Дифлазон®

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола.

Состав

• Действующее вещество: флуконазол 50,00 мг/150,00 мг
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат
• Состав твердых желатиновых капсул № 4/№ 1:
  • Корпус капсулы: титана диоксид (Е171), краситель синий патентованный (Е131) (для капсул 150 мг), желатин
  • Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171), краситель синий патентованный (Е131), желатин

Описание

• Капсулы 50 мг: Твердые желатиновые капсулы № 4. Корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы светло-голубого цвета. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.
• Капсулы 150 мг: Твердые желатиновые капсулы № 1. Корпус и крышечка капсулы светло-голубого цвета. Содержимое капсулы – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологические свойства

• Фармакодинамика: Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом P450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P450 млекопитающих. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
• Микробиология: Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность в условиях in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Для грибов рода C. glabrata и C. guilliermondii минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола является более высокой, в то время как С. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. Недавно появившиеся виды грибка C. auris сравнительно устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
• Механизмы развития резистентности к флуконазолу: У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке. Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR. Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МИК определяется как промежуточная (16-32 мг/л), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
• Пограничные значения чувствительности:
  • Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST): Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам – подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida. Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов.
  • Границы чувствительности, которые зависят от вида:

* – значительное число инфекций вызваны C. glabrata, для которого значения МИК флуконазола составляют 2-32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для лечения инфекций, вызванных C. glabrata, может потребоваться применение более высокой дозы препарата.

• Пограничные значения чувствительности согласно критериям ИКЛС: Пограничные значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида C. glabrata, для которого не установлены пограничные значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный дозозависимый) ≤ 32 мг/л.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Стах) через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак, а период полувыведения (Т1/2) составляет около 30 часов. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5 дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа. Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика у пожилых пациентов: Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Стах достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения – 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что вероятно связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax.

Показания к применению

Препарат Дифлазон® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивный кандидоз;
• слизистый кандидоз, в т. ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
• кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозы, в т. ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
• дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами неприемлемо.

Препарат Дифлазон® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
• рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Препарат Дифлазон® показан для лечения детей:
флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой.
• Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более.
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин.
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Детский возраст до 3-х лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

• Печеночная недостаточность.
• Почечная недостаточность.
• Появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями.
• Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.
• Потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

• Беременность: Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 Т½) после принятия последней дозы препарата. Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности.
• Период грудного вскармливания: Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным. Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола.

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком. Для капсул 150 мг: перед первым применением пациенты должны проконсультироваться с лечащим врачом. Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. При переводе пациента с внутривенного применения на прием препарата внутрь или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза препарата Дифлазон® зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжить до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых:

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации: в 1-й день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта, при криптококковом менингите лечение обычно продолжают, по крайней мере, в течение 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менинигита у пациентов с высоким риском рецидива после завершения полного курса первичного лечения терапию препаратом Дифлазон® в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
2. При кокцидиоидомикозе: может потребоваться применение препарата Дифлазон® в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2-х лет, она составляет 11-24 месяца при кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 месяцев – при гистоплазмозе.
3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях: насыщающая доза составляет 800 мг в 1-й день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение слизистого кандидоза:

• При орофарингеальном кандидозе: насыщающая доза составляет 200-400 мг в 1-й день, последующая доза 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При кандидурии: эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
• При хроническом кожно-слизистом кандидозе: применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
• При кандидозе пищевода: насыщающая доза составляет 200-400 мг в 1-й день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов: препарат Дифлазон® применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов: препарат Дифлазон® применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов: препарат Дифлазон® обычно применяют в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите: препарат Дифлазон® применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат Дифлазон® можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

Лечение дерматомикозов:

• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию, и при кандидозных инфекциях: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.
• При разноцветном лишае: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата Дифлазон® по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.
• При онихомикозе: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя).

5. Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: рекомендуемая доза препарата Дифлазон® составляет 200-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Препарат Дифлазон® применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³ лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей:
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Препарат Дифлазон® применяют ежедневно 1 раз в сутки.

• При кандидозе слизистых оболочек: рекомендуемая доза препарата Дифлазон® составляет 3 мг/кг 1 раз в сутки. В 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
• Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита: рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
• Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом: рекомендованная доза препарата Дифлазон® составляет 6 мг/кг/сут.
• Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат Дифлазон® применяют по 3-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Применение у пациентов пожилого возраста

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат Дифлазон® применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) дозу препарата Дифлазон® корректируют как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата Дифлазон® следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Побочное действие

Переносимость флуконазола обычно очень хорошая.

• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*: редко – лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
• Нарушения со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания*: редко – повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
• Нарушения со стороны нервной системы:
  • часто – головная боль;
  • нечасто – головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость;
  • редко - тремор.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
  • часто – боль в животе, диарея, тошнота, рвота*;
  • нечасто – метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
  • часто – повышение активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы [АЛТ] и аспартатаминотрансферазы [АСТ]), щелочной фосфатазы в плазме крови;
  • нечасто – желтуха*, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
  • редко – гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
  • часто – кожная сыпь;
  • нечасто – кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь);
  • редко – эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*;
  • частота неизвестна – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
• Нарушения со стороны сердца*: редко – удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), желудочковая тахикардия типа «пируэт».
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – миалгия.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола; в одном случае у 42-летнего пациента, ВИЧ-инфицированного, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов. В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическая терапия (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном почками, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при их одновновременном применении.
• Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:
  • Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. желудочковая тахикардия типа «пируэт». Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.
  • Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате удлинения интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
  • Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
  • Пимозид: одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
  • Хинидин: одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
  • Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
• Не рекомендуется применять следующие лекарственные средства:
  • Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется.
• Следует соблюдать осторожность или избегать одновременного применения с флуконазолом:
  • Амиодарон: Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
  • Лемборексант: Следует избегать одновременного применения флуконазола и лемборексанта.
• Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
  • Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%.
  • Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности Т½ флуконазола на 20%.
  • Алфентанил: Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
  • Амитриптилин, нортриптилин: Возможно увеличение эффекта.
  • Амфотерицин В: Клиническое значение результатов исследований неясно.
  • Антикоагулянты: Возможно развитие кровотечений. Необходимо постоянно контролировать показатель протромбинового времени.
  • Азитромицин: Выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.
  • Бензодиазепины (короткого действия): Следует наблюдать за состоянием пациента с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
  • Триазолам: Может потребоваться коррекция дозы триазолама.
  • Карбамазепин: Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина.
  • Невирапин: Необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.
  • Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК): Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
  • Циклоспорин: Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.
  • Циклофосфамид: Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина в плазме крови.
  • Фентанил: Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила в плазме крови может привести к угнетению дыхательной функции.
  • Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: Необходимо наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза.
  • Ивакафтор: Рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.
  • Лозартан: Необходим регулярный контроль артериального давления.
  • Метадон: Может понадобиться коррекция дозы метадона.
  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
  • Целекоксиб: В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
  • НПВП: Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
  • Ибрутиниб: Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба.
  • Олапариб: Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в сутки.
  • Пероральные контрацептивы: Многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
  • Фенитоин: Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и соответствующим образом скорректировать его дозу.
  • Преднизон: Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола.
  • Рифабутин: Необходимо тщательно наблюдать пациентов.
  • Саквинавир: Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
  • Сиролимус: Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса.
  • Препараты сульфонилмочевины: Необходимо учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови.
  • Такролимус: Следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в плазме крови.
  • Теофиллин: Следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина.
  • Тофацитиниб: Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
  • Толваптан: Следует уменьшить дозу толваптана.
  • Алкалоид барвинка: Может быть связано с угнетением изофермента СҮРЗА4.
  • Витамин А: Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
  • Зидовудин: Следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
  • Вориконазол: Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Особые указания

• Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
• Во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
• В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом. Пациентов, у которых во время лечения препаратом Дифлазон® нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать.
• Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
• Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи. При появлении у пациента кожной сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат Дифлазон® следует отменить.
• Как и другие азолы, флуконазол может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ.
• Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата Дифлазон® рекомендуется проконсультироваться с врачом.
• При применении флуконазола 150 мг при вагинальном кандидозе пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.
• Недостаточность коры надпочечников: Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами. У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.
• Специальная информация о вспомогательных веществах: Препарат Дифлазон® содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
• Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: При применении препарата Дифлазон® необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Форма выпуска

Капсулы, 50 мг, 150 мг.

• Капсулы 50 мг: По 7 капсул в блистере из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 блистеру помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
• Капсулы 150 мг: По 1 или 2 капсулы в блистере из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 блистеру (блистер по 1 или 2 капсулы) или по 2 блистера (блистер по 2 капсулы) помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (блистер). Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту. Капсулы 150 мг отпускают без рецепта (для терапии вагинального кандидоза).

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Производитель

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1
Тел.: (495) 981-10-95, факс: (495) 981-10-91