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагры (в том числе
в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в том числе в анамнезе), инфекции и воспале-
ния слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и
12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествую-
щей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (рН мочи менее 7), у детей и пожи-
лых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Метотрексат противопоказан при беременности, поскольку имеются данные о повышен-
ном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании беремен-
ности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые пороки развития
и врожденные аномалии развития конечностей) у людей.

Поэтому у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно
исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на беремен-
ность. Необходимо повторно проходить тест на беременность во время лечения в соответ-
ствии с клинической целесообразностью (например, при отсутствии контрацепции).
Пары следует в полной мере проинформировать о серьезных рисках для плода в случае
возникновения беременности во время лечения.

Женщинам нельзя допускать беременности во время применения метотрексата. Пациен-
там с детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать эффек-
тивные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение минимум 6 ме-
сяцев после прекращения лечения.

Если беременность наступила во время лечения, необходимо немедленно прекратить
прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Период грудного вскармливания

Метотрексат проникает в грудное молоко и существует риск токсического действия на
ребенка. При приеме препарата в дозе 15 мг/нед и более, а также при других схемах при-
менения, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Передозировка

Исходя из пострегистрационных данных, передозировка метотрексатом обычно возникала
после перорального применения, однако может происходить и при внутривенном или
внутримышечном введении. В сообщениях о пероральной передозировке сообщалось о
случайном приеме недельной дозы ежедневно (общая доза или разделенная на несколько
однократных доз).

Симптомы

Главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы
кроветворения и со стороны пищеварительной системы (лейкопения, тромбоцитопения,
анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы в ротовой
полости, тошнота, рвота, изъязвления и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях симп-
томов токсичности не было.
Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случа-
ях дополнительно сообщалось о сепсисе, септическом шоке, почечной недостаточности и
апластической анемии.

Лечение

Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтра-
лизует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата
вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превыша-
ющей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концен-
трации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачи-
вание мочи (рН более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его
метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают
элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет ин-
тенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-
flux") диализаторов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного
употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего применения других гепатотоксич-
ных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). Паци-
енты, дополнительно получающие гепатотоксичные лекарственные препараты, должны
находиться под тщательным наблюдением. Во время лечения метотрексатом следует ис-
ключить употребление этанола (алкоголя).

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает риск развития
панцитопении.
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды и сульфонамиды могут сни-
жать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентра-
ция в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы
(фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может по-
вышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) и нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП) не следует применять перед или во время
лечения высокими дозами метотрексата. НПВП, включая салициловую кислоту, снижают
канальцевую секрецию метотрексата и могут увеличивать его токсичность. Следует с
осторожностью применять НПВП и низкие дозы метотрексата.
Сообщалось о связанных с сочетанным применением НПВП серьезных нежелательных
реакциях, в том числе с летальным исходом, таких как внезапное стойкое подавление
функции костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, осо-
бенно после приема больших доз метотрексата.

При наличии факторов риска, таких как нарушение функции почек, применение НПВП
одновременно с метотрексатом не рекомендуется. Токсичность метотрексата при сов-
местном применении с другими базовыми противоревматическими препаратами (напри-
мер, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн,
циклоспорин) не изучалась, и усиление токсического действия метотрексата не может
быть исключено. Такие пероральные антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол и
не всасываемые в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижать всасыва-
ние метотрексата в кишечнике или влиять на печеночно-кишечную циркуляцию посред-
ством ингибирования микрофлоры кишечника и метаболизма метотрексата бактериями.

В случае предварительного лечения лекарственными препаратами, которые могут оказы-
вать неблагоприятное действие на костный мозг (например, производными амидопирина,
фенитоином, цитостатиками, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом,
хлорамфениколом, пириметамином), следует учитывать возможность тяжелого наруше-
ния функции кроветворения во время лечения метотрексатом. Описано развитие панцито-
пении при применении метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметами-
ном, вероятно вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кис-
лоты из-за взаимодействия этих веществ и метотрексата.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,
сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие мето-
трексата может усиливаться. Поэтому препарат также следует применять с особой осто-
рожностью при уже имеющемся дефиците фолиевой кислоты.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препара-
тов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата
Совместное применение эритроцитной массы и метотрексата требует особого контроля
состояния пациентов, поскольку возрастает риск повышения токсичности препарата
вследствие высокой концентрации метотрексата в сыворотке крови.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с со-
путствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противо-
подагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозури-
ческих противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития
нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения
метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно при-
менять аллопуринол).
В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последне-
го может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При сочетанном применении ингибиторов протонной помпы (например,
омепразола, пантопразола или лансопразола) почечная элиминация метотрексата может
задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита
7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремо-
ра. Поэтому совместное применение ингибиторов протонной помпы с высокими дозами
метотрексата следует исключить, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков,
содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный
чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во внимание
фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и про-
тивоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови),
фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила). В случае сочетанно-
го применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую
кислоты, в том числе поливитамины, содержащие фолиевую кислоту или ее производные,
могут снижать эффективность терапии метотрексатом. Одновременно применение фолие-
вой кислоты или фолиниевой кислоты может снижать токсическое действие метотрексата
(желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности «печеноч-
ных» ферментов).

Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверить концентра-
цию витамина В12 поскольку потребление фолата может маскировать состояние дефицита
витамина В12 особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.
Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови метотрексата токсичность
препарата может быть увеличена на фоне одновременного применения дериватов амидо-
пирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных кон-
трацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфонамидов,
тетрациклинов и транквилизаторов, препаратов сульфанилмочевины, пенициллинов,
пристамицина и хлорамфеникола. Поэтому при совместном применении метотрексата па-
циенты должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости одновре-
менного применения метотрексата и НПВП следует контролировать периферическую кар-
тину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение ме-
тотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облуче-
ние) был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию. Во время лечения мето-
трексатом не следует одновременно проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет
ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием оксида азота (динитроген оксида) усиливает
действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, повышая его токсичность и
приводя к тяжелой непрогнозируемой миелосупрессии, стоматиту и нейротоксичности
при интратекальном применении. Тяжесть этих нарушений может быть снижена при ис-
пользовании кальция фолината.
Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.
Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную
концентрацию, и биодоступность первого. При совместной терапии может потребоваться
коррекция дозы меркаптопурина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию мето-
трексата, увеличивая элиминацию препарата.
Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, тримето-
прим/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлокса-
цин, парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды, сла-
бые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.
Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать
развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической
невралгии.
На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных реакций со
стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные
эпизоды.
Сообщалось о снижении клиренса метотрексата при совместном применении леветира-
цетама и метотрексата, что приводило к повышению концентрации последнего до потен-
циально токсических уровней и к увеличению продолжительности нахождения препарата
в плазме. Концентрации метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролиро-
вать у пациентов, совместно получающих оба эти препарата.
Описывались случаи подавления функции костного мозга и снижения концентрации
фолата при совместном применении триамтерена и метотрексата.

Особые указания

Препарат Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с
ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имею-
щим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями дей-
ствия.
Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе
с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном
риске и необходимых мерах предосторожности. Отмена метотрексата не всегда приводит
к полному разрешению нежелательных реакций.
В процессе лечения препаратом Метотрексат пациенты должны находиться под тщатель-
ным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсическо-
го действия и неблагоприятных эффектов.
При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое
внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неде-
лю!
Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций
метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей
к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами.
За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное
наблюдение с тем, чтобы можно было выявлять и оценивать признаки возможных токси-
ческих эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.
Перед началом лечения препаратом Метотрексат или при возобновлении терапии после
перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной
формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз,
концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в
плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плаз-
мы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При
наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкуле-
за и вирусных гепатитов.
Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентра-
ции креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина,
доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более
чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.
Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах,
количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, ука-
занных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество
тромбоцитов от 50000 до 100000/мкл).
Самый низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно
отмечается в период от 5 до 13 дней после внутривенного применения метотрексата (с пе-
риодом восстановления от 14 до 28 дней). Количество лейкоцитов и нейтрофилов может
иногда снижаться два раза: первый раз через 4-7 дней, а второй раз минимальные значе-
ния отмечаются через 12-21 дней с последующим восстановлением.
У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжитель-
ной терапии метотрексатом.
В процессе лечения препаратом Метотрексат (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже,
чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать ча-
стоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лабораторных показателей и количества тромбоцитов. Например,
   при обычных обследованиях, например, в случае применения в неонко-
   логических целях, следует проверять:
   • клиренс креатинина;
   • количество лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина;
   • активность печеночных трансаминаз и уровень билирубина.
   • электролиты и концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

Функция легких

При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболе-
вания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть
до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмо-
нию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получа-
ющего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Рпеиmocystis jirovecii.
В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммуниза-
ции (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до
12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи пациента, проживающим с
ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита
(пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиоми-
елита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Также вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему возможно
нарушение ответа на вакцинацию и искажение результатов иммунологических тестов (для
оценки иммунной реакции).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, крово-
харканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отме-
нить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений,
таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление
слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморраги-
ческая сыпь могут быть предвестниками развития угрожающих жизни осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества
жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыве-
дения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат следует проводить
с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать пу-
тем дренирования, либо отказаться от применения препарата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым
сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествую-
щего повышения активности «печеночных» трансаминаз.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдро-
ма лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразо-
ваниями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать
соответствующие меры поддерживающей терапии.
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению
риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей
лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием. Дегидратация также может
потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат, поэтому при развитии со-
стояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея)
терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.
Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высо-
кими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без
предшествующей лучевой терапии на область головы).
При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появ-
ление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного про-
цесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат за одну неделю до хирургиче-
ского вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.
Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с
активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммуноде-
фицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно
замедляется.
Препарат Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным обра-
зом лимфом). Нечасто сообщалось о развитии злокачественных лимфом у пациентов, по-
лучающих препарат Метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отме-
нить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают соответствующую
терапию.
Повышенную частоту возникновения лимфом во время лечения метотрексатом не удалось
определить в более позднем исследовании. Изучается использование режимов с высокой
дозой для лечения новообразований вне одобренных показаний; терапевтическая польза
не доказана.
До начала лечения препаратом Метотрексат необходимо исключить беременность. Пре-
парат Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию
беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Мето-
трексат сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к
снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спон-
танно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат и на протяжении шести
месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.
Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о
возможном влиянии препарата Метотрексат на репродуктивность и развитие плода. Муж-
чины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не
рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препара-
та. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам
следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения.
Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда смертельных кожных реакций, таких как
синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),
после однократного или длительного применения метотрексата.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов
кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового (УФ) облучения.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облуче-
нию или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации).
У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во
время лечения метотрексатом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метабо-
литов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложне-
ния рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достиже-
ния рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 ч) или внутри-
венного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза
в сутки).
На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита
(реактивация вируса гепатита В или С) с возможным летальным исходом. Также описаны
случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимо-
сти назначения препарата пациенту с вирусным гепатитом в анамнезе, следует провести
тщательное клиническое и лабораторное обследования.
По результатам этих обследований лечение метотрексатом может быть признано непод-
ходящим для некоторых пациентов.

Кроме того, при наличии таких неактивных хронических инфекций, как опоясывающий
герпес или туберкулез, следует соблюдать особую осторожность из-за их возможной ак-
тивации.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей
терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение рН мочи
замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации
препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в
течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности
препарата.
Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациен-
тов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возрас-
та, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов
детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.
В состав таблетки входит пшеничная мука, в связи с чем препарат противопоказан паци-
ентам с целиакией или непереносимостью глютена (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления таких нежелательных реакций, как повышенная утомляе-
мость, сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторож-
ность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повы-
шенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Эти эффекты могут усиливаться при совместном употреблении алкоголя.
При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения
указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль-
ги алюминиевой печатной лакированной.
По 50 таблеток в банки полимерные в комплекте с крышками.
Каждую банку, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению
помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.